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CN112479982A - 一种手性吲哚-2,3-并八元碳环化合物的制备方法 - Google Patents

一种手性吲哚-2,3-并八元碳环化合物的制备方法 Download PDF

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CN112479982A
CN112479982A CN202011448322.4A CN202011448322A CN112479982A CN 112479982 A CN112479982 A CN 112479982A CN 202011448322 A CN202011448322 A CN 202011448322A CN 112479982 A CN112479982 A CN 112479982A
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张禹
钟超
梁仁校
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Zhejiang University of Technology ZJUT
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Zhejiang University of Technology ZJUT
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Abstract

本发明公开了一种手性吲哚‑2,3‑并八元碳环化合物的制备方法，它是通过钯催化2‑(2‑碘芳氨基)环辛‑1‑烯‑1‑羧酸酯衍生物通过烯胺异构化/分子内不对称芳基化反应合成手性吲哚‑2,3‑并八元碳环化合物的方法，具体为：以钯作为催化剂，通过配体和银盐的共同作用，在有机溶剂中，于室温‑100℃的温度下反应生成相应的手性吲哚‑2,3‑并八元碳环化合物。本发明以易制备的2‑(2‑碘芳氨基)环辛‑1‑烯‑1‑羧酸酯衍生物作为原料，通过一步构建一个环和一根化学键并建立吲哚C2苄位上的手性中心，实现了手性吲哚‑2,3‑并八元碳环化合物快速构建。该反应条件温和、操作简便，具有反应原料易得、底物适用性广、产率与对映选择性优异和目标产物易分离等优点。

Description

一种手性吲哚-2,3-并八元碳环化合物的制备方法
技术领域
本发明属于不对称催化合成技术领域，涉及一种手性吲哚-2,3-并八元碳环化合物的制备方法，更具体地说，涉及一种通过钯催化2-(2-碘芳氨基)环辛-1-烯-1-羧酸酯通过烯烃异构化/分子内不对称芳基化反应合成手性吲哚-2,3-并八元碳环化合物的方法。
背景技术
吲哚2,3-并环结构的化合物普遍存在于天然产物和生物活性分子中，并在医药、农药、染料、生物等领域受到广泛关注，其结构如式(1)所示的几个化合物，一直是有机合成化学家们的研究对象之一。近年来，利用不同的反应策略实现手性吲哚2,3-并环化合物的合成研究已经有了较多的文献报道。其中，利用过渡金属或有机小分子催化的支链取代吲哚的不对称环加成、不对称芳氢化、或者不对称烯丙基化反应，是实现手性2，3-并环吲哚合成普遍方法。例如，利用不对称环加成的策略，实现脯氨醇催化2-烯基吲哚和反式肉桂醛的不对称Diels-Alder反应；利用不对称芳氢化反应的策略，实现光学纯铂-BIPHEP络合物催化1-甲基-2-(4-戊烯基)-吲哚衍生物的不对称芳氢化反应；利用不对称烯丙基化反应策略，实现醋酸钯-手性亚磷酸酯催化的不对称烯丙基烷基化反应。
Figure BDA0002831506000000021
不过遗憾的是，文献中一般以支链取代吲哚为底物，利用吲哚环的亲核性，通过不对称氢化、不对称环加成、不对称烯丙基化等策略，实现吲哚-2,3-并环化合物的构建，且所得到的手性吲哚并环衍生物多为吲哚-2,3-并六元环或-并五元环化合物，而利用类似的策略尚不能实现手性吲哚-2,3-并八元环的合成。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种手性吲哚-2,3-并八元碳环化合物的制备方法，它利用容易制备的反应原料，通过钯催化烯胺异构化/分子内不对称芳基化反应过程，一步高效合成含C2苄位手性中心的手性吲哚-2,3-并八元碳环化合物。
所述的一种手性吲哚-2,3-并八元碳环化合物的制备方法，其特征在于以式(1)所示的2-(2-碘芳氨基)环辛-1-烯-1-羧酸酯为原料，在钯催化剂存在下，通过配体和银盐的共同作用，在有机溶剂中，于室温-100℃温度下进行反应，反应结束后经后处理得式(2)所示的手性吲哚-2,3-并八元碳环化合物，其反应通式如下：
Figure BDA0002831506000000022
式中：R1选自烷基、烷氧基或卤素中的一种；R2为烷基。
所述的手性吲哚-2,3-并八元碳环化合物的制备方法，其特征在于R1、R2中的烷基选自C1～C10直链或支链的烷烃；R1中的烷氧基选自C1～C10直链或支链的烷氧基；R1中的卤素选自氟、氯或溴中的一种或两种。
所述的手性吲哚-2,3-并八元碳环化合物的制备方法，其特征在于有机溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、乙二醇二甲醚、甲苯、间二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，有机溶剂的体积用量与2-(2-碘芳氨基)环辛-1-烯-1-羧酸酯衍生物的物质的量比为1～100：1，体积单位为毫升，物质的量单位为毫摩尔。
所述手性吲哚-2,3-并八元碳环化合物的制备方法，其特征在于钯催化剂选自双(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯、烯丙基氯化钯二聚物、二乙腈二氯化钯、氯化钯、碘化钯、乙酰丙酮钯中的任意一种。
所述的手性吲哚-2,3-并八元碳环化合物的制备方法，其特征在于配体选自(S)-BINAP、(S)-SegPhos、(S)-SynPhos、(S)-MeO-BIPHEP、(S)-DTBM-Segphos、(S)-SDP、(S)-DiFluorPhos的任意一种。
所述的手性吲哚-2,3-并八元碳环化合物的制备方法，其特征在于银盐选自磷酸银、碳酸银、醋酸银、三氟甲磺酸银、四氟硼酸银、硝酸银的任意一种。
所述手性吲哚-2,3-并八元碳环化合物的制备方法，其特征在于2-(2-碘芳氨基)环辛-1-烯-1-羧酸酯和钯催化剂、配体、银盐的摩尔比为1：0.1～0.4：0.1～0.4：1～5。
所述的手性吲哚-2,3-并八元碳环化合物的制备方法，其特征在于反应温度为40-80℃，反应时间为0.1-72h，优选为5h。
所述的手性吲哚-2,3-并八元碳环化合物的制备方法，其特征在于后处理步骤为：反应结束后，在冰浴条件下缓慢滴加乙酸及冰水混合液直至固体完全溶解，然后加入乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，加入饱和食盐水洗涤，旋蒸除去溶剂后经柱层析分离得到目标产物，柱层析的流动相为体积比20～100：1的石油醚和乙酸乙酯混合物。
所述的手性吲哚-2,3-并八元碳环化合物的制备方法，其特征在于于乙酸及冰水混合液中，乙酸及冰水的体积比为1：10-10：1，滴加速度为10-50滴/分钟。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明通过以2-(2-碘芳氨基)环辛-1-烯-1-羧酸酯为原料，在钯催化剂、配体和银盐等的共同作用下，通过钯催化2-(2-碘芳氨基)环辛-1-烯-1-羧酸酯衍生物通过烯胺异构化/分子内不对称芳基化反应，一步高效合成手性吲哚-2,3-并八元碳环化合物，该反应原料简单易得、操作简便、条件温和，具有官能团容忍性好、底物普适性广、产率高、对映选择性高等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此；
实施例1：
在反应管中依次加入2-(2-碘苯基氨基)环辛-1-烯-1-甲酸甲酯衍生物1a(77.0mg,0.2mmol)，二乙腈二氯化钯(5.2mg，10mol％)，(S)-DifluorPhos(16.4mg，12mol％)，磷酸银(83.6mg,2equiv.)，四氢呋喃(2.0mL,0.1M)，反应混合物在40℃下反应4h，反应结束后，在冰浴条件下缓慢滴加乙酸以及冰水的2/1混合物，速度为40滴/分钟直至固体完全溶解，然后加入乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，加入饱和食盐水洗涤，旋蒸除去溶剂后采用柱层析分离的方法(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)分离得到目标产物化合物1，产率93％。
The er was determined to be 86/14 by HPLC.[Daicel Chiralpak C3 column(25cm×0.46cm ID),nhexane/iPrOH＝90/10,1.0mL/min,254nm；tminor＝8.6min,tmajor＝9.5min].1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.16-7.11(m,1H),7.11-7.05(m,1H),4.12(dd,J＝12.4,4.8Hz,1H),3.79(s,3H),3.08(ddd,J＝14.7,4.7,3.6Hz,1H),2.64-2.51(m,1H),2.09-1.97(m,1H),1.89(tt,J＝13.2,4.5Hz,2H),1.67-1.55(m,2H),1.54-1.45(m,1H),1.39-1.31(m,1H),1.12-1.01(m,1H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ175.5,135.4,130.4,127.5,121.3,119.0,117.9,113.6,110.8,52.2,41.1,35.1,31.1,26.5,25.0,23.1.HRMS m/z(ESI+):Calculated for C16H19NNaO2([M+Na]+):280.1308 Found:280.1301.
实施例2：
在反应管中依次加入2-(2-碘苯基氨基)环辛-1-烯-1-甲酸甲酯衍生物1a(77.0mg,0.2mmol)，二乙腈二氯化钯(5.2mg，10mol％)，(S)-DifluorPhos(16.4mg，12mol％)，磷酸银(83.6mg,2equiv.)，四氢呋喃(10.0mL,0.02M)，反应混合物在40℃下反应4h，反应结束后，在冰浴条件下缓慢滴加乙酸以及冰水的10/1混合物，速度为10滴/分钟直至固体完全溶解，然后加入乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，加入饱和食盐水洗涤，旋蒸除去溶剂后采用柱层析分离的方法(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)分离得到目标产物化合物1，产率83％。
The er was determined to be 82/18 by HPLC.[Daicel Chiralpak C3 column(25cm×0.46cm ID),nhexane/iPrOH＝90/10,1.0mL/min,254nm；tminor＝8.6min,tmajor＝9.5min].1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.16-7.11(m,1H),7.11-7.05(m,1H),4.12(dd,J＝12.4,4.8Hz,1H),3.79(s,3H),3.08(ddd,J＝14.7,4.7,3.6Hz,1H),2.64-2.51(m,1H),2.09-1.97(m,1H),1.89(tt,J＝13.2,4.5Hz,2H),1.67-1.55(m,2H),1.54-1.45(m,1H),1.39-1.31(m,1H),1.12-1.01(m,1H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ175.5,135.4,130.4,127.5,121.3,119.0,117.9,113.6,110.8,52.2,41.1,35.1,31.1,26.5,25.0,23.1.HRMS m/z(ESI+):Calculated for C16H19NNaO2([M+Na]+):280.1308 Found:280.1301.
实施例3：
在反应管中依次加入2-(2-碘苯基氨基)环辛-1-烯-1-甲酸甲酯衍生物2a(84.0mg,0.2mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(23.2mg，20mol％)，(S)-BINAP(30.2mg，24mol％)，碳酸银(25.5mg,1equiv.)，甲苯(20mL,0.01M)，反应混合物在40℃下反应1h，反应结束后，在冰浴条件下缓慢滴加乙酸以及冰水的5/1混合物，速度为20滴/分钟直至固体完全溶解，然后加入乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，加入饱和食盐水洗涤，旋蒸除去溶剂后采用柱层析分离的方法(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)分离得到目标产物化合物2，产率72％。
The er was determined to be 80/20 by HPLC.[Daicel Chiralpak AD-Hcolumn(25cm×0.46cm ID),nhexane/iPrOH＝90/10,1.0mL/min,254nm；tminor＝9.0min,tmajor＝15.6min].1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),7.46(d,J＝1.9Hz,1H),7.23(d,J＝9.4Hz,1H),7.07(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),4.09(dd,J＝12.4,4.8Hz,1H),3.79(s,3H),3.04-2.93(m,1H),2.59-2.47(m,1H),2.09-1.98(m,1H),1.94-1.81(m,2H),1.66-1.55(m,2H),1.45(ddd,J＝15.2,8.0,2.6Hz,1H),1.34(ddd,J＝18.6,12.6,2.5Hz,1H),1.10-0.94(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ175.3,133.7,132.1,128.5,124.7,121.4,117.4,113.4,111.8,52.3,40.9,35.2,31.0,26.4,25.0,23.0.HRMS m/z(ESI-):Calculated forC16H17ClNO2([M-H]-):290.0953,Found:290.0956.
实施例4：
在反应管中依次加入2-(2-碘苯基氨基)环辛-1-烯-1-甲酸甲酯衍生物2a(84.0mg,0.2mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(11.6mg，10mol％)，(S)-BINAP(15.1mg，12mol％)，碳酸银(51mg,2equiv.)，四氢呋喃(2.0mL,0.1M)，反应混合物在40℃下反应1h，反应结束后，在冰浴条件下缓慢滴加乙酸以及冰水的1/10混合物，速度为50滴/分钟直至固体完全溶解，然后加入乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，加入饱和食盐水洗涤，旋蒸除去溶剂后采用柱层析分离的方法(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)分离得到目标产物化合物2，产率75％。
The er was determined to be 84/16 by HPLC.[Daicel Chiralpak AD-Hcolumn(25cm×0.46cm ID),nhexane/iPrOH＝90/10,1.0mL/min,254nm；tminor＝9.0min,tmajor＝15.6min].1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),7.46(d,J＝1.9Hz,1H),7.23(d,J＝9.4Hz,1H),7.07(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),4.09(dd,J＝12.4,4.8Hz,1H),3.79(s,3H),3.04-2.93(m,1H),2.59-2.47(m,1H),2.09-1.98(m,1H),1.94-1.81(m,2H),1.66-1.55(m,2H),1.45(ddd,J＝15.2,8.0,2.6Hz,1H),1.34(ddd,J＝18.6,12.6,2.5Hz,1H),1.10-0.94(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ175.3,133.7,132.1,128.5,124.7,121.4,117.4,113.4,111.8,52.3,40.9,35.2,31.0,26.4,25.0,23.0.HRMS m/z(ESI-):Calculated forC16H17ClNO2([M-H]-):290.0953,Found:290.0956.
实施例5：
在反应管中依次加入2-(2-碘苯基氨基)环辛-1-烯-1-甲酸甲酯衍生物3a(80.1mg,0.2mmol)，二乙腈二氯化钯(20.8mg，40mol％)，(S)-SegPhos(34.8mg，48mol％)，磷酸银(83.6mg,2equiv.)，二氯甲烷(10mL,0.02M)，反应混合物在40℃下反应5h，反应结束后，反应结束后，在冰浴条件下缓慢滴加乙酸以及冰水的2/1混合物，速度为40滴/分钟直至固体完全溶解，然后加入乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，加入饱和食盐水洗涤，旋蒸除去溶剂后采用柱层析分离的方法(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)分离得到目标产物化合物3，产率70％。
The er was determined to be 78/22 by HPLC.[Daicel Chiralpak AD-Hcolumn(25cm×0.46cm ID),nhexane/iPrOH＝90/10,1.0mL/min,254nm；tminor＝9.0min,tmajor＝15.6min].1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),7.22(s,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),6.91-6.83(dd,J＝8.1,0.6Hz,1H),4.02(dd,J＝12.3,4.8Hz,1H),3.70(s,3H),3.03-2.91(m,1H),2.53-2.42(m,1H),2.37(s,3H),1.94(ddd,J＝11.4,7.9,4.4Hz,1H),1.80(ddd,J＝12.8,9.0,4.9Hz,2H),1.60-1.47(m,2H),1.40(td,J＝12.8,6.6Hz,1H),1.33-1.20(m,1H),0.98(ddd,J＝17.4,11.0,7.1Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ175.5,133.7,130.5,128.1,127.6,122.8,117.6,113.1,110.5,52.1,41.1,35.1,31.1,26.5,25.0,23.1,21.5.HRMS m/z(ESI+):Calculated for C17H21NNaO2([M+Na]+):294.1465,Found:294.1462.
实施例6：
在反应管中依次加入2-(2-碘苯基氨基)环辛-1-烯-1-甲酸甲酯衍生物3a(80.1mg,0.2mmol)，二乙腈二氯化钯(5.2mg，10mol％)，(S)-SegPhos(7.3mg，12mol％)，磷酸银(83.6mg,2equiv.)，四氢呋喃(2.0mL,0.1M)，反应混合物在40℃下反应5h，反应结束后，在冰浴条件下缓慢滴加乙酸以及冰水的1/1混合物，速度为45滴/分钟直至固体完全溶解，然后加入乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，加入饱和食盐水洗涤，旋蒸除去溶剂后采用柱层析分离的方法(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)分离得到目标产物化合物3，产率74％。
The er was determined to be 84/16 by HPLC.[Daicel Chiralpak AD-Hcolumn(25cm×0.46cm ID),nhexane/iPrOH＝90/10,1.0mL/min,254nm；tminor＝9.0min,tmajor＝15.6min].1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),7.22(s,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),6.91-6.83(dd,J＝8.1,0.6Hz,1H),4.02(dd,J＝12.3,4.8Hz,1H),3.70(s,3H),3.03-2.91(m,1H),2.53-2.42(m,1H),2.37(s,3H),1.94(ddd,J＝11.4,7.9,4.4Hz,1H),1.80(ddd,J＝12.8,9.0,4.9Hz,2H),1.60-1.47(m,2H),1.40(td,J＝12.8,6.6Hz,1H),1.33-1.20(m,1H),0.98(ddd,J＝17.4,11.0,7.1Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ175.5,133.7,130.5,128.1,127.6,122.8,117.6,113.1,110.5,52.1,41.1,35.1,31.1,26.5,25.0,23.1,21.5.HRMS m/z(ESI+):Calculated for C17H21NNaO2([M+Na]+):294.1465,Found:294.1462.
实施例7：
在反应管中依次加入2-(2-碘苯基氨基)环辛-1-烯-1-甲酸甲酯衍生物4a(83.0mg,0.2mmol)，双(二亚苄基丙酮)(11.6mg，10mol％)，(S)-SDP(7.1mg，12mol％)，醋酸银(32.1mg,2equiv.)，甲苯(0.2mL,1M)，反应混合物在60℃下反应10h，反应结束后，在冰浴条件下缓慢滴加乙酸以及冰水的2/1混合物，速度为40滴/分钟直至固体完全溶解，合并有机相，加入饱和食盐水洗涤，旋蒸除去溶剂后采用柱层析分离的方法(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)分离得到目标产物化合物4，产率75％。
The er was determined to be 77/23 by HPLC.[Daicel Chiralpak AD-Hcolumn(25cm×0.46cm ID),nhexane/iPrOH＝80/20,0.7mL/min,254nm；tminor＝13.3min,tmajor＝20.7min].1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),6.95(d,J＝2.1Hz,1H),6.78(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.07(dd,J＝12.3,4.8Hz,1H),3.84(s,3H),3.76(s,3H),3.07-2.88(m,1H),2.65-2.46(m,1H),2.00(tt,J＝10.9,4.0Hz,1H),1.87(ddd,J＝16.9,10.5,6.8Hz,2H),1.65-1.55(m,2H),1.47(td,J＝12.7,6.6Hz,1H),1.38-1.26(m,1H),1.13-1.00(m,1H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ175.4,153.8,131.3,130.6,127.8,113.3,111.4,111.1,100.0,55.8,52.1,41.1,35.1,31.0,26.5,25.0,23.1.HRMS m/z(ESI+):Calculated for C17H22NO3([M+H]+):288.1594,Found:288.1604.
实施例8：
在反应管中依次加入2-(2-碘苯基氨基)环辛-1-烯-1-甲酸甲酯衍生物4a(83.0mg,0.2mmol)，双(二亚苄基丙酮)(11.6mg，10mol％)，(S)-SDP(7.1mg，12mol％)，醋酸银(32.1mg,2equiv.)，甲苯(2.0mL,0.1M)，反应混合物在60℃下反应10h，反应结束后，在冰浴条件下缓慢滴加乙酸以及冰水的2/1混合物，速度为40滴/分钟直至固体完全溶解，然后加入乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，加入饱和食盐水洗涤，旋蒸除去溶剂后采用柱层析分离的方法(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)分离得到目标产物化合物4，产率81％。
The er was determined to be 80/20 by HPLC.[Daicel Chiralpak AD-Hcolumn(25cm×0.46cm ID),nhexane/iPrOH＝80/20,0.7mL/min,254nm；tminor＝13.3min,tmajor＝20.7min].1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),6.95(d,J＝2.1Hz,1H),6.78(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.07(dd,J＝12.3,4.8Hz,1H),3.84(s,3H),3.76(s,3H),3.07-2.88(m,1H),2.65-2.46(m,1H),2.00(tt,J＝10.9,4.0Hz,1H),1.87(ddd,J＝16.9,10.5,6.8Hz,2H),1.65-1.55(m,2H),1.47(td,J＝12.7,6.6Hz,1H),1.38-1.26(m,1H),1.13-1.00(m,1H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ175.4,153.8,131.3,130.6,127.8,113.3,111.4,111.1,100.0,55.8,52.1,41.1,35.1,31.0,26.5,25.0,23.1.HRMS m/z(ESI+):Calculated for C17H22NO3([M+H]+):288.1594,Found:288.1604.
实施例9：
在反应管中依次加入2-(2-碘苯基氨基)环辛-1-烯-1-甲酸甲酯衍生物5a(87.4mg,0.2mmol)，二乙腈二氯化钯(5.2mg，10mol％)，(S)-DiFluorPhos(16.4mg，12mol％)，磷酸银(83.6mg,2eq.)，N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL,0.2M)，反应混合物在80℃下反应5h，反应结束后，在冰浴条件下缓慢滴加乙酸以及冰水的2/1混合物，速度为40滴/分钟直至固体完全溶解，然后加入乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，加入饱和食盐水洗涤，旋蒸除去溶剂后采用柱层析分离的方法(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)分离得到目标产物化合物5，产率77％。
The er was determined to be 87/13 by HPLC.[Daicel Chiralpak AD-Hcolumn(25cm×0.46cm ID),nhexane/iPrOH＝90/10,0.8mL/min,254nm；tminor＝5.7min,tmajor＝6.4min].1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.20(s,1H),7.25(d,J＝1.6Hz,1H),6.86(dd,J＝10.6,1.7Hz,1H),4.09(dd,J＝12.4,4.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.01-2.88(m,1H),2.59-2.47(m,1H),2.12-2.03(m,1H),1.97-1.81(m,2H),1.68-1.56(m,2H),1.51-1.40(m,1H),1.40-1.31(m,1H),1.09-0.96(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ175.0,149.7,147.7,132.9,131.3(d,J＝6.2Hz),124.0(d,J＝8.6Hz),122.1(d,J＝12.8Hz),114.3(d,J＝2.1Hz),113.5(d,J＝3.4Hz),107.5(d,J＝20.2Hz),52.4,41.0,35.3,30.9,26.4,25.0,23.2.HRMS m/z(ESI-):Calculated for C16H16ClFNO2([M-H]-):308.0859,Found:308.0858.
实施例10：
在反应管中依次加入2-(2-碘苯基氨基)环辛-1-烯-1-甲酸甲酯衍生物5a(87.4mg,0.2mmol)，二乙腈二氯化钯(5.2mg，10mol％)，(S)-DiFluorPhos(16.4mg，12mol％)，磷酸银(83.6mg,2eq.)，四氢呋喃(2.0mL,0.1M)，反应混合物在80℃下反应5h，反应结束后，在冰浴条件下缓慢滴加乙酸以及冰水的2/1混合物，速度为40滴/分钟直至固体完全溶解，然后加入乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，加入饱和食盐水洗涤，旋蒸除去溶剂后采用柱层析分离的方法(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)分离得到目标产物化合物5，产率83％。
The er was determined to be 87/13 by HPLC.[Daicel Chiralpak AD-Hcolumn(25cm×0.46cm ID),nhexane/iPrOH＝90/10,0.8mL/min,254nm；tminor＝5.7min,tmajor＝6.4min].1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.20(s,1H),7.25(d,J＝1.6Hz,1H),6.86(dd,J＝10.6,1.7Hz,1H),4.09(dd,J＝12.4,4.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.01-2.88(m,1H),2.59-2.47(m,1H),2.12-2.03(m,1H),1.97-1.81(m,2H),1.68-1.56(m,2H),1.51-1.40(m,1H),1.40-1.31(m,1H),1.09-0.96(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ175.0,149.7,147.7,132.9,131.3(d,J＝6.2Hz),124.0(d,J＝8.6Hz),122.1(d,J＝12.8Hz),114.3(d,J＝2.1Hz),113.5(d,J＝3.4Hz),107.5(d,J＝20.2Hz),52.4,41.0,35.3,30.9,26.4,25.0,23.2.HRMS m/z(ESI-):Calculated for C16H16ClFNO2([M-H]-):308.0859,Found:308.0858.
实施例11：
在反应管中依次加入2-(2-碘苯基氨基)环辛-1-烯-1-甲酸甲酯衍生物6a(80.6mg,0.2mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(11.6mg，10mol％)，(S)-BINAP(15.1mg，12mol％)，醋酸银(32.1mg,2equiv.)，二氯甲烷(2.0mL,0.1M)，反应混合物在100℃下反应10h，反应结束后，在冰浴条件下缓慢滴加乙酸以及冰水的2/1混合物，速度为40滴/分钟直至固体完全溶解，然后加入乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，加入饱和食盐水洗涤，旋蒸除去溶剂后采用柱层析分离的方法(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)分离得到目标产物化合物6，产率81％。
The er was determined to be 79/21 by HPLC.[Daicel Chiralpak OD-Hcolumn(25cm×0.46cm ID),nhexane/iPrOH＝90/10,0.7mL/min,254nm；tmajor＝5.9min,tminor＝9.5min].1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),7.27(d,J＝7.9Hz,1H),6.97(td,J＝7.9,4.7Hz,1H),6.84(dd,J＝11.2,7.8Hz,1H),4.11(dd,J＝12.4,4.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.12-2.98(m,1H),2.65-2.51(m,1H),2.12-2.00(m,1H),1.90(tt,J＝13.0,4.6Hz,2H),1.71-1.57(m,2H),1.48(tdd,J＝10.0,6.4,3.5Hz,1H),1.41-1.31(m,1H),1.05(tdd,J＝13.0,8.7,4.1Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ175.2,149.5(d,J＝243.6Hz),131.4,131.3(d,J＝5.6Hz),123.6(d,J＝12.8Hz),119.2(d,J＝6.2Hz),114.5(d,J＝2.0Hz),113.7(d,J＝3.2Hz),106.3(d,J＝16.3Hz),52.3,41.1,35.2,31.1,26.5,25.1,23.3.HRMS m/z(ESI-):Calculated for C16H17FNO2([M-H]-):274.1249,Found:274.1244.
实施例1～11涉及具体C2苄位手性的稠环1-H吲哚类化合物的合成方法对应的实验结果列于表1：
表1 铜催化合成吲哚啉酮反应结果[a]
Figure BDA0002831506000000151
Figure BDA0002831506000000161
Figure BDA0002831506000000171
[a]反应条件见实施例；[b]分离收率。
以上所述仅为本发明的几种具体实施例，其描述较为具体和详细，但本发明的保护范围并不局限于此。任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种手性吲哚-2,3-并八元碳环化合物的制备方法，其特征在于以式(1)所示的2-(2-碘芳氨基)环辛-1-烯-1-羧酸酯为原料，在钯催化剂存在下，通过配体和银盐的共同作用，在有机溶剂中，于室温-100℃温度下进行反应，反应结束后经后处理得式(2)所示的手性吲哚-2,3-并八元碳环化合物，其反应通式如下：
Figure FDA0002831505990000011
式中：R1选自烷基、烷氧基或卤素中的一种；R2为烷基。
2.根据权利要求1所述的手性吲哚-2,3-并八元碳环化合物的制备方法，其特征在于R1、R2中的烷基选自C1～C10直链或支链的烷烃；R1中的烷氧基选自C1～C10直链或支链的烷氧基；R1中的卤素选自氟、氯或溴中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的手性吲哚-2,3-并八元碳环化合物的制备方法，其特征在于有机溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、乙二醇二甲醚、甲苯、间二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，有机溶剂的体积用量与2-(2-碘芳氨基)环辛-1-烯-1-羧酸酯衍生物的物质的量比为1～100：1，体积单位为毫升，物质的量单位为毫摩尔。
4.根据权利要求1所述手性吲哚-2,3-并八元碳环化合物的制备方法，其特征在于钯催化剂选自双(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯、烯丙基氯化钯二聚物、二乙腈二氯化钯、氯化钯、碘化钯、乙酰丙酮钯中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的手性吲哚-2,3-并八元碳环化合物的制备方法，其特征在于配体选自(S)-BINAP、(S)-SegPhos、(S)-SynPhos、(S)-MeO-BIPHEP、(S)-DTBM-Segphos、(S)-SDP、(S)-DiFluorPhos的任意一种。
6.根据权利要求1所述的手性吲哚-2,3-并八元碳环化合物的制备方法，其特征在于银盐选自磷酸银、碳酸银、醋酸银、三氟甲磺酸银、四氟硼酸银、硝酸银的任意一种。
7.根据权利要求1所述手性吲哚-2,3-并八元碳环化合物的制备方法，其特征在于2-(2-碘芳氨基)环辛-1-烯-1-羧酸酯和钯催化剂、配体、银盐的摩尔比为1：0.1～0.4：0.1～0.4：1～5。
8.根据权利要求1所述的手性吲哚-2,3-并八元碳环化合物的制备方法，其特征在于反应温度为40-80℃，反应时间为0.1-72h，优选为5h。
9.根据权利要求1所述的手性吲哚-2,3-并八元碳环化合物的制备方法，其特征在于后处理步骤为：反应结束后，在冰浴条件下缓慢滴加乙酸及冰水混合液直至固体完全溶解，然后加入乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，加入饱和食盐水洗涤，旋蒸除去溶剂后经柱层析分离得到目标产物，柱层析的流动相为体积比20～100：1的石油醚和乙酸乙酯混合物。
10.根据权利要求9所述的手性吲哚-2,3-并八元碳环化合物的制备方法，其特征在于于乙酸及冰水混合液中，乙酸及冰水的体积比为1：10-10：1，滴加速度为10-50滴/分钟。
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