CN112457304B - 一种硝呋太尔的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种硝呋太尔（Nifuratel）的制备方法。该方法包括如下步骤：（1）化合物1（化学名为：环氧氯丙烷）与化合物10（化学名为：肼基甲酸叔丁酯）反应，得到中间体11；（2）中间体11与CDI（化学名为：羰基二咪唑）反应，得到中间体12；（3）化合物12与甲硫醇钠发生取代反应，得到中间体13；（4）在酸的作用下，中间体13脱去结构中的Boc基团，得到中间体4；（5）中间体4与5‑硝基糠醛反应，得到硝呋太尔。本发明提供的工艺路线的优点：路线简短，原料廉价易得，操作简便，反应收率高，避免产生低沸点的含硫中间体，环境友好，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药制造技术领域，具体涉及一种制备硝呋太尔的新方法。
背景技术
硝呋太尔(Nifuratel)是一种光谱抗菌素，可用于治疗由细菌、滴虫、霉菌和念珠菌引起的外阴、阴道感染和白带增多及泌尿系统感染，消化道阿米巴病及贾第虫病。其化学名为5-[(甲硫基)甲基]-3-[(5-硝基糠叉)氨基]-2-恶唑烷酮，CAS登记号4936-47-4，结构式如下所示。
目前关于硝呋太尔的全合成有三条路线报道。第一条路线如Scheme 1所示，以环氧氯丙烷为原料，其与甲硫醇反应得到中间体2；中间体2与水合肼反应制得中间体3，随后与碳酸二乙酯环合得到中间体4；化合物5经酸水解得到5-硝基糠醛，其与4反应制得硝呋太尔。该路线使用的甲硫醇，气味恶臭，污染环境；使用的水合肼要过量3倍以上，未参与反应的水合肼亦造成环境污染。
第二条路线如Scheme 2所示，该路线与Scheme 1所示方法相似，仅用甲硫醇钠代替了甲硫醇。该路线中合成的中间体7，沸点低，挥发性高，味道恶臭，污染环境，同时水合肼的过量使用也造成了环境污染。
第三条路线如Scheme 3所示，以硫脲为反应起始原料，与硫酸二甲酯反应得到中间体9；其与环氧氯丙烷反应得到中间体7；随后的路线与Scheme 1和Scheme 2相同。该合成方法亦产生了低沸点的化合物7，同时也使用了过量的水合肼以及剧毒的硫酸二甲酯。
发明内容
为克服上述技术路线的不足，本发明提供了一种硝呋太尔合成的新方法，采用如下技术路线：
包括以下操作步骤：
S1:化合物11的合成
将化合物1溶于有机溶剂中，加入化合物10，随后在25℃下搅拌反应，TLC检测直至化合物10消失；向反应液中加入水，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物11。
其中，上述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环及甲基叔丁基醚中的一种或几种，优选四氢呋喃。
其中，化合物1与化合物10的摩尔比为1:1～1.5，优选的，化合物1与化合物10的摩尔比为1:1～1.1。
S2：化合物12的合成
将化合物11溶于有机溶剂中，加入CDI，随后在一定温度范围内反应，TLC检测直至化合物11消失；向反应液中加入水，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物12。
其中，上述有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、丙酮及甲苯中的一种或几种，优选四氢呋喃。
其中，化合物11与CDI的摩尔比为1:1～2；优选的，化合物11与CDI的摩尔比为1:1～1.2。
其中，反应温度为20～100℃，优选60～65℃。
S3：化合物13的合成
将化合物12溶于有机溶剂中，在0℃下滴加20％的甲硫醇钠水溶液；随后在25℃下搅拌反应，TLC检测直至化合物12消失；减压除去溶剂，加入二氯甲烷和水，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，经甲基叔丁基醚重结晶得到化合物13。
其中，上述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿及甲苯中的一种或几种，优选乙醇。
其中，化合物12与甲硫醇钠的摩尔比为1:1～2，优选的，化合物13与甲硫醇钠的摩尔比为1:1～1.2。
S4：化合物4的合成
将化合物13溶于有机溶剂中，在0℃下加入酸；随后在25℃下搅拌反应，TLC检测直至化合物13消失；减压除去溶剂，向反应瓶中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将体系pH调至7～8，加入二氯甲烷，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物4；
其中，上述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃及甲苯中的一种或几种，优选二氯甲烷。
其中，酸为盐酸或三氟乙酸，优选三氟乙酸。
其中，三氟乙酸与有机溶剂的体积比为1:4～1:1，优选的，三氟乙酸与有机溶剂的体积比为1:4～1:2。
S5：硝呋太尔的合成
将化合物4溶于有机溶剂中，在0℃下加入5-硝基糠醛，随后在20℃下搅拌反应，TLC检测直至化合物4消失；抽滤，滤饼干燥，经乙醇重结晶后得硝呋太尔纯品。
其中，有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃及二氯甲烷中的一种或几种，优选乙醇。
其中，化合物4与5-硝基糠醛的摩尔比为1:1～1.5，优选的，化合物4与5-硝基糠醛的摩尔比为1:1～1.2
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
1、本发明提供了硝呋太尔合成的新方法，使用了新的合成原料肼基甲酸叔丁酯，避免过量水合肼的使用，同时未产生低沸点易挥发的含硫中间体，环境友好。
2、该方法具有路线简短、原料廉价易得、产率和纯度高的优点，适合工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下具体实施例对本发明进行进一步详细说明。本发明中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明的反应进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以原料消失时为反应终点。
本发明的化合物1、化合物10、CDI及5-硝基糠醛购自上海毕得医药科技有限公司，其他化学试剂和原料均购自萨恩化学技术(上海)有限公司。
实施例1：
本发明的实施例1提供了一种中间体11的制备方法，其合成路线如下：
具体采用如下方法制备：
将化合物1(120g，1.3mol)溶于四氢呋喃(1.5L)中，加入化合物10(171.4g，1.3mmol)，随后在25℃下搅拌反应24h，TLC检测化合物1消失；向反应液中加入水(500mL)，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物11。
采用本方法制备得到淡黄色油状物282g，收率96.8％。
对本实施例中制得的中间体11进行鉴定，得到如下结果：
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1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(d,J＝5.7Hz,1H),4.01-4.04(m,1H),3.54(dd,J＝2.1,1.4Hz,2H),3.46(d,J＝4.2Hz,1H),2.78(m,2H),1.39(s,9H).
实施例2：
本发明的实施例2提供了一种中间体12的制备方法，其合成路线如下：
具体采用如下方法制备：
将化合物11(280g，1.25mol)溶于四氢呋喃中(2L)中，加入CDI(202g，1.25mol)，随后在60℃下反应12h，TLC检测化合物11消失，向反应液中加入水(0.6L)，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物12。
采用本方法得到的白色固体296g，收率94.8％。
对本实施例中制得的中间体12进行鉴定，得到如下结果：
ESI-MS(m/z):251.7；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),5.12–5.14(m,1H),3.79(d,J＝0.9Hz,2H),3.66(m,2H),1.42(s,9H).
实施例3：
本发明的实施例3提供了一种中间体12的制备方法：
将化合物11(200g，0.9mol)溶于乙腈中(1.4L)中，加入CDI(144g，0.9mol)，随后在60℃下反应12h，TLC检测化合物11消失，向反应液中加入水(0.4L)和乙酸乙酯(1L)，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物12。
采用本方法得到的白色固体191g，收率85.6％。
实施例4：
本发明的实施例4提供了一种中间体13的制备方法，其合成路线如下：
具体采用如下方法制备：
将化合物12(260g，1.04mol)溶于乙醇(1.5L)中，在0℃下滴加20％的甲硫醇钠溶液(363.5mL，1.04mol)，随后在25℃下搅拌反应8h，TLC检测化合物12消失；减压除去乙醇，向体系中加入二氯甲烷(2L)和水(1.0L)，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，经甲基叔丁基醚(1.2L)重结晶得到化合物13。
采用本方法得到的淡黄色固体259g，收率95.2％。
对本实施例中制得的化合物13进行鉴定，得到如下结果：
ESI-MS(m/z):263.2；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),5.05–5.09(m,1H),3.71(m,2H),3.06(m,2H),1.41(s,9H).
实施例5：
本发明的实施例5提供了一种中间体4的制备方法，其合成路线如下：
具体采用如下方法制备：
将化合物13(240g，0.91mol)溶于二氯甲烷(0.85L)中，在0℃下加入三氟乙酸(272mL，3.66mol)，随后在25℃下搅拌反应5h，TLC检测化合物13消失；减压除去溶剂，向反应瓶中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将体系pH调至7～8，加入二氯甲烷(0.5L)，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物4。
采用本方法得到的白色固体138g，收率93.0％。
对本实施例中制得的化合物4进行鉴定，得到如下结果：
ESI-MS(m/z):163.3；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.65–4.70(m,1H),3.99(dd,J＝12.5,2.4Hz,1H),3.81(dd,J＝12.4,2.3Hz,1H),3.00–3.09(m,2H),2.12(s,3H).
实施例6：
本发明的实施例6提供了一种中间体4的制备方法：
将化合物13(240g，0.91mol)溶于四氢呋喃(0.9L)中，在0℃下滴加盐酸溶液(4mol/L，0.92L，3.66mol)，随后在25℃下搅拌反应2h，TLC检测化合物13消失；减压除去溶剂，向反应瓶中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将体系pH调至7～8，加入二氯甲烷(0.5L)，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物4。
采用本方法得到的白色固体127g，收率85.6％。
实施例7：
本发明的实施例7提供了一种硝呋太尔的制备方法，其合成路线如下：
具体采用如下方法制备：
将化合物4(130g，0.8mol)溶于乙醇(1.0L)中，在0℃下加入5-硝基糠醛(124g，0.88mol)，随后在20℃下搅拌反应14h，TLC检测化合物4消失；抽滤，滤饼干燥，经乙醇重结晶后得硝呋太尔纯品。
采用本方法得到黄色结晶状固体212g，收率92.7％，纯度99.8％。
对本实施例中制得的硝呋太尔进行鉴定，得到如下结果：
ESI-MS(m/z):286.3；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δδ7.91(s,1H),7.76(d,J＝4.9Hz,1H),7.15(d,J＝4.7Hz,1H),4.80-5.10(m,1H),4.08–4.12(m,1H),3.82(dd,J＝12.4,2.7Hz,1H),2.80-3.05(m,2H),2.15(s,3H).
实施例8：
本发明的实施例8提供了一种硝呋太尔的制备方法：
将化合物8(128g，0.79mol)溶于乙腈(0.8L)中，在0℃下加入5-硝基糠醛(122g，0.87mol)，随后在20℃下搅拌反应10h，TLC检测化合物4消失；抽滤，滤饼干燥，经乙醇重结晶后得硝呋太尔纯品。采用本方法得到黄色结晶状固体196g，收率87.1％，纯度99.8％。
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。
Claims (6)
1.一种硝呋太尔的合成方法，其特征在于，采用如下步骤实现：
S1:化合物11的合成
将化合物1溶于有机溶剂中，加入化合物10，搅拌反应，向反应液中加入水，萃取，处理有机相，去除溶剂，即得化合物11；
S2：化合物12的合成
将化合物11溶于有机溶剂中，加入CDI反应，向反应液中加入水，萃取，处理有机相，去除溶剂，即得化合物12；
S3：化合物13的合成
将化合物12溶于有机溶剂中，在0℃下滴加甲硫醇钠水溶液，搅拌反应，除去溶剂，加入二氯甲烷和水，萃取，除去溶剂，得到化合物13；
S4：化合物4的合成
将化合物13溶于有机溶剂中，在0℃下加入酸，搅拌反应，减除去溶剂，pH调至7～8，加入二氯甲烷，萃取，除去溶剂，即得化合物4；
S5：硝呋太尔的合成
将化合物4溶于有机溶剂中，在0℃下加入5-硝基糠醛；加毕，搅拌反应，得硝呋太尔。
2.根据权利要求1所述的硝呋太尔的合成方法，其特征在于，步骤S1中化合物11的合成中所用有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环及甲基叔丁基醚中的一种或几种；化合物1与化合物10的摩尔比为1:1～1.5。
3.根据权利要求1所述的硝呋太尔的合成方法，其特征在于，步骤S2中化合物12的合成中所用有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、丙酮及甲苯中的一种或几种；化合物11与CDI的摩尔比为1:1～2；反应温度为20～100℃。
4.根据权利要求1所述的硝呋太尔的合成方法，其特征在于，步骤S3中化合物13的合成中所用有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿及甲苯中的一种或几种；化合物12与甲硫醇钠的摩尔比为1:1～2。
5.根据权利要求1所述的硝呋太尔的合成方法，其特征在于，步骤S4中化合物4的合成中所用有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃及甲苯中的一种或几种；酸为盐酸或三氟乙酸；酸与有机溶剂的体积比为1:4～1:1。
6.根据权利要求1所述的硝呋太尔的合成方法，其特征在于，步骤S5中硝呋太尔的合成中所用有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃及二氯甲烷中的一种或几种；化合物4与5-硝基糠醛的摩尔比为1:1～1.5。
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