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CN112512526B - 化合物a与化合物b联合在制备治疗痛风或高尿酸血症的药物中的用途 - Google Patents

化合物a与化合物b联合在制备治疗痛风或高尿酸血症的药物中的用途 Download PDF

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CN112512526B CN201980050251.1A CN201980050251A CN112512526B CN 112512526 B CN112512526 B CN 112512526B CN 201980050251 A CN201980050251 A CN 201980050251A CN 112512526 B CN112512526 B CN 112512526B
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
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Abstract

本公开涉及化合物A与化合物B联合在制备治疗痛风或高尿酸血症的药物中的用途。具体而言，化合物A选自式(I)化合物、或其可药用盐、或其酯，化合物B选自别嘌呤醇、非布司他。尤其是式(I‑1)化合物联合非布司他治疗痛风或高尿酸血症的方法，显示了良好的治疗效果。

Description

化合物A与化合物B联合在制备治疗痛风或高尿酸血症的药物中的用途
技术领域
本公开属于医药领域，涉及化合物A与选自非布司他、别嘌呤醇的化合物B联合在制备治疗痛风的药物中的用途。
背景技术
高尿酸血症(HUA)是嘌呤代谢障碍引起的代谢性疾病。临床上分为原发性和继发性两大类，原发性高尿酸血症多由先天性嘌呤代谢异常所致，常与肥胖、糖脂代谢紊乱、动脉粥样硬化、冠心病和高血压等聚集发生，后者则由某些系统性疾病或药物引起。当血清尿酸(sUA)浓度为6.8mg/dl时，达到了尿酸溶解度的饱和状态，超过该水平则定义为高尿酸血症(HUA)。
部分高尿酸血症患者随着血尿酸水平的升高，过饱和状态的尿酸钠微小结晶析出，沉积于关节、滑膜、肌腱、肾及结缔组织等组织或器官(中枢神经系统除外)，形成痛风结石，引发急、慢性炎症和组织损伤，出现关节炎、尿路结石及肾脏疾病等多系统损害。约5％～12％的高尿酸血症者最终发展为痛风。
自20世纪80年代，随着我国人民生活水平提高，饮食习惯发生了改变，HUA患病率显著增加，沿海及发达地区达到5～23.5％。此外，HUA呈现年轻化趋势。除了急性发作外，痛风的其他症状包括骨质侵蚀和皮下痛风结节形成。多项研究证实长期持续降低血清尿酸(sUA)可以减少痛风发作和痛风结节的数量，并且使得痛风结节缩小。
非布司他属于黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOIs)，是治疗痛风常用的药物。非布司他稳态终末消除相半衰期平均值范围为5～6h，给药1次基本可达稳态。但是用非布司他仍有40％-70％患者无法达到临床推荐的sUA水平，对于XOIs治疗不能达到推荐的sUA水平的患者，美国风湿协会建议联合促尿酸排泄的药物治疗。
别嘌呤醇可抑制黄嘌呤氧化酶，使次黄嘌呤及黄嘌呤不能转化为尿酸，即尿酸合成减少，进而降低血中尿酸浓度，减少尿酸盐在骨、关节及肾脏的沉着。
雷西纳德与非布司他联用的CRYSTAL III期临床数据表明(ARTHRITIS&RHEUMATOLOGY.Vol.69，No.9，September 2017，pp 1903-1913)，治疗6个月以后，单用非布司他组达到sUA＜5.0mg/dl的患者为46.8％，Lesinurad 200mg加非布司他组为56.6％，Lesinurad 400mg加非布司他为76.1％，使用Lesinurad 400mg组的达标患者明显增多(P＜0.0001)，而使用Lesinurad 200mg组(P＝0.13)与单用非布司他组的差异无统计学意义。但是Lesinurad 400mg加非布司他组与单用非布司他相比TEAE发生率增加。与非布司他单用相比，雷西纳德400mg与非布司他联用的肾相关不良事件的发生率增加至将近两倍(5.5％v.s.10.1％)，血清肌酐升高≥1.5倍基线，升高至10.1％(2.8％v.s.10.1％)，血清肌酐升高≥2倍基线，升高至5.5％(0％v.s.5.5％)。
CN104470898A公开了式(I)化合物及其可药用盐、酯是高选择性URAT1抑制剂，通过抑制URAT1可以增加尿酸的排泄量而显著降低血清尿酸(sUA)水平。
Figure GPA0000299944140000031
发明内容
本公开提供了化合物A与化合物B联合治疗痛风或高尿酸血症的方法，并显示了良好的治疗效果、轻微的不良反应(容易恢复/解决)。化合物A选自式(I)化合物、或其可药用盐、或其酯，化合物B选自别嘌呤醇、非布司他。所述的化合物A与化合物B具有协同降尿酸作用。所述的化合物A优选式(I-1)化合物。所述的化合物B优选非布司他。
Figure GPA0000299944140000032
所述可药用盐可以是盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐，也可以是化合物的碱金属离子盐如钠盐、钾盐。所述酯可以是C1-7直链烷基酯、C3-7支链烷基酯、C1-4卤代烷基酯、C3-7环烷基酯、芳基酯、杂环芳基酯等。
本公开提供了化合物A联合化合物B在制备治疗痛风或高尿酸血症的药物中的用途。所述的化合物A与化合物B具有协同降尿酸作用。化合物A选自式(I)化合物、或其可药用盐、或其酯，化合物B选自别嘌呤醇、非布司他。所述的化合物A优选式(I-1)化合物。所述的化合物B优选非布司他。
在一些实施方案中，在施用化合物A和化合物B之后，受试者的血清尿酸水平降至低于6mg/dl。
在一些实施方案中，化合物A和非布司他的重量比例选自0.01-100∶1，优选自1∶20、1∶19、1∶18、1∶17、1∶16、1∶15、1∶14、1∶13、1∶12、1∶11、1∶10、1∶9、1∶8、2∶15、1∶7、1∶6、1∶5、5∶24、2∶9、1∶4、4∶15、5∶18、2∶7、3∶10、5∶16、1∶3、5∶14、3∶8、2∶5、5∶12、3∶7、4∶9、1∶2，更优选自1∶16、1∶8、1∶4、1∶2。
在一些实施方案中，化合物A和别嘌呤醇的重量比例选自0.01-100∶2，优选自0.01-1∶2，更优选自1∶180、1∶170、1∶160、1∶150、1∶140、1∶130、1∶120、1∶110、1∶100、1∶90、1∶80、1∶70、1∶60、1∶50、1∶40、1∶30、1∶20、1∶10、1∶5。
在一些实施方案中，化合物A的用量选自1-100mg，优选1-50mg，更优选1-20mg，最优选约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg或约20mg。
在一些实施方案中，非布司他的用量选自1-200mg，优选10-120mg，更优选约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg。
在一些实施方案中，别嘌呤醇的用量选自50-900mg，优选100-600mg，更优选100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg。
给药途径选自经口给药、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射，优选经口给药。在一些实施方案中，化合物A和化合物B均为口服给药。在一些实施方案中，化合物A和化合物B均以片剂形式给药。
化合物A的给药频次可以是一日一次、一日两次、两日一次、三日一次。化合物B的给药频次可以是一日一次、一日两次、一日三次、两日一次、三日一次。在一些实施方案中，化合物A每日口服给药一次，化合物B每日给药一次。在一些实施方案中，式(I-1)化合物每日口服给药一次，非布司他每日口服给药一次。在一些实施方案中，式(I-1)化合物每日口服给药一次，5mg或10mg，非布司他每日口服给药一次，20mg、40mg或80mg。本公开的优选实施方案中，式(I-1)化合物每日口服给药一次，5mg或10mg，别嘌呤醇每日口服给药一次或两次或三次，给药剂量50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg。
在一些实施方案中，本公开所述的方法包括向有需要的个体施用任何适量(有效量)的化合物A。在一些实施方案中，施用约1-100mg化合物A。在一些实施方案中，施用约1-50mg化合物A。在一些实施方案中，施用约1-20mg化合物A。在一些实施方案中，施用约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg或约20mg化合物A。
在一些实施方案中，本公开所述的方法包括向有需要的个体施用任何适量(有效量)的选自非布司他、别嘌呤醇的化合物B。在一些实施方案中，施用约1-200mg非布司他，优选10-120mg，更优选约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg。在一些实施方案中，施用约50-900mg别嘌呤醇，优选约100-600mg，更优选约100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或约600mg。
在一些实施方案中，施用约1-20mg化合物A和约20mg的非布司他。在一些实施方案中，施用约1-20mg化合物A和约40mg非布司他。在一些实施方案中，施用约1-20mg化合物A和约80mg非布司他。
在一些实施方案中，施用约1-20mg化合物A和约50-900mg的别嘌呤醇。在一些实施方案中，施用约1-20mg化合物A和约100-600mg的别嘌呤醇。在一些实施方案中，施用约1-20mg化合物A和约100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或约600mg的别嘌呤醇。
本公开还提供了通过施用治疗有效量的化合物A来降低尿酸水平升高的患者(例如高尿酸血症或痛风患者)的一个或多个组织、关节、器官或者血液中尿酸水平的方法。
本公开提供了用于降低需要降低尿酸水平的患者的一个或多个组织、关节、器官或者血液中尿酸水平的方法，包括向患者施用化合物A和化合物B。所述的化合物A和化合物B具有协同降尿酸作用。在一些实施方案中，同时施用化合物A和化合物B。在一些实施方案中，在不同时间施用化合物A和化合物B。化合物A选自式(I)化合物、或其可药用盐、或其酯，化合物B选自别嘌呤醇、非布司他。所述的化合物A优选式(I-1)化合物。所述的化合物B优选非布司他。在一些实施方案中，施用约10-120mg非布司他。在一些实施方案中，施用约20mg的非布司他。在一些实施方案中，施用约40mg的非布司他。在一些实施方案中，施用约80mg的非布司他。
本公开还提供了用于降低需要降低尿酸水平的患者的一个或多个组织、关节、器官或者血液中尿酸水平的方法，包括向患者施用非布司他和式(I-1)化合物。所述的非布司他和式(I-1)化合物具有协同降尿酸作用。在一些实施方案中，同时施用非布司他和式(I-1)化合物。在一些实施方案中，在不同时间施用非布司他和式(I-1)化合物。在一些实施方案中，施用约10-120mg非布司他。在一些实施方案中，施用约20mg的非布司他。在一些实施方案中，施用约40mg的非布司他。在一些实施方案中，施用约80mg的非布司他。
本公开还提供了用于降低需要降低尿酸水平的患者的一个或多个组织、关节、器官或者血液中尿酸水平的方法，包括向患者施用化合物A和化合物B。在一些实施方案中，同时施用化合物A和化合物B。在一些实施方案中，在不同时间施用化合物A和化合物B。。在一些实施方案中，施用约1-50mg化合物A。在一些实施方案中，施用约1-20mg的化合物A。在一些实施方案中，施用约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg或约20mg的化合物A。在一些实施方案中，施用约1-20mg的化合物A和约10-120mg的非布司他。在一些实施方案中，施用约1-20mg的化合物A和约100-600mg的别嘌呤醇。
本公开还提供了用于降低需要降低尿酸水平的患者的一个或多个组织、关节、器官或者血液中尿酸水平的方法，包括向患者施用非布司他和式(I-1)化合物。在一些实施方案中，同时施用非布司他和式(I-1)化合物。在一些实施方案中，在不同时间施用非布司他和式(I-1)化合物。在一些实施方案中，施用约1-50mg式(I-1)化合物。在一些实施方案中，施用约1-20mg的式(I-1)化合物。在一些实施方案中，施用约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg或约20mg的式(I-1)化合物。在一些实施方案中，施用约1-20mg的式(I-1)化合物和约10-120mg的非布司他。
本公开还提供了用于降低需要降低尿酸水平的患者的一个或多个组织、关节、器官或者血液中尿酸水平的方法，包括向患者施用别嘌呤醇和式(I-1)化合物。在一些实施方案中，同时施用别嘌呤醇和式(I-1)化合物。在一些实施方案中，在不同时间施用别嘌呤醇和式(I-1)化合物。在一些实施方案中，施用约1-50mg式(I-1)化合物。在一些实施方案中，施用约1-20mg的式(I-1)化合物。在一些实施方案中，施用约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg或约20mg的式(I-1)化合物。在一些实施方案中，施用约1-20mg的式(I-1)化合物和约100-600mg的别嘌呤醇。
在一些实施方案中，施用约1-50mg的化合物A。在一些实施方案中，施用约1-20mg的化合物A。在一些实施方案中，根据本公开描述的任何方法治疗的患者患有以患者的一个或多个组织或器官中的异常高尿酸含量为特征的病症。在一些实施方案中，病症的特征为尿酸过量产生、低尿酸排泄、肿瘤溶解、血液病症或其组合。在一些实施方案中，需要降低血清尿酸水平和/或本公开描述的患者患有痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱施-萘恩综合征、kelley-seegmiller综合征、肾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿路结石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、银屑病或结节病。在一些实施方案中，在本公开所述的治疗后，接受这种治疗的个体的尿酸水平降低了至少约10％(或＞10％)。在一些实施方案中，尿酸水平降低了至少约25％(或＞25％)。在一些实施方案中，尿酸水平降低了至少约50％(或＞50％)。在一些实施方案中，组织或器官是血液。
在一些实施方案中，在本公开所述的治疗后，接受这种治疗的个体的血尿酸水平降低了至少约1mg/dl。在一些实施方案中，血尿酸水平降低了至少约1.5mg/dl。在一些实施方案中，血尿酸水平降低了至少约2mg/dl。在一些实施方案中，血尿酸水平降低了至少约2.5mg/dl。在一些实施方案中，血尿酸水平降低了至少约3mg/dl。在一些实施方案中，血尿酸水平降低了至少约3.5mg/dl。在一些实施方案中，血尿酸水平降低了至少约4mg/dl。在一些实施方案中，血尿酸水平降低了至少约4.5mg/dl。在一些实施方案中，血尿酸水平降低了至少约5mg/dl。在一些实施方案中，血尿酸水平降低了至少约5.5mg/dl。在一些实施方案中，血尿酸水平降低了至少约6mg/dl。在一些实施方案中，血尿酸水平降低了超过约6mg/dl。本公开使用的血尿酸水平可指在全血或其组成部分如血清中所见的尿酸水平。本公开对血清尿酸水平的公开内容应当被理解为描述血液尿酸水平的公开内容。
在一些实施方案中，在本公开描述的治疗后，接受这种治疗的个体的血尿酸水平至少降至约7mg/dl(即，降至7mg/dl或更低)。在一些实施方案中，血尿酸水平至少降至约6.5mg/dl。在一些实施方案中，血尿酸水平至少降至约6mg/dl。在一些实施方案中，血尿酸水平至少降至约5.5mg/dl。在一些实施方案中，血尿酸水平至少降至约5mg/dl。在一些实施方案中，血尿酸水平至少降至约4.5mg/dl。在一些实施方案中，血尿酸水平至少降至约4mg/dl。
本公开还提供了用于协同降低血清尿酸水平的方法，包括向患者施用化合物A和化合物B。化合物A选自式(I)化合物、或其可药用盐、或其酯，化合物B选自别嘌呤醇、非布司他。所述的化合物A优选式(I-1)化合物。所述的化合物B优选非布司他。
本公开还描述了降低患者的血清尿酸水平的方法，包括向受试者施用化合物A，并且在施用之前患者具有高于6.0mg/dl的血清尿酸水平，并且其中在施用之后受试者具有降低的且低于约6.0mg/dl的血清尿酸水平。在一些实施方案中，在治疗之前，患者具有高于6.5mg/dl、高于7.0mg/dl、高于7.5mg/dl、高于8.0mg/dl或更高的血清尿酸水平。所述的化合物A选自式(I)化合物、或其可药用盐、或其酯，优选式(I-1)化合物。在一些实施方案中，本公开所述的方法进一步包括施用选自非布司他、别嘌呤醇的化合物B，所述的化合物B优选非布司他。
在本公开描述的方法中以任何合适的量施用化合物A。在一些实施方案中，施用约1-50mg的化合物A。在一些实施方案中，施用约1-20mg的化合物A。在一些实施方案中，每天施用化合物A一次。在一些实施方案中，每天施用化合物A多于一次。在一些实施方案中，每天施用化合物A两次。所述的化合物A选自式(I)化合物、或其可药用盐、或其酯，优选式(I-1)化合物。
在一些实施方案中，治疗或预防高尿酸血症或痛风的方法包括施用约10-120mg的非布司他和式(I-1)化合物。在一些实施方案中，患者已接受非布司他治疗并且该非布司他治疗未使血清尿酸水平降至低于约6mg/ml，并且在施用非布司他和式(I-1)化合物之后，血清尿酸水平降至低于6mg/dl。
本公开还提供了一种药物组合物，其包含化合物A、化合物B和至少一种药学上可接受的载体。所述的化合物A选自式(I)化合物、或其可药用盐、或其酯，优选式(I-1)化合物。所述的化合物B选自非布司他、别嘌呤醇。在一些实施方案中，该组合物包含约1-50mg化合物A。在一些实施方案中，该组合物包含约1-20mg化合物A。在一些实施方案中，该组合物包含约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg或约20mg的化合物A。在一些实施方案中，该组合物包含约10-120mg非布司他。在一些实施方案中，组合物中包含约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg的非布司他。在一些实施方案中，该组合物包含约50-900mg别嘌呤醇。在某些实施方案中，组合物中包含约100-600mg别嘌呤醇。在一些实施方案中，组合物中包含约100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或约600mg别嘌呤醇。所述的化合物A优选式(I-1)化合物。所述的化合物B优选非布司他。
本公开的化合物A与化合物B联合施用时，具有协同作用。本公开的化合物A与化合物B联合用于痛风或高尿酸血症，具有协同作用。本公开的化合物A与化合物B联合施用时，对血清尿酸的降低有协同作用。本公开的化合物A与化合物B联合施用时，对血清尿酸的降低有协同作用，给药后sUA的浓度相对于单用通化合物A时有一定的下降，具有药效动力学上的协同降尿酸作用。本公开的化合物A与化合物B联合施用时，对血清尿酸的降低有协同作用，给药后sUA的浓度相对于单用化合物A时有一定的下降，最大降幅为30-70％。所述的化合物A选自式(I)化合物、或其可药用盐、或其酯，优选式(I-1)化合物。所述的化合物B选自非布司他、别嘌呤醇，优选非布司他。
发明详述
本公开中，化合物A、化合物B指化合物A、化合物B本身或者指包含化合物A或化合物B的药物组合物。式(I)化合物、或其可药用盐、或其酯或式(I-1)化合物指的是化合物本身或者包含化合物的可药用形式的药物组合物。非布司他或别嘌呤醇是指包含非布司他或别嘌呤醇的任何一种可药用形式的药物组合物或者指非布司他或别嘌呤醇分子本身。
本公开关于“联合”是一种给药方式，是指在一定时间期限内给予至少一种剂量的化合物A和至少一种剂量的化合物B，其中两种物质都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内，1周内，或24小时以内，更优选12小时以内。可以同时或依次给予化合物A和化合物B。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径给予化合物A和化合物B。本公开所述联合的给药方式选自同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。
本公开的联合可以指同时给与化合物A和化合物B，所述“同时”用于本公开指化合物A和化合物B的施用至少部分在时间上重叠。因此，同时施用包括一种药物的施用在停止另外一种药物的施用后仍继续的给药方案。
术语“有效量”指在哺乳动物中有效治疗疾病或病症的药物量。
本公开中，除非特别说明，否则所述的剂量指每日剂量。
本公开中“约”表示包含误差在±5％的方案。
尿酸单位mg/dl和umol/l的换算：mg/dl×59.5＝μmol/l；μmol/l×0.0168＝mg/dl。
附图说明：
图1：秋水仙碱、非布司他、式(I-1)化合物分别给药及联合给药用后sUA浓度及相对基线变化百分比(Mean±SD)；
图2：式(I-1)化合物连续多次给药及与非布司他联用后各时间点sUA相对基线D3-0h变化百分比(Mean±SD)。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制本公开的范围。
实施例1：式(I-1)化合物、非布司他和秋水仙碱在痛风患者中的药物相互作用研究(单中心、单臂、开放、自身对照)
试验药品：
式(I-1)化合物片：5mg/片，由江苏恒瑞医药股份有限公司提供；
非布司他片(瑞扬)：80mg/片，由江苏恒瑞医药股份有限公司提供；
秋水仙碱片：0.5mg/片，由江苏恒瑞医药股份有限公司提供；
研究目的：
主要目的：评价痛风患者口服式(I-1)化合物、非布司他和秋水仙碱的药物代谢动力学(PK)
的相互作用。
次要目的：评价痛风患者口服式(I-1)化合物、非布司他和秋水仙碱的安全性、耐受性以及
药物效应动力学(PD)的相互作用。
研究过程：
受试者于D-21～D-15进行筛选期检查，筛选合格者给予0.5mg秋水仙碱每日一次(qd)空腹口服(D-14～D16)。如该受试者筛选时正在接受降尿酸治疗(包括别嘌呤醇、非布司他、苯溴马隆、丙磺舒等)，应在D1天前至少停药洗脱2周。受试者于D-2入住I期临床试验病房，再次进行病史询问、体格检查、生命体征检查、12导联心电图(ECG)检查、血妊娠检查(育龄期女性)[如D-2距筛选期超过20天，还需进行血、尿常规、CK\CK-MB、血生化(包括血清肌酐和尿酸)检查]。
受试者住院期间每日晚餐后禁食10h以上不禁水，D3～D6早晨空腹240ml水口服给药，1h后进食标准餐，D-1、D1、D7和D8早晨空腹240ml水口服给药，4h后再进食标准餐，D2空腹采血后即可进食标准餐，20分钟内吃完。除服药前和服药后1h禁水外，其它时间按需饮水，D3～8每日饮水不少于2L。D9完成相关检查和操作后可出院，共住院10日，D16～23返回I期临床试验病房进行随访。整个研究期间，避免剧烈运动和长时间卧床。给药情况详见表1。
表1、给药情况
Figure GPA0000299944140000101
秋水仙碱片：D-14～D16 0.5mg qd空腹口服；
非布司他片：D1和D8 80mg qd空腹口服；
式(I-1)化合物片：D3～D8 10mg qd空腹口服。
入选标准：
1.年龄在18～65(含两端值)岁的男性和非哺乳期、非妊娠期女性；
2.根据美国风湿病学会急性原发性痛风关节炎分类标准诊断为痛风(符合下面3项中的任何一项)：
1)痛风石确诊包含尿酸结晶；
2)关节液中含有尿酸结晶；
3)病史符合下列标准中至少6项：
i.至少1次急性关节炎发作；
ii炎症在1天之内达到最重；
iii.单关节炎；
iv.关节发红；
v.第一趾关节疼痛或肿胀；
vi.单侧第一趾关节痛风发作；
vii.单侧跗关节痛风发作；
viii.痛风石；
ix.高尿酸血症；
x.X线摄片显示单侧关节肿胀；
xi.X线摄片检查示不伴侵蚀的骨皮质下囊肿；
xii.痛风发作期间关节腔液微生物培养阴性；
3.体重指数(体重/身高的平方)在18.5～30(含两端值)；
4. 8mg/dl(480μmol/l)≤筛选时sUA≤10mg/dl(600μmol/l)；
主要观察指标
血浆式(I-1)化合物、非布司他(瑞扬)和秋水仙碱的PK参数。
次要观察指标
1.sUA水平；
2.安全性指标：任何不良事件(包括痛风发作)、体格检查、生命体征(心率、呼吸、血压、体温)、实验室检查(血常规、尿常规、血生化、CK/CK-MB)、12导联ECG等检查。
试验结果：
表2、非布司他、式(I-1)化合物与秋水仙碱的PK相互作用
Figure GPA0000299944140000111
Figure GPA0000299944140000121
表3、非布司他和式(I-1)化合物PK相互作用
Figure GPA0000299944140000122
非布司他、式(I-1)化合物分别给药及联用后血清尿酸(sUA)浓度及相对基线变化百分比见图1和图2。
表4、受试者所有不良事件严重程度分析(SS)
Figure GPA0000299944140000123
Figure GPA0000299944140000131
结论：
式(I-1)化合物、非布司他和秋水仙碱的药代动力学相互作用：非布司他与秋水仙碱联合用药时，对痛风患者体内秋水仙碱的主要PK参数的影响不大，表现为非布司他对秋水仙碱AUCss基本没有影响，但秋水仙碱Css，max有轻微下降，降低幅度为9.92％，无统计学差异(P＞0.05)；式(I-1)化合物与秋水仙碱联合用药时，引起痛风患者体内秋水仙碱的总体暴露量水平(AUCss和Css，max)下降，下降幅度分别为9.84％和12.12％，但无统计学差异(P＞0.05)。痛风患者联用非布司他和式(I-1)化合物时，非布司他对式(I-1)化合物稳态暴露水平基本没有影响，但是式(I-1)化合物会引起非布司他总体暴露量(AUC0-last和Cmax)轻微降低，AUC0-last和Cmax分别降低11.46％和13.58％，均无统计学差异(P＞0.05)。
式(I-1)化合物、非布司他和秋水仙碱的药效动力学相互作用：秋水仙碱达稳态后，单次给予非布司他，血清尿酸(sUA)浓度相对于单用秋水仙碱时有所下降，平均最大降幅为22.144％；式(I-1)化合物连续给药后，血清sUA浓度相对基线(式(I-1)化合物给药前(D3-0h)持续下降，平均最大降幅为60.883％；非布司他与式(I-1)化合物联合给药时，对血清尿酸的降低有协同作用，给药后各时间点sUA的浓度相对于单用式(I-1)化合物时有一定下降，平均最大降幅出现在联合给药后12h，sUA最大下降百分比为41171％。以上数据均表明，非布司他与式(I-1)化合物联合用药后，相比单独使用时降尿酸效果显著增加，具有药效动力学上的协同降尿酸作用，使得痛风患者血清尿酸浓度明显降低。
整个研究过程中，无严重不良事件发生，共6例患者发生轻度不良事件，研究过程中恢复/解决。

Claims (21)

1.化合物A与化合物B联合在制备治疗痛风或高尿酸血症的药物中的用途，其中化合物A选自式(I)化合物、或其可药用盐、或其酯，化合物B选自非布司他，
Figure FDA0003987993470000011
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物A为式(I-1)化合物，
Figure FDA0003987993470000012
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物A与化合物B具有协同降尿酸作用。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物A与非布司他的重量比例选自0.01-100:1。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物A与非布司他的重量比例选自1:20、1:19、1:18、1:17、1:16、1:15、1:14、1:13、1:12、1:11、1:10、1:9、1:8、2:15、1:7、1:6、1:5、5:24、2:9、1:4、4:15、5:18、2:7、3:10、5:16、1:3、5:14、3:8、2:5、5:12、3:7、4:9、1:2。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物A与非布司他的重量比例选自1:16、1:8、1:4、1:2。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物A的用量选自1-100mg。
8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物A的用量选自1-50mg。
9.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物A的用量选自1-20mg。
10.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物A的用量选自约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg或约20mg。
11.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的非布司他的用量选自1-200mg。
12.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的非布司他的用量选自10-120mg。
13.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的非布司他的用量选自约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg。
14.如权利要求1所述的用途，其特征在于，化合物A和化合物B均为口服给药。
15.如权利要求1所述的用途，其特征在于，化合物A和化合物B均以片剂形式给药。
16.式(I-1)化合物与非布司他联合在制备治疗高尿酸血症或痛风的药物中的用途。
17.如权利要求16所述的用途，其特征在于，式(I-1)化合物的用量选自5mg/qd、10mg/qd，非布司他的用量选自20mg/qd、40mg/qd、80mg/qd。
18.如权利要求16所述的用途，其特征在于，式(I-1)化合物的用量选自5mg/qd、10mg/qd，非布司他的用量选自20mg/qd、40mg/qd、80mg/qd，式(I-1)化合物与非布司他均为每日给药一次，以片剂形式给药。
19.一种药物组合物，包含
选自式(I)化合物、或其可药用盐、或其酯的化合物A；
选自非布司他的化合物B；
至少一种药学上可接受的载体。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，化合物A为式(I-1)化合物，化合物B为非布司他。
21.如权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，所述式(I-1)化合物的含量为5mg或10mg，所述非布司他的含量选自20mg、40mg、80mg。
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