CN112424203B - 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
公开了布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，具体涉及式(I)化合物或其药物上可接受的盐、其制备方法、含有该化合物的药物组合物，及其在治疗布鲁顿酪氨酸激酶相关疾病中的用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年7月20日向中国国家知识产权局提交的第201810802823.4号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
技术领域
本申请涉及作为BTK抑制剂的含咪唑并吡嗪环的化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗BTK相关疾病中的用途。
背景技术
布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton′s tyrosine kinase，BTK)主要在B细胞中表达，分布于淋巴系统、造血及血液系统，于1993年首次被发现，是非受体型酪氨酸激酶Tec家族中一员，该家族成员还包括TEC、ITK/TSK/EMT和BMX，它们在结构上具有高度同源性。BTK在连接细胞表面B细胞受体(B-cell receptor)刺激至下游细胞内应答的B细胞信号传导途径中起至关重要的作用，是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物。近年来有关B细胞特别是针对B细胞非霍奇金性淋巴癌和类风湿关节炎的研究发现，BTK往往会出现异常表达。
基于BTK信号传导通路开发小分子靶向药物，为B细胞类肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤及B细胞类免疫疾病的治疗提供一条全新的途径。依鲁替尼是第一个被批准上市的BTK抑制剂，其用于治疗CLL(chroniclymphoid leukemia)和MCL(mantle cell lymphoma)；另外，Acalabrutinib于2017年被批准用于治疗MCL。
目前上市的不可逆抑制剂，比如依鲁替尼，其BTK结合位点往往会发生C481S突变，导致药物活性下降从而产生耐药性，因此临床上需要更多的BTK抑制剂，克服此突变产生的耐药性问题，对野生型和突变型BTK都有较好的抑制作用；同时需要对BTK具有较高的选择性，从而避免脱靶效应所带来的毒副作用。
发明概述
一方面，本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
环B选自5-10元杂芳基或C6-10芳基；
R1独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素取代的C1-6烷基；
p选自0、1、2、3或4；
L选自-C(O)NH-、-CH2NHC(O)-、-NHC(O)-、-O-、-NH-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2O-或-OS(O)2-；
R2独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基任选被卤素取代；
m选自0、1、2、3或4：
X1独立地选自-NH-、-O-、-S-或-CH2-；
n1选自1、2、3、4、5或6；
n2和n3分别独立地选自1、2或3；
n4选自0、1、2或3；
R3和R5分别独立地选自＝O、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基S-、-C(O)OR、-C(O)NHR或-S(O)2R，其中R独立地选自-H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或C6-10芳基；
q1、q2、q3和q4分别独立地选自0、1、2或3；
X2选自N或CH；
X3选自-CH2-、-O-、-S-或-NH-。
另一方面，本申请提供一种药物组合物，其包含本申请所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本申请提供一种治疗哺乳动物与BTK相关疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的本申请所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或本申请所述的药物组合物。
再一方面，本申请提供本申请所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或本申请所述的药物组合物在制备用于预防或者治疗与BTK相关疾病的药物中的用途。
又一方面，本申请提供本申请所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或本申请所述的药物组合物在预防或者治疗与BTK相关疾病中的用途。
再一方面，本申请提供预防或者治疗与BTK相关疾病的本申请所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或本申请所述的药物组合物。
发明详述
本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
环B选自5-10元杂芳基或C6-10芳基；
R1独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素取代的C1-6烷基；
p选自0、1、2、3或4；
L选自-C(O)NH-、-CH2NHC(O)-、-NHC(O)-、-O-、-NH-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2O-或-OS(O)2-；或者L选自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-O-、-NH-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2O-或-OS(O)2-；
R2独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基任选被卤素取代；
m选自0、1、2、3或4；
X1独立地选自-NH-、-O-、-S-或-CH2-；
n1选自1、2、3、4、5或6；
n2和n3分别独立地选自1、2或3；
n4选自0、1、2或3；
R3和R5分别独立地选自＝O、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基S-、-C(O)OR、-C(O)NHR或-S(O)2R，其中R独立地选自-H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或C6-10芳基；
q1、q2、q3和q4分别独立地选自0、1、2或3；
X2选自N或CH；
X3选自-CH2-、-O-、-S-或-NH-。
在一些实施方案中，环B选自5-10元杂芳基或苯基；在一些实施方案中，环B选自5-6元杂芳基或苯基；在一些实施方案中，环B选自吡啶基(例如，吡啶-2-基)或苯基。
在一些实施方案中，R1独立地选自卤素、-CN、C1-6烷氧基、或任选被卤素取代的C1-6烷基；在一些实施方案中，R1独立地选自卤素、-CN、C1-3烷氧基、或任选被卤素取代的C1-3烷基；在一些实施方案中，R1独立地选自氯、-CN、甲氧基、甲基或-CF3。
在一些实施方案中，R1独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、C1-3烷氧基、或任选被卤素取代的C1-3烷基；在一些实施方案中，R1独立地选自-F、-Cl、-CN、甲氧基、甲基或-CF3。
在一些实施方案中，R1独立地选自任选被卤素取代的C1-6烷基；在一些实施方案中，R1独立地选自卤素取代的C1-3烷基；在一些实施方案中，R1选自-CF3。
在一些实施方案中，p选自0、1或2；在一些实施方案中，p选自0或1。
在一些实施方案中，R1独立地选自卤素、-CN、C1-6烷氧基、或任选被卤素取代的C1-6烷基，且p选自0、1或2；在一些实施方案中，R1为-F、-Cl、-CN、甲氧基、甲基或-CF3，且p为1。
在一些实施方案中，L选自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-O-、-NH-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2O-或-OS(O)2-。
在一些实施方案中，L选自-C(O)NH-、-CH2NHC(O)-、-NHC(O)-或-O-；在一些实施方案中，L选自-C(O)NH-、-CH2NHC(O)-、或-O-。
在一些实施方案中，L选自-C(O)NH-、-NHC(O)-或-O-；在一些实施方案中，L选自-C(O)NH-或-O-。
在一些实施方案中，L为-C(O)NH-。在一些实施方案中，L为-CH2NHC(O)-。在一些实施方案中，L为-O-。
在一些实施方案中，相对于L与环B的连接位置，R1处于邻位、间位或对位。在一些实施方案中，环B为吡啶基，相对于L与环B的连接位置，R1处于间位或对位。在一些实施方案中，环B为苯基，相对于L与环B的连接位置，R1处于邻位或间位。
在一些实施方案中，R2独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-3烷基或C1-3烷氧基，所述C1-3烷基或C1-3烷氧基任选被卤素取代；在一些实施方案中，R2独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NH2、-CN、-CH3或-CF3；在一些实施方案中，R2独立地选自-F、-Cl、-Br或-I；在一些实施方案中，R2独立地选自-F或-Cl。
在一些实施方案中，m选自0、1或2；在一些实施方案中，m选自0或1。
在一些实施方案中，R2为-F或-Cl，且m为1。在一些实施方案中，m为0。
在一些实施方案中，X1独立地选自-NH-、-O-或-CH2-。
在一些实施方案中，X1独立地选自-NH-、-O-或-CH2-，其中-NH-和-CH2-中的H原子任选被R3取代。
在一些实施方案中，X1独立地选自-NH-、-O-或-CH2-，其中-NH-中的H原子任选被C1-3烷基取代和/或-CH2-中的两个H原子任选被＝O取代。
在一些实施方案中，X1独立地选自-NH-、-O-或-CH2-，其中-NH-中的H原子任选被甲基取代和/或-CH2-中的两个H原子任选被＝O取代。
在一些实施方案中，n1选自1、2、3或4；在一些实施方案中，n1选自2、3或4。
在一些实施方案中，当n1为2、3、4、5或6时，其中一个X1选自-NH-、-O-、-S-或-CH2-，其中-NH-中的H原子任选被C1-3烷基取代，其余的X1为-CH2-。
在一些实施方案中，当n1为2、3或4时，其中一个X1选自-NH-、-O-或-CH2-，其中-NH-中的H原子任选被C1-3烷基取代，其余的X1为-CH2-。
在一些实施方案中，当n1为2、3或4时，其中一个X1选自-NH-、-O-、-CH2-，其中-NH-中的H原子任选被甲基取代，其余的X1为-CH2-。
在一些实施方案中，n2选自1或2，n3选自2或3。在一些实施方案中，n2和n3均为2。在一些实施方案中，n2为1，n3为2或3。
在一些实施方案中，n4选自0、1或2；在一些实施方案中，n4选自0或1；在一些实施方案中，n4选自1。
在一些实施方案中，R3独立地选自＝O、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、C1-3烷基S-、-C(O)OR、-C(O)NHR或-S(O)2R；在一些实施方案中，R3选自＝O、卤素、-OH、-NH2、-CN或C1-3烷基；在一些实施方案中，R3选自＝O或C1-3烷基；在一些实施方案中，R3选自＝O或甲基。
在一些实施方案中，R3独立地选自＝O、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NH2或-CN；在一些实施方案中，R3选自＝O。
在一些实施方案中，R独立地选自-H、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基；在一些实施方案中，R独立地选自-H、C1-3烷基、C2-3烯基或C2-3炔基。
在一些实施方案中，q1选自1或2，q3选自1；在一些实施方案中，q1选自2，q3选自1。
在一些实施方案中，q2选自1或2，q4选自1；在一些实施方案中，q2选自2，q4选自1。
在一些实施方案中，X2选自N。
在一些实施方案中，X3选自-O-、-S-或-NH-；在一些实施方案中，X3选自-O-、-S-或-NH-，其中-NH-中的H原子任选被C1-3烷基取代；在一些实施方案中，X3选自-NH-。
在一些实施方案中，
选自以下结构：
在一些实施方案中，上述五种结构中的一个X1选自-NH-、-O-、-S-、-CH2-或被C1-3烷基取代的-NH-，其余的X1为-CH2-。
在一些实施方案中，上述五种结构中的一个X1选自-NH-、-O-、-CH2-或被甲基取代的-NH-，其余的X1为-CH2-。
在一些实施方案中，上述五种结构中与螺接点相邻或相间位置处的X1为被＝O取代的-CH2-(即，-C(O)-)。
在一些实施方案中，上述五种结构中与螺接点相邻位置处的X1为被＝O取代的-CH2-(即，-C(O)-)，与螺接点相间位置处的X1为-NH-、-O-、-CH2-或被甲基取代的-NH-，其余X1为-CH2-。
在一些实施方案中，上述五种结构中与螺接点相间位置处的X1为-NH-或被甲基取代的-NH-，其余X1为-CH2-。
在一些实施方案中，R5选自＝O、卤素、-OH、-NH2、-CN或C1-3烷基；在一些实施方案中，R5选自＝O或C1-3烷基；在一些实施方案中，R5选自＝O。
在一些实施方案中，
选自
在一些实施方案中，上述结构中X2为N，X3为NH，和/或R5为＝O。
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自式(II-1)或(II-2)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物或其药学上可接受的盐为式(II-3)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学上可接收的盐：
另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的式(I)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-3)化合物或上述具体化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请涉及治疗哺乳动物与BTK相关疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(I)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-3)化合物或上述具体化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及式(I)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-3)化合物或上述具体化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗与BTK相关疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请涉及式(I)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-3)化合物或上述具体化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在预防或者治疗与BTK相关疾病中的用途。
另一方面，本申请涉及预防或者治疗与BTK相关疾病的式(I)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-3)化合物或上述具体化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在一些具体实施方案中，上述BTK相关疾病为BTK介导的疾病。在一些具体实施方案中，上述BTK相关疾病选自自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症，其中癌症包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定基团上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的Cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团含2个R，则每个R都有独立的选项。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CH2)0-，表示该连接基团为共价键。
当其中一个变量选自共价键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表共价键时表示该结构实际上是A-Z。
对于
当L选自-CO(NH)-，表示
为
当一个取代基的键交叉连接到一个环上时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，
当X1为NH，n1、n2、n3、n4为1时，表示
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氨基”指-NH2基团。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基，例如，C1-6烷基、C1-3烷基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“烷氧基”指-O-烷基，例如，-O-C1-6烷基、-O-C1-3烷基。
术语“烷基氨基”指-NH-烷基，例如，-NH-C1-6烷基、-NH-C1-3烷基。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基，例如，C2-6烯基、C2-3烯基。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1，3-丁二烯基等。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基，例如，C2-6炔基、C2-3炔基。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)、2-丙炔基(-CH2-C≡CH)、1，3-丁二炔基(-C≡C-C≡CH)等。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环，还可以为3至6元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至7元环。杂环烷基可以为含有1或2个独立地选自氧和氮的杂原子的3至6元环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1，4-噻噁烷基、1，4-二氧六环基、硫代吗啉基、1，3-二噻烷基、1，4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1，2，3，4-四氢化萘等。
术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。例如，杂芳基可以含有1、2或3个选自N、O、S的杂原子。优选的杂芳基具有单个4至8元环，尤其是5至8元环，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的稠合多环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它间题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以包括金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprismg应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式I化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考Greene′s Protective Groups in OrganicSynthesis(4th Ed).Hoboken，New Jersey：John Wiley&Sons，Inc.本申请引用的所有参考文献整体上并入本申请。
在一些实施方案中，本申请通式(I)的化合物可以由有机合成领域技术人员通过以下路线用本领域的标准方法来制备：
本申请采用下述缩略词：
PE代表石油醚；EA代表乙酸乙酯；DMSO代表二甲基亚砜；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DCM代表二氯甲烷；NBS代表N-溴代琥珀酰亚胺；DIPEA代表二异丙基乙基胺；MeOH代表甲醇；NMP代表N-甲基吡咯烷酮；EDTA代表乙二胺四乙酸；DTT代表二硫苏糖醇；EGTA代表乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸；ATP代表腺苷三磷酸。
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本发明，但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
实施例1
步骤1：N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)甲酰胺
向反应瓶中依次加入化合物1-1(45g)和原甲酸三甲酯(318g，328ml)，加热110℃搅拌过夜。反应液浓缩，残余物通过色谱纯化(PE∶EA＝67∶33～20∶80)，得到中间体1-2(31.81g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.67-8.64(d，J＝14.5Hz，1H)，8.58(br，1H)，8.45(s，1H)，8.18(s，1H)，4.58(s，2H).MS(ESI)：m/z 194.0[M+Na]+.
步骤2：8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪
向反应瓶中依次加入中间体1-2(11.8g)、乙腈(80ml)和DMF(2ml)，N2保护，冰水浴条件下10min后，加入POCl3(42.1g)，加毕，恢复至室温搅拌1小时。冰浴下，缓慢滴加氨水淬灭反应，DCM萃取，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液浓缩得中间体1-3(10.25g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.70(s，1H)，8.40-8.39(d，J＝4.5hz，1H)，7.87(s，1H)，7.43-7.42(d，J＝5hz，1H).13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ144.10，132.74，126.95，124.87，124.01，117.04.MS(ESI)：m/z 153.9[M+H]+.
步骤3：1，3-二溴-8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪
向反应瓶中加入中间体1-3(10g)和DMF(60ml)。冰浴下，分批加入NBS(25.3g)，补加DMF(20ml)，在N2保护下，恢复至室温搅拌过夜。反应液在冰水浴下依次加入水500mL、EA500mL和饱和硫代硫酸钠溶液约200mL，分出有机层后，分别用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得中间体1-4(20.19g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.18-8.16(m，1H)，7.52-7.51(d，J＝5hz，1H).13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ143.48，128.51，123.27，116.50.113.35，110.12.MS(ESI)：m/z 310.1[M+H]+.
步骤4：1，3-二溴咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺
向反应瓶中，依次加入中间体1-4(20g)、仲丁醇(150ml)和氨水(169g，187ml)，密闭反应装置，加热至90℃反应4小时。反应液冷却至室温后，浓缩除去大部分仲丁醇。向残余物中加水和EA，分离有机相，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得中间体1-5(17.35g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.43-7.42(d，J＝5Hz，1H)，7.14-7.13(d，J＝5Hz，1H)，6.81(br，2H).13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ150.99，130.68，118.34，111.18，107.09，106.90.MS(ESI)：m/z 291.1[M+H]+.
步骤5：8-(8-氨基-1-溴咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮
向微波管中加入中间体1-5(0.459g)并溶解于NMP(8mL)中，室温搅拌下加入2，8-二氮杂螺[4.5]-1-癸酮盐酸盐(0.2g)和DIPEA(0.407g)，室温搅拌1分钟后，放入微波反应器100W下及150℃下反应5小时。将反应液浓缩，硅胶柱层析纯化，DCM∶MeOH(95∶5)洗脱，合并洗脱液，浓缩得到中间体1-6(0.15g)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.60(s，1H)，7.29-7.28(d，J＝5Hz，1H)，6.91-6.90(d，J＝4.5Hz，1H)，3.22-3.19(m，2H)，2.97-2.92(m，2H)，2.03-2.00(m，2H)，1.92-1.88(m，2H)，1.48-1.45(m，2H)，1.24-1.20(m，2H).MS(ESI)：m/z 365.3[M+H]+.
步骤6：4-(8-氨基-3-(1-羰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酰胺
向微波管中加入中间体1-6(0.1g)与3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酰胺(即化合物1-7，0.09g)，溶解于二氧六环(5mL)中，加入碳酸钾(0.15g)与水(1mL)，搅拌1分钟后加入1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯二氯甲烷络合物(0.05g)，鼓泡法吹入氮气，微波反应器100W下加热至80℃反应20分钟。反应结束后，将反应液溶于50mL水中，DCM萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩物经硅胶柱纯化，DCM∶MeOH洗脱(97∶3)，得化合物1(0.07g)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.42(s，1H)，8.72-8.71(d，J＝4Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.03-8.00(m，2H)，7.68-7.65(m，1H)，7.59-7.58(d，J＝7Hz，2H)，7.32-7.31(m，1H)，7.02-7.02(d，J＝2Hz，1H)，6.01(s，2H)，3.41-3.38(m，2H)，3.23-3.21(m，2H)，3.01-2.96(m，2H)，2.06-2.03(m，2H)，1.99-1.94(m，2H)，1.52-1.50(d，J＝12.5Hz，2H).MS(ESI)：m/z 569.5[M+H]+.
实施例2
步骤1：8-(8-氨基-1-溴咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)六氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1(6H)-酮
参考实施例1反应步骤5，以六氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1(6H)-酮二盐酸盐替换2，8-二氮杂螺[4.5]-1-癸酮盐酸盐为反应原料，得中间体2-6(121mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.79(s，1H)，7.28(d，J＝5.0Hz，1H)，6.93(d，J＝5.0Hz，1H)，6.60(brs，2H)，3.56(d，J＝12.0Hz，1H)，3.29-3.23(m，1H)，3.10(dt，J＝11.9，3.9Hz，1H)，3.01(td，J＝11.5，2.9Hz，1H)，2.95-2.88(m，4H)，2.80(t，J＝11.0Hz，1H)，2.56-2.52(m，1H)，2.47(dd，J＝11.1，3.0Hz，1H).MS(ESI)：m/z 366.4[M+H]+.
步骤2：4-(8-氨基-3-(9-羰基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酰胺
参考实施例1反应步骤6，以中间体2-6替换中间体1-6为反应原料，得化合物2(26mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.43(s，1H)，8.72(d，J＝5.1Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.06-7.98(m，2H)，7.79(d，J＝3.4Hz，1H)，7.67(t，J＝7.8Hz，1H)，7.58(d，J＝5.1Hz，1H)，7.36(d，J＝5.0Hz，1H)，7.05(d，J＝5.0Hz，1H)，6.13(brs，2H)，3.67(d，J＝11.6Hz，1H)，3.42-3.36(m，2H)，3.16-3.04(m，2H)，3.01-2.85(m，4H)，2.58-2.52(m，2H).MS(ESI)：m/z570.4[M+H]+.
实施例3
步骤1：4-(8-氨基-3-(1-羰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯酰胺
参考实施例1反应步骤6，以中间体1-6和化合物3-7为反应原料，得化合物3(50mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.80(s，1H)，8.41-8.40(m，1H)，8.23-8.21(m，1H)，8.16-8.14(m，2H)，7.88-7.85(m，1H)，7.77-7.75(m，2H)，7.61(s，1H)，7.31-7.30(m，1H)，7.19-7.17(m，1H)，7.03-7.02(m，1H)，6.11(br，2H)，3.41-3.38(m，2H)，3.23-3.20(m，2H)，3.02-2.98(m，2H)，2.06-2.04(m，2H)，1.99-1.93(m，2H)，1.52-1.50(m，2H).HR-MS(ESI)：m/z 483.2233[M+H]+.
实施例4
步骤1：8-(8-氨基-1-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮
参考实施例1反应步骤6，以(4-苯氧基苯基)硼酸(即化合物4-7)替换化合物1-7为反应原料，得化合物4(37mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.61-7.60(m，3H)，7.44-7.41(m，2H)，7.25-7.24(m，1H)，7.19-7.16(m，1H)，.7.12-7.10(m，4H)，6.96-6.95(m，1H)，6.00(br，2H)，3.37-3.36(m，2H)，3.22-3.20(m，2H)，2.99-2.95(m，2H)，2.08-2.01(m，2H)，2.0-1.94(m，2H)，1.51-1.48(m，2H).HR-MS(ESI)：m/z 455.2201[M+H]+.
实施例5
步骤1：8-(8-氨基-1-(2-氯-4-苯氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮
参考实施例1反应步骤6，以2-(2-氯-4-苯氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(即化合物5-7，其制备参考US20090286768)替换化合物1-7为反应原料，得化合物5(69mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.59(s，1H)，7.500-7.45(m，3H)，7.25-7.22(m，2H)，7.20-7.18(m，3H)，7.05-7.02(m，1H)，6.95-6.94(m，1H)，5.79(br，2H)，3.37-3.36(m，2H)，3.22-3.19(m，2H)，2.97-2.92(m，2H)，2.04-1.96(m，2H)，1.94-1.91(m，2H)，1.50-1.47(m，2H).HR-MS(ESI)：m/z 489.1816[M+H]+.
实施例6
步骤1：8-(8-氨基-1-溴咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮
参考实施例1反应步骤5，以2-噁-8-氮杂螺[4.5]-1-癸酮盐酸盐替换2，8-二氮杂螺[4.5]-1-癸酮盐酸盐为反应原料，得中间体6-6(196mg)。MS(ESI)：m/z 366.3[M+H]+.
步骤2：4-(8-氨基-3-(1-羰基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酰胺
参考实施例1反应步骤6，以8-(8-氨基-1-溴咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(中间体6-6)替换中间体1-6为反应原料，得化合物6(31mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.43(s，1H)，8.72-8.71(m，1H)，8.56(s，1H)，8.03-8.00(m，2H)，7.67-7.64(m，1H)，7.58-7.57(m，1H)，7.35-7.34(m，1H)，7.02-7.01(m，1H)，6.01(br，2H)，4.34-4.32(m，2H)，3.41-3.38(m，2H)，3.05-3.00(m，2H)，2.30-2.27(m，2H)，2.02-1.97(m，2H)，1.76-1.73(m，2H).HR-MS(ESI)：m/z 570.1891[M+H]+.
实施例7
步骤1：8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮
向封管中加入1-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(即化合物7-3，0.5g)和4M氯化氢的二氧六环溶液(0.144g，0.987ml，3.95mmol)室温搅拌反应1h。将反应液减压旋蒸除去其中的溶剂。用5ml二氧六环溶液溶解、浓缩，重复3次得到8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮盐酸盐。向得到的盐酸盐中加入饱和碳酸氢钠溶液10mL剧烈搅拌，用DCM萃取3次，分离合并有机层。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到中间体7-4(340mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.84-2.81(m，2H)，2.58-2.54(m，2H)，2.22-2.19(m，2H)，1.88-1.85(m，2H)，1.83-1.79(m，2H)，1.45-1.39(m，2H)，1.30-1.20(m，2H).MS(EI)：m/z 153[M]+.
步骤2：8-(8-氨基-1-溴咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮
参考实施例1反应步骤5，以中间体7-4替换2，8-二氮杂螺[4.5]-1-癸酮盐酸盐为反应原料，得中间体7-6(175mg)。MS(ESI)：m/z 364.4[M+H]+.
步骤3：4-(8-氨基-3-(1-羰基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酰胺
参考实施例1反应步骤6，以中间体7-6替换中间体1-6为反应原料，得化合物7(39mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.43(s，1H)，8.72-8.71(m，1H)，8.56(s，1H)，8.03-8.00(m，2H)，7.67-7.64(m，1H)，7.58-7.57(m，1H)，7.31-7.30(m，1H)，7.01-7.00(m，1H)，5.99(br，2H)，3.02-2.98(m，2H)，2.31-2.28(m，2H)，2.03-1.95(m，4H)，1.89-1.81(m，2H)，1.79-1.78(m，2H)，1.53-1.51(m，2H).HR-MS(ESI)：m/z 568.2096[M+H]+.
实施例8
步骤1：8-(8-氨基-1-溴咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
参考实施例1反应步骤5，以1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮盐酸盐替换2，8-二氮杂螺[4.5]-1-癸酮盐酸盐为反应原料，得中间体8-6(119mg)。MS(ESI)：m/z 365.4[M+H]+。
步骤2：4-(8-氨基-3-(2-羰基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酰胺
向微波管中依次加入中间体8-6(0.11g)、化合物1-7(0.25g)和磷酸钾(128mg)，并溶解于DMF(6mL)中，氮气鼓泡1分钟后加入四(三苯基膦)钯(87mg)，继续氮气鼓泡1分钟后，放入微波反应器100W下加热至80℃反应60分钟。将反应液浓缩，过硅胶柱，DCM∶MeOH洗脱(97∶3)，最终得化合物8(40mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.42(s，1H)，8.72-8.71(d，J＝5Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.06-8.00(m，2H)，7.67-7.64(m，1H)，7.58-7.57(d，J＝5Hz，1H)，7.48-7.47(m，1H)，7.28-7.27(d，J＝5Hz，1H)，7.02-7.01(d，J＝4.5Hz，1H)，6.02(s，2H)，3.15-3.11(m，2H)，2.25-2.22(m，2H)，1.95-1.92(m，2H)，1.83-1.78(m，4H).HR-MS(ESI)：m/z 569.2044[M+H]+。
实施例9
步骤1：8-(8-氨基-1-溴咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮
参考实施例1反应步骤5，以2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮盐酸盐替换2，8-二氮杂螺[4.5]-1-癸酮盐酸盐为反应原料，得中间体9-6(253mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.54(s，1H)，7.20-7.20(d，J＝5Hz，1H)，6.91-6.90(d，J＝5Hz，1H)，6.56(s，2H)，3.12-3.00(m，6H)，2.13-2.11(m，2H)，1.74-1.713(m，4H).
MS(ESI)：m/z 365.3[M+H]+。
步骤2：4-(8-氨基-3-(3-羰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酰胺
参考实施例8反应步骤2，以中间体9-6替换中间体8-6为反应原料，得化合物9(16.8mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.42(s，1H)，8.72-8.71(d，J＝5Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.03-8.00(m，2H)，7.67-7.64(m，1H)，7.58-7.55(m，2H)，7.28-7.27(d，J＝5Hz，1H)，7.02-7.01(d，J＝5Hz，1H)，5.98(s，2H)，3.19-3.10(m，6H)，2.15(s，2H)，1.79-1.76(m，4H).HR-MS(ESI)：m/z 569.2040[M+H]+。
实施例10
步骤1：7-(8-氨基-1-溴咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-酮
参考实施例1反应步骤5，以2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-酮盐酸盐替换2，8-二氮杂螺[4.5]-1-癸酮盐酸盐为反应原料，得中间体10-6(124mg)。MS(ESI)：m/z 351.3[M+H]+。
步骤2：4-(8-氨基-3-(1-羰基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酰胺
参考实施例8反应步骤2，以中间体10-6替换中间体8-6为反应原料，得化合物10(13mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.43(s，1H)，8.72(d，J＝5.1Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.07-7.93(m，2H)，7.81(s，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.58(d，J＝5.1Hz，1H)，7.32(d，J＝5.0Hz，1H)，7.02(d，J＝5.0Hz，1H)，6.00(brs，2H)，3.42-3.34(m，2H)，3.13(s，2H)，3.09-3.00(m，2H)，2.06-1.97(m，2H)，1.93-1.85(m，2H).HR-MS(ESI)：m/z 555.1876[M+H]+.
实施例11
步骤1：9-(8-氨基-1-溴咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮
参考实施例1反应步骤5，以2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮盐酸盐替换2，8-二氮杂螺[4.5]-1-癸酮盐酸盐为反应原料，得中间体11-6(90mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.40-7.37(m，2H)，6.91-6.90(d，J＝5.5Hz，1H)，3.14-3.10(m，4H)，2.17-2.11(m，2H)，1.79-1.71(m，2H)，1.54-1.51(m，2H)，1.24-1.23(m，2H).MS(ESI)：m/z 379.4[M+H]+。
步骤2：4-(8-氨基-3-(1-羰基-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酰胺
参考实施例8反应步骤2，以中间体11-6替换中间体8-6为反应原料，得化合物11(9mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.46(s，1H)，8.72-8.71(d，J＝5Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.05-8.02(m，2H)，7.70-7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.59-7.58(d，J＝4.5Hz，1H)，7.01-7.00(d，J＝5Hz，1H)，3.15-3.08(m，4H)，2.23-2.17(m，2H)，2.02(m，2H)，1.81-1.72(m，2H)，1.58-1.56(m，2H).HR-MS(ESI)：m/z 583.2225[M+H]+。
实施例12
步骤1：7-(8-氨基-1-溴咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮
参考实施例1反应步骤5，以2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮盐酸盐替换2，8-二氮杂螺[4.5]-1-癸酮盐酸盐为反应原料，得中间体12-6(0.31g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.802(s，1H)，7.393-7.382(d，J＝5.5Hz，1H)，6.745-6.734(d，J＝5.5Hz，1H)，3.658-3.611(m，3H)，3.477-3.457(m，1H)，3.238-3.211(m，2H)，2.116-2.019(m，3H)，1.920-1.885(m，1H).MS(ESI)：m/z 351.3[M+H]+.
步骤2：4-(8-氨基-3-(6-羰基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酰胺
参考实施例1反应步骤6，以中间体12-6替换中间体1-6为反应原料，得化合物12(102mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.415(s，1H)，8.717-8.707(d，J＝5Hz，1H)，8.561(s，1H)，8.025-7.992(m，2H)，7.775(s，1H)，7.663-7.631(m，1H)，7.580-7.570(d，J＝5Hz，1H)，7.404-7.394(d，J＝5Hz，1H)，6.895-6.885(d，J＝5Hz，1H)，5.868(s，2H)，3.719-3.611(m，3H)，3.478-3.458(d，J＝10Hz，1H)，3.252-3.225(m，2H)，2.156-2.069(m，3H)，1.938-1.929(m，1H).MS(ESI)：m/z 555.4[M+H]+.
实施例13
步骤1：7-(8-氨基-1-溴咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮
参考实施例1反应步骤5，以2，7-二氮杂螺[4.5]-1-癸酮盐酸盐替换2，8-二氮杂螺[4.5]-1-癸酮盐酸盐为反应原料，得中间体13-6(0.079g)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.663(s，1H)，7.278-7.267(d，J＝5.5Hz，1H)，6.938-6.927(d，J＝5.5Hz，1H)，3.197-3.171(m，2H)，3.044-3.021(m，1H)，2.948-2.924(m，1H)，2.803-2.758(m，1H)，2.191-2.140(m，1H)，2.012-1.958(m，2H)，1.831-1.781(m，1H)，1.745-1.719(m，1H)，1.672-1.556(m，1H)，1.530-1.508(m，1H).MS(ESI)：m/z 365.3[M+H]+.
步骤2：4-(8-氨基-3-(1-羰基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酰胺
参考实施例1反应步骤6，以中间体13-6替换中间体1-6为反应原料，得化合物13(156mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.423(s，1H)，8.719-8.709(d，J＝5Hz，1H)，8.561(s，1H)，8.032-7.999(m，2H)，7.673-7.647(m，2H)，7.580-7.571(d，J＝4.5Hz，1H)，7.286-7.277(d，J＝＝4.5Hz，1H)，7.044-7.035(d，J＝4.5Hz，1H)，6.017(s，2H)，3.376-3.351(m，1H)，3.223-3.197(m，2H)，3.074-3.051(d，J＝11.5Hz，1H)，2.995-2.971(d，J＝12Hz，1H)，2.799-2.753(m，1H)，2.275-2.250(m，1H)，2.057-1.994(m，1H)，1.888-1.863(m，1H)，1.776-1.751(m，1H)，1.700-1.647(m，1H)，1.579-1.553(m，1H).MS(ESI)：m/z 569.4[M+H]+.
实施例14
步骤一：(4-((2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)硼酸
在圆底烧瓶中依次加入4-氨甲基苯硼酸(1.36g)、2-甲氧基苯甲酸(1.00g)，四氢呋喃(30mL)和N，N-二异丙基乙胺(4.25g)，氮气置换三次，加入丙基磷酸酐(3.14g，6.16mL)。加热70℃搅拌过夜。冷却至室温后，向反应液中加入300ml水，有固体析出，抽滤得滤饼。将滤饼刮出，再次用300ml水洗，得化合物14-7(1.19g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.68(t，J＝5.7Hz，1H)，7.76(ddd，J＝11.9，6.9，5.3Hz，3H)，7.51-7.44(m，1H)，7.31(d，J＝7.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，7.05(t，J＝7.4Hz，1H)，4.52(d，J＝6.0Hz，2H)，3.90(s，3H).MS(ESI)：m/z 284.3[M-H]-
步骤二：N-(4-(8-氨基-3-(1-羰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)苯甲基)-2-甲氧基苯酰胺
在微波反应管中称量中间体1-6(200mg)和化合物14-7(148mg)，溶解于二氧六环(5mL)中，加入碳酸钾(0.18g)与水(1mL)，搅拌1分钟后加入1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯二氯甲烷络合物(0.10g)，操作同实施例1反应步骤6，得化合物14(157mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.75(t，J＝5.7Hz，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.66-7.54(m，3H)，7.48(dd，J＝17.9，7.8Hz，3H)，7.25(d，J＝4.7Hz，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.05(t，J＝7.4Hz，1H)，6.97(d，J＝4.7Hz，1H)，5.96(s，2H)，4.58(d，J＝5.8Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.38(s，2H)，3.21(t，J＝6.6Hz，2H)，2.97(t，J＝11.5Hz，2H)，2.03(t，J＝6.6Hz，2H)，1.95(t，J＝10.7Hz，2H)，1.50(d，J＝12.8Hz，2H).HR-MS(ESI)：m/z 526.2475[M+H]+。
实施例15
步骤一：(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)硼酸
参考实施例14反应步骤1，以4-氨甲基苯硼酸盐酸盐(242mg)和5-氟2-甲氧基苯甲酸(200mg)为反应原料，得化合物15-7(196mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.78(t，J＝5.7Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，2H)，7.51(dd，J＝9.2，3.2Hz，1H)，7.36-7.26(m，3H)，7.18(dd，J＝9.1，4.2Hz，1H)，4.51(d，J＝6.0Hz，2H)，3.89(s，3H).MS(ESI)：m/z 302.4[M-H]+.
步骤二：N-(4-(8-氨基-3-(1-羰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)苯甲基)-5-氟-2-甲氧基苯酰胺
参考实施例1反应步骤6，以中间体1-6和化合物15-7为反应原料，得化合物15(166mg)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.85(t，J＝5.8Hz，1H)，7.67-7.56(m，3H)，7.54(dd，J＝9.1，3.0Hz，1H)，7.46(d，J＝7.9Hz，2H)，7.34(td，J＝8.7，3.1Hz，1H)，7.26(d，J＝4.7Hz，1H)，7.19(dd，J＝9.0，4.1Hz，1H)，6.97(d，J＝3.5Hz，1H)，5.98(s，2H)，4.58(d，J＝5.9Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.36(s，2H)，3.21(t，J＝6.7Hz，2H)，2.97(t，J＝11.3Hz，2H)，2.03(t，J＝6.7Hz，2H)，1.99-1.88(m，2H)，1.50(d，J＝13.0Hz，2H).HR-MS(ESI)：m/z 544.2374[M+H]+.
实施例16
步骤1：8-(8-氨基-1-溴咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯
参考实施例1反应步骤5，以2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯为反应原料，得中间体16-6(2.48g)。MS(ESI)：m/z 451.4[M+H]+.
步骤2：8-(8-氨基-1-(2-氟-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)叔丁基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸甲酯
参考实施例1反应步骤6，以中间体16-6替换中间体1-6为反应原料，得化合物16-8(822mg)。MS(ESI)：m/z 655.5[M+H]+.
步骤3：4-(8-氨基-3-(2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
向反应瓶内依次加入16-8(700mg)、二氯甲烷(10mL)，冰浴条件下搅拌溶清，后向体系中加入三氟乙酸(3.3mL)室温反应16小时。反应结束后加入碳酸氢钠饱和溶液调节PH到弱碱性，乙酸乙酯萃取后，将萃取液浓缩，硅胶柱层析纯化，DCM∶MeOH(93∶7)洗脱，合并洗脱液，浓缩得到化合物16(327mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.71-8.70(m，1H)，8.55(s，1H)，8.02-7.99(m，2H)，7.66-7.63(m，1H)，7.57-7.56(m，1H)，7.26-7.25(m，1H)，7.01-7.00(m，1H)，5.99(br，2H)，3.11-3.09(m，4H)，2.88-2.85(m，2H)，2.68(s，2H)，1.69-1.68(m，4H)，1.60-1.57(m，2H)
HR-MS(ESI)：m/z 555.2259[M+H]+.
实施例17
步骤1：7-(8-氨基-1-溴咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
参考实施例1反应步骤5，以2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯为反应原料，得中间体17-6(1.46g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.19-7.18(m，1H)，6.90-6.89(m，1H)，6.57(br，2H)，3.61(br，4H)，3.34-3.3.28(m，4H)，1.93-1.87(m，2H)，1.84-1.82(m，2H)，1.38(s，9H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：174.2，156.1，151.4，144.5，128.4，113.4，106.2，103.9，78.8，48.94，47.2，34.8，33.3，30.6，29.5，28.5.MS(ESI)：m/z 437.5[M+H]+.
步骤2：7-(8-氨基-1-(2-氟-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)叔丁基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
参考实施例1反应步骤6，以中间体17-6替换中间体1-6为反应原料，得化合物17-8(715mg)。MS(ESI)：m/z 641.6[M+H]+.
步骤3：4-(8-氨基-3-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
向反应瓶内依次加入17-8(607mg)、二氯甲烷(10mL)，冰浴条件下搅拌溶清，后向体系中加入三氟乙酸(2.0mL)室温反应3小时。反应结束后加入碳酸氢钠饱和溶液调节PH到弱碱性，乙酸乙酯萃取后，将萃取液浓缩，硅胶柱层析纯化，DCM∶MeOH(93∶7)洗脱，合并洗脱液，浓缩得到化合物17(333mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.71-8.70(m，1H)，8.56(s，1H)，8.02-7.99(m，2H)，7.65-7.62(m，1H)，7.58-7.57(m，1H)，7.27-7.26(m，1H)，7.01-7.00(m，1H)，5.99(br，2H)，3.05-3.03(m，8H)，1.90-1.88(m，4H).HR-MS(ESI)：m/z 541.2119[M+H]+.
实施例18
步骤1：4-(8-氨基-3-(2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
向反应瓶中依次加入化合物16(100mg)、二氯甲烷(2.5mL)溶清后，加入37％甲醛水溶液(0.054mL)、醋酸(10.83mg)、氰基硼氢化钠(45.32mg)室温反应3小时结束。加入碳酸氢钠饱和溶液淬灭反应并调节PH到弱碱性，加入乙酸乙酯萃取。将萃取液浓缩，硅胶柱层析纯化，DCM∶MeOH(96∶4)洗脱，合并洗脱液，浓缩得到化合物18(42mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.43(br，1H)，8.71-8.70(m，1H)，8.56(s，1H)，8.03-7.99(m，2H)，7.66-7.63(m，1H)，7.58-7.57(m，1H)，7.26-7.25(m，1H)，7.01-7.00(m，1H)，5.98(br，2H)，3.10-3.07(m，4H)，2.48-2.47(m，2H)，2.36(s，2H)，2.23(m，3H)，1.73-1.63(m，6H).
HR-MS(ESI)：m/z 569.2444[M+H]+.
实施例19
步骤1：4-(8-氨基-3-(2-甲基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
参考实施例18反应步骤1，以17为反应原料，得化合物19(50mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.43(br，1H)，8.71-8.70(m，1H)，8.56(s，1H)，8.02-7.99(m，2H)，7.65-7.62(m，1H)，7.58-7.57(m，1H)，7.26-7.25(m，1H)，7.01-7.00(m，1H)，5.99(br，2H)，3.06-3.03(m，4H)，2.99(s，4H)，2.27-2.23(m，3H)，1.87-1.85(m，4H)
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ165.6，160.5，158.5，153.6，151.9，150.4，145.6，138.7，135.3，133.0，127.9，126.8，126.6，124.6，124.5，116.4，116.2，115.8，113.8，110.4，106.0，66.0，47.6，46.2，35.7，34.1.HR-MS(ESI)：m/z 555.2279[M+H]+.
实施例20
步骤1：2-甲基-1-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯
反应瓶内加入1-氧代-2，8-二氮杂螺[1，4]癸烷-8-羧酸叔丁酯(2.5g)、DMF(100mL)，冰浴下加入钠氢(1.664g)，后加入碘甲烷(2.6mL)室温反应16小时，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并加入二氯甲烷萃取三次。浓缩萃取液得到化合物20-1(3.90g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.624-3.577(m，1H)，3.18-3.17(m，2H)，3.10(s，2H)，2.72(s，3H)，1.66-1.63(m，4H)，1.40(s，9H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：154.5，150.4，121.8，79.2，54.4，53.4，28.5。
步骤2：2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
参考实施例16反应步骤3，以化合物20-1为反应原料，得中间体20-2(2.461g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.25-3.22(m，2H)，2.86-2.83(m，2H)，2.70(s，3H)，2.56-2.53(m，2H)，1.90-1.87(m，2H)，1.59-1.53(m，2H)，1.21-1.18(m，2H).
步骤3：8-(8-氨基-1-溴咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
参考实施例1反应步骤5，以中间体20-2为反应原料，得中间体20-6(98mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.25-7.24(m，1H)，6.90-6.89(m，1H)，6.56(br，2H)，3.30-3.25(m，6H)，2.75(s，3H)，2.03-1.99(m，2H)，1.97-1.86(m，2H)，1.50-1.41(m，2H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：177.3，151.3，144.7，130.1，128.3，113.3，106.3，103.9，101.9，46.7，45.7，42.5，32.0，29.8，29.0.MS(ESI)：m/z 379.4[M+H]+.
步骤4：4-(8-氨基-3-(2-甲基-1-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
参考实施例1反应步骤6，以中间体20-6替换中间体1-6为反应原料，得化合物20(47mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.43(s，1H)，8.72-8.71(m，1H)，8.56(s，1H)，8.03-8.00(m，2H)，7.67-7.64(m，1H)，7.58-7.57(m，1H)，7.33-7.32(m，1H)，7.01-7.00(m，1H)，6.13(br，2H)，3.40-3.37(m，4H)，3.01-2.96(m，2H)，2.76(s，3H)，2.01-1.96(m，4H)，1.50-1.48(m，2H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：177.4，165.5，158.5，153.5，151.7，150.4，145.8，138.9，135.5，133.0，126.8，124.7，116.5，116.2，115.8，113.7，110.4，106.3，46.9，45.7，42.6，32.2，29.8，29.1.HR-MS(ESI)：m/z 583.2222[M+H]+.
实施例21
步骤1：(2-氟-4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)硼酸
反应瓶内依次加入4-羧基-2-氟苯硼酸(2g)、2-胺基吡啶(1.228g)、DMF(18mL)、DIPEA(3.79mL)，室温下加入HATU(4.96g)，80℃反应2小时。反应结束后将体系倒入冰水中，析出固体，抽滤烘干后得到中间体21-7(1.055g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，8.41(s，3H)，8.19-8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88-7.83(m，2H)，7.75-7.73(d，J＝5Hz，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.20-7.18(m，1H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)166.4，165.2，164.4，152.4，148.4，138.6，137.6，135.6，123.6，120.4，115.3，114.8.MS(ESI)：m/z 259.2[M-H]+.
步骤2：4-(8-氨基-3-(1-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
参考实施例1反应步骤6，以中间体21-7替换中间体1-7为反应原料，得化合物21(154mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，8.43-8.42(d，J＝4.5Hz，1H)，8.22-8.20(d，J＝8.5Hz，1H)，8.01-7.99(m，2H)，7.89-7.86(m，1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.31-7.30(d，J＝4.5Hz，1H)，7.22-7.19(m，1H)，7.02-7.01(d，J＝4.5Hz，1H)，5.97(s，2H)，3.40-3.38(m，2H)，3.20(m，2H)，3.01-2.96(m，2H)，2.06-2.03(m，2H)，1.98-1.94(m，2H)，1.55-1.50(m，2H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)180.5，164.9，160.6，158.6，152.5，151.9，148.5，145.6，138.6，136.1，132.9，127.9，126.4，124.6，120.5，116.3，116.1，115.4，113.9，106.1，55.4，47.0，41.9，38.4，32.0，31.5.HR-MS(ESI)：m/z 501.2132[M+H]+.
实施例22
步骤1：(2-氟-4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)硼酸
参照实施例21合成步骤1，以4-羧基苯硼酸和2-胺基-4-三氟甲基吡啶为原料，得到化合物22-7(772mg)。MS(ESI)：m/z 309.3[M-H]+.
步骤2：4-(8-氨基-3-(1-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
参考实施例1反应步骤6，以中间体22-7替换中间体1-7为反应原料，得化合物22(105mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.32(s，1H)，8.70-8.69(d，J＝5Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.18-8.16(d，J＝8Hz，2H)，7.79-7.78(d，J＝8Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.56-7.55(d，J＝5Hz，1H)，7.32-7.31(d，J＝5Hz，1H)，7.04-7.03(d，J＝5Hz，1H)，6.12(s，2H)，3.42-3.39(m，2H)，3.24-3.24(m，2H)，3.02-2.98(m，2H)，2.06-2.04(m，2H)，2.00-1.94(m，2H)，1.53-1.50(m，2H).HR-MS(ESI)：m/z 551.2129[M+H]+.
实施例23
步骤1：(2-氟-4-((4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)硼酸
参照实施例21合成步骤1，以2-胺基-4-甲基吡啶替换2-胺基吡啶为反应原料，得到化合物23-7(2.063g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，8.42-8.41(d，J＝7.5Hz，2H)，8.26-8.25(d，J＝5Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.74-7.72(d，J＝10Hz，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.04-7.03(d，J＝5Hz，1H)，2.37(s，3H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)166.3，165.1，164.4，152.5，149.3，148.1，137.7，135.7，123.6，121.5，115.7，114.7，21.4.MS(ESI)：m/z 273.3[M-H]+.
步骤2：4-(8-氨基-3-(1-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
参考实施例1反应步骤6，以中间体23-7替换中间体1-7为反应原料，得化合物23(193mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，8.28-8.27(d，J＝5Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.00-7.98(m，2H)，7.65-7.61(m，2H)，7.31-7.30(d，J＝5Hz，1H)，7.05-7.04(d，J＝5Hz，1H)，7.01-7.00(d，J＝5Hz，1H)，5.99(s，2H)，3.40-3.37(m，2H)，3.23-3.20(m，2H)，3.00-2.95(m，2H)，2.38(s，3H)，2.05-2.03(m，2H)，1.99-1.93(m，2H)，1.52-1.50(m，2H).HR-MS(ESI)：m/z 515.2222[M+H]+.
实施例24
步骤1：(2-氟-4-((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)硼酸
参照实施例21合成步骤1，以2-胺基-4-甲氧基吡啶替换2-胺基吡啶为反应原料，得到化合物24-7(2.050g)。MS(ESI)：m/z 289.3[M-H]+.
步骤2：4-(8-氨基-3-(1-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺
参考实施例1反应步骤6，以中间体24-7替换中间体1-7为反应原料，得化合物24(310mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，8.24-8.23(d，J＝5.5Hz，1H)，8.00-7.98(m，2H)，7.86(s，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.31-7.30(d，J＝5Hz，1H)，7.01-7.00(d，J＝4.5Hz，1H)，6.82-6.81(m，1H)，5.98(s，2H)，3.88(s，3H)，3.40-3.37(m，2H)，3.23-3.17(m，2H)，3.00-2.95(m，2H)，2.05-2.03(m，2H)，1.99-1.93(m，2H)，1.52-1.49(m，2H).HR-MS(ESI)：m/z 531.2267[M+H]+.
实施例25
步骤1：(4-((5-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氟苯基)硼酸
参照实施例21合成步骤1，以2-胺基-5-氯吡啶替换2-胺基吡啶为反应原料，得到化合物25-7(965mg)。MS(ESI)：m/z 293.2[M-H]+.
步骤2：4-(8-氨基-3-(1-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-氟苯甲酰胺
参考实施例1反应步骤6，以中间体25-7替换中间体1-7为反应原料，得化合物25(230mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，8.48(d，J＝2.4Hz，1H)，8.26(d，J＝8.9Hz，1H)，8.06-7.91(m，3H)，7.71-7.57(m，2H)，7.31(d，J＝4.9Hz，1H)，7.01(d，J＝4.9Hz，1H)，5.99(s，2H)，3.46-3.38(m，2H)，3.22(t，J＝6.8Hz，2H)，2.98(t，J＝11.8Hz，2H)，2.04(t，J＝6.9Hz，2H)，2.02-1.89(m，2H)，1.51(d，J＝13.0Hz，2H).
HR-MS(ESI)：m/z 535.1768[M+H]+.
实施例26
步骤1：(4-((4-氰基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氟苯基)硼酸
参照实施例21合成步骤1，以2-胺基-4-氰基吡啶替换2-胺基吡啶为反应原料，得到化合物26-7(1.13g)。MS(ESI)：m/z 284.2[M-H]+.
步骤2：4-(8-氨基-3-(1-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)-3-氟苯甲酰胺
参考实施例1反应步骤6，以中间体26-7替换中间体1-7为反应原料，得化合物26(28mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.41(s，1H)，8.68(dd，J＝5.0，0.9Hz，1H)，8.53(t，J＝1.1Hz，1H)，8.09-7.88(m，2H)，7.82-7.52(m，3H)，7.31(d，J＝5.0Hz，1H)，7.01(d，J＝4.9Hz，1H)，6.00(s，2H)，3.40(d，J＝3.9Hz，2H)，3.22(t，J＝6.8Hz，2H)，2.98(td，J＝12.1，2.6Hz，2H)，2.04(t，J＝6.8Hz，2H)，1.96(m，2H)，1.51(d，J＝13.2Hz，2H).
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)δ180.5，165.5，160.5，158.6，153.2，151.9，150.2，145.7，133.0，128.0，124.7，124.5，121.9，121.4，117.4，116.9，116.4，116.2，113.9，106.1，47.0，41.9，38.4，32.0，31.5.HR-MS(ESI)：m/z 526.2125[M+H]+.
实施例27
步骤1：(4-((5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氟苯基)硼酸
参照实施例21合成步骤1，以2-胺基-4-三氟甲基-5-氯吡啶替换2-胺基吡啶为反应原料，得到化合物27-7(320mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.52(s，1H)，8.78(s，1H)，8.67(s，1H)，8.44(s，2H)，7.85-7.83(d，J＝8Hz，1H)，7.76-7.74(d，J＝10Hz，1H)，7.70-7.67(m，1H).MS(ESI)：m/z363.4[M+H]+.
步骤2：4-(8-氨基-3-(1-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲酰胺
参考实施例1反应步骤6，以中间体27-7替换中间体1-7为反应原料，得化合物27(11mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.57(s，1H)，8.79(s，1H)，8.69(s，1H)，8.02-7.99(m，2H)，7.68-7.65(m，1H)，7.61(s，1H)，7.31-7.30(d，J＝5Hz，1H)，7.02-7.01(d，J＝4.5Hz，1H)，6.00(s，2H)，3.23-3.20(m，2H)，3.00-2.95(m，2H)，2.05-2.03(m，2H)，1.98-1.93(m，2H)，1.52-1.49(m，2H)，1.23(m，2H).HR-MS(ESI)：m/z 603.1655[M+H]+.
试验例1：体外活性
1.1 BTK抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween 20)将350ng/μL的BTK母液进行稀释，按每孔加入6μl 1.67×的0.134ng/μl的工作液(终浓度为0.08ng/μl)，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物终浓度为1000nM-0.244nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照空(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的250μM ATP(终浓度为50μM)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，ULight-poly GT)，按1∶1混合，按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL 4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Ab)，室温孵育1小时；PE Envision多功能酶标仪进行读板(激发620nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC50。
1.2 BTK(C481S)抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween 20)将50ng/μL的BTK(C481S)母液进行稀释，按每孔加入6μl 1.67×的0.25ng/μl的工作液(终浓度为0.15ng/μl)，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物终浓度为1000nM-0.244nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照空(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的250μM ATP(终浓度为50μM)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，ULight-poly GT)，按1∶1混合，按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL 4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Ab)，室温孵育1小时；PE Envision多功能酶标仪进行读板(激发620nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC50。
1.3 EGFR(epidermal growth factor receptor)抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween 20)将50ng/μL的EGFR(WT)母液进行稀释，按每孔加入6μl 1.67×的0.8ng/μl的工作液(终浓度为0.5ng/μl)，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物终浓度为1000nM-0.48nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照空(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒反应10min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的25μM ATP(终浓度为5μM)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，ULight-poly GT)，按1∶1混合后按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应1h后，每孔加入5μL 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL 4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Eu-anti-phospho-tyrosine antibody)，室温孵育1小时，PE Envision多功能酶标仪进行读板(激发320nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC50。
1.4 ITK(Interleukin-2-inducible T-cell kinase)抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween 20)将50ng/μL的ITK母液进行稀释，按每孔加入6μL 1.67×的0.0835g/μL的工作液(终浓度为0.05ng/μL)，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物终浓度为1000nM-0.24nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照空(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的50μM ATP(终浓度为10μM)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，ULight-poly GT)，按1∶1混合后按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL 4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Eu-anti-phospho-tyrosine antibody)，室温孵育1小时；PE Envision多功能酶标仪进行读板(激发320nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC50。
1.5 FAK(Focal Adhesion Kinase)抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween 20)将50ng/μL的FAK母液进行稀释，按每孔加入6μL 1.67×的0.0334ng/μl的工作液(终浓度为0.02ng/ml)，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物终浓度为1000nM-0.244nM共7个浓度梯度，4倍稀释，同时设空白对照空(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)。酶与化合物或溶媒反应120min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的50μMATP(终浓度为10μM)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，ULight-poly GT)，按1∶1混合后按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL 4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Eμ-anti-phospho-tyrosine antibody)，室温孵育1小时；PE Envision多功能酶标仪进行读板(激发320 or340nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC50。
1.6化合物对TMD-8细胞的增殖抑制作用
取处于指数生长期状态良好的TMD-8细胞，收集细胞至离心管，低速台式离心机，1500转/min，离心3min，弃上清，加入2mL种板培养基(RPMI基础培养基+5％FBS+0.05mM 2-巯基乙醇)进行细胞重悬。使用细胞计数仪计数，取所需量的细胞调整密度至5×104个/mL，使用排枪接种于96孔板上，100μL/孔，置于37℃、含5％CO2饱和湿度的细胞培养箱中培养。培养24h后，使用纳升加样仪进行化合物加样，每一浓度设置2个复孔，以不加化合物的细胞作为阴性对照，72小时后加CCK-8，10μL/孔，4小时后Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，计算抑制率，抑制率(％)＝(阴性对照组平均值-实验组平均值)/(阴性对照组平均值-空白组平均值)×100％，以化合物浓度对数为横坐标，抑制率为纵坐标，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC50。
上述测试结果见表1。
表1
试验例2：体外肝微粒体代谢稳定性
2.1人肝微粒体实验
300μL最终的温孵体系：含30μL人肝微粒体(蛋白浓度：5mg/mL，美国XENOTECH公司)，30μL NADPH(10mM)+MgCl2(5mM)，3μL底物即实施例化合物(50％乙腈水溶液溶解，100μM)，237μL PBS缓冲液，其中有机溶剂(乙腈)的比例为0.5％。每管先配好总体积为270μL的底物及酶的混匀液，分别在37℃预温孵5min后，加入30μL NADPH+MgCl2，分别于0、15、30、60min取出50μL用含内标的地西泮冰乙腈(20ng/mL)300μL终止反应。涡旋震荡5min后，离心(13000rpm，4℃)10min。吸取上清液100μL至进样瓶中，1μL进样，进行LC-MS/MS分析，计算剩余百分比，见表2。
2.2小鼠肝微粒体实验
300μL最终的温孵体系：含30μL小鼠肝微粒体(蛋白浓度：5mg/mL，美国XENOTECH公司)，30μL NADPH(10mM)+MgCl2(5mM)，3μL底物即实施例化合物(50％乙腈水溶液溶解，100μM)，237μL PBS缓冲液，其中有机溶剂(乙腈)的比例为0.5％。每管先配好总体积为270μL的底物及酶的混匀液，分别在37℃预温孵5min后，加入30μL NADPH+MgCl2，分别于0、15、30、60min取出50μL用含内标的地西泮冰乙腈(20ng/mL)300μL终止反应。涡旋震荡5min后，离心(13000rpm，4℃)10min。吸取上清液100μL至进样瓶中，1μL进样，进行LC-MS/MS分析，计算剩余百分比，见表2。
2.3大鼠肝微粒体实验
300μL最终的温孵体系：含30μL大鼠肝微粒体(蛋白浓度：5mg/mL，美国XENOTECH公司)，30μL NADPH(10mM)+MgCl2(5mM)，3μL底物即实施例化合物(50％乙腈水溶液溶解，100μM)，237μL PBS缓冲液，其中有机溶剂(乙腈)的比例为0.5％。每管先配好总体积为270μL的底物及酶的混匀液，分别在37℃预温孵5min后，加入30μL NADPH+MgCl2，分别于0、15、30、60min取出50μL用含内标的地西泮冰乙腈(20ng/mL)300μL终止反应。涡旋震荡5min后，离心(13000rpm，4℃)10min。吸取上清液100μL至进样瓶中，1μL进样进行LC-MS/MS分析，计算剩余百分比，见表2。
表2
Claims (38)
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
环B选自5-10元杂芳基或C6-10芳基；
R1独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素取代的C1-6烷基；
p选自0、1、2、3或4；
L选自-C(O)NH-、-CH2NHC(O)-、-NHC(O)-、-O-、-NH-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2O-或-OS(O)2-；
R2独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基任选被卤素取代；
m选自0、1、2、3或4；
X1独立地选自-NH-、-O-、-S-或-CH2-；
n1选自1、2、3或4；
n2选自1或2，n3选自2或3；
n4选自0、1、2或3；
R3和R5分别独立地选自＝O、卤素、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6烷基S-；
q1、q2、q3和q4分别独立地选自0、1、2或3；
X2选自N或CH；
X3选自-CH2-、-O-、-S-或-NH-。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中环B选自5-10元杂芳基或苯基。
3.如权利要求2所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中环B选自5-6元杂芳基或苯基。
4.如权利要求3所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中环B选自吡啶基或苯基。
5.如权利要求1-4任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1独立地选自卤素、-CN、C1-6烷氧基、或任选被卤素取代的C1-6烷基。
6.如权利要求5所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、C1-3烷氧基、或任选被卤素取代的C1-3烷基。
7.如权利要求6所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1独立地选自-F、-Cl、-CN、甲氧基、甲基或-CF3。
8.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中p选自0、1或2。
9.如权利要求8所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中p选自0或1。
10.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自-C(O)NH-、-CH2NHC(O)-、-NHC(O)-或-O-。
11.如权利要求10所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自-C(O)NH-、-CH2NHC(O)-或-O-。
12.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-3烷基或C1-3烷氧基，所述C1-3烷基或C1-3烷氧基任选被卤素取代。
13.如权利要求12所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NH2、-CN、-CH3或-CF3。
14.如权利要求13所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2独立地选自-F、-Cl、-Br或-I。
15.如权利要求14所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2独立地选自-F或-Cl。
16.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中m选自0、1或2。
17.如权利要求16所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中m选自0或1。
18.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X1独立地选自-NH-、-O-或-CH2-。
19.如权利要求18所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，当n1为2、3或4时，其中一个X1选自-NH-、-O-、-S-或-CH2-，其中-NH-中的H原子任选被C1-3烷基取代，其余的X1为-CH2-。
20.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中n1选自2、3或4。
21.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中n2和n3均为2。
22.如权利要求21所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中n2为1，n3为2或3。
23.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中n4选自0、1或2。
24.如权利要求23所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中n4选自0或1。
25.如权利要求24所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中n4选自1。
26.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3独立地选自＝O、卤素、-OH、-NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基或C1-3烷基S-。
27.如权利要求26所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自＝O、卤素、-OH、-NH2、-CN或C1-3烷基。
28.如权利要求27所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3独立地选自＝O或C1-3烷基。
29.如权利要求28所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自＝O或甲基。
30.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中
选自以下结构：
31.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中
选自
32.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中
为
33.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，选自式(II-1)、式(II-2)或式(II-3)化合物或其药学上可接受的盐，
34.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，选自以下化合物或其药学上可接收的盐：
35.一种药物组合物，其包含权利要求1-34任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
36.权利要求1-34任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求35所述的药物组合物在制备预防或者治疗与BTK相关疾病的药物中的用途。
37.权利要求36所述的用途，其中BTK相关疾病选自自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症。
38.权利要求37所述的用途，其中癌症选自弥漫性大B细胞淋巴瘤。
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