CN112424196A - 作为GABAAα5 PAM的新型异噁唑基醚衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了具有通式(I)或通式(II)的新型化合物
其中R2、R3、R5、R99、W、Y和Z如本文所述，本发明还提供了包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及用于哺乳动物治疗或预防的有机化合物，并且特别涉及 GABAAα5受体正向变构调节剂(PAM)用于治疗或预防GABAAα5受体相关的疾病以及可通过调节GABAAα5受体活性来治疗的疾病或病症，诸如阿尔茨海默病、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关的认知减退、与精神分裂症相关的阴性和/或认知症状、双相情感障碍、自闭症谱系障碍(ASD)、Angelman综合征、Rett综合征、Prader-Willi综合征、癫痫、创伤后应激障碍(PTSD)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和脆性X障碍。
发明内容
本发明提供了式(I)和式(II)新型化合物
W选自
i)N和
ii)CR4；
Y选自
i)N和
ii)CH；
Z选自
i)N和
ii)CH；
R99选自
i)C1-6-烷基，
ii)C1-6-烷氧基，
iii)卤代-C1-6-烷氧基，
iv)羟基-C1-6-烷基，
v)C3-8-环烷基，
vi)H和
vii)卤素；
R2选自
i)H，
ii)卤素，
iii)C1-6-烷基，
iv)C3-8-环烷基和
v)卤代-C1-6-烷基；
R3选自
i)被R6、R7和R8取代的杂环烷基，
ii)氮原子被一个或两个独立地选自R9和R10的取代基取代的氨基，
iii)被R11、R12和R13取代的芳基和
iv)被R11、R12和R13取代的杂芳基；
R4选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)卤代-C1-6-烷基，
iv)C1-6-烷氧基，
v)C3-8-环烷基和
vi)卤素；
R5选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)C3-8-环烷基，
iv)卤代-C1-6-烷基和
v)卤素；
R6、R7和R8独立地选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
v)C1-6-烷氧基羰基，
vi)氰基，
vii)氮原子被一个或两个独立地选自R22和R23的取代基取代的氨基，
viii)C3-8-环烷基，其中C3-8-环烷基被R24、R25和R26取代，
ix)C3-8-环烷氧基，其中C3-8-环烷氧基被R24、R25和R26取代，
x)C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基，其中C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基被 R24、R25和R26取代，
xi)C3-8-环烷基氨基羰基，其中C3-8-环烷基氨基羰基被R24、R25和R26取代，
xii)C3-8-环烷基羰基，其中C3-8-环烷基羰基被R24、R25和R26取代，
xiii)C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基羰基，其中C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基羰基被R24、R25和R26取代，
xiv)被R27、R28和R29取代的芳氧基，
xv)被R27、R28和R29取代的芳基，
xvi)被R27、R28和R29取代的杂芳基，
xvii)被R27、R28和R29取代的杂芳氧基，
xviii)卤代-C1-6-烷氧基，
xix)卤代-C1-6-烷基，
xx)卤素，
xxi)羟基，
xxii)羟基-C1-6-烷基和
xxiii)氧代；
R9和R10独立地选自
i)H，
ii)卤代-C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷基，
iv)被R30、R31和R32取代的杂环烷基，
v)被R30、R31和R32取代的杂环烷基-C1-6-烷基，
vi)羟基-C1-6-烷基，
vii)C1-6-烷氧基，
viii)C3-8-环烷基和
ix)卤素；
R11、R12和R13独立地选自
i)H，
ii)羟基，
iii)羟基-C1-6-烷基，
iv)C1-6-烷氧基，
v)C1-6-烷基，
vi)氰基，
vii)芳基，
viii)C3-8-环烷基，
ix)卤代-C1-6-烷基，
x)卤代-C1-6-烷氧基，
xi)杂芳基，
xii)氮原子被一个或两个独立地选自R14和R15的取代基取代的氨基，
xiii)C3-8-环烷基-C1-6-烷基，
xiv)被R16、R17和R18取代的杂环烷基，
xv)被R16、R17和R18取代的杂环烷氧基，
xvi)被R16、R17和R18取代的杂环烷基-C1-6-烷基和
xvii)卤素；
R14和R15独立地选自
i)H和
ii)C1-6-烷基；
R16、R17和R18独立地选自
i)H，
ii)卤素，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)C3-8-环烷基，
v)C1-6-烷基；
R22和R23独立地选自
i)H，
ii)C1-6-烷基和
iii)C1-6-烷基羰基；
R24、R25和R26独立地选自
i)C1-6-烷基，
ii)H，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)C3-8-环烷基，
v)卤代-C1-6-烷基，
vi)卤代-C1-6-烷氧基，
vii)卤素，
viii)羟基和
ix)氧代；
R27、R28和R29独立地选自
i)H，
ii)C1-6-烷氧基，
iii)C1-6-烷基，
iv)C3-8-环烷基和
v)卤素；
R30、R31和R32独立地选自
i)H，
ii)卤素，
iii)C1-6-烷氧基，
vi)C3-8-环烷基，
vii)C1-6-烷基；
或药用盐。
主要抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体可分为两大类：(1) GABAA受体，此受体是配体门控离子通道超家族的成员；以及(2)GABAB受体，此受体是G蛋白连接的受体家族的成员。GABAA受体复合物是一种膜结合的异五聚体的蛋白质聚合物，主要由α、β和γ亚基组成。GABAA受体为配体门控的氯离子通道，并且是人脑中抑制神经传递的主要介质。
有19个基因编码GABAA受体亚基，这些亚基组装为五聚体，其最常见的化学计量数为2个α亚基、2个β亚基和1个γ亚基。GABAA亚基组合产生功能、回路和行为特异性(Sieghart，2006；Vithlani等人，2011)。含α5 亚基的GABAA受体(GABAAα5)因其表达方式受限以及独特的生理和药理特性而受到特别关注(Sur等人，1999；Mohler，2011)。含GABAAα5亚基的受体优先定位在海马、前额叶皮层、伏隔核和杏仁核，这些区域是被认为与多种CNS疾病的神经病理学和病理生理学相关的关键区域。
GABAAα5表达降低或GABA能缺陷或其他情况导致的海马活动亢进是各种以认知能力减退(记忆和执行功能)为特征的CNS疾病的共同特征。在此类疾病状态下，GABAAα5正向变构调节剂(PAM)而不是负向变构调节剂(NAM)可能是治疗与此类疾病相关的认知障碍的有效方法。
多重证据表明，由GABA能信号转导系统(大脑中主要的抑制神经递质系统)功能障碍引起的兴奋性/抑制性神经传递之间的失衡是多种CNS疾病发病机理的核心。鉴于GABAAα5受体的分布，它们是用于恢复皮层内抑制水平以及这些情况下(E/I)回路平衡的非常引人关注的靶标。因此，本文所述的化合物及其药用盐和药用酯可单独使用或与其他药物联合用作缓解疾病或对症的药物用于治疗或预防急性神经系统疾病、慢性神经系统疾病、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆力减退、精神分裂症、与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状、双相情感障碍、自闭症、Angelman综合征、 Prader-Willi综合征、Rett综合征、唐氏综合症、I型神经纤维瘤病、睡眠障碍、昼夜节律障碍、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、脆性X障碍、艾滋病引起的痴呆、与年龄相关的记忆障碍、精神病、药物诱发型精神病、焦虑症、广泛性焦虑症、恐慌症、妄想症、强迫症、急性应激障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、药物成瘾、运动障碍、帕金森氏病、不宁腿综合征、轻度认知障碍(MCI)、认知缺陷障碍、年龄相关的认知减退、多发性梗塞性痴呆、情绪障碍、抑郁、神经精神性病症、精神病、注意力缺陷/多动症、神经性疼痛、癫痫、中风和注意力障碍。
根据本发明所述的最优选的适应症是自闭症谱系障碍(ASD)。ASD是一种复杂的异质性神经发育障碍，其特征在于三个核心症状的损害：社交互动、重复行为和认知缺陷。据估计，美国每68名儿童中有1名儿童患有 ASD(CDC，2014)，并且全球1％的人口患有ASD(WHO，2013)。
对于ASD自闭症谱系障碍的核心社会交往和重复性缺陷，目前尚无批准的药物治疗方法，并且这种障碍仍然是一个高度未满足医疗需求的领域。目前批准的有关ASD症状的治疗方法仅限于用于治疗与ASD症状相关的易怒性的抗精神病药(利培酮和阿立哌唑)。最新证据表明，脑中主要的抑制性神经递质系统GABA能系统在ASD的病理生理中起到关键作用 (Dhossche等人，2002；Pizzarelli和Cherubini，2011；Robertson等人，2016)。
使用正电子发射断层扫描研究(PET)和磁共振波谱(MRS)进行的遗传和影像学研究均提示ASD中GABA能信号的变化。据报道，使用[123I]-碘西尼PET可显著降低ASD患者前额皮质上部和内侧的GABAA受体结合 (Mori等人，2012)。此外，一项先导[11C]-RO154513 PET研究发现该示踪物的结合减少，表明ASD中GABAAα5受体的水平下降(Mendez等人，2012)。MRS研究发现，ASD中的GABA水平发生了变化(Gaetz等人， 2014；Rojas等人，2014)，特别是最近的一些研究表明患有ASD的儿童的 GABA下降并且体感功能改变(Puts等人，2016；Robertson等人，2016)。与这些观察结果一致，在自闭症患者的顶叶和小脑皮质中发现GABAA受体亚基(包括GABRB3)(DeLorey，2005；Abrahams和Geschwind，2008)和 GABA合成酶、谷氨酸脱羧酶(GAD)65和67的死后表达下降(Fatemi等人，2002)。重要的是，研究人员提出GABA能抑制活性的下降导致在ASD 中观察到过度兴奋，包括癫痫发作和听觉-触觉超敏性的高发病率 (Rubenstein和Merzenich，2003；Frye等人，2016)。GABA能功能的改变可能降低癫痫发作的阈值，这表现为ASD中癫痫的高并发率，多达三分之一的ASD患者发生癫痫。最后，通过非选择性BZD增强GABAA受体活性已示出可改善ASD小鼠模型的行为缺陷，但由于GABAAα1亚型介导的镇静作用，观察到治疗范围非常窄(Han等人，2012，2014；Soto等人，2013)。这些发现支持了以下观点，即重新平衡经由GABAAα5受体的 GABA能传递可改善ASD的症状，而不存在非选择性苯二氮卓类药物的副作用。
本发明的目的是式(I)或式(II)化合物及其药用盐和酯、上述化合物的制备、包含它们的药物及其生产方法以及上述化合物在治疗或预防与 GABAAα5受体相关的疾病以及可通过调节GABAAα5受体活性进行治疗的疾病或病症方面的应用，所述疾病或病症诸如阿尔茨海默病、轻度认知障碍 (MCI)、年龄相关的认知减退、与精神分裂症相关的阴性和/或认知症状、双相情感障碍、自闭症谱系障碍(ASD)、Angelman综合征、Rett综合征、 Prader-Willi综合征、癫痫、创伤后应激障碍(PTSD)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、脆性X障碍。本发明的化合物为选择性GABAAα5受体正向变构调节剂(PAM)，因为它们在γ-氨基丁酸(GABA)的给定EC20浓度下通过增加GABA能流(氯化物流入)来增强含α5的GABAA受体的功能。本发明的化合物比现有技术的化合物具有更高的PAM效应。在一个优选实施例中，本发明的化合物选择性结合α5亚基而不是α1、α2和α3亚基。与α5 亚型的脑分布相容，选择性GABAAα5PAM将恢复关键脑区域(例如，海马、杏仁核、伏隔核和前额叶皮层)的GABA能信号，而不存在非选择性 GABAA调节剂(例如，苯二氮类)的副作用。在另一个优选实施例中，本发明的化合物具有增强的化学稳定性，特别是在低pH和高pH条件下。
术语“C1-6-烷基”表示具有1至6个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。C1-6-烷基的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。特别的C1-6-烷基基团为甲基、乙基、异丙基、异丁基和叔丁基。更特别的示例为甲基。
术语“C1-6-烷氧基”表示式-O-R′的基团，其中R′为C1-6-烷基基团。 C1-6-烷氧基基团的示例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。特别的示例为叔丁氧基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基。更特别的示例为乙氧基、甲氧基和叔丁氧基。最特别的示例为叔丁氧基。
术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换使用并且表示氟、氯、溴或碘。特别的卤素包括氟和氯。
术语“卤代-C1-6-烷氧基”表示一种C1-6-烷氧基基团，其中该C1-6-烷氧基基团的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子取代。术语“全卤代-C1-6-烷氧基”表示一种C1-6-烷氧基基团，其中该C1-6-烷氧基基团的所有氢原子均被相同或不同的卤素原子取代。卤代-C1-6-烷氧基的示例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基和五氟乙氧基。特别的卤代-C1-6-烷氧基基团包括三氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟甲氧基、三氟甲基乙氧基和三氟二甲基乙氧基。更特别的示例为三氟乙氧基、二氟乙氧基和二氟甲氧基。
术语“卤代-C1-6-烷基”表示一种C1-6-烷基基团，其中该C1-6-烷基基团的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子取代。术语“全卤代-C1-6-烷基- C1-6-烷基”表示一种C1-6-烷基-C1-6-烷基基团，其中该烷基基团的所有氢原子均被相同或不同的卤素原子取代。卤代-C1-6-烷基的示例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基和五氟乙基。特别的卤代-C1-6-烷基基团包括二氟甲基、三氟甲基、氟甲基、三氟乙基和二氟乙基。更特别的卤代-C1-6-烷基基团包括三氟甲基和二氟甲基。
术语“羟基”表示-OH基团。
术语“氧代”表示＝O基团。
术语“羟基-C1-6-烷基”表示一种C1-6-烷基基团，其中该C1-6-烷基基团的一个氢原子被羟基基团取代。羟基-C1-6-烷基的示例包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基甲基丙基、羟基甲基乙基和羟基丁基。特别的示例包括羟基甲基丙基和羟基甲基乙基。
术语“氨基”表示-NH2基团。
术语“C1-6-烷氧基-C1-6-烷基”表示一种C1-6-烷基基团，其中该C1-6-烷基基团的至少一个氢原子被C1-6-烷氧基基团取代。示例性C1-6-烷氧基-C1-6- 烷基基团包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基丙基和乙氧基丙基。
术语“羰基”表示-C(O)-基团。
术语“C1-6-烷氧基羰基”表示式-C(O)-R′的基团，其中R′为C1-6-烷氧基基团。C1-6-烷氧基羰基基团的示例包括其中R′为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基的基团。特别的C1-6-烷氧基羰基基团的示例包括其中R′为乙氧基或叔丁氧基的基团。
术语“C1-6-烷基羰基”表示式-C(O)-R′的基团，其中R′为C1-6-烷基基团。C1-6-烷基羰基基团的示例包括式-C(O)-R′的基团，其中R′为甲基或乙基。特别的C1-6-烷基羰基基团的示例包括式-C(O)-R′的基团，其中R′为甲基。
术语“氰基”表示-C≡N基团。
术语“C3-8-环烷基”表示3至8个环碳原子的单价饱和单环或双环烃基。双环意指由两个具有一个或两个共同碳原子的饱和碳环组成的环体系。单环C3-8-环烷基的示例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。双环C3-8-环烷基的示例为螺[3.3]庚烷基。特别的单环C3-8-环烷基基团为环丙基、环丁基。更特别的单环C3-8-环烷基基团包括环丙基。
术语“C3-8-环烷氧基”表示式-O-R′的基团，其中R′为C3-8-环烷基基团。环烷氧基基团的示例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。特别的示例为环丙氧基。
术语“C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基”表示一种C1-6-烷氧基基团，其中该C1- 6-烷氧基基团的至少一个氢原子被C3-8-环烷基基团取代。C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基的示例包括环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基、环丙基乙氧基、环丁基乙氧基、环戊基乙氧基和环己基乙氧基。特别的示例包括环丙基乙氧基。
术语“C3-8-环烷基-C1-6-烷基”表示一种C1-6-烷基基团，其中该C1-6-烷基基团的至少一个氢原子被C3-8-环烷基基团取代。C3-8-环烷基-C1-6-烷基的示例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基和环己基乙基。特别的示例为环丙基乙基。
术语“C3-8-环烷基羰基”表示式-C(O)-R′的基团，其中R′为C3-8-环烷基基团。C3-8-环烷基羰基基团的示例包括式-C(O)-R′的基团，其中R′为环丙基。特别的示例包括其中R′为环丙基的基团。
术语“C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基羰基”表示式-C(O)-R′的基团，其中R′为C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基基团。C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基羰基基团的示例包括其中R′为环丙基甲氧基、环丙基乙氧基、环丁基丙氧基或环丙基丁氧基的基团。
术语“C3-8-环烷基氨基羰基”表示式-C(O)NR′R″的基团，其中R′为 H，并且R″为C3-8-环烷基基团。C3-8-环烷基氨基羰基基团的示例包括其中 R′为H并且R″为环丙基或环丁基的基团。特别的示例包括其中R′为H并且R″为环丙基的基团。
术语“C1-6-烷基-C3-8-环烷基-C1-6-烷基”表示一种C1-6-烷基基团，其中 C1-6-烷基基团的至少一个氢原子被C1-6-烷基-C3-8-环烷基基团取代。示例包括甲基环丁基甲基、甲基环丙基甲基、甲基环丁基乙基和甲基环丙基乙基。
术语“C1-6-烷基-C3-8-环烷基羰基”表示式-C(O)-R′的基团，其中R′为 C1-6-烷基-C3-8-环烷基基团。C1-6-烷基-C3-8-环烷基羰基的示例包括甲基环丙基羰基和甲基环丁基羰基。特别的示例包括甲基环丙基羰基。
术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的单价芳族碳环单环体系或双环体系。芳基基团的示例包括苯基和萘基。特别的芳基基团包括苯基。
术语“芳氧基”表示式-O-R′的基团，其中R′为芳基。特别的芳氧基基团包括苯氧基。
术语“杂芳基”表示5至12个环原子的单价芳族杂环的单环或双环体系，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。杂芳基基团的示例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基和喹噁啉基。特别的杂芳基基团包括吡啶基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噁二唑基。更特别的杂芳基基团包括吡唑基。
术语“杂芳氧基”表示式-O-R′的基团，其中R′为杂芳基。R′的特别示例包括吡啶基。
术语“杂环烷基”表示4至11个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环体系，其包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。双环意指由两个具有一个或两个共同环原子的环组成。单环饱和杂环烷基的示例为4，5-二氢-噁唑基、氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑啉基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。双环饱和杂环烷基的示例为氧杂双环[2.2.1]庚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷基、3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷基或3-噻-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷基。部分不饱和杂环烷基的示例为二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢噁唑基、四氢吡啶基或二氢吡喃基。特别的杂环烷基为吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、 2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基、 3，5，6，7，8，8a-六氢-1H-噁唑并[3，4-a]吡嗪基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基、1- 氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基、3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯基、2，6- 二氮杂螺[3.3]庚烷基、5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷基、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基、5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷基、1-氧杂- 9-氮杂螺[5.5]十一烷基、5-氧杂-2-氮杂螺[3.6]癸烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷基、2-氮杂螺[3.5]壬烷基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基和氮杂环丁烷基。更特别的示例包括吗啉基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、5-氧杂-2- 氮杂螺[3.5]壬烷基、2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基。甚至更特别的示例包括吗啉基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷基。最特别的示例包括氮杂环丁烷基、5- 氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷基。
术语“杂环烷基-C1-6-烷基”表示一种C1-6-烷基基团，其中该C1-6-烷基基团的一个氢原子被杂环烷基基团取代。特别的杂环烷基-C1-6-烷基为甲基氧杂环丁烷基和甲基四氢吡喃基。
术语“杂环烷氧基”表示式-O-R′的基团，其中R′为杂环烷基基团。特别的杂环烷氧基为四氢呋喃基氧基。
术语“药用盐”是指那些保留游离碱或游离酸的生物有效性和特性的盐，其并非在生物学上或其他方面所不希望的。这些盐用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等(特别是盐酸)和有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等形成。此外，这些盐可通过将无机碱或有机碱加入游离酸中来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等)的盐。特别的式(I)化合物的药用盐为盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
“药用酯”意指通式(I)或通式(II)化合物可在官能团上衍生化以得到能够在体内转换回母体化合物的衍生物。此类化合物的示例包括生理上可接受的和代谢不稳定的酯衍生物，诸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于代谢不稳定的酯，能够在体内产生通式(I)或通式(II) 母体化合物的通式(I)或通式(II)化合物的任何生理上可接受的等同形式均在本发明的范围内。
术语“保护基团”(PG)表示选择性封闭多功能化合物中的反应位点以便在合成化学中通常与之相关的另一未保护的反应位点选择性发生化学反应的基团。保护基团可以在适当的时间点被去除。示例性保护基团是氨基保护基团、羧基保护基团或羟基保护基团。特别的保护基团为叔丁氧基羰基 (Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)基团。进一步特别的保护基团为叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)基团。更特别的保护基团为叔丁氧基羰基(Boc)基团。
缩写″uM″意指“微摩尔”，与符号″μM″等同。
缩写″uL″意指“微升”，与符号″μL″等同。
缩写″ug″意指“微克”，与符号″μg″等同。
式(I)或式(II)化合物可含有几个不对称中心，并且可以光学纯对映异构体、对映异构体的混合物(诸如外消旋体)、光学纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物的形式存在。
根据Cahn-Ingold-Prelog规范，不对称碳原子可以是″R″或″S″构型。
另外，本发明的一个实施例为本文依据式(I)或式(II)所述的化合物及其药用盐或酯，特别是本文依据式(I)所述的化合物及其药用盐，更特别地是本文依据式(I)所述的化合物。
本发明的一个特定实施例提供本文依据式(I)或式(II)所述的化合物，其中
W选自
i)N和
ii)CR4；
Y选自
i)N和
ii)CH；
Z选自
i)N和
ii)CH；
R99选自
i)H和
ii)卤素；
R2选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)C3-8-环烷基和
iv)卤代-C1-6-烷基；
R3选自
i)被R6、R7和R8取代的杂环烷基，其中杂环烷基选自
a.吡咯烷基，
b.哌啶基，
c.吗啉基，
d.哌嗪基，
e.2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基，
f.1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基，
g.3，5，6，7，8，8a-六氢-1H-噁唑并[3，4-a]吡嗪基，
h.2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基，
i.1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基，
j.3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯基，
k.2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷基，
l.5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，
m.7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷基，
n.3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基，
o.5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷基，
p.1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基，
q.5-氧杂-2-氮杂螺[3.6]癸烷基，
r.2-氮杂螺[3.3]庚烷基，
s.4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷基，
t.2-氮杂螺[3.5]壬烷基，
u.6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基，
v.1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基，
w.8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，
x.3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基，
y.3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基和
z.氮杂环丁烷基；
ii)氮原子被一个或两个独立地选自R9和R10的取代基取代的氨基，
iii)被R11、R12和R13取代的苯基，其中R11、R12和R13独立地选自
a.H，
b.C1-6-烷氧基，
c.卤代-C1-6-烷基，
d.卤代-C1-6-烷氧基和
e.卤素；
iv)被R11、R12和R13取代的杂芳基，其中R11、R12和R13独立地选自
a.H，
b.C1-6-烷氧基，
c.C1-6-烷基，
d.氰基，
e.C3-8-环烷基，
f.卤代-C1-6-烷基，
g.卤代-C1-6-烷氧基，
h.氮原子被一个或两个独立地选自R14和R15的取代基取代的氨基，
i.C3-8-环烷基-C1-6-烷基，
j.被R16、R17和R18取代的杂环烷基，其中R16、R17和R18为H，并且其中杂环烷基为哌嗪基，
k.杂环烷氧基，其中杂环烷氧基被R16、R17和R18取代，其中R16、R17和R18为H，并且其中杂环烷氧基为四氢呋喃基氧基，
l.杂环烷基-C1-6-烷基，其中杂环烷基-C1-6-烷基被R16、R17和R18取代，其中R16、R17和R18独立地选自
i.H和
ii.C1-6-烷基；
并且其中杂环烷基-C1-6-烷基为氧杂环丁烷基-C1-6-烷基，
m.卤素；
并且其中杂芳基选自吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡唑基；
R4选自
i)H和
ii)卤素；
R5选自
i)C1-6-烷基，
ii)C3-8-环烷基，
iii)卤代-C1-6-烷基和
iv)卤素；
R6、R7和R8独立地选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)C1-6-烷氧基羰基，
v)氰基，
vi)氮原子被一个或两个独立地选自R22和R23的取代基取代的氨基，
vii)C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基，其中C3-8-环烷基被R24、R25和R26取代，其中R24、R25和R26独立地选自H和C1-6-烷基；
viii)C3-8-环烷基氨基羰基，其中C3-8-环烷基被R24、R25和R26取代，其中R24、R25和R26为H；
ix)C3-8-环烷基羰基，其中C3-8-环烷基被R24、R25和R26取代，其中R24、R25和R26独立地选自H和C1-6-烷基；
x)被R24、R25和R26取代的C3-8-环烷基，其中R24、R25和R26独立地选自H和C1-6-烷基；
xi)被R24、R25和R26取代的C3-8-环烷氧基，其中R24、R25和 R26为H；
xii)芳氧基，其中芳基被R27、R28和R29取代，其中R27、R28和 R29独立地选自
a.H和
b.卤素；
并且其中芳基为苯基；
xiii)被R27、R28和R29取代的芳基，其中R27、R28和R29独立地选自
a.H和
b.烷氧基；
并且其中芳基为苯基；
xiv)被R27、R28和R29取代的杂芳基，其中R27、R28和R29独立地选自
a.H和
b.C1-6-烷基，
并且其中杂芳基选自咪唑基、三唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基和噁二唑基；
xv)杂芳氧基，其中杂芳基被R27、R28和R29取代，其中R27、 R28和R29独立地选自
a.H，
b.C1-6-烷基和
c.卤素；
并且其中杂芳基选自
a.吡啶基和
b.哒嗪基；
xvi)卤代-C1-6-烷氧基，
xvii)卤代-C1-6-烷基，
xviii)卤素，
xix)氧代，
xx)羟基和
xxi)羟基-C1-6-烷基；
R9和R10独立地选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)被R30、R31和R32取代的杂环烷基，其中R30、R31和R32独立地选自
i)H和
ii)C3-8-环烷基；
并且其中杂环烷基选自氮杂环丁烷基和氧杂环丁烷基，
iv)杂环烷基-C1-6-烷基，其中杂环烷基-C1-6-烷基被R30、R31和 R32取代，其中R30、R31和R32为H，并且其中杂环烷基-C1-6-烷基为四氢吡喃基-C1-6-烷基，
v)羟基-C1-6-烷基和
vi)C3-8-环烷基；
R14和R15独立地选自
i)H和
ii)C1-6-烷基；
R22和R23独立地选自
i)C1-6-烷基和
ii)C1-6-烷基羰基；
或药用盐。
本发明的一个更特定的实施例提供本文依据式(I)所述的化合物，其中
W为CR4；
Y选自
i)N和
ii)CH；
Z选自
i)N和
ii)CH；
R99选自
i)H和
ii)卤素；
R2选自
i)H和
ii)C1-6-烷基；
R3选自
i)被R6、R7和R8取代的杂环烷基和 ii)被R11、R12和R13取代的杂芳基；
R4为H，
R5选自
i)C1-6-烷基，
ii)卤代-C1-6-烷基和
iii)卤素；
R6、R7和R8独立地选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)C3-8-环烷基，
v)C3-8-环烷氧基，
vi)卤代-C1-6-烷氧基，
vii)卤代-C1-6-烷基，
viii)卤素；
R11、R12和R13独立地选自
i)C1-6-烷基，
ii)H，
iii)C3-8-环烷基和
iv)卤代-C1-6-烷基；
R24、R25和R26为H；
或药用盐。
本发明的一个甚至更特定的实施例提供本文依据式(I)所述的化合物，
W为CR4；
Y选自
i)N和
ii)CH；
Z选自
i)N和
ii)CH；
R99选自H和卤素；
R2选自
i)H和
ii)C1-6-烷基；
R3选自
i)被R6、R7和R8取代的杂环烷基，其中杂环烷基选自哌嗪基、氮杂环丁烷基、5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷基、5-氧杂-2- 氮杂螺[3.4]辛烷基、2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、吗啉基和2-氮杂螺[3.3]庚烷基，以及
ii)被R11、R12和R13取代的吡唑基；
R4为H，
R5选自
i)C1-6-烷基，
ii)卤代-C1-6-烷基和
iii)卤素；
R6、R7和R8独立地选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)C3-8-环烷基，
v)C3-8-环烷氧基，
vi)卤代-C1-6-烷氧基，
vii)卤代-C1-6-烷基，
viii)卤素；
R11、R12和R13独立地选自
i)C1-6-烷基，
ii)H，
iii)C3-8-环烷基和
iv)卤代-C1-6-烷基；
R24、R25和R26为H；
或药用盐。
本发明的一个更特定的实施例提供本文依据式(I)所述的化合物，
W为CR4；
Y为N；
Z选自
i)N和
ii)CH；
R99为H；
R2为C1-6-烷基；
R3是被R6、R7和R8取代的杂环烷基；
R4为H，
R5选自
i)C1-6-烷基和
ii)卤素；
R6、R7和R8独立地选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)C3-8-环烷基，
v)C3-8-环烷氧基，
vi)卤素；
R24、R25和R26为H；
或药用盐。
本发明的一个最特定的实施例提供本文依据式(I)所述的化合物，
W为CR4；
Y为N；
Z选自
i)N和
ii)CH；
R99为H；
R2为甲基；
R3是被R6、R7和R8取代的杂环烷基，其中杂环烷基选自哌嗪基、氮杂环丁烷基、5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷基和吗啉基；
R4为H，
R5选自
i)甲基和
ii)氯；
R6、R7和R8独立地选自
i)H，
ii)甲基，
iii)叔丁氧基，
iv)环丙基，
v)C3-8-环烷氧基，
vi)氟；
R24、R25和R26为H；
或药用盐。
本发明的一个甚至最特定的实施例提供本文依据式(I)所述的化合物，
W为CR4；
Y为N；
Z选自
i)N和
ii)CH；
R99为H；
R2为C1-6-烷基；
R3是被R6、R7和R8取代的杂环烷基；
R4为H，
R5选自
i)C1-6-烷基和
ii)卤素；
R6、R7和R8独立地选自
i)C1-6-烷氧基，
ii)H，
iii)卤素；
或药用盐。
本发明的一个甚至最特定的实施例提供本文依据式(I)所述的化合物，
W为CR4；
Y为N；
Z选自
i)N和
ii)CH；
R99为H；
R2为甲基；
R3选自
i)被R6、R7和R8取代的氮杂环丁烷基和
ii)被R6、R7和R8取代的5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷基；
R4为H，
R5选自
i)甲基和
ii)氟；
R6、R7和R8独立地选自
i)叔丁氧基，
ii)H，
iii)氟；
或药用盐。
本发明的一个特定实施例提供本文所述的化合物，其中该化合物为式 (I)化合物。
本发明的一个特定实施例提供如本文所述的化合物，其中W为CR4。
本发明的一个特定实施例提供如本文所述的化合物，其中Y为N。
本发明的一个特定实施例提供如本文所述的化合物，其中R99选自H 或卤素。
本发明的一个更特定的实施例提供如本文所述的化合物，其中R99为 H。
本发明的一个特定实施例提供如本文所述的化合物，其中R2选自H， C1-6-烷基、C3-8-环烷基和卤代-C1-6-烷基。
本发明的一个更特定的实施例提供如本文所述的化合物，其中R2为 C1-6-烷基。
本发明的另一个特定实施例提供如本文所述的化合物，其中R2为甲基。
本发明的一个特定实施例提供如本文所述的化合物，其中R3选自
i)被R6、R7和R8取代的杂环烷基和
ii)被R6、R7和R8取代的杂芳基。
本发明的一个更特定的实施例提供如本文所述的化合物，其中R3选自
i)被R6、R7和R8取代的杂环烷基，其中杂环烷基选自
a.吡咯烷基，
b.哌啶基，
c.吗啉基，
d.哌嗪基，
e.2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基，
f.1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基，
g.3，5，6，7，8，8a-六氢-1H-噁唑并[3，4-a]吡嗪基，
h.2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基，
i.1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基，
j.3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯基，
k.2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷基，
l.5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，
m.7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷基，
n.3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基，
o.5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷基，
p.1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基，
q.5-氧杂-2-氮杂螺[3.6]癸烷基，
r.2-氮杂螺[3.3]庚烷基，
s.4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷基，
t.2-氮杂螺[3.5]壬烷基，
u.6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基，
v.1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基，
w.8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，
x.3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基，
y.3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基和
z.氮杂环丁烷基；和
ii)被R6、R7和R8取代的杂芳基，其中杂芳基选自
a.吡啶基，
b.咪唑并[1，2-a]吡啶基和
c.吡唑基。
本发明的一个甚至更特定的实施例提供如本文所述的化合物，其中R3是被R6、R7和R8取代的杂环烷基，其中杂环烷基选自
i)吗啉基，
ii)哌嗪基，
iii)氮杂环丁烷基和
iv)5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷基。
本发明的另一个特定实施例提供如本文所述的化合物，其中R3是被 R6、R7和R8取代的杂环烷基，其中杂环烷基选自
i)氮杂环丁烷基和
ii)5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷基。
本发明的一个特定实施例提供如本文所述的化合物，其中R4为H和卤素。
本发明的一个更特定的实施例提供如本文所述的化合物，其中R4为 H。
本发明的一个特定实施例提供本文依据式(I)所述的化合物，其中R5选自C1-6-烷基、C3-8-环烷基、卤代-C1-6-烷基和卤素。
本发明的一个更特定的实施例提供如本文所述的化合物，其中R5为 C1-6-烷基或卤素。
本发明的另一个特定实施例提供如本文所述的化合物，其中R5为甲基或氯。
本发明的一个特定实施例提供如本文所述的化合物，其中R6、R7和R8独立地选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)C1-6-烷氧基羰基，
v)氰基，
vi)氮原子被一个或两个独立地选自R22和R23的取代基取代的氨基，
vii)C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基，其中C3-8-环烷基被R24、R25和R26取代，其中R24、R25和R26独立地选自H和C1-6-烷基；
viii)C3-8-环烷基氨基羰基，其中C3-8-环烷基被R24、R25和R26取代，其中R24、R25和R26为H；
ix)C3-8-环烷基羰基，其中C3-8-环烷基被R24、R25和R26取代，其中 R24、R25和R26独立地选自H和C1-6-烷基；
x)被R24、R25和R26取代的C3-8-环烷基，其中R24、R25和R26独立地选自H和C1-6-烷基；
xi)被R24、R25和R26取代的C3-8-环烷氧基，其中R24、R25和R26为 H；
xii)芳氧基，其中芳基被R27、R28和R29取代，其中R27、R28和R29独立地选自
a.H和
b.卤素；
并且其中芳基为苯基；
xiii)被R27、R28和R29取代的芳基，其中R27、R28和R29独立地选自
a.H和
b.烷氧基；
并且其中芳基为苯基；
xiv)被R27、R28和R29取代的杂芳基，其中R27、R28和R29独立地选自
a.H和
b.C1-6-烷基，
并且其中杂芳基选自咪唑基、三唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基和噁二唑基；
xv)杂芳氧基，其中杂芳基被R27、R28和R29取代，其中R27、R28和 R29独立地选自
a.H，
b.C1-6-烷基和
c.卤素；
并且其中杂芳基选自
a.吡啶基和
b.哒嗪基；
xvi)卤代-C1-6-烷氧基，
xvii)卤代-C1-6-烷基，
xviii)卤素，
xix)氧代，
xx)羟基和
xxi)羟基-C1-6-烷基。
本发明的一个更特定的实施例提供如本文所述的化合物，
其中R6选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)C3-8-环烷基，
v)C3-8-环烷氧基和
vi)卤素。
本发明的另一个特定实施例提供如本文所述的化合物，其中R6选自
i)C1-6-烷氧基和
ii)卤素。
本发明的一个最特定的实施例提供如本文所述的化合物，其中R6选自
i)叔丁氧基和
ii)氟。
本发明的一个更特定的实施例提供如本文所述的化合物，其中R7选自
i)H，
ii)C1-6-烷基和
iii)卤素。
本发明的另一个特定实施例提供如本文所述的化合物，其中R7为H。
本发明的一个更特定的实施例提供如本文所述的化合物，其中R8为 H。
本发明的一个特定实施例提供如本文所述的化合物，其中R9和R10独立地选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)被R30、R31和R32取代的杂环烷基，其中R30、R31和R32独立地选自
i)H和
ii)C3-8-环烷基；
并且其中杂环烷基选自氮杂环丁烷基和氧杂环丁烷基，
iv)杂环烷基-C1-6-烷基，其中杂环烷基-C1-6-烷基被R30、R31和R32取代，其中R30、R31和R32为H，并且其中杂环烷基-C1-6-烷基为四氢吡喃基-C1-6-烷基，
v)羟基-C1-6-烷基和
vi)C3-8-环烷基。
本发明的一个特定实施例提供如本文所述的化合物，其中R14和R15独立地选自
i)H和
ii)C1-6-烷基。
本发明的一个特定实施例提供如本文所述的化合物，其中R22和R23独立地选自
i)C1-6-烷基和
ii)C1-6-烷基羰基。
本发明的一个特定实施例提供如本文所述的化合物，其中R24、R25和 R26独立地选自
i)H和
ii)C1-6-烷基。
本发明的一个特定实施例提供如本文所述的化合物，其中R24、R25和 R26为H。
本发明的一个特定实施例提供如本文所述的化合物，其中R27、R28和 R29独立地选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基和
iv)卤素。
本发明的一个特定实施例提供如本文所述的化合物，其中R30、R31和 R32独立地选自
i)H和
ii)C3-8-环烷基。
如本文所述的式(I)或式(II)化合物的特别的示例选自
N-甲基-N-((3S)-1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基)甲基)-6-氧代哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；
N-甲基-N-((3R)-1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基)甲基)-6-氧代哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；
5-((3R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
5-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基)甲基) 哒嗪-3-酮；
5-(2，2-二甲基吗啉-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
5-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基)甲基)-6-氧代哒嗪-4-基) 哌啶-4-羧酸乙酯；
5-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基) 甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(4-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-吗啉代哒嗪-3(2H)-酮；
5-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)-2-((3-(4-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲基)-5-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(4-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)哒嗪- 3(2H)-酮；
5-(叔丁基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-异丙基-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙基-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)- 酮；
4-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-吗啉代哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-环丙基-1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
5-((1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶 -3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-((2S，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)-2-((3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)哌啶-4-腈；
5-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-环丙基-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)-2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)-2-((3-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(2H)-酮；
7-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)四氢-1H-噁唑并[3，4-a]吡嗪-3(5H)-酮；
5-(二甲基氨基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪- 3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-7-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)六氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-3(2H)-酮；
(S)-7-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)六氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-((3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-(3，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-(3，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶-1-基)-2-((3-(4-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-N-环丙基-1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-环丙基-1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
5-(6-环丙基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基) 异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(4-环丙基-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-5-(4-环丙基-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5，5′-二甲基-[3，3′-二异噁唑]-4-基)甲基)-5-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-((5，5′-二甲基-[3，3′-二异噁唑]-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(环丙基(甲基)氨基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-4-基) 甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-苯基哒嗪-3(2H)- 酮；
5-(4-氟苯基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3- 酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2-氟苯基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3- 酮；
5-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)-2-((3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2-甲氧基苯基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(哌嗪-1-基)哒嗪- 3(2H)-酮；
5-(4-甲氧基苯基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(甲基氨基)哒嗪- 3(2H)-酮；
5-(4-乙氧基苯基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(6-甲基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-腈；
2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(6-环丙基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(6-环丙基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-((5，5′-二甲基-[3，3′-二异噁唑]-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-甲基吗啉代)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(3-(叔丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-5-(2-甲基吗啉代)-2-((3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪- 3(2H)-酮；
(R)-5-(2-甲基吗啉代)-2-((3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪- 3(2H)-酮；
5-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-((1-环丙基氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(二甲基氨基)-2-[[3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)哒嗪-3-酮；
5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-(环丙基甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)哒嗪-3-酮；
5-(4-异丙氧基苯基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
5-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基) 甲基)哒嗪-3-酮；
5-(3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-((3S)-3-(2-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
2-乙基-7-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)六氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-((3aS，6aS)-四氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H)-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-((3aR，6aS)-六氢-1H-呋喃并[3，4-b]吡咯-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-(吡啶-3-基氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-(3-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-(2-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-(吡啶-4-基氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-5-(7-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶- 3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(7-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶- 3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-5-(7-甲氧基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(7-甲氧基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(7-乙氧基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-环丙氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-((1-环丙基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-((6-氯吡啶-3-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5，5′-二甲基-[3，3′-二异噁唑]-4-基)甲基)-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基) 哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-(环丙基甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5，5′-二甲基-[3，3′-二异噁唑]-4- 基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5，5′-二甲基-[3，3′-二异噁唑]-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3-4]辛烷- 2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-(环丙基甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(5-氯-3-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
5-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基) 甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(6-乙氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基) 甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-(4-甲氧基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(4-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(4-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(4-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-(3-甲氧基哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1-异丁基吡唑-4-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮；
5-(6-环丙基-3-吡啶基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮；
5-(6-(甲基氨基)-3-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
5-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基) 甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-甲基吡咯烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(6-乙氧基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-(二氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-5-(4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-(环丙基甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-((6-甲基哒嗪-3-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2-氯-5-氟-3-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基) 哒嗪-3-酮；
5-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(7，7-二氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3- 基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-((2R，3R)-3-甲氧基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2-乙基-4-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
5-((2S，3S)-3-甲氧基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-((2S，3S)-3-乙氧基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3- 基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3- 基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(7-(二氟甲氧基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-5-(7-(二氟甲氧基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2-((3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-(2，2-二氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-丙基吡唑-4-基)哒嗪-3-酮；
6-(1-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-哒嗪-4-基)吡啶-2-腈；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7，7-二氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-甲基咪唑并[1，2-a] 吡啶-6-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-((2RS，6SR)-2，6-二甲基吗啉代)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1，2-噁唑-4-基)甲基)-5-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-(1-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-环丙氧基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-7-(1-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)六氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-甲基吗啉代)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)异噁唑-4-基) 甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-7-(1-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)六氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-3(2H)-酮；
(S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(7-甲氧基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-环丁氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-环丙氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(7-(二氟甲氧基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基)-2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2- 噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
5-(3-(2，2-二氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-(2，2-二氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-5-(7-(二氟甲氧基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-环丙氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(7，7-二氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-(三氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯哒嗪-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-环丁氧基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-环丙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-环丙基吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7，7-二氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(3-(叔丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-((1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S或R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R或S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-((-6-甲氧基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-氯-5-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯哒嗪-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7，7-二氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((3-(6-氯哒嗪-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-氯-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-5-(8-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3- 基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(8-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3- 基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3- 基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3- 基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((3-(6-氯哒嗪-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(4-甲基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-(3-氯哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基) 甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(2-甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-((2S，3S)或(2R，3R)-3-甲氧基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-5-(8-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3- 基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3- 基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-((2R，3R)或(2S，3S)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1，2-噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(4-甲氧基嘧啶-5- 基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-((2S，3S)或(2R，3R)-3-乙氧基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(4-环丙基嘧啶-5-基) 哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-(5-氯哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基) 甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-((2R，3R)或(2S，3S)-3-乙氧基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R或S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(8-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R或S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S或R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(3-甲基哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(4-氯嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(5-甲基哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(6-甲氧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基哒嗪-4-基) 哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-(1-甲基环丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-(2，2-二氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-5-(7-乙基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪- 3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(6，6-二甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪- 3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(8-(三氟甲基)-5- 氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(8-(三氟甲基)-5- 氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(6-(二氟甲氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.6]癸烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(8-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(8-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3- 基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-(三氟甲基)-5- 氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-(三氟甲基)-5- 氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(8-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-(三氟甲基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-乙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-2-((5-乙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-((4S)-4-氟-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪 -3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
5-((4R)-4-氟-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪 -3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-氟-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-氟-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
或其药用盐。
本文所述的式(I)化合物另外的具体示例选自
5-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
5-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-甲基吗啉代)哒嗪-3(2H)-酮
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-((2RS，6SR)-2，6-二甲基吗啉代)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-环丙氧基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-甲基吗啉代)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3- 基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R或S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
或其药用盐。
本文所述的式(I)化合物另外的特定示例选自
(R或S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
或其药用盐。
生产本文所述的式(I)或式(II)化合物的方法也是本发明的目的。
具体实施方式
本发明的式(I)或式(II)化合物的制备可按照顺序或会聚的合成路线进行。本发明的合成如以下总体方案所示。执行反应和纯化所得产物所需的技能对于本领域的技术人员是已知的。除非指明是相反情况，否则以下方法说明中所用的取代基和指数具有本文所提供的含义。
更详细地讲，式(I)或式(II)化合物可通过下文所述的方法、实例中所述的方法或类似的方法进行生产。各个反应步骤的适当的反应条件是本领域的技术人员所已知的。反应顺序不限于方案1-7中显示的顺序，但是，根据起始物质及其相应的反应性不同，可自由改变反应步骤的顺序。起始物质可商购获得，或者可通过类似于下文所述的方法、通过本说明书或实例中引用的参考文献中所述的方法或本领域已知的方法进行制备。
本发明的式(I)和式(II)化合物的制备可按照顺序或并发合成路线进行。以下方案1-6和298个具体实例的描述中显示了本发明化合物的合成。执行反应和纯化所得产物所需的技能对于本领域的技术人员是已知的。除非指明是相反情况，否则以下方法说明中所用的取代基和指数具有本文所提供的含义。
更详细地讲，式(I)或式(II)化合物可通过下文所述的方法、实例中所述的方法或类似的方法进行生产。各个反应步骤的适当的反应条件是本领域的技术人员所已知的。反应顺序不限于方案1-6中显示的顺序，但是，根据起始物质及其相应的反应性不同，可自由改变反应步骤的顺序。起始物质可商购获得，或者可通过类似于下文所述的方法、通过本说明书或实例中引用的参考文献中所述的方法或本领域已知的方法进行制备。
本发明的式(I)和式(II)化合物及其药用盐可通过下文所述的方法(方案1)进行制备。
方案1：哒嗪酮的合成；其中所有定义均如上文和权利要求书中所述
根据方案1，可通过在碱(例如，K2CO3)存在下烷基氯(III)或(IV) 与式(V)哒嗪酮之间的简单的N-烷基化反应来制备式(I)或式(II)化合物。
方案2中重点介绍了烷基氯(III)或(IV)的合成。
方案2：烷基氯(III)或(IV)的合成；其中所有定义均如上文和权利要求书中所述
通过在碱(例如NaOH或Et3N)存在下用盐酸羟胺处理，将可商购获得的醛(1a)或(1b)转化为对应的肟(2)。用N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)进行亲电子氯化后，在碱(Et3N)存在下，中间体氯肟(3)与容易获得的烯胺(4) 或烯醇(5)发生1，3-偶极环加成反应，以得到式(6)异噁唑。其对醇的还原过程(8)可直接在受控温度下用LiAlH4或DIBAL-H完成，也可分两步完成，首先水解为对应的羧酸(7)，然后在碱(Et3N)存在下，通过用氯甲酸乙酯处理来还原(NaBH4)。最终转化为所需的烷基氯(III)或(IV)是通过暴露于亚硫酰氯中来完成的。
方案3：结构单元(A-Z)的合成
方便地，烷基氯(III)或(IV)可在碱(K2CO3)存在下与可商购获得的4- 氯-1H-哒嗪-6-酮(9)反应，以得到如方案3所示的在实验室保持稳定的5-氯哒嗪酮结构单元(A-Z)。
方案4：由结构单元(A-Z)合成哒嗪酮(I)或(II)；其中R3为氮原子被一个或两个取代基取代的氨基或取代的杂环烷基；所有其他定义如上文和权利要求书中所述
在本发明的某些实施例中，其中R3为氮，式(I)或式(II)哒嗪酮可通过结构单元(A-Z)与伯胺(R9＝H)或仲胺HNR9R10(包括各种不同的杂环烷基胺)之间的亲核芳族取代反应来制备(方案4)。
方案5：由结构单元(A-Z)合成哒嗪酮(I)或(II)；其中R3为芳基或杂芳基；所有其他定义如上文和权利要求书中所述
在本发明的另一些实施例中，其中R3为杂芳基或芳基，式(I)或式(II) 哒嗪酮可通过芳基氯结构单元(A-Z)与可商购获得的硼酸或硼烷之间的钯调节的Suzuki偶联反应获得(方案5)。
方案6：哒嗪酮(I)的其他合成方法；其中R3为芳基或杂芳基；所有其他定义如上文和权利要求书中所述
或者，如方案6所示，可通过钯调节的方法使芳基氯转化为对应的硼酸，并且用于随后的与可商购获得的芳基溴化物的Suzuki偶联中，以得到式(I)哒嗪酮。
本发明的另一个实施例是制备上文所定义的式(I)或式(II)化合物的方法，该方法包括在碱(特别是K2CO3)存在下式(III)或式(IV)化合物与式 (V)化合物的反应。
其中R2、R3、R5、R99、W、Y和Z如本文所定义。
本发明的另一个目的是本文依据式(I)或式(II)所述的化合物，更特别是式(I)化合物，该化合物用作治疗活性物质。
同样，本发明的目的是一种药物组合物，该药物组合物包含本文依据式(I)或式(II)所述的化合物(更特别是式(I)化合物)以及治疗惰性载体。
本发明的一个具体实施例为本文依据式(I)或式(II)所述的化合物，更特别是式(I)化合物，该化合物用于治疗或预防，更特别是治疗阿尔茨海默病、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关的认知减退、与精神分裂症相关的阴性和/或认知症状、双相情感障碍、自闭症谱系障碍(ASD)、Angelman综合征、Rett综合征、Prader-Willi综合征、癫痫、创伤后应激障碍(PTSD)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、脆性X障碍并且更特别是自闭症谱系障碍 (ASD)、Angelman综合征、阿尔茨海默病、与精神分裂症相关联的阴性和/ 或认知症状和创伤后应激障碍(PTSD)。
本发明还涉及本文依据式(I)或式(II)所述的化合物(更特别是式(I)化合物)的用途，该化合物用于制备用于治疗或预防，更特别是治疗阿尔茨海默病、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关的认知减退、与精神分裂症相关的阴性和/或认知症状、双相情感障碍、自闭症谱系障碍(ASD)、Angelman综合征、Rett综合征、Prader-Willi综合征、癫痫、创伤后应激障碍(PTSD)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、脆性X障碍并且更特别是治疗自闭症谱系障碍(ASD)、Angelman综合征、阿尔茨海默病、与精神分裂症相关联的阴性和/或认知症状和创伤后应激障碍(PTSD)的药物。
本发明的另一个目的是用于治疗或预防，特别是治疗阿尔茨海默病、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关的认知减退、与精神分裂症相关的阴性和/ 或认知症状、双相情感障碍、自闭症谱系障碍(ASD)、Angelman综合征、 Rett综合征、Prader-Willi综合征、癫痫、创伤后应激障碍(PTSD)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、脆性X障碍并且更特别是自闭症谱系障碍 (ASD)、Angelman综合征、阿尔茨海默病、与精神分裂症相关联的阴性和/ 或认知症状和创伤后应激障碍(PTSD)的方法，该方法包括施用有效量的本文依据式(I)或式(II)所述的化合物(更特别是式(I)化合物)。
本发明的另一个实施例是本文所述的式(I)或式(II)化合物(更特别是式(I)化合物)，其根据本文所述的方法中的任一者进行生产。
测定程序
膜制备和结合测定
通过与[3H]氟马西尼(85Ci/mmol；Roche)竞争结合至表达大鼠(稳定转染的)或人(瞬时转染的)的组成为α1β3γ2，α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2 的受体的HEK293细胞，测量化合物对GABAA受体亚型的亲和力。
将细胞沉淀悬浮在Krebs-tris缓冲液(4.8mM KCl、1.2mM CaCl2、1.2 mM MgCl2、120mM NaCl、15mM Tris；pH 7.5；结合测定缓冲液)中，在冰上利用Polytron匀浆约20s，然后在4℃下离心60min(50000g； Sorvall，转子：SM24＝20000rpm)。将细胞沉淀重悬于Krebs-tris缓冲液中，并在冰上利用Polytron匀浆约15s。测量蛋白质(Bradford法，Bio-Rad)，然后准备1mL试样并且保存于-80℃。
放射配体结合测定以200mL的体积(96孔板)进行，其中包含100 mL细胞膜、[3H]-氟马西尼、浓度为1nM的α1、α2、α3亚基以及浓度为 0.5nM的α5亚基以及浓度范围为10-10-3×10-6M的受试化合物。非特异性结合由10-5M安定定义的，并且通常占小于5％的总结合。将测定物在4℃下温育1h达到平衡，然后用Packard采集器通过过滤将其收集到GF/C单滤器(Packard)上，并且用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris；pH 7.5)进行洗涤。干燥后，利用液体闪烁计数来检测过滤器保留的放射性。Ki值使用 Excel-Fit(Microsoft)计算得出，并且为两次测定的平均值。
在上述测定中检测随附实例的化合物，并且发现优选化合物从人 GABAA受体的α5亚基置换[3H]-氟马西尼的Ki值为100nM或更小。最优选的是Ki(nM)＜35的化合物。在一个优选实施例中，本发明的化合物选择性结合至α5亚基而不是α1、α2和α3亚基。通过上述测量与表达人(h)受体的HEK293细胞的结合亲和力的测定法获得的代表性检测结果示于下表中。
GABAA受体的功能表达：
爪蟾卵母细胞制备
使用处于成熟阶段V-VI的非洲爪蟾卵母细胞用于表达编码GABAA受体亚基的克隆mRNA。准备用于RNA显微注射的卵母细胞购自德国 Ecocyte，Castrop-Rauxel公司，并且于20℃下保存在改良的Barth培养基中 (以mM表示的组成：NaCl 88、KCl 1、NaHCO3 2.4、HEPES 10、MgSO4 0.82、CaNO3 0.33、CaCl2 0.33，pH＝7.5)直至实验开始。
爪蟾卵母细胞显微注射
将卵母细胞覆于96孔板中，用于在自动化仪器(Robo-ocyte，MultiChannelSystems，Reutlingen，Germany)中进行显微注射和电生理记录。向每个卵母细胞中注入大约50nl水溶液，该溶液中包含所需GABAA受体亚基的RNA转录本。RNA浓度范围为0.3ng/μl/亚基至16ng/μl/亚基，并且在预试验中进行了调整以获得适当大小的GABA反应，并且使参比调节剂 Beta-CCM(β-CCM)(一种β-咔啉负向变构调节剂(NAM))在GABAA受体苯二氮(BZD)结合位点处或咪达唑仑(一种苯二氮正向变构调节剂 (PAM))在GABAA受体苯二氮(BZD)结合位点处的效应最大。编码RNA 的γ2亚基的浓度通常比编码其他亚基的RNA高5至10倍。卵母细胞于 20℃保存在改良的Barth培养基中(以mM表示的组成：NaCl 88、KCl1、 NaHCO3 4、HEPES 10、MgSO4 0.82、CaNO3 0.33、CaCl2 0.33，pH＝7.5) 直至实验开始。
电生理学
在显微注射mRNA后第3至5天进行电生理学实验。在试验过程中，用包含(以mM为单位)NaCl 90、KCl 1、HEPES 5、MgCl2 1、CaCl2 1 (pH 7.4)的溶液不断灌流卵母细胞。用两个玻璃微电极(电阻：0.4MΩ) 刺穿卵母细胞，这些电极中充满包含1M KCl+1.5M乙酸钾的溶液，并且电压钳位至-80mV。使用Roboocyte双电极电压钳系统(Multichannelsystem) 在室温下进行记录。在经过1.5min的初始平衡期后，持续1.5min加入一定浓度的GABA，其浓度引发大约20％的最大电流响应(EC20)。在经过另一个2.5min的间歇期后，再次加入GABA，引发相似的振幅和形状响应。在第二次施用GABA开始0.5min后，当仍然存在GABA时，以相当于其Ki约30倍的浓度加入受试化合物。在施用GABA期间及前后，以10Hz的数字化速率记录电流迹线。
在至少3个卵母细胞上测试各种化合物和浓度。对于不同的化合物浓度，使用不同的卵母细胞。在每个96孔板上的几个(3-6)卵母细胞上，对负向变构调节剂β-CCM或正向变构调节剂咪达唑仑进行测试。β-CCM对 GABA引发的电流的抑制率为约50％(倍数增加约0.5)，而咪达唑仑将 GABA引发的电流的增强率为约150％(倍数增加约2.5)。
数据分析
在分析时，将第一GABA响应和第二GABA响应的数字化电流迹线叠加，并且在必要时重新缩放为相等的最大振幅。逐点计算受试化合物施用时间间隔内两个响应之间的比率。将所得的“比率迹线”的极值作为化合物的功效(“倍数增加”)，表示为“GABA EC20的调节率％”(100*(倍数增加-1))。结果如表1所示。
表1
WO2009/071476公开参比化合物RO-309，其作为实例309。
WO2009/071477公开参比化合物RO-035、RO-036、RO-039和RO- 096，其分别作为实例35、36、39和96。
还测试参比化合物对GABAA受体α5β3γ2亚型的亲和力，以及它们在 GABAAα5β3γ2过表达的卵母细胞中的功效。结果如表2所示。
表2
式(I)或式(II)化合物及其药用盐可用作药物(例如，以药物制剂的形式)。药物制剂可内部给药，诸如经口(例如，以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式)、经鼻(例如，以鼻喷雾剂的形式)、经直肠(例如，以栓剂的形式)或经眼部局部(例如，以溶液、软膏、凝胶剂或水溶性聚合物插入物的形式)给药。但是，也可通过肠胃外诸如肌内、静脉内或眼内(例如，以无菌注射液的形式)给药。
式(I)或式(II)化合物及其药用盐可与药学上惰性的无机或有机助剂一起加工以生产片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬明胶胶囊、注射液或局部制剂。例如，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的此类助剂。
用于软明胶胶囊的合适的助剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
用于制备溶液和糖浆的合适的助剂为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射液的合适的助剂为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的合适的助剂为例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
用于局部眼用制剂的合适的助剂为例如环糊精、甘露醇或本领域已知的许多其他载体和赋形剂。
此外，药物制剂可包含防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可包含其他具有治疗价值的物质。
剂量可在宽范围内变化，当然，在各个特定情况下均将适应个体要求。一般而言，口服给药的日剂量为每kg体重约0.1mg至20mg、优选为每kg体重约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)应当是合适的，其优选地分为1-3个单独的剂量(可由例如相同的量组成)。在局部给药的情况下，该制剂可包含按重量计0.001％至15％的药物，并且所需剂量可介于 0.1mg至25mg之间，其每天或每周给药一次、或每天给药多次(2至4 次)或每周给药多次。但是，显而易见的是，当显示为适用时，可超过本文中给出的上限或下限。
包含本发明的化合物的药物组合物的制备：
以下组合物的片剂按常规方式进行生产：
生产程序
1.将成分1、2、3和4混合，然后用纯净水制粒。
2.在50℃下干燥颗粒。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入成分5并混合3分钟；在合适的压片机上进行压制。
生产以下组合物的胶囊：
生产程序
1.在合适的混合器中将成分1、2和3混合30分钟。
2.加入成分4和5并且混合3分钟。
3.装入合适的胶囊中。
首先在混合器中将式I化合物与乳糖和玉米淀粉混合，然后在粉碎机中粉碎。使混合物返回混合器；向其中加入滑石粉，并且混合均匀。利用机器将混合物装填到合适的胶囊中，例如硬明胶胶囊。
生产以下组合物的注射液：
| 成分 | mg/注射液 |
| 式(I)化合物 | 3 |
| 聚乙二醇400 | 150 |
| 乙酸 | 适量，将pH调节至5.0 |
| 注射用水 | 加至1.0mL |
本发明通过以下实例示出，这些实例不具有限制性。
如果制备例以对映异构体的混合物的形式获得，则纯对映异构体可通过本文所述的方法或本领域的技术人员所知的方法获得，该方法如手性色谱法或结晶法。
实例
结构单元A
5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
a)(3E)-6-甲基吡啶-3-甲醛肟
在氮气下，向6-甲基烟醛(9.86g，77.3mmol)的甲醇(35mL)溶液中加入羟胺(50重量％的水溶液，5.93mL，101mmol)。将所得悬浮液在40℃下搅拌3h，然后在室温下搅拌20h。通过在减压条件下旋转蒸发浓缩，得到标题化合物(10.89g，98％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：137.0 ([M+H]+)。
b)5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-羧酸乙酯
在6℃下向(E)-6-甲基烟醛肟(10.89g，80.0mmol)的DMF(95mL)溶液中，加入N-氯代琥珀酰亚胺(11.7g，88.0mmol)。加入后，反应混合物的颜色从黄色变为橙色，然后将反应物温热至室温。1h后，将混合物加热至 50℃并且保持2h。将所得棕色悬浮液冷却至6℃，然后加入3-(吡咯烷-1- 基)丁-2-烯酸(E)-乙酯(17.6g，96.0mmol)，并且将反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，逐滴加入水(95mL)，然后将所得棕色悬浮液通过烧结漏斗进行过滤。将残余物用水洗涤，然后将其在高真空下干燥，以得到标题化合物(11.80g，60％)，其为棕色固体。MS(ESI)：247.1([M+H]+)。
c)(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲醇
在氮气中，在20min内，于2℃向5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑- 4-羧酸乙酯(11.8g，47.9mmol)的四氢呋喃(160mL)溶液中加入氢化铝锂 (2.55g，67.1mmol)。在4℃下搅拌1.5h后，小心地加入水(2.61mL)，并且将混合物再搅拌50min，之后通过加入NaOH水溶液(15重量％，2.61 mL)淬灭。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，之后加入水(7.8mL)。搅拌1h后，将所得悬浮液通过烧结漏斗进行过滤，并且将残余物用四氢呋喃 (20mL)洗涤，以得到标题化合物(9.08g，93％)，其为橙色固体。MS (ESI)：205.1([M+H]+)。
d)4-(氯甲基)-5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑
在氮气气氛中，在15min内，于0℃向搅拌的(5-甲基-3-(6-甲基吡啶- 3-基)异噁唑-4-基)甲醇(360mg，1.76mmol)的二氯甲烷(3.2mL)的悬浮液中逐滴加入亚硫酰氯(257μL，3.53mmol)。然后将溶液在0℃下搅拌30min。逐滴加入1M碳酸氢钠溶液(20mL)，使反应混合物碱化。然后将有机层用水(30mL)洗涤，并且将水层用二氯甲烷(3×10mL)进行萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥并且在真空下浓缩，以得到标题化合物(391mg，100％)，其为白色固体。MS(ESI)：223.1([M+H]+)。
e)5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
向4-(氯甲基)-5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑(870mg，3.91mmol)、 5-氯哒嗪-3(2H)-酮(663mg，5.08mmol)和碳酸钾(1.35g，9.77mmol)的混合物中加入丙酮(15mL)。将反应混合物在室温下搅拌17h。利用快速层析法 (硅胶柱，梯度：0％至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(1.17g，94％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：317.1([M+H]+)。
结构单元B
5-氯-2-[[5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
a)4-氟-3-氧代-丁酸乙酯
在氩气中，在30min内，在-78℃(CO2-丙酮浴)下向搅拌的乙酸乙酯(9.59g，10.7mL，109mmol)的无水二乙醚(100mL)溶液中加入LDA(2.0 M的环己烷/乙苯/THF溶液，59mL，118mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌2h，然后在15min内加入2-氟乙酸乙酯(10.5g，9.62mL，99 mmol)。移除CO2-丙酮浴，并且将反应物温热至室温并且搅拌过夜。将反应物缓慢倒入冰冷的盐酸水溶液(10重量％，100mL)中，并且用二乙醚(3 ×50mL)萃取。将合并的有机提取物用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且在减压条件下(650mbar至200mbar)下于35℃下蒸发。通过使用30cm Vigreux柱在减压下蒸馏纯化所得无色液体。在13mbar和 71℃(蒸气温度)下收集馏分，得到标题化合物(12.67g，86％)，其为无色液体。MS(ESI)：149.1([M+H]+)。
b)5-(氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-羧酸乙酯
在6℃下，向搅拌的(E)-6-甲基烟醛肟(1.00g，7.34mmol)的无水四氢呋喃(6.7mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.10g，8.08mmol)。30min 后，将混合物加热至50℃并且保持1h，然后在减压条件下去除所有溶剂。将所得残余物(氯肟)溶于乙醇(6.7mL)中，并且在室温下搅拌30 min。在单独的烧瓶中，将三乙胺(2.05mL，14.7mmol)加入4-氟-3-氧代丁酸乙酯(1.65g，7.34mmol)的四氢呋喃(6.6mL)溶液中，并且将所得悬浮液在室温下搅拌。30min后，将悬浮液冷却至0℃，并且通过套管缓慢加入之前制备的氯肟的乙醇悬浮液。将所得黄色悬浮液在室温下搅拌3h。将反应物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且将有机相用水和盐水进行洗涤，用硫酸钠进行干燥并且在真空下浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，0％至50％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(1.1g，57％)，其为白色固体。MS (ESI)：265.2([M+H]+)。
c)(5-(氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲醇
在-78℃下，向搅拌的5-(氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-羧酸乙酯(404mg，1.53mmol)的无水甲苯(4mL)的悬浮液中，逐滴加入DIBAL-H (1.0M的甲苯溶液，1.84mL，1.84mmol)。将反应物在-78℃下搅拌30 min，之后通过加入乙酸乙酯(0.5mL)淬灭。15min后，将反应物温热至 0℃，并加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)。将反应混合物剧烈搅拌20min，然后用乙酸乙酯(30mL)稀释，并且将有机相用盐水进行洗涤，用硫酸钠进行干燥并且在真空下浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，0％至100％的乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(193mg，57％)，其为白色固体。 MS(ESI)：223.2([M+H]+)。
d)4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑
类似于结构单元A d的实验，用(5-(氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑 -4-基)甲醇代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲醇转化为标题化合物(0.207g，99％)，获得的该标题化合物为淡黄色油状物。MS(ESI)： 241.0([M+H]+)。
e)5-氯-2-[[5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
向4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑(218mg，0.906 mmol)、5-氯哒嗪-3(2H)-酮(142mg，1.09mmol)和碳酸钾(0.376g，2.72mmol) 的混合物中加入丙酮(2.5mL)和DMF(0.25mL)。将反应混合物加热至50℃并且保持1h。将所得悬浮液过滤，同时在烧结漏斗上加热，并用丙酮(10 mL)冲洗，然后用乙酸乙酯(10mL)冲洗。在真空中浓缩滤液。利用快速层析法(硅胶柱，0％至80％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物 (165mg，54％)，其为黄色结晶固体。MS(ESI)：335.1([M+H]+)。
结构单元C
5-氯-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
a)(3E)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛肟
类似于结构单元A a的实验，用6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛代替6-甲基烟醛转化为标题化合物(10.94g，96％)，获得的该标题化合物为淡黄色固体。MS(ESI)：191.1([M+H]+)。
b)5-甲基-3-(6-(三氟甲基)-3-吡啶基)异噁唑-4-羧酸乙酯
类似于结构单元A b的实验，用(3E)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛肟代替 (E)-6-甲基烟醛肟，使3-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸(E)-乙酯转化为标题化合物 (7.95g，96％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS(ESI)：301.1 ([M+H]+)。
c)5-甲基-3-(6-(三氟甲基)-3-吡啶基)异噁唑-4-羧酸
在0℃下，向搅拌的5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-4-羧酸乙酯(5.91g，19.7mmol)的四氢呋喃(21mL)、甲醇(21mL)和水(21mL)混合溶液中加入氢氧化锂一水合物(2.03g，48.4mmol)。移除冰浴，并且将反应混合物在室温下搅拌2.5h。将反应混合物重新冷却至0℃，然后用柠檬酸水溶液(5重量％)酸化至pH约5(形成沉淀)。通过在减压条件下旋转蒸发，除去有机溶剂。将所得的水性悬浮液冷却至0℃，然后在烧结漏斗中过滤。将收集的固体用冰水(50mL)冲洗，并且在高真空下干燥，以得到标题化合物(4.88g，产率91％)，其为淡黄色固体。MS(ESI)：273.1 ([M+H]+)。
d)(5-甲基-3-(6-(三氟甲基)-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲醇
类似于结构单元E c的实验，用5-甲基-3-(6-(三氟甲基)-3-吡啶基)异噁唑-4-羧酸代替3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-羧酸转化为标题化合物(3.87g， 84％)，获得的该标题化合物为淡黄色固体。MS(ESI)：259.1([M+H]+)。
e)4-(氯甲基)-5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]异噁唑
类似于结构单元A d的实验，用(5-甲基-3-(6-(三氟甲基)-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲醇代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲醇转化为标题化合物(0.206g，96％)，获得的该标题化合物为棕色固体。MS(ESI)：277.0 ([M+H]+)。
f)5-氯-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于结构单元B e的实验，用4-(氯甲基)-5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3- 吡啶基]异噁唑代替4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑转化为标题化合物(0.142g，71％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS (ESI)：371.0([M+H]+)。
结构单元D
5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
a)(E)-6-氯烟醛肟
向6-氯烟醛(100mg，0.706mmol)的乙腈(1mL)溶液中加入盐酸羟胺 (73.6mg，1.06mmol)和磷酸三钾(75mg，0.353mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，然后加入水(0.2mL)。1h后，将所得悬浮液用水(5mL)稀释，并通过在烧结漏斗上过滤收集固体，然后在真空下干燥，以得到标题化合物 (57mg，51％)，其为白色固体。MS(ESI)：157.0([M+H]+)。
b)3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-羧酸乙酯
类似于结构单元A b的实验，用(E)-6-氯烟醛肟代替(E)-6-甲基烟醛肟，使3-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸(E)-乙酯转化为标题化合物(92mg，78％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：267.1([M+H]+)。
c)(3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲醇
在0℃下，向搅拌的3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-羧酸乙酯(77 mg，0.289mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中，逐滴加入DIBAL-H(1.0 M己烷溶液，0.924mL，0.924mmol)。将所得淡黄色溶液温热至室温，搅拌4.5h，之后使其重新冷却至0℃(冰浴)，并且通过加入酒石酸钠/酒石酸钾水溶液(10重量％，7mL)淬灭。将混合物在室温下剧烈搅拌(除去冰浴)30min，然后用乙酸乙酯(10mL)稀释。加入氯化铵水溶液(20重量％，3mL)和盐酸水溶液(1.0M，1mL)后，分离出水层，并且用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，0％至100％的乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(48mg，74％)，其为白色固体。MS(ESI)：225.0 ([M+H]+)。
d)4-(氯甲基)-3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑
类似于结构单元A d的实验，用(3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基) 甲醇代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲醇转化为标题化合物 (44mg，88％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：243.0 ([M+H]+。
e)5-氯-2-[[3-(6氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
将4-(氯甲基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑(100mg，0.411mmol)、5- 氯哒嗪-3(2H)-酮(78.5mg，0.601mmol)和碳酸钾(171mg，1.23mmol)悬浮于 N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中。将反应混合物在50℃下搅拌35min，冷却至室温，然后用水稀释。将水层用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，0％至50％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(108mg，78％)，其为白色固体。MS：337.0；339.1[M+H]+；359.0[M+Na]+。
结构单元E
5-氯-2-[[3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
a)3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-羧酸乙酯
类似于结构单元A b的实验，用(E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯代替 3-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸(E)-乙酯，使(E)-6-甲基烟醛肟转化为标题化合物 (2.45g，57％)，获得的该标题化合物为浅棕色油状物。MS(ESI)：233.1 ([M+H]+)。
b)3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-羧酸
类似于结构单元C c的实验，用3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-羧酸乙酯代替5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-4-羧酸乙酯转化为标题化合物 (1.48g，70％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：205.0 ([M+H]+)。
c)(3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲醇
向搅拌的3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-羧酸(1.48g，7.25mmol)的无水四氢呋喃(24mL)悬浮液中加入三乙胺(1.1mL，7.9mmol)。将所得溶液冷却至-15℃(NaCl/冰浴)，之后逐滴加入氯甲酸乙酯(0.73mL，7.6mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液。2h后，通过烧结漏斗过滤所得白色沉淀物，并且用最少量的四氢呋喃冲洗收集到的固体。将滤液重新冷却至-15℃(NaCl/冰浴)，并且逐滴加入硼氢化钠(686mg，18.1mmol)的水(16mL)溶液。添加完成后，将反应混合物温热至室温并且搅拌3h。进一步加入硼氢化钠(137 mg，3.62mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1h。通过加入NaOH水溶液 (2.0M，30mL)使反应淬灭，然后用乙酸乙酯(2×160mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，0％至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(606mg，44％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：191.1([M+H]+)。
d)4-(氯甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑
类似于结构单元A d的实验，用(3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲醇代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲醇转化为标题化合物(329 mg，95％)，获得的该标题化合物为棕色油状物。MS(ESI)：209.1([M+H]+。
e)5-氯-2-[[-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于结构单元B e的实验，用4-(氯甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑代替4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑转化为标题化合物 (0.320g，66％)，获得的该标题化合物为黄色油状物。MS(ESI)：303.1 ([M+H]+)。
结构单元F
5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
a)(E)-6-甲基哒嗪-3-甲醛肟
向搅拌的6-甲基哒嗪-3-甲醛(880mg，7.21mmol)的乙醇(1.25mL)溶液中加入盐酸羟胺(551mg，7.93mmol)，然后加入NaOH水溶液(2.0M，9.2 mL，18.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后用乙酸进行处理，使 pH达到约5。通过过滤收集所得沉淀物，并且将其在高真空下干燥，以得到标题化合物(943mg，95％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：138.1 ([M+H]+)。
b)5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-羧酸乙酯
类似于结构单元A b的实验，用(E)-6-甲基哒嗪-3-甲醛肟代替(E)-6-甲基烟醛肟，并且使其转化为标题化合物(1.15g，67％)，获得的该标题化合物为棕色油状物。MS(ESI)：248.1([M+H]+)。
c)(5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲醇
在0℃下，向搅拌的氯化钙(1.8g，16.2mmol)在无水四氢呋喃(50mL) 和乙醇(33mL)混合物中的悬浮液中，依次加入5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基) 异噁唑-4-羧酸乙酯(1.0g，4.04mmol)和硼氢化钠(1.22g，32.4mmol，分批加入)。将混合物在0℃下搅拌30min，然后温热至室温，再搅拌1h。将反应混合物重新冷却至0℃，然后通过加入饱和氯化铵水溶液淬灭。通过在减压条件下旋转蒸发来除去有机溶剂，并将所得水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，20％至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(407mg，49％)，其为黄色固体。MS(ESI)：206.1([M+H]+)。
d)4-(氯甲基)-5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑
类似于结构单元A d的实验，用(5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4- 基)甲醇代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲醇转化为标题化合物(320mg，98％)，获得的该标题化合物为浅棕色固体。MS(ESI)：224.1 ([M+H]+。
e)5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于结构单元D e的实验，用4-(氯甲基)-5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基) 异噁唑代替4-(氯甲基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑转化为标题化合物 (0.455g，67％)，获得的该标题化合物为浅棕色固体。MS(ESI)：318.2 ([M+H]+)。
结构单元G
5-氯-2-[[5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
a)(Z)-4，4-二氟-3-吡咯烷-1-基-丁-2-烯酸酯
向搅拌的4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(1.6mL，15.5mmol)的环己烷(11 mL)溶液中加入吡咯烷(1.4mL，16.9mmol)。使用Dean-Stark分水器将反应物加热至110℃并且过夜，之后冷却至室温。将反应混合物直接通过硫酸钠垫进行过滤，并且在真空下浓缩滤液，以得到标题化合物(2.49g，62％)，其为棕色油状物。MS(ESI)：220.2([M+H]+)。
b)5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-羧酸乙酯
类似于结构单元A b的实验，用(Z)-4，4-二氟-3-吡咯烷-1-基-丁-2-烯酸乙酯代替3-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸(E)-乙酯，使(3E)-6-甲基吡啶-3-甲醛肟转化为标题化合物(362mg，58％)，获得的该标题化合物为橙色油状物。MS (ESI)：283.2([M+H]+)。
c)(5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲醇
在-78℃下，向搅拌的5-(二氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-羧酸乙酯(0.490g，1.56mmol)的无水甲苯(16mL)溶液中，逐滴加入DIBAL-H (1.0M的甲苯溶液，3.2mL，3.2mmol)。将反应物在-78℃下搅拌3.5 h，之后进一步加入DIBAL-H(1.0M的甲苯溶液，0.78mL，0.78 mmol)。1.5h后，通过加入酒石酸钠/酒石酸钾水溶液(10重量％，10 mL)，小心地淬灭反应混合物。将两相混合物温热至室温，并且剧烈搅拌 1h，之后用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。合并的有机萃取物经水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，0％至70％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(165mg， 44％)，其为淡黄色固体。MS(ESI)：241.1([M+H]+)。
d)4-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑
类似于结构单元A d的实验，用(5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲醇代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲醇转化为标题化合物(300mg，97％)，获得的该标题化合物为浅灰色油状物。MS(ESI)： 224.1([M+H]+)。
e)5-氯-2-[[5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于结构单元B e的实验，用4-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3- 吡啶基)异噁唑代替4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑转化为标题化合物(0.237g，58％)，获得的该标题化合物为黄色油状物。MS (ESI)：353.1([M+H]+)。
结构单元H
5-氯-2-[[3-(6-环丙基-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
a)(Z)-N-((6-溴吡啶-3-基)亚甲基)羟胺
向搅拌的盐酸羟胺(11.0g，161mmol)的乙醇(300mL)溶液中加入三乙胺(33.0mL，242mmol)，并且将反应在室温下搅拌30min，然后加入6-溴- 吡啶-3-甲醛(15.0g，80.6mmol)。将反应混合物加热回流1h，然后在减压条件下旋转蒸发来除去所有挥发物。将所得残余物用水稀释，并且用乙酸乙酯 (2×200mL)萃取。合并的有机萃取物经盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(12.5g，77％)，其为白色固体。MS(ESI)：201.3([M+H]+)。
b)3-(6-溴-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-羧酸乙酯
类似于结构单元A b的实验，用(Z)-N-((6-溴吡啶-3-基)亚甲基)羟胺代替(E)-6-甲基烟醛肟转化为标题化合物(16g，86％)，获得的该标题化合物为棕色油状物。MS(ESI)：311.0([M+H]+)。
c)3-(6-环丙基-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-羧酸乙酯
在圆底烧瓶中加入3-(6-溴-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-羧酸乙酯(8.00g，25.7mmol)、环丙基硼酸(8.80g，102mmol)、K3PO4(19.0g，90mmol)、三环己基膦(2.89g，10.2mmol)和Pd(OAc)2(1.16g，5.14mmol)。通过交替抽真空将烧瓶脱气，并且用氩气回填。加入经过预脱气的甲苯/水10∶1溶液(264 mL)，并且将所得混合物用氩气冲洗15min。将反应混合物在100℃下搅拌 3h，然后冷却至室温，并且直接通过硅藻土塞进行过滤。将滤饼用乙酸乙酯冲洗，并且在真空下浓缩滤液。利用快速层析法(硅胶柱，10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(5.5g，78％)，其为黄色固体。MS (ESI)：272.7([M+H]+)。
d)(3-(6-环丙基-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基)甲醇
在-10℃下，向搅拌的3-(6-环丙基-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-羧酸乙酯(2.7g，11.4mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中，逐滴加入氢化铝锂 (1.0M的四氢呋喃溶液，13.7mL，13.7mmol)。30min后，将反应混合物温热至0℃，之后通过加入硫酸钠十水合物使反应混合物淬灭。将反应物直接通过硅藻土塞过滤。将滤饼用乙酸乙酯冲洗，并且在真空下浓缩滤液，以得到标题化合物(1.8g，81％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：236.1 ([M+H]+)。
e)4-(氯甲基)-3-(6-环丙基-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑
类似于结构单元A d的实验，用(5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲醇代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲醇转化为标题化合物(157mg，93％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：249.1 ([M+H]+。
f)5-氯-2-[[3-(6-环丙基-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于结构单元B e的实验，用4-(氯甲基)-3-(6-环丙基-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑代替4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑转化为标题化合物(0.110g，69％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)： 343.0([M+H]+)。
结构单元I
5-氯-2-[[5-环丙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
a)5-环丙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-羧酸乙酯
类似于结构单元A b的实验，用3-环丙基-3-(吡咯烷-1-基)丙烯酸乙酯代替3-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸(E)-乙酯，使6-甲基哒嗪-3-甲醛肟转化为标题化合物(352mg，42％)，获得的该标题化合物为橙色油状物。MS(ESI)： 274.1([M+H]+)。
b)5-环丙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-羧酸
类似于结构单元C c的实验，用5-环丙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑- 4-羧酸乙酯代替5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-4-羧酸乙酯转化为标题化合物(260mg，95％)，获得的该标题化合物为橙色固体。MS(ESI)： 246.1([M+H]+)。
c)(5-环丙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲醇
类似于结构单元E c的实验，用5-环丙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑- 4-羧酸代替3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-羧酸转化为标题化合物(85mg， 47％)，获得的该标题化合物为橙色固体。MS(ESI)：232.1([M+H]+)。
d)4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑
类似于结构单元A d的实验，用(5-环丙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑- 4-基)甲醇代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲醇转化为标题化合物(38mg，99％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：250.1 ([M+H]+。
e)5-氯-2-[[5-环丙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于结构单元B e的实验，用4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(6-甲基哒嗪-3- 基)异噁唑代替4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑转化为标题化合物(30mg，88％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：344.3 ([M+H]+)。
结构单元J
5-氯-2-[[3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
a)(3E)-5-氟-6-甲基-吡啶-3-甲醛肟
在氩气中，向搅拌的5-氟-6-甲基-吡啶-3-甲醛(450mg，3.23mmol)的乙醇(0.7mL)悬浮液中加入冰水(4.3mL)和盐酸羟胺(247mg，3.56mmol)。10 min后，逐滴加入NaOH水溶液(2.0M，4.12mL，8.25mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌3h。将所得无色溶液用乙酸处理至pH约5(形成白色沉淀)。搅拌15min后，在烧结漏斗上通过过滤来收集沉淀，用水洗涤，并且在高真空下干燥，以得到标题化合物(383mg，77％)，其为白色固体。MS (ESI)：155.1([M+H]+)。
b)3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-羧酸乙酯
向室温下搅拌的(3E)-5-氟-6-甲基-吡啶-3-甲醛肟(380mg，2.47mmol)的 DMF(5mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(329mg，2.47mmol)。将反应物在室温下搅拌3.5h，之后加入3-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸(E)-乙酯(452mg， 2.47mmol)。将混合物加热至50℃并且过夜，以获得澄清的棕色溶液。冷却至室温后，将反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且用水(50mL)和盐水 (50mL)洗涤，用硫酸镁干燥并且在真空下浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，0％至30％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(475mg， 73％)，其为浅棕色固体。MS(ESI)：265.2([M+H]+)。
c)(3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1，2-噁唑-4-基)甲醇
在氩气中，在0℃下，向搅拌的3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-羧酸乙酯(470mg，1.78mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中小心地加入氢化铝锂(94.5mg，2.49mmol)。在2h内，将反应混合物温热至室温，之后重新冷却至0℃，并且通过小心地加入水(0.1mL)淬灭。在气体停止逸出后，依次加入NaOH水溶液(4.0M，0.1mL)和水(0.35mL)，并且将混合物在0℃下搅拌30min。滤出所得的淡黄色悬浮液，并且用四氢呋喃冲洗滤饼。在真空下浓缩滤液，并且利用快速层析法(硅胶柱，0％至5％MeOH 的二氯甲烷溶液)纯化，以得到标题化合物(221mg，56％)，其为黄色固体。MS(ESI)：223.2([M+H]+)。
d)4-(氯甲基)-3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑
类似于结构单元A d的实验，用(3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1，2- 噁唑-4-基)甲醇代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲醇转化为标题化合物(193mg，81％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)： 241.1([M+H]+。
e)5-氯-2-[[3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于结构单元B e的实验，用4-(氯甲基)-3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5- 甲基-异噁唑代替4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑转化为标题化合物(279mg，82％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)： 335.1([M+H]+)。
结构单元K
5-氯-2-[[5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
a)(E)-4-氟-3-吡咯烷-1-基-丁-2-烯酸乙酯
向搅拌的4-氟-3-氧代-丁酸乙酯(1.0g，6.75mmol)的环己烷(10mL)溶液中，逐滴加入(小心放热)吡咯烷(0.60mL，7.22mmol)，然后加入催化量的对甲苯磺酸一水合物(64.2mg，0.338mmol)。将混合物在室温下搅拌30 min，然后在烧瓶底部装上Dean-Stark分水器并且加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温，然后在减压条件下旋转蒸发来除去所有挥发物。所得粗残余物(橙色油状物)直接用于下一步而不经进一步纯化。
b)5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-羧酸乙酯
在6℃下，向搅拌的(E)-6-甲基哒嗪-3-甲醛肟(350mg，2.55mmol)的 DMF(5mL)悬浮液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(375mg，2.81mmol)。加入后，反应混合物的颜色从黄色变为橙色，然后将反应物温热至室温。1h 后，将混合物加热至50℃并且保持2h。将所得棕色悬浮液重新冷却至 6℃，然后逐滴加入(E)-4-氟-3-吡咯烷-1-基-丁-2-烯酸乙酯(685mg，3.06mmol，纯度90％)的DMF(1.0mL)溶液，并且将反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，用水(20mL)稀释反应物，然后用乙酸乙酯(3× 40mL)萃取。合并的有机萃取物经盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，0％至50％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(498mg，74％)，其为橙色油状物。MS(ESI)：266.1 ([M+H]+)。
c)(5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲醇
在-78℃下，向搅拌的5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-羧酸乙酯(498mg，1.88mmol)的无水甲苯(16mL)的悬浮液中，逐滴加入DIBAL-H (1.0M的甲苯溶液，5.63mL，5.63mmol)。将反应物在-78℃下搅拌1 h，然后温热至室温并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，然后通过依次加入NaOH水溶液(1.0M，15mL)和乙酸乙酯(20mL)淬灭。将混合物用水(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合并的有机萃取物经盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。利用快速层析法(硅胶柱， 0％至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(105mg，25％)，其为淡黄色粉末。MS(ESI)：224.2([M+H]+)。
d)4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑
类似于结构单元A d的实验，用(5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑 -4-基)甲醇代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲醇转化为标题化合物(267mg，97％)，获得的该标题化合物为棕色油状物。MS(ESI)：242.1 ([M+H]+。
e)5-氯-2-[[5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于结构单元B e的实验，用4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪- 3-基)异噁唑代替4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑转化为标题化合物(75mg，20％)，获得的该标题化合物为黄色油状物。MS(ESI)： 336.1([M+H]+)。
结构单元L
5-氯-2-[[3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
[3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲醇的制备方法描述于以下专利中： US20090143371、US 20090143385、WO 2010127975、WO 2013057123、 WO 2013057124
a)4-(氯甲基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑
类似于结构单元A d的实验，用[3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲醇代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲醇转化为标题化合物(1.09g， 95％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：226.1([M+H]+。
b)5-氯-2-[[3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于结构单元B e的实验，用4-(氯甲基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑代替4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑转化为标题化合物(0.822g，76％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：320.1 ([M+H]+)。
结构单元M
5-氯-2-[[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲醇的制备方法描述于以下专利中：US 20090143371、US 20090143385
a)4-(氯甲基)-3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-异噁唑
类似于结构单元A d的实验，用[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基] 甲醇代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲醇转化为标题化合物 (0.566g，95％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：243.1 ([M+H]+。
b)5-氯-2-[[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于结构单元B e的实验，用4-(氯甲基)-3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基- 异噁唑代替4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑转化为标题化合物(0.374g，76％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：337.0 ([M+H]+)。
结构单元N
5-氯-2-[[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-环丙基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
a)(2E)-5-氯吡啶-2-甲醛肟
类似于结构单元J a的实验，用5-氯-2-甲酰吡啶代替5-氟-6-甲基-吡啶- 3-甲醛转化为标题化合物(4.23g，96％)，获得的该标题化合物为白色固体。 MS(ESI)：157.0([M+H]+)。
b)3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-羧酸乙酯
室温下向搅拌的(2E)-5-氯吡啶-2-甲醛肟(1.8g，11.5mmol)的DMF(24 mL)溶液中，分三批加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.71g，12.8mmol)。将反应物在室温下搅拌3h，之后加入3-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸(E)-乙酯(2.63g，14.4 mmol)。将混合物加热至50℃并且过夜，以获得澄清的棕色溶液。冷却至室温后，将反应物用TBME(100mL)稀释，并且用水(30mL)和盐水(30 mL)洗涤，用硫酸镁干燥并且在真空下浓缩。利用快速层析法(硅胶柱， 0％至15％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(2.60g，85％)，其为淡黄色油状物。MS(ESI)：267.1([M+H]+)。
c)[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲醇
在氩气中，在0℃下向搅拌的3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-羧酸乙酯(800mg，3mmol)的无水四氢呋喃(16mL)溶液中，小心地加入1.0M 氢化铝锂的四氢呋喃溶液(1.5mL，1.5mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1 h，之后重新冷却至-15℃，并且通过小心地加入水(0.06mL)淬灭。在气体停止逸出后，依次加入NaOH水溶液(4.0M，0.06mL)和水(0.17mL)，并且将混合物在室温下搅拌1.25h。加入硫酸钠后，将所得悬浮液滤出，并且用四氢呋喃冲洗滤饼。在真空下浓缩滤液，并且利用快速层析法(硅胶柱， 0％至30％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，以得到标题化合物(545mg， 81％)，其为淡黄色固体。MS(ESI)：225.1([M+H]+)。
d)4-(氯甲基)-3-(5-氯-2-吡啶基)-5-环丙基-异噁唑
类似于结构单元A d的实验，用[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基] 甲醇代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲醇转化为标题化合物(0.554g，96％)，获得的该标题化合物为淡黄色固体。MS(ESI)：269.1 ([M+H]+)。
e)5-氯-2-[[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-环丙基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于结构单元B e的实验，用4-(氯甲基)-3-(5-氯-2-吡啶基)-5-环丙基 -异噁唑代替4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑转化为标题化合物(0.418g，79％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：363.1 ([M+H]+)。
结构单元O
5-氯-2-[[5-甲基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
a)(5-甲基异噁唑-3-基)甲醇
在0℃下，向搅拌的5-甲基-异噁唑-3-羧酸甲酯(5g，35.4mmol)的甲醇 (50mL)溶液中加入硼氢化钠(2.94g，77.9mmol)。然后将反应混合物在25℃下搅拌2h。加水后，将反应混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后将其浓缩。利用快速层析法(硅胶柱， 0％至30％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(3.8g，76％)，其为近乎无色的油状物。MS(ESI)：114.0([M+H]+)。
b)5-甲基异噁唑-3-甲醛
在0℃下，向(5-甲基异噁唑-3-基)甲醇(2g，17.6mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液中加入MnO2(15.3g，176mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌7h。将黑色固体通过硅藻土过滤，并且浓缩滤液以得到标题化合物 (1.5g，76％)，其为棕色油状物。MS(ESI)：209.1([M+H]+)。
c)(3E)-5-甲基异噁唑-3-甲醛肟
在0℃下，向搅拌的5-甲基异噁唑-3-甲醛(250mg，2.25mmol)的甲醇 (3mL)溶液中加入羟胺(50％水溶液；2.25mL，27.0mmol)，然后将反应混合物在25℃下搅拌2h。然后将反应混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩，以得到标题化合物(200mg， 70％)，其为白色固体。MS(ESI)：183.9([M+H]+)。
d)5-甲基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)异噁唑-4-羧酸乙酯
在0℃下，在惰性气氛中，向(3E)-5-甲基异噁唑-3-甲醛肟(1.1g，8.73 mmol)的DMF(15mL)溶液中分批加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.75g，13.1 mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌2h。在25℃下，向该溶液中加入 (2E)-3-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸乙酯(4g，21.8mmol)的DMF(5mL)溶液，然后将反应混合物在25℃下搅拌16h。然后避光浓缩反应混合物，并且将所得残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用Na2CO3(1M水溶液)、水(100 mL)和盐水进行洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，0％至20％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(1.5g，73％)，其为白色固体。MS(ESI)：237([M+H]+)。
e)[5-甲基-3-(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)-1，2-噁唑-4-基]甲醇
在-10℃下，向5-甲基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)异噁唑-4-羧酸乙酯(2.7 g，11.4mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中逐滴加入1M氢化铝锂的四氢呋喃 (13.7mL，13.7mmol)溶液，然后将反应混合物在相同温度下搅拌30min。在 0℃下用十水硫酸钠淬灭反应混合物，并且将反应物质通过硅藻土垫过滤。将滤液蒸发，以得到标题化合物(1.8g，81％)，其为灰白色固体。MS (ESI)：195.1([M+H]+)。
f)4-(氯甲基)-5-甲基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)异噁唑
类似于结构单元A d的实验，用[5-甲基-3-(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)-1，2- 噁唑-4-基]甲醇代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲醇转化为标题化合物(0.422g，92％)，获得的该标题化合物为浅棕色固体。MS(ESI)： 213.1([M+H]+)。
g)5-氯-2-[[5-甲基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于结构单元B e的实验，用4-(氯甲基)-5-甲基-3-(5-甲基异噁唑-3- 基)异噁唑代替4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑转化为标题化合物(0.495g，87％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)： 307.1([M+H]+)。
结构单元P
5-氯-2-[[3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
a)(3E)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛肟
类似于结构单元A a的实验，用6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛代替6-甲基烟醛转化为标题化合物(5.28g，100％)，获得的该标题化合物为白色固体。 MS(ESI)：191.1([M+H]+)。
b)3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]异噁唑-4-羧酸乙酯
类似于结构单元A b的实验，用(3E)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛肟代替 (E)-6-甲基烟醛肟并且用3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯代替3-(吡咯烷-1-基)丁- 2-烯酸(E)-乙酯转化为标题化合物(1.70g，75％)，获得的该标题化合物为淡黄色油状物。MS(ESI)：287.2([M+H]+)。
c)3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]异噁唑-4-羧酸
在0℃下，向搅拌的3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]异噁唑-4-羧酸乙酯 (1.43g，5.70mmol)于四氢呋喃(6mL)和甲醇(6mL)的溶液中，依次加入单水氢氧化锂(586mg，13.9mmol)和水(6mL)。然后移除冰浴，并且将反应混合物在室温下搅拌1.5h。冷却至0℃后，将反应混合物用5％柠檬酸溶液酸化至pH 5。过滤悬浮液，然后用水冲洗。将滤液中的有机溶剂蒸发，并且将残余的水相用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，并且与上述灰白色固体合并并浓缩，以得到标题化合物(1.00g，66％)，其为淡黄色固体。MS(ESI)：259.1([M+H]+)。
d)[3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]异噁唑-4-基]甲醇
在-15℃下，向搅拌的3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]异噁唑-4-羧酸(0.97g，3.76mmol)于四氢呋喃(12mL)和三乙胺(0.56mL，4.02mmol)的溶液中逐滴加入氯甲酸乙酯(0.38mL，3.96mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液。在-15℃下搅拌2h后，将悬浮液滤出并且用最少量的四氢呋喃洗涤。然后将滤液冷却至-15℃，并且在-15℃下逐滴加入硼氢化钠(355mg，9.39mmol)的水(10 mL)溶液。添加完成后，移除冰浴，并且将反应混合物在室温下搅拌2.5h。将该反应混合物用乙酸乙酯(80mL)和2M NaOH溶液(15mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(80mL)反萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩，以得到标题化合物(885mg，87％)，其为黄色固体。MS(ESI)： 245.1([M+H]+)。
e)4-(氯甲基)-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]异噁唑
类似于结构单元A d的实验，用[3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]异噁唑-4-基] 甲醇代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲醇转化为标题化合物 (0.403g，94％)，获得的该标题化合物为黄色油状物。MS(ESI)：263.0 ([M+H]+)。
f)5-氯-2-[[3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于结构单元B e的实验，用4-(氯甲基)-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基] 异噁唑代替4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑转化为标题化合物(0.281g，58％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：357.0 ([M+H]+)。
结构单元Q
5-氯-2-[[3-(4-氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
[3-(4-氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲醇的制备方法描述于以下专利中： US20090143371、WO 2013057123。
a)4-(氯甲基)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-异噁唑
类似于结构单元A d的实验，用[3-(4-氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲醇代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲醇转化为标题化合物(2.20g， 91％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：242.0([M+H]+)。
b)5-氯-2-[[3-(4-氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于结构单元A e的实验，用4-(氯甲基)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-异噁唑代替4-(氯甲基)-5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑转化为标题化合物(1.62g， 57％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：336.1([M+H]+)。
结构单元R
5-氯-2-[[5-甲基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
a)(2E)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-甲醛肟
类似于结构单元J a的实验，用5-(三氟甲基)嘧啶-2-甲醛代替5-氟-6-甲基-吡啶-3-甲醛转化为标题化合物(0.769g，79％)，获得的该标题化合物为棕色固体。MS(ESI)：192.1([M+H]+)。
b)5-甲基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]异噁唑-4-羧酸乙酯
类似于结构单元J b的实验，用(2E)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-甲醛肟代替 (3E)-5-氟-6-甲基-吡啶-3-甲醛肟转化为标题化合物(0.735g，61％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS(ESI)：302.1([M+H]+)。
c)5-甲基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]异噁唑-4-羧酸
类似于结构单元P c的实验，用5-甲基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]异噁唑-4-羧酸乙酯代替3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]异噁唑-4-羧酸乙酯转化为标题化合物(0.720g，86％)，获得的该标题化合物为淡黄色固体。MS(ESI)： 274.1([M+H]+)。
d)[5-甲基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]异噁唑-4-基]甲醇
类似于结构单元P d的实验，用5-甲基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]异噁唑-4-羧酸代替3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]异噁唑-4-羧酸转化为标题化合物 (107mg，28％)，获得的该标题化合物为淡黄色固体。MS(ESI)：260.0 ([M+H]+)。
e)4-(氯甲基)-5-甲基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]异噁唑
类似于结构单元A d的实验，用[5-甲基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]异噁唑-4-基]甲醇代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲醇转化为标题化合物(303mg，100％)，获得的该标题化合物为浅棕色固体。MS(ESI)： 277.9([M+H]+)。
f)5-氯-2-[[5-甲基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于结构单元B e的实验，用4-(氯甲基)-5-甲基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶 -2-基]异噁唑代替4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑转化为标题化合物(235mg，73％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)： 372.4([M+H]+)。
结构单元S
5-氯-2-[[3-(6-氯哒嗪-3-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
a)(3E)-6-氯哒嗪-3-甲醛肟
类似于结构单元D a的实验，用6-氯哒嗪-3-甲醛代替6-氯烟醛转化为标题化合物(1.028g，98％)，获得的该标题化合物为棕色固体。MS(ESI)： 158.0([M+H]+)。
b)3-(6-氯哒嗪-3-基)-5-甲基-异噁唑-4-羧酸乙酯
类似于结构单元J b的实验，用(3E)-6-氯哒嗪-3-甲醛肟代替(3E)-5-氟- 6-甲基-吡啶-3-甲醛肟转化为标题化合物(0.224g，66％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS(ESI)：306.1([M+H]+)。
c)[3-(6-氯哒嗪-3-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲醇
类似于结构单元D c的实验，用3-(6-氯哒嗪-3-基)-5-甲基-异噁唑-4-羧酸乙酯代替3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-羧酸乙酯转化为标题化合物 (81mg，32％)，获得的该标题化合物为淡黄色固体。MS(ESI)：226.1 ([M+H]+)。
d)4-(氯甲基)-3-(6-氯哒嗪-3-基)-5-甲基-异噁唑
类似于结构单元A d的实验，用[3-(6-氯哒嗪-3-基)-5-甲基-异噁唑-4-基] 甲醇代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲醇转化为标题化合物 (83mg，96％)，获得的该标题化合物为淡黄色固体。MS(ESI)：244.1；246.0 ([M+H]+)。
e)5-氯-2-[[3-(6-氯哒嗪-3-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
将4-(氯甲基)-3-(6-氯哒嗪-3-基)-5-甲基-异噁唑(66mg，0.270mmol)、5- 氯哒嗪-3(2H)-酮(38.8mg，0.297mmol)和碳酸钾(74.7mg，0.541mmol)与N，N-二甲基乙酰胺(1.3mL)的混合物在室温下搅拌5h。将混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，0％至100％乙酸乙酯的庚烷溶液) 纯化粗残余物，以得到标题化合物(72mg，79％)，其为白色固体。MS(ESI)：338.0；340.0([M+H]+)。
结构单元T
5-氯-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
a)(3E)-6-氯哒嗪-3-甲醛肟
向6-(三氟甲基)哒嗪-3-甲醛(900mg，5.11mmol)的乙腈(8.1mL)和水 (0.900mL)混合物的溶液中加入盐酸羟胺(533mg，7.67mmol)和磷酸三钾 (542mg，2.56mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。将所得橙色混合物倒入冰浴中，并且用水稀释。将水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩，以得到标题化合物(550mg，56％)，其为橙色固体。MS(ESI)：190.2([M+H]+)。
b)5-甲基-3-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]异噁唑-4-羧酸乙酯
类似于结构单元J b的实验，用(3E)-6-氯哒嗪-3-甲醛肟代替(3E)-5-氟- 6-甲基-吡啶-3-甲醛肟转化为标题化合物(0.744g，86％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS(ESI)：302.4([M+H]+)。
c)[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]异噁唑-4-基]甲醇
将5-甲基-3-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)异噁唑-4-羧酸乙酯(100mg，0.332 mmol)的甲苯(2.21mL)溶液冷却至-68℃。10min后，在-68℃下，在3 min内逐滴加入DIBAL-H(1.0M的甲苯溶液，0.670mL，0.667mmol)。添加完成后，将溶液在-68℃下搅拌30min。然后通过在-68℃下逐滴加入 NaOH水溶液(1.0M，2.5mL)淬灭反应。将混合物温热至室温，之后在水(35mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。分离各相。将水层用乙酸乙酯(3× 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩，以得到标题化合物(78mg，91％)，其为白色固体。该化合物不经进一步纯化即可用。MS(ESI)m/z：260.1([M+H]+)。
d)4-(氯甲基)-5-甲基-3-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]异噁唑
类似于结构单元A d的实验，用[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]异噁唑-4-基]甲醇代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲醇转化为标题化合物(80mg，95％)，获得的该标题化合物为棕色固体。MS(ESI)：244.1； 277.8([M+H]+)。
e)5-氯-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于结构单元B e的实验，用4-(氯甲基)-5-甲基-3-[6-(三氟甲基)哒嗪 -3-基]异噁唑代替4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑转化为标题化合物(60.2mg，59％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)： 371.9([M+H]+)。
结构单元U
5-氯-2-[[5-乙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
a)5-乙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-羧酸乙酯
类似于结构单元A b的实验，用(E)-6-甲基哒嗪-3-甲醛肟代替(3E)-5- 氟-6-甲基-吡啶-3-甲醛肟并且用3-(吡咯烷-1-基)戊-2-烯酸(Z)-乙酯代替3-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸(E)-乙酯转化为标题化合物(179mg，63％)，获得的该标题化合物为黄色油状物。MS(ESI)：262.2([M+H]+)。
b)[5-乙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲醇
类似于结构单元K c的实验，用5-乙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4- 羧酸乙酯代替5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-羧酸乙酯转化为标题化合物(80mg，41％)，获得的该标题化合物为白色粉末。MS(ESI)：220.1 ([M+H]+)。
c)4-(氯甲基)-5-乙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑
类似于结构单元A d的实验，用[5-乙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4- 基]甲醇代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲醇转化为标题化合物(85mg，98％)，获得的该标题化合物为浅棕色固体。MS(ESI)：238.1； 240.0([M+H]+)。
e)5-氯-2-[[5-乙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于结构单元B e的实验，用4-(氯甲基)-5-乙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基) 异噁唑代替4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑转化为标题化合物(84mg，71％)，获得的该标题化合物为淡黄色油状物。MS(ESI)：332.0 ([M+H]+)。
结构单元V
5-氯-2-[[3-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
a)(2E)-5-氯-3-氟-吡啶-2-甲醛肟
类似于结构单元J a的实验，用5-氯-3-氟-吡啶-2-甲醛代替5-氟-6-甲基 -吡啶-3-甲醛转化为标题化合物(791mg，98％)，获得的该标题化合物为淡黄色固体。MS(ESI)：185.0([M+H]+)。
b)3-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-羧酸乙酯
室温下向搅拌的(2E)-5-氯-3-氟-吡啶-2-甲醛肟(0.785g，4.5mmol)的 DMF(16mL)溶液中，分四批加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.661g，4.95mmol)。将反应物在室温下搅拌2.5h，并在50℃下搅拌1h，之后在室温下加入3- (吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸(E)-乙酯(0.989g，5.4mmol)。将混合物加热至50℃并且过夜，以获得澄清的棕色溶液。冷却至室温后，将反应物用TBME (100mL)稀释，并且用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸镁干燥并且在真空下浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，0％至15％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(1.19g，89％)，获得的该标题化合物为淡黄色固体。MS(ESI)：285.1([M+H]+)。
c)3-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-羧酸
在0℃下，向搅拌的3-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-羧酸乙酯(1.19g，8.91mmol)于四氢呋喃(4.4mL)和甲醇(4.4mL)的溶液中，依次加入单水氢氧化锂(408mg，9.73mmol)和水(4.4mL)。然后移除冰浴，并且将反应混合物在室温下搅拌1.5h。冷却至0℃后，将反应混合物用5％柠檬酸溶液酸化至pH 5。过滤悬浮液，然后用水冲洗。将滤液中的有机溶剂蒸发，并且将水相残余物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，并且与上述灰白色固体合并，浓缩以得到标题化合物(769mg， 76％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：257.0([M+H]+)。
d)[3-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲醇
在-15℃下，在氩气中，向搅拌的3-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-羧酸(0.760g，2.96mmol)于无水四氢呋喃(9.0mL)和三乙胺(0.44mL， 3.16mmol)的溶液中加入氯甲酸乙酯(0.30mL，3.12mmol)的四氢呋喃(3mL) 溶液。将反应混合物在-15℃下搅拌3h。然后滤出反应混合物，并且用四氢呋喃洗涤。将滤液冷却至-15℃，并且在-15℃下逐滴加入硼氢化钠(280 mg，7.4mmol)的水(8mL)溶液。添加完成后，移除冰浴，并且将反应混合物在室温下搅拌2.5h。将反应混合物用乙酸乙酯(80mL)和2M NaOH溶液(10mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(80mL)反萃取。然后合并有机层，用硫酸钠干燥，并且利用快速层析法(硅胶柱，0％至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，以得到标题化合物(513mg，71％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：243.1([M+H]+)。
e)3-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-4-(氯甲基)-5-甲基-异噁唑
类似于结构单元A d的实验，用[3-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-5-甲基-异噁唑 -4-基]甲醇代替(5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲醇转化为标题化合物(430mg，97％)，获得的该标题化合物为浅棕色固体。MS(ESI)： 244.1；261.0([M+H]+)。
f)5-氯-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于结构单元B e的实验，用3-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-4-(氯甲基)-5-甲基-异噁唑代替4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑转化为标题化合物(420mg，86％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)： 355.0([M+H]+)。
结构单元Z
[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基]硼酸
在圆底烧瓶中加入5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元A，1.00g，3.16mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5- 四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼烷(1.20g，4.74mmol)、无水乙酸钾(775mg，7.89mmol)、(19.0g，90mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(183mg，0.316mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(145mg，0.158 mmol)。通过交替抽真空将烧瓶脱气，并且用氩气回填。加入预脱气的1，4- 二噁烷(20mL)，并且将所得混合物用氩气冲洗15min。将反应混合物在100℃下搅拌16h，然后冷却至室温，并且直接通过硅藻土塞过滤。将滤饼用乙酸乙酯冲洗，并且在真空下浓缩滤液。用制备型HPLC(色谱柱：C- 18，洗脱液：含0.05％HCO2H的H2O和CH3CN)纯化，得到标题化合物(506mg，46％)，其为白色粉末。MS(ESI)：327.2([M+H]+)。
胺和杂环化合物的制备
(2R，3R)-2-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐
a)(2R，3R)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-醇
向2-(溴甲基)-3-甲基环氧乙烷(7.2g，40.5mmol)的甲醇(24mL)溶液中加入二苯甲胺(8.21mL，47.5mmol)。在室温下搅拌2天后，将反应混合物在70℃下搅拌4天。然后将混合物在真空下浓缩，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且用1M K2CO3溶液、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤两次。将水层用乙酸乙酯(50mL)反萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，20％至100％的乙酸乙酯的庚烷溶液)和HPLC纯化，得到标题化合物(1，19g，12％)，其为白色固体。MS(ESI)：254.2([M+H]+)。利用手性HPLC纯化，得到标题化合物 (430mg)，其为白色固体。MS(ESI)：254.2([M+H]+)。
b)(2R，3R)-2-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐
在氩气气氛中，向(2R，3R)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-醇(443mg，1.75mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入炭负载钯10％(184mg，0.173mmol)。小心地将烧瓶抽真空，并且用氢气回填五次，并在室温下于氢气气氛中剧烈搅拌48h。反应混合物经Hyflo过滤，并且用甲醇充分洗涤。在真空中浓缩滤液。加入乙腈(30mL)后，浓缩混合物，并且在高真空下干燥，以得到粗制标题化合物(480mg，纯度低于45％，100％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：88.1([M+H]+)。
(2S，3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐
a)(2S，3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-醇
类似于(2R，3R)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-醇的实验，2-(溴甲基)- 3-甲基环氧乙烷转化为标题化合物(478mg)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：254.2([M+H]+)。
b)(2S，3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐
类似于(2R，3R)-2-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐的实验，用(2S，3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-醇代替(2R，3R)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷- 3-醇转化为标题化合物(260mg，纯度低于88％，100％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：88.1([M+H]+)。
6，6-二甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐
a)1-二苯甲基-3-(3-羟基-3-甲基-丁基)氮杂环丁烷-3-醇
将4-氯-2-甲基丁-2-醇(775mg，6.32mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液在氮气气氛中冷却至-30℃。然后在-20℃以下逐滴加入3M甲基氯化镁的四氢呋喃(2.11mL，6.32mmol)溶液。然后将反应混合物温热至室温，并且向其中加入镁粉(230mg，9.48mmol)。然后加入1，2-二溴乙烷(5.5μL，0.063 mmol)，并且将反应混合物搅拌回流3h。在1-2h后，加入1，2-二溴乙烷(5 μL，0.063mmol)。冷却至室温后，逐滴加入1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮 (500mg，2.11mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌18h。冷却至0℃后，小心地加入饱和氯化铵水溶液(20mL)。滤出反应混合物，并且用乙酸乙酯(20mL)充分洗涤。将水层用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。然后，将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥并且浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，30％至70％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物 (250mg，37％)，其为淡黄色油状物。MS(ESI)：326.3([M+H]+)。
b)2-二苯甲基-6，6-二甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷
在室温下，向1-二苯甲基-3-(3-羟基-3-甲基-丁基)氮杂环丁烷-3-醇(240 mg，0.737mmol)的四氢呋喃(2.4mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(322μL， 1.84mmol)、DMAP(9.01mg，0.074mmol)和甲磺酰氯(63.2μL，0.811 mmol)。在室温下搅拌15min后，将溶液在70℃下搅拌18h。冷却至室温后，加入N，N-二异丙基乙胺(322μL，1.84mmol)、DMAP(9.01mg，0.074 mmol)和甲磺酰氯(63.2μL，0.811mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌 24h。然后将反应混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释，并且用1M碳酸钠(15 mL)进行洗涤。将水层用乙酸乙酯(15mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并且在真空下浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，0％至50％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(60mg，27％)，其为淡黄色油状物。MS(ESI)：308.3([M+H]+)。
c)6，6-二甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐
在氮气气氛中，将2-二苯甲基-6，6-二甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(58 mg，0.189mmol)溶于甲醇(3mL)中。然后加入炭负载钯10％(7mg，0.007 mmol)和1M盐酸水溶液(226μL，0.226mmol)。在氢气气氛中，将反应混合物搅拌18h。然后将反应混合物用Hyflo过滤，并且用甲醇充分洗涤。浓缩滤液，并且在高真空下干燥，以得到粗制标题化合物(55mg，纯度低于 61％，产率100％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：142.1([M+H]+)。
(1-甲基环丙基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐
a)4-(1-甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氮气下，在0℃下向哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.56g，8.4mmol)的DMF (12mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(5.43g，7.34mL，42mmol)和1-甲基环丙烷羧酸(1.01g，10.1mmol)。然后加入TBTU(3.24g，10.1mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩。然后将残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且将有机相用1M碳酸钠溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥并且在真空下浓缩。加入冷的庚烷(30 mL)使残余物发生沉淀，然后将其滤出。将收集的产物用庚烷进一步洗涤，然后在高真空下干燥，以得到标题化合物(1.92g，85％)，其为白色固体。 MS(ESI)：269.2([M+H]+)。
b)(1-甲基环丙基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐
在0℃下向搅拌的4-(1-甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.92g， 7.15mmol)的1，4-二噁烷(15mL)悬浮液中，加入4.0M HCl的二噁烷溶液(8.94mL，35.8mmol)。然后移除冰浴，将悬浮液在室温下搅拌2h，最后在 60℃下搅拌4h，然后冷却至室温。通过烧结漏斗过滤所得悬浮液。将收集的盐酸盐用1，4-二噁烷进一步洗涤，然后在高真空下干燥，以得到标题化合物(1.63g，99％)，其为白色固体。MS(ESI)：169.1([M+H]+)。
2-环丙基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷2，2，2-三氟乙酸
a)6-环丙基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
室温下，在氩气中，向搅拌的2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯半草酸酯(2.01g，4.13mmol)于无水四氢呋喃(5.2mL)和甲醇(5.2mL)的溶液中，依次加入(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(3.4mL，16.9mmol)、氰基硼氢化钠(779mg，12.4mmol)和乙酸(0.76mL，13.3mmol)。将反应混合物在 50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，加入水(4mL)和2MNaOH(16mL)，并且将混合物在室温下搅拌。10min后，将反应物用二氯甲烷(50mL)稀释，并且将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，0％至5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到标题化合物 (1.434g，73％)，其为无色油状物。MS(ESI)：239.1([M+H]+)。
b)2-环丙基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷双(2，2，2-三氟乙酸盐)
在0℃下，向搅拌的6-环丙基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯 (0.480g，2.01mmol)的二氯甲烷(5.2mL)溶液中加入三氟乙酸(1.63g，1.1 mL)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后使其在室温下温热1h。浓缩反应混合物，以得到标题化合物(1.350g，纯度50％，产率92％)，其为无色油状物。MS(ESI)：139.1([M+H]+)。
(S)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-醇2，2，2-三氟乙酸
a)(7S)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-醇2，2，2-三氟乙酸
将7-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(S)-叔丁酯(0.210g，916 μmol)溶于二氯甲烷(2.4mL)中，然后将该无色溶液冷却至0℃。在0℃下逐滴加入三氟乙酸(0.38mL，4.93mmol)。添加完成后，移除冰浴，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。浓缩反应混合物，以得到标题化合物(342 mg，92％)，其为无色油状物。MS(ESI)：130.1([M+H]+)。
(7R)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-醇2，2，2-三氟乙酸
a)(7R)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-醇2，2，2-三氟乙酸
将7-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(R)-叔丁酯(0.220g，960 μmol)溶于二氯甲烷(2.4mL)中，然后将无色溶液冷却至0℃。在0℃下逐滴加入三氟乙酸(0.38mL，4.93mmol)。添加完成后，移除冰浴，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。浓缩反应混合物，以得到标题化合物(367mg， 94％)，其为无色油状物。MS(ESI)：130.1([M+H]+)。
3-(环丙氧基)氮杂环丁烷2，2，2-三氟乙酸
在0℃下，向搅拌的3-环丙氧基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(43mg，202 μmol)的二氯甲烷(0.6mL)溶液中加入三氟乙酸(0.09mL，1.17mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，之后使其在室温下温热2h。浓缩反应混合物，以得到标题化合物，其为无色油状物，并且不经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ESI)：113.2([M+H]+)。
3-(2，2，2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷2，2，2-三氟乙酸
在0℃下，向搅拌的3-(2，2，2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(80 mg，313μmol)的二氯甲烷(0.6mL)溶液中加入三氟乙酸(0.13mL，1.69 mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，之后使其在室温下温热2.5h。浓缩反应混合物，以得到标题化合物，其为无色油状物，并且不经进一步纯化而直接用于下一步。
MS(ESI)：155.1([M+H]+)。
(7R)-7-氟-5-氧杂-2-氮鎓螺[3.4]辛烷2，2，2-三氟乙酸
在0℃下，向搅拌的7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(R)-叔丁酯 (70mg，303μmol)的二氯甲烷(0.6mL)溶液中加入三氟乙酸(130μL，1.69 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2.5h。浓缩反应混合物，以得到标题化合物，其为无色油状物，并且不经进一步纯化而直接用于下一步。MS (ESI)：131.1([M+H]+)。
(7S)-7-氟-5-氧杂-2-氮鎓螺[3.4]辛烷2，2，2-三氟乙酸
在0℃下，向搅拌的7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(S)-叔丁酯 (70mg，303μmol)的二氯甲烷(0.9mL)溶液中加入三氟乙酸(0.13mL，1.69 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2.5h。浓缩反应混合物，以得到标题化合物，其为无色油状物，并且不经进一步纯化而直接用于下一步。MS (ESI)：131.1([M+H]+)。
(7R)-7-(二氟甲氧基)-5-氧杂-2-氮鎓螺[3.4]辛烷2，2，2-三氟乙酸
在0℃下，向搅拌的7-(二氟甲氧基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸 (R)-叔丁酯(109mg，390μmol)的二氯甲烷(0.9mL)溶液中加入三氟乙酸 (0.17mL，2.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。浓缩反应混合物，以得到标题化合物，其为无色油状物，并且不经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ESI)：179.3([M+H]+)。
(7S)-7-(二氟甲氧基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷2，2，2-三氟乙酸
在0℃下，向搅拌的7-(二氟甲氧基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸 (S)-叔丁酯(95mg，340μmol)的二氯甲烷(0.6mL)溶液中加入三氟乙酸(0.16 mL，2.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。浓缩反应混合物，以得到标题化合物，其为无色油状物，并且不经进一步纯化而直接用于下一步。 MS(ESI)：179.3([M+H]+)。
3-(环丙氧基)氮杂环丁烷
a)3-乙烯氧基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
在100mL圆底烧瓶中，将3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.50g， 8.66mmol)、乙酸钯(II)(20mg，89.1μmol)和4，7-二苯基-1，10-菲咯啉(29mg， 87.2μmol)溶于丁基乙烯基醚(22mL，171mmol)和三乙胺(1.0mL，7.17mmol) 中。在周末期间，将反应混合物在75℃下搅拌。将反应混合物冷却至室温，吸附到Isolute HM-N上，并且利用快速层析法(硅胶柱，0％至10％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，以得到标题化合物(1.139g，66％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：无结果；未发现质量数。
1H NMR(氯仿-d，300MHz)：δ(ppm)6.37(dd，J＝14.4，7.0Hz，1H)， 4.53-4.64(m，1H)，4.17(dd，J＝9.7，6.5Hz，2H)，4.08(dd，J＝6.9，2.4Hz，1H)， 3.97(dd，J＝14.5，2.4Hz，1H)，3.90(dd，J＝9.9，4.2Hz，2H)，1.44(s，9H)。
b)3-(环丙氧基)氮杂环丁烷
在50mL三颈圆底烧瓶中，将二乙基锌(1.0M的己烷溶液，4.0mL， 4mmol)加入4.0mL二氯甲烷中并且冷却至0℃。通过注射器非常缓慢地加入三氟乙酸(0.30mL，3.89mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液。搅拌20min 后，在0℃下加入二碘甲烷(0.32mL，3.97mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液。继续搅拌20min后，在0℃下加入3-(乙烯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.395g，1.98mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液。添加完成后，移除冰浴，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，并且用二氯甲烷(40mL)萃取。将水层用二氯甲烷(40mL) 反萃取两次。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以得到橙色油状物 (其并非产物)。将水层用5M NaOH碱化至pH 10。然后，将水层用二氯甲烷萃取四次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩，以得到标题化合物(270mg，48％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：114.1([M+H]+)。
(7R)-7-甲氧基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐
a)(7R)-7-甲氧基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯
将7-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(R)-叔丁酯(200mg，741 μmol)溶于DMF(2mL)和四氢呋喃(2mL)中。加入氢化钠(60％，47.4mg， 1.19mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌30min。然后加入碘甲烷(92.7 μL，1.48mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水使反应混合物淬灭，然后用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(3×10 mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。利用ISCO combiflash色谱(硅胶柱，0％至5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化粗产物，以得到标题化合物，其为无色油状物(124mg，65％)。MS：188.1([M- C4H8+H]+)。
b)(R)-7-甲氧基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐
向搅拌的7-甲氧基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(R)-叔丁酯(124mg， 484μmol)的1，4-二噁烷(2mL)溶液中加入4.0M HCl的二噁烷溶液(1.82 mL，7.26mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。通过烧结漏斗过滤所得沉淀，用1，4-二噁烷进一步洗涤，然后在高真空下干燥，以得到标题化合物 (95.8mg，99％)，其为白色固体。MS(ESI)：144.0([M+H]+-Cl)。
7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷2，2，2-三氟乙酸
将7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(70mg，308μmol)溶于二氯甲烷(0.7mL)中，然后将无色溶液冷却至0℃。在0℃下逐滴加入三氟乙酸(0.14mL，1.82mmol)。添加完成后，移除冰浴，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。浓缩反应混合物，以得到标题化合物(39.2mg，99％)，其为无色油状物。MS(ESI)：127.1([M+H]+)。
(7R)-7-(二氟甲氧基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐
向搅拌的7-(二氟甲氧基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(R)-叔丁酯(70mg，251μmol)的二噁烷(1mL)溶液中加入4.0M HCl的二噁烷溶液(940 μL，3.76mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。通过烧结漏斗过滤所得悬浮液，然后在高真空下干燥，以得到标题化合物(51.3mg，95％)，其为白色固体。MS(ESI)：180.1([M+H]+)。
(7S)-7-(二氟甲氧基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷2，2，2-三氟乙酸
a)7-苯甲酰氧基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯
在10mL双颈圆底烧瓶中，将7-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(0.200g，872μmol)溶解在二氯甲烷(3.4mL)中，并且将无色溶液冷却至0℃。加入吡啶(0.22mL，2.72mmol)，然后逐滴加入苯甲酰氯(0.20mL， 1.72mmol)。添加完成后，移除冰浴，并且将反应混合物在室温下搅拌2 h。将反应混合物用二氯甲烷(20mL)和1M HCl(5mL)萃取。将水层用二氯甲烷(20mL)反萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，0％至30％的乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(257mg，89％)，其为白色固体。MS(ESI)：278.2([M- C4H8+H]+)。
b)(7S)-7-苯甲酰氧基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯和(7R)-7-苯
甲酰氧基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯
利用手性制备型HPLC分离7-(苯甲酰氧基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷- 2-羧酸叔丁酯(1.160g，3.48mmol)，得到
(-)对映纯(S)-标题化合物(470mg，41％)，其为无色油状物。MS (ESI)：无结果；未发现质量数。
(+)对映纯(R)-标题化合物(549mg，47％)，其为无色油状物。MS (ESI)：无结果；未发现质量数。
c)7-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(S)-叔丁酯
在密封烧瓶中，将7-(苯甲酰氧基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(S)- 叔丁酯(100mg，300μmol)溶于7N氨的甲醇溶液(1.71mL，12mmol)中，并且在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩。
利用快速层析法(硅胶柱，0％至70％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(68.4mg，85％)，其为无色油状物。MS(ESI)：无结果：未发现质量数。
d)7-(二氟甲氧基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(S)-叔丁酯
将7-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(S)-叔丁酯(300mg，].31 mmol)溶于乙腈(8.0mL)中，然后加入碘化亚铜(I)(49.8mg，262μmol)。将反应混合物加热至45℃。然后，在45℃下，在40min内逐滴加入2，2-二氟 -2-(氟磺酰基)乙酸(270μL，2.62mmol)的乙腈(84.0mL)溶液。将反应混合物在45℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)。将产物用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层用水(3×20mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，0％至30％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(193mg，57％)，其为无色油状物。MS(ESI)：无结果；未发现质量数。
e)(7S)-7-(二氟甲氧基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；2，2，2-三氟乙酸
向搅拌的7-(二氟甲氧基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(S)-叔丁酯(170mg，609μmol)的二氯甲烷(3.04mL)溶液中加入TFA(469μL，6.09 mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将所得沉淀在高真空下干燥，以得到标题化合物(206.6mg，116％)，其为淡黄色油状物。MS(ESI)：180.1 ([M+H-114]+)。
3-(2，2，2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷双-2，2，2-三氟乙酸
a)3-(2，2，2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.89mmol)于DMF(8.0 mL)的溶液中加入氢化钠(60％的矿物油分散液)(173mg，4.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物冷却至0℃。在0℃下逐滴加入2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.67mL，4.65mmol)。添加完成后，移除冰浴，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水淬灭反应混合物，然后用 TBME(90mL)和水(15mL)萃取。将水层用TBME(90mL)反萃取。将合并的有机层用水(3×15mL)和盐水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且在减压条件下蒸发。利用快速层析法(硅胶柱，0％至30％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(428mg，58％)，其为淡黄色油状物。MS (ESI)：256.3([M+H]+)。
b)3-(2，2，2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷-双2，2，2-三氟乙酸
在氮气下，在0℃下向3-(2，2，2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 (340mg，1.33mmol)的二氯甲烷(3.5mL)溶液中加入三氟乙酸(616μL，7.99 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。浓缩反应混合物，以得到标题化合物(463mg，91％)，其为无色油状物。MS(ESI)：156.1([M+H]+)。
3-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)氮杂环丁烷盐酸盐
a)(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)甲磺酸酯
向1-(二苯基甲基)-3-羟基氮杂环丁烷(1.087g，4.54mmol)的二氯甲烷 (6.0mL)溶液中加入三乙胺(1.27mL，9.08mmol)，并且将反应混合物冷却至 0℃。在该温度下，逐滴加入甲磺酰氯(425μL，5.45mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min并且在室温下搅拌1h。将反应混合物倒入水(5mL) 中，然后用二氯甲烷(20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，以得到标题化合物(1.563g，100％)，其为黄色油状物，可直接使用而不经进一步纯化。MS(ESI)：318.2([M+H]+)。
b)1-二苯甲基-3-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)氮杂环丁烷
向1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-醇(144mg，123μL，1.12mmol)的DMF(1 mL)的溶液中加入60％氢化钠(44.9mg，1.12mmol)。在室温下搅拌30min 后，加入1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯(178mg，561μmol)。将悬浮液在70℃下搅拌18h，在110℃下搅拌2h，最后在130℃下搅拌4h。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(20mL)反萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，0％至 40％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(71mg，36％)，其为棕色油状物。MS(ESI)：350.2([M+H]+)。
c)3-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)氮杂环丁烷盐酸盐
向1-二苯甲基-3-((1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)氮杂环丁烷(71mg， 203μmol)的甲醇(4mL)溶液中加入4M盐酸的二噁烷溶液(152μL，610 μmol)。在氩气气氛中，加入炭负载钯(10％，35mg，32.9μmol)。然后通过交替抽真空使小瓶脱气，并且用氢气回填。将反应混合物在50℃下加热8 h。将反应混合物用Hyflo过滤，并且用甲醇洗涤。在真空下浓缩滤液，以得到标题化合物(77.3mg，100％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：184.1 ([M+H]+)。
3-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)氮杂环丁烷-2，2，2-三氟乙酸
a)3-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
在冰浴冷却下，向氢化钠(60％，166mg，4.16mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)悬浮液中，逐滴加入3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(600mg， 3.46mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液。添加完成后，将混合物在室温下搅拌30min。在0℃下，逐滴加入1，1，1-三氟丙烷-2-基三氟甲磺酸酯 (1.02g，4.16mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液。将混合物在室温下搅拌3h，在冰浴中冷却，并且用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。将该混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，0％至50％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(215mg，23％)，其为无色油状物。MS(ESI)：214.1 ([M+H-56]+)。
b)2，2，2-三氟乙酸3-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)氮杂环丁烷
在冰浴中冷却3-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(215mg，798μmol)的二氯甲烷(3.3mL)溶液。加入三氟乙酸(306μL，3.99 mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。加入三氟乙酸(306μL，3.99mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1h。在真空下除去溶剂，以得到标题化合物 (254mg，100％)，其为淡黄色油状物。MS(ESI)：170.0([M+H]+)。
(R)-7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐或对映异构体
a)2-氟丙-2-烯-1-醇
在-5℃下，向氢化铝锂(131.2g，3.46mol)与二乙醚(3L)的混合物中小心地加入AlCl3(63.0mL，1.15mol)。将混合物在-5℃下搅拌30min，然后在-5℃下逐滴加入2-氟丙-2-烯酸甲酯(240g，2.31mol)。将混合物在-5℃下再次搅拌3.5h。在0℃下加入湿硫酸钠，然后过滤混合物。在50℃下通过常压蒸馏分离滤液，得到标题化合物(163.0g，46％)，其为乙醚中的无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.63(dd，J1＝2.8Hz，J2＝17.2Hz， 1H)，4.53(dd，J1＝2.8Hz，J2＝51.6Hz，1H)，4.08(dd，J1＝3.2Hz，J2＝10.8 Hz，1H)，3.30(m，1H)。
b)2-氟丙-2-烯基甲磺酸酯
在-30℃下，向2-氟丙-2-烯-1-醇(160.0g，1.05mol)和三乙胺(219mL， 1.58mol)与二氯甲烷(400mL)的混合物中加入MsCl(97.6mL，1.26mol)。将该混合物在-30℃下搅拌1h。然后将该混合物用二氯甲烷(500mL)稀释并且用水(3×700mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩，以得到标题化合物(119.3g，粗产物)，其为黄色油状物。1HNMR (400MHz，CDCl3)：4.95(dd，J1＝3.6Hz，J2＝15.2Hz，1H)，4.86-4.70(m， 3H)，3.08(s，3H)。
c)3-烯丙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
在-78℃下，向3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(150.0g，876mmol)与四氢呋喃(1L)的混合物中加入烯丙基溴化镁(1M，876mL)。将混合物在- 78℃下搅拌1.5h，然后用饱和氯化铵水溶液(10L)淬灭，并且用乙酸乙酯 (3×2L)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩，以得到标题化合物(192.5g，粗产物)，其为橙色油状物。MS(ESI)： 158.1([M-C4H8+H]+)。
d)3-烯丙基-3-((2-氟烯丙基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向3-烯丙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(150.0g，703 mmol)和DMF(750mL)的混合物中加入氢化钠(60％，42.2g，1.05mol)，并且搅拌1h。在0℃下，将2-氟丙-2-烯基甲磺酸酯(119.2g，773mmol)加入混合物中，并且搅拌1h。将混合物用饱和氯化铵水溶液(1.5L)淬灭，并且用MTBE(3×800mL)进行萃取。将合并的有机层用水(3×500mL)干燥，用硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩。利用色谱法(硅胶柱，石油醚 /乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(80.0g，粗产物)，其为橙色油状物。该产物直接用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)：5.86-5.76(m，1H)， 5.25-5.20(m，2H)，4.77(d，J1＝16.4Hz，1H)，4.62(d，J1＝48.4Hz，1H)， 3.99-3.92(m，4H)，3.80-3.73(m，2H)，2.58-2.54(m，2H)，1.47(s，9H)。
e)7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-烯-2-羧酸叔丁酯
在室温下，向氩气下的3-烯丙基-3-((2-氟烯丙基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.51g，5.57mmol)的无水脱气甲苯(928mL)溶液中加入(1，3-二三甲苯基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙氧基苄亚基)氯化钌(VI)(349mg，557μmol)。将混合物在100℃下搅拌1.5h，然后用硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液。利用快速层析法(硅胶柱，乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到标题化合物(1.28g， 95％)，其为绿色油状物。MS(ESI)：188.1([M-C4H8+H]+)。
f)7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
在室温下，向7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-烯-2-羧酸叔丁酯(1.26g，5.18mmol)的甲醇(51.8mL)溶液中加入Pd-C(10％，276mg，259μmol)。在氢气气氛中，将混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且用甲醇洗涤。在真空下浓缩滤液，以得到标题化合物(1.18g， 93％)，其为绿色固体。MS(ESI)：190.1([M-C4H8+H]+)。
g)7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐
在室温下，向7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(1.18g，4.81mmol)的二氯甲烷(14.5mL)溶液中加入HCl的二噁烷溶液(4M，6.01mL，24.1mmol)。将混合物在室温下搅拌24h，在真空下浓缩并且干燥，以得到标题化合物(845mg，97％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：146.1([M+H]+)。
h)7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸-(S)-苄基酯和7-氟-5-氧杂-2-氮杂
螺[3.5]壬烷-2-羧酸-(R)-苄基酯
向0-5℃的7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(4.43g，23.9mmol)的二氯甲烷(44.4mL)溶液中的加入三乙胺(10.4mL，74.6mmol)和氯甲酸苄酯 (7.13mL，49.9mmol)。将混合物在室温下搅拌。2h后，加入三乙胺(2.5mL， 17.9mmol)和氯甲酸苄酯(1.71mL，12.0mmol)。在室温下搅拌3h后，将反应混合物用1M HCl稀释。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩。利用手性制备型HPLC(Chiralpak AD，60：40庚烷/乙醇，203nm)分离混合物，得到
(+)对映纯(S)-标题化合物或对映异构体(2.06g，31％)，其为橙色油状物，MS(ESI)：280.2([M+H]+)。
(-)对映纯(R)-标题化合物或对映异构体(2.07g，31％)，其为橙色油状物，MS(ESI)：280.2([M+H]+)。
i)(R)-7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐或对映异构体
在室温下，向7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸(R)-苄基酯或对映异构体(2g，7.16mmol)的甲醇(71.6mL)溶液中加入Pd-C(10％，762mg，716 μmol)和盐酸水溶液(4N，2.15mL，8.59mmol)。在氢气气氛中，将混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且用甲醇洗涤。在真空下浓缩滤液，以得到标题化合物(1.27g，97％)，其为灰白色固体。MS (ESI)：146.2([M+H]+)，比旋度：-41.488°(甲醇，0.667g/100mL)。
(S)-7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐或对映异构体
在室温下，向7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸(S)-苄基酯或对映异构体(2g，7.16mmol)的甲醇(71.6mL)溶液中加入Pd-C(10％，762mg，716 μmol)和HCl水溶液(4N，2.15mL，8.59mmol)。在氢气气氛中，将混合物在室温下搅拌19h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且用甲醇洗涤。在真空下浓缩滤液，以得到标题化合物(1.10g，85％)，其为灰白色固体。MS (ESI)：146.2([M+H]+)，比旋度：+38.593°(甲醇，0.667g/100mL)。
(R)-7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐或对映异构体
a)3-烯丙基-3-((2-甲基烯丙基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
类似于3-烯丙基-3-((2-氟烯丙基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的实验程序，使3-溴-2-甲基丙-1-烯转化为标题化合物(1.05g，84％)，获得的该标题化合物为淡黄色液体。MS(ESI)：265.5([M+H]+)。
b)7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-烯-2-羧酸叔丁酯
在室温下，在氩气中向3-烯丙基-3-((2-甲基烯丙基)氧基)氮杂环丁烷-1- 羧酸叔丁酯(1.02g，3.82mmol)的无水脱气二氯甲烷(636mL)溶液中加入 Grubbs II(324mg，382μmol)。在40℃下，将该混合物搅拌19h。将反应混合物在真空下浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到标题化合物(859mg，94％)，其为棕色油状物。
MS(ESI)：184.4([M-C4H8+H]+)。
c)7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
类似于7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯的实验程序，使7- 甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-烯-2-羧酸叔丁酯转化为标题化合物(807 mg，100％)，获得的该标题化合物为无色油状物。MS(ESI)：186.5([M- C4H8+H]+)。
d)7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐
类似于7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐的实验程序，使7-甲基-5- 氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯转化为标题化合物(592mg，100％)，获得的该标题化合物为浅灰色固体。MS(ESI)：142.3([M+H]+)。
e)7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸-(S)-苄基酯和7-甲基-5-氧杂-2-
氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸-(R)-苄基酯
类似于7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸(S)-苄基酯和7-氟-5-氧杂- 2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸(R)-苄基酯的实验程序，使7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐转化为7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸苄基酯。利用手性SFC(AD-H，10％乙醇)分离混合物，得到
(+)对映纯(S)-标题化合物或对映异构体(8.60g，42％)，其为黄色油状物，MS(ESI)：276.0([M+H]+)，比旋度：+31.609°(甲醇，0.1g/L)。
(-)对映纯(R)-标题化合物或对映异构体(9.01g，44％)，其为黄色油状物，MS(ESI)：276.1([M+H]+)，比旋度：-35.979°(甲醇，0.1g/L)。
f)(R)-7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐或对映异构体
类似于(R)-7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐或对映异构体的实验程序，使7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸(R)-苄基酯或对映异构体转化为标题化合物(5.82g，100％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS (ESI)：142.3([M+H]+)。
7-(三氟甲基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐
a)3-烯丙基-3-((2-(三氟甲基)烯丙基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
类似于3-烯丙基-3-((2-氟烯丙基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的实验程序，使2-(三氟甲基)丙-2-烯基4-甲基苯磺酸酯(J.Org.Chem.，2006，71， 7527-7532)转化为标题化合物(3.2g，54％)，获得的该标题化合物为浅棕色液体。MS(ESI)：266.2([M-C4H8+H]+)。
b)7-(三氟甲基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-烯-2-羧酸叔丁酯
类似于7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-烯-2-羧酸叔丁酯的实验程序，使_3-烯丙基-3-((2-(三氟甲基)烯丙基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯转化为标题化合物(146mg，70％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS(ESI)： 238.1([M-C4H8+H]+)。
c)7-(三氟甲基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
类似于7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯的实验程序，使7- (三氟甲基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-烯-2-羧酸叔丁酯转化为标题化合物 (147mg，91％)，获得的该标题化合物为浅灰色固体。MS(ESI)：240.2([M- C4H8+H]+)。
d)7-(三氟甲基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐
类似于7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐的实验程序，使7-(三氟甲基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯转化为标题化合物(111mg， 97％)，获得的该标题化合物为灰色固体。MS(ESI)：196.1([M+H]+)。
8-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐
a)3-(2-氟烯丙基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向预脱气的四氢呋喃(2.5mL)和水(2.5mL)的溶液中加入 3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(250mg，1.46mmol)、铟(50.3mg，438μmol) 和3-溴-2-氟丙-1-烯(223mg，1.61mmol)。将混合物在30℃下搅拌3.5h，然后用乙酸乙酯稀释。将水层用乙酸乙酯(2x)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到标题化合物(130mg，39％)，其为无色油状物。MS(ESI)： 230.1([M+H]+)。
b)3-(烯丙基氧基)-3-(2-氟烯丙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
类似于3-烯丙基-3-((2-氟烯丙基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的实验程序，使3-(2-氟烯丙基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和3-溴丙-1-烯转化为标题化合物(130mg，85％)，获得的该标题化合物为无色油状物。MS (ESI)：216.2([M-C4H8+H]+)。
c)8-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-烯-2-羧酸叔丁酯
类似于7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-烯-2-羧酸叔丁酯的实验程序，使3-(烯丙基氧基)-3-(2-氟烯丙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯转化为标题化合物(40mg，37％)，获得的该标题化合物为棕色油状物。MS(ESI)：188.1 ([M-C4H8+H]+)。
d)8-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
类似于7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯的实验程序，使8- 氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-烯-2-羧酸叔丁酯转化为标题化合物。
e)8-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐
类似于7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐的实验程序，使8-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯转化为标题化合物。
8-(三氟甲基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐
a)3-羟基-3-(2-(三氟甲基)烯丙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
类似于3-(烯丙基氧基)-3-(2-氟烯丙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的实验程序，使3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和2-(溴甲基)-3，3，3-三氟丙-1-烯转化为标题化合物(1.17g，36％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS (ESI)：182.2([M-C4H8+H]+)。
b)3-(烯丙基氧基)-3-(2-(三氟甲基)烯丙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
类似于3-烯丙基-3-((2-氟烯丙基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的实验程序，使3-羟基-3-(2-(三氟甲基)烯丙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和3-溴丙- 1-烯转化为标题化合物(194mg，68％)，获得的该标题化合物为无色油状物。MS(ESI)：266.2([M-C4H8+H]+)。
c)8-(三氟甲基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-烯-2-羧酸叔丁酯
类似于7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-烯-2-羧酸叔丁酯的实验程序，使3-(烯丙基氧基)-3-(2-(三氟甲基)烯丙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯转化为标题化合物(900mg，79％)，获得的该标题化合物为棕色固体。MS(ESI)： 294.2([M+H]+)。
d)8-(三氟甲基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
类似于7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯的实验程序，使8- (三氟甲基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-烯-2-羧酸叔丁酯转化为标题化合物 (628mg，99％)，获得的该标题化合物为浅灰色固体。MS(ESI)：240.5([M- C4H8+H]+)。
d)8-(三氟甲基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐
类似于7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐的实验程序，使8-(三氟甲基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯转化为标题化合物(537mg， 100％)，获得的该标题化合物为灰色固体。MS(ESI)：196.4([M+H]+)。
8-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐
a)3-羟基-3-(2-(三氟甲基)烯丙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
类似于3-(烯丙基氧基)-3-(2-氟烯丙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的实验程序，使3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和_3-溴-2-甲基丙-1-烯转化为标题化合物(789mg，30％)，获得的该标题化合物为无色油状物。MS(ESI)： 172.4([M-C4H8+H]+)。
b)3-(烯丙基氧基)-3-(2-(三氟甲基)烯丙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
类似于3-烯丙基-3-((2-氟烯丙基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的实验程序，使3-羟基-3-(2-甲基烯丙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和3-溴丙-1-烯转化为标题化合物(670mg，72％)，获得的该标题化合物为黄色油状物。MS (ESI)：212.5([M-C4H8+H]+)。
c)8-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-烯-2-羧酸叔丁酯
类似于7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-烯-2-羧酸叔丁酯的实验程序，使3-(烯丙基氧基)-3-(2-甲基烯丙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯转化为标题化合物(560mg，93％)，获得的该标题化合物为绿色油状物。MS(ESI)：183.9 ([M+H]+)。
d)8-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
类似于7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯的实验程序，使8- 甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-烯-2-羧酸叔丁酯转化为标题化合物(423 mg，75％)，获得的该标题化合物为浅棕色固体。MS(ESI)：186.1([M- C4H8+H]+)。
e)8-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐
类似于7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐的实验程序，使8-甲基-5- 氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯转化为标题化合物(312mg，100％)，获得的该标题化合物为橙色固体。MS(ESI)：142.3([M+H]+)。
4-氟-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷
a)9-苄基-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-4-醇
在0℃下，向1-苄基-4-哌啶酮(4.9mL，26.42mmol)和3-丁烯-1-醇 (1.91g，26.42mmol)的混合物中，缓慢加入硫酸(70％，10.0mL，26.42 mmol)。将反应混合物剧烈搅拌过夜，然后用水(100mL)稀释，并且用碳酸氢钠将pH调节至7-8。将有机层用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。利用色谱法(NH-官能化二氧化硅，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(5g，产率 65％)，其为无色液体。MS(ESI)：262.5([M+H]+)。
b)9-苄基-4-氟-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷
在室温下，向搅拌的三乙胺三氟化物(1.87mL，11.48mmol)的二氯甲烷 (50mL)溶液中，依次加入Xtalfluor-e(1.97g，8.61mmol)和9-苄基-1-氧杂-9- 氮杂螺[5.5]十一烷-4-醇(1.5g，5.74mmol)。24h后，将反应混合物冷却至0- 5℃，用5％碳酸氢钠水溶液淬灭，并且将所得混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。利用HPLC 纯化，以得到标题化合物(505mg，33％)，其为无色油状物。MS(ESI)：263.9([M+H]+)。
c)4-氟-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷
类似于7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯的实验程序，使9- 苄基-4-氟-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷转化为标题化合物(329mg，73％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：172.3([M+H]+)。
实例1
N-甲基-N-[(3S)-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基-6-氧代- 哒嗪-4-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
在氩气气氛中，向5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元A，88.5mg，0.279mmol)的DMSO(1mL)溶液中加入N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺(55.7μL，0.419mmol)和碳酸钾(116mg， 0.838mmol)。将小瓶加盖并且加热至80℃保持18h。将反应混合物用 EtOAc(20mL)稀释，并且用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将水层用 EtOAc(20mL)萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，梯度：0％至10％MeOH的 CH2Cl2溶液)纯化，得到外消旋标题化合物(107mg，90％)，其为灰白色泡沫。MS(ESI)：423.3([M+H]+)。
利用手性HPLC(色谱柱：Chiralpak AD)分离对映异构体，得到(+)- 标题化合物，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。
实例2
N-甲基-N-[(3R)-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基-6-氧代- 哒嗪-4-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
类似于实例1的实验，利用手性HPLC(色谱柱：Chiralcel OD)分离对映异构体，得到(-)-标题化合物(39mg)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS(ESI)：423.2([M+H]+)。
实例3
5-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基] 哒嗪-3-酮
向搅拌的5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元A，300mg，0.947mmol)和(R)-3-羟基吡咯烷(0.14mL，1.73 mmol)的DMSO(0.5mL)和乙腈(3mL)的悬浮液中加入碳酸钾(393mg， 2.84mmol)。然后将反应混合物在70℃下搅拌18h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(80mL)稀释，并且用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤三次。将水层用EtOAc(80mL)反萃取两次。将合并的有机萃取物干燥 (Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，梯度：0％至10％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到标题化合物(341mg，93％)，其为灰白色泡沫。MS(ESI)：368.2([M+H]+)。
实例4
5-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基] 哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用(S)-3-羟基吡咯烷代替(R)-3-羟基吡咯烷，使 5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(378mg，82％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：368.2 ([M+H]+)。
实例5
5-(4-羟基-1-哌啶基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪- 3-酮
在氩气气氛中，向搅拌的5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4- 基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元A，51.2mg，0.162mmol)的乙腈(1mL)溶液中加入碳酸钾(67mg，0.49mmol)和哌啶-4-醇(24.5mg，0.242mmol)。将小瓶加盖并且加热至80℃保持18h。冷却至室温后，将反应混合物用 EtOAc(20mL)稀释，并且用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将水层用EtOAc(20mL)萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，梯度：0％至10％MeOH的 CH2Cl2溶液)，得到标题化合物(341mg，93％)，其为灰白色泡沫。MS (ESI)：382.3([M+H]+)。
实例6
5-(2，2-二甲基吗啉-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基)甲基) 哒嗪-3-酮
类似于实例5的实验，用2，2-二甲基吗啉代替哌啶-4-醇，使5-氯-2-[[5- 甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物 (40.6mg，64％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS(ESI)：396.3 ([M+H]+)。
实例7
5-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基) 甲基)哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用顺式-2，6-二甲基吗啉代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(205mg，71％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)： 396.2([M+H]+)。
实例8
1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基)甲基)-6-氧代哒嗪-4-基)哌啶 -4-羧酸乙酯
类似于实例5的实验，用哌啶-4-羧酸乙酯代替哌啶-4-醇，使5-氯-2- [[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物 (181mg，71％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：438.3 ([M+H]+)。
实例9
5-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例5的实验，用环丙基(哌嗪-1-基)甲酮代替哌啶-4-醇，使5- 氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(142mg，64％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：435.4 ([M+H]+)。
实例10
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基环丙烷羰基) 哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例5的实验，用(1-甲基环丙基)(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐代替哌啶-4-醇，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(36.7mg，59％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS (ESI)：449.3([M+H]+)。
实例11
2-((3-(4-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-吗啉代哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用吗啉代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[3-(4- 氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元L)转化为标题化合物(36mg，41％)，获得的该标题化合物为淡黄色固体。MS(ESI)：371.2 ([M+H]+)。
实例12
5-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)-2-((3-(4-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)哒嗪- 3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用顺式-2，6-二甲基吗啉代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元L) 转化为标题化合物(64mg，52％)，获得的该标题化合物为淡黄色固体。MS (ESI)：399.3([M+H]+)。
实例13
2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用顺式-2，6-二甲基吗啉代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元 M)转化为标题化合物(66mg，68％)，获得的该标题化合物为淡黄色固体。 MS(ESI)：416.2([M+H]+)。
实例14
2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲基)-5-(顺式-2，6-二甲基吗啉代) 哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用顺式-2，6-二甲基吗啉代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-环丙基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元N)转化为标题化合物(19mg，19％)，获得的该标题化合物为淡黄色泡沫。MS(ESI)：442.3([M+H]+)。
实例15
2-((3-(4-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基环丙烷羰基)哌嗪-1- 基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用(1-甲基环丙基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐代替 (R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪- 3-酮(结构单元L)转化为标题化合物(210mg，52％)，获得的该标题化合物为淡黄色固体。MS(ESI)：452.3([M+H]+)。
实例16
2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用(1-甲基环丙基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐代替 (R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基] 哒嗪-3-酮(结构单元M)转化为标题化合物(33mg，33％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：469.3([M+H]+)。
实例22
2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-5-吗啉代-哒嗪-3-酮
类似于实例5的实验，用吗啉代替哌啶-4-醇，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6- 甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(61mg， 88％)，获得的该标题化合物为淡黄色固体。MS(ESI)：368.2([M+H]+)。
实例24
2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基-5-[4-(三氟甲基)-1-哌啶基] 哒嗪-3-酮
类似于实例5的实验，用4-(三氟甲基)哌啶代替(R)-3-羟基吡咯烷，使 5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(70mg，85％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：434.2 ([M+H]+)。
实例25
2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1- 基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用环丙基(哌嗪-1-基)甲酮代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-环丙基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元N)转化为标题化合物(49mg，62％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：481.3([M+H]+)。
实例26
2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基环丙烷羰基) 哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用(1-甲基环丙基)(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐代替 (R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-环丙基-异噁唑-4-基]甲基] 哒嗪-3-酮(结构单元N)转化为标题化合物(48mg，58％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS(ESI)：495.2([M+H]+)。
实例27
N-环丙基-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪- 4-基]哌啶-4-甲酰胺
a)1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-
基]哌啶-4-羧酸乙酯
类似于实例5的实验，用哌啶-4-羧酸乙酯代替哌啶-4-醇，使5-氯-2- [[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物 (40.6mg，64％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：438.3 ([M+H]+)。
b)1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-
基]哌啶-4-羧酸
向1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基]哌啶-4-羧酸乙酯(170mg，0.389mmol)的THF(0.9mL)和甲醇(0.9mL) 溶液中，依次加入单水氢氧化锂(50mg，1.19mmol)和水(0.9mL)。将反应混合物在室温下搅拌2.5h。然后将反应混合物用5％柠檬酸溶液酸化，再用EtOAc萃取。将水层用EtOAc反萃取。将有机层用水和盐水洗涤。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩，以得到标题化合物(145mg， 91％)，其为淡黄色泡沫。MS(ESI)：410.2([M+H]+)。
c)N-环丙基-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-
哒嗪-4-基]哌啶-4-甲酰胺
向1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基]哌啶-4-羧酸(50mg，0.11mmol)的EtOAc(2mL)溶液中，加入环丙胺(16 μL，0.23mmol)、三乙胺(100μL，0.72mmol)和丙基膦酸酐溶液(＞50重量％的EtOAc溶液，0.14mL，0.24mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入环丙胺(16μL，0.23mmol)和丙基膦酸酐溶液(＞50重量％的 EtOAc溶液，70μL，0.12mmol)后，将反应混合物在50℃下搅拌4h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(30mL)和饱和NaHCO3溶液(5mL) 萃取。将水层用EtOAc(30mL)反萃取。将有机层用水(5mL)和盐水(5mL) 洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，梯度：0％至10％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到标题化合物(43mg，87％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：449.3([M+H]+)。
实例28
2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-5-[(1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1l辛烷-3-基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用(1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基] 甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(76mg，87％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：394.2([M+H]+)。
实例29
5-[(2S，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基] 甲基]哒嗪-3-酮或对映异构体
类似于实例5的实验，用反式-2，6-二甲基吗啉代替哌啶-4-醇，使5-氯- 2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为外消旋标题化合物(109mg，87％)，获得的该标题化合物为黄色泡沫。MS(ESI)： 396.3([M+H]+)。利用手性HPLC分离对映异构体(色谱柱：Reprosil Chiral- NR)，得到(+)-标题化合物(33mg)，其为淡黄色泡沫。MS(ESI)：396.2 ([M+H]+)。
实例30
5-[(2R，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基] 甲基]哒嗪-3-酮或对映异构体
类似于实例29的实验，利用手性HPLC(色谱柱：Reprosil Chiral- NR)，得到(-)-标题化合物(37mg)，其为淡黄色泡沫。MS(ESI)：396.2 ([M+H]+)。
实例31
2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪- 1-基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(81mg，82％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS (ESI)：449.2([M+H]+)。
实例32
5-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)-2-[[3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪 -3-酮
类似于实例3的实验，用顺式-2，6-二甲基吗啉代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元E) 转化为标题化合物(436mg，77％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS (ESI)：382.2([M+H]+)。
实例33
2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-5-(3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷2，2，2-三氟乙酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4- 基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(51mg，77％)，获得的该标题化合物为淡黄色泡沫。MS(ESI)：380.2([M+H]+)。
实例34
1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基]哌啶- 4-腈
类似于实例3的实验，用哌啶-4-腈代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2- [[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物 (38mg，69％)，获得的该标题化合物为淡黄色泡沫。MS(ESI)：391.2 ([M+H]+)。
实例35
2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-5-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐代替(R)- 3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(29mg，52％)，获得的该标题化合物为淡黄色泡沫。MS(ESI)：394.2([M+H]+)。
实例36
5-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用1-环丙基哌嗪盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(65mg，84％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)： 407.2([M+H]+)。
实例38
2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷草酸盐代替(R)-3- 羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪- 3-酮转化为标题化合物(55mg，66％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。 MS(ESI)：380.1([M+H]+)。
实例39
5-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]异噁唑- 4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用顺式-2，6-二甲基吗啉代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮 (结构单元C)转化为标题化合物(72mg，91％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS(ESI)：450.2([M+H]+)。
实例40
5-[4-(1-甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基]-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用(1-甲基环丙基)(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐代替 (R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]异噁唑-4-基] 甲基]哒嗪-3-酮(结构单元C)转化为标题化合物(49mg，56％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS(ESI)：503.2([M+H]+)。
实例43
2-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4- 基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(2H)-酮
类似于实例3的实验，用六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(2H)-酮代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3- 酮转化为标题化合物(20mg，15％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS (ESI)：421.2.1([M+H]+)。
实例44
7-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4- 基)四氢-1H-噁唑并[3，4-a]吡嗪-3(5H)-酮
类似于实例3的实验，用四氢-1H-噁唑并[3，4-a]吡嗪-3(5H)-酮盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(46mg，37％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS(ESI)：423.2([M+H]+)。
实例45
5-(二甲基氨基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪- 3(2H)-酮
类似于实例64的实验，用二甲胺代替N-甲基环丙胺草酸盐，使5-氯- 2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(19mg，19％)，获得的该标题化合物为淡黄色固体。MS(ESI)：326.1 ([M+H]+)。
实例46
2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-5-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷2，2，2-三氟乙酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(60mg，78％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS(ESI)：408.2([M+H]+)。
实例49
5-[(3aR，6aS)-1，3，3a，4，6，6a-六氢呋喃并[3，4-c]吡咯-5-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基- 3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用(3aR，6aS)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-呋喃并[3，4-c] 吡咯盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基) 异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(59mg，68％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS(ESI)：394.2([M+H]+)。
实例50
2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基] 哒嗪-3-酮
a)(2R)-2-甲基-4-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧
代-哒嗪-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
类似于实例3的实验，用(2R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3- 酮转化为标题化合物(123mg，74％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。 MS(ESI)：481.3([M+H]+)。
b)2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-
1-基]哒嗪-3-酮
在室温下，向(2R)-2-甲基-4-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4- 基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.250mmol)的二噁烷(1.2mL)溶液中，加入4M盐酸的二噁烷溶液(0.35mL，1.4mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌1h。然后浓缩反应混合物，并且将残余物用二氯甲烷(30mL)和饱和NaHCO3溶液(5mL)进行萃取。将水层用二氯甲烷(30 mL)反萃取两次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩，以得到标题化合物(85mg，90％)，其为浅棕色油状物。MS(ESI)：381.2([M+H]+)。
实例51
2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-5-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基] 哒嗪-3-酮
a)(2S)-2-甲基-4-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧
代-哒嗪-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
类似于实例3的实验，用(2S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3- 酮转化为标题化合物(123mg，74％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。 MS(ESI)：481.3([M+H]+)。
b)2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-5-[(3S)-3-甲基哌嗪-
1-基]哒嗪-3-酮
类似于实例50b的实验，用(2S)-2-甲基-4-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(2R)-2-甲基- 4-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基]哌嗪- 1-羧酸叔丁酯，并且使其转化为标题化合物(84mg，88％)，获得的该标题化合物为淡黄色油状物。MS(ESI)：381.3([M+H]+)。
实例52
2-[[3-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]-5-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用顺式-2，6-二甲基吗啉代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[3-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元V)转化为标题化合物(57mg，78％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：434.2([M+H]+)。
实例53
2-[[3-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]-5-[4-(1-甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用(1-甲基环丙基)(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐代替 (R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[3-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元V)转化为标题化合物(53mg，60％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：487.2([M+H]+)。
实例54
5-[4-(3，5-二甲基-1，2，4-三唑-4-基)-1-哌啶基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基) 异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用4-(3，5-二甲基-1，2，4-三唑-4-基)哌啶代替(R)- 3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(56mg，62％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS(ESI)：461.3([M+H]+)。
实例55
5-(4-(3，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶-1-基)-2-((3-(4-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用4-(3，5-二甲基-1，2，4-三唑-4-基)哌啶代替(R)- 3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮 (结构单元L)转化为标题化合物(68mg，78％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：464.3([M+H]+)。
实例56
(3R)-N-环丙基-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代- 哒嗪-4-基]吡咯烷-3-甲酰胺
a)(3R)-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒
嗪-4-基]吡咯烷-3-羧酸乙酯
类似于实例3的实验，用(3R)-吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3- 酮转化为标题化合物(147mg，88％)，获得的该标题化合物为无色油状物。 MS(ESI)：424.2([M+H]+)。
b)(3R)-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒
嗪-4-基]吡咯烷-3-羧酸
类似于实例27b的实验，用(3R)-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基]吡咯烷-3-羧酸乙酯代替1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基]哌啶-4-羧酸乙酯，并且使其转化为标题化合物(82mg，74％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。 MS(ESI)：396.2([M+H]+)。
c)(3R)-N-环丙基-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-
氧代-哒嗪-4-基]吡咯烷-3-甲酰胺
向(3R)-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基]吡咯烷-3-羧酸(11.4mg，0.200mmol)的DMF(0.6mL)溶液中，依次加入N，N-二异丙基乙胺(70μL，0.401mmol)和TBTU(34mg，0.11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(30mL)和水(3 mL)萃取。将水层用EtOAc(30mL)反萃取。将有机层用水(3mL)和盐水 (3mL)洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。利用快速层析法 (硅胶柱，梯度：0％至10％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到标题化合物 (23mg，55％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：435.2([M+H]+)。
实例57
(3S)-N-环丙基-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代- 哒嗪-4-基]吡咯烷-3-甲酰胺
a)(3S)-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒
嗪-4-基]吡咯烷-3-羧酸乙酯
类似于实例3的实验，用(3S)-吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3- 酮转化为标题化合物(146mg，88％)，获得的该标题化合物为无色油状物。 MS(ESI)：424.2([M+H]+)。
b)(3S)-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒
嗪-4-基]吡咯烷-3-羧酸
类似于实例27b的实验，用(3S)-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基]吡咯烷-3-羧酸乙酯代替1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基]哌啶-4-羧酸乙酯，并且使其转化为标题化合物(75mg，68％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。 MS(ESI)：396.2([M+H]+)。
c)(3S)-N-环丙基-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-
氧代-哒嗪-4-基]吡咯烷-3-甲酰胺
类似于实例56c的实验，用(3S)-1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基]吡咯烷-3-羧酸代替(3R)-1-[1-[[5-甲基-3-(6- 甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基]吡咯烷-3-羧酸，并且使其转化为标题化合物(30mg，59％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。 MS(ESI)：435.3([M+H]+)。
实例58
5-(2-环丙基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用2-环丙基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷2，2，2-三氟乙酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑- 4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(393mg，83％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS(ESI)：419.2([M+H]+)。
实例59
5-[(3R)-4-环丙基-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑- 4-基]甲基]哒嗪-3-酮
向2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]哒嗪-3-酮(85mg，0.201mmol)的THF(0.4mL)和甲醇(0.4mL)溶液中加入(1-乙氧基环丙氧基)-三甲基硅烷(85μL，0.42mmol)、氰基硼氢化钠(20 mg，0.32mmol)和乙酸(20μL，0.35mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温，用2M NaOH溶液(3mL)淬灭，然后用二氯甲烷(30mL)萃取。将水层用二氯甲烷(30mL)反萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，梯度：0％至5％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到标题化合物(61mg，72％)，其为灰白色泡沫。MS(ESI)：421.3([M+H]+)。
实例60
5-[(3S)-4-环丙基-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4- 基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例59的实验，用2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基] 甲基]-5-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]哒嗪-3-酮代替2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基) 异噁唑-4-基]甲基]-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]哒嗪-3-酮，并且使其转化为标题化合物(266mg，68％)，获得的该标题化合物为淡黄色泡沫。MS(ESI)： 421.2([M+H]+)。
实例61
5-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基] 甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用4-(2-甲氧基苯基)哌啶代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(34mg，23％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS (ESI)：472.3([M+H]+)
实例62
5-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)-2-[[5-甲基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)异噁唑-4-基] 甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用顺式-2，6-二甲基吗啉代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元O)转化为标题化合物(67mg，88％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：386.2([M+H]+)。
实例63
5-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-[[5-甲基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)异噁唑-4-基]甲基] 哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用1-环丙基哌嗪盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元O)转化为标题化合物(70mg，91％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：397.2([M+H]+)。
实例64
5-(环丙基(甲基)氨基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪 -3(2H)-酮
在氩气气氛中，向5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元A，50mg，0.158mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入三乙胺(0.219mL，1.58mmol)和N-甲基环丙胺草酸盐(254mg，1.58 mmol)。将小瓶加盖并且加热至110℃保持17h。将反应混合物用EtOAc (20mL)稀释，并且用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将水层用EtOAc(20 mL)萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，梯度：0％至10％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到标题化合物(40mg，68％)，其为浅棕色胶状物。MS(ESI)：352.2 ([M+H]+)。
实例65
5-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基) 甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例64的实验，用N-甲基氧杂环丁烷-3-胺代替N-甲基环丙胺草酸盐，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(12mg，20％)，获得的该标题化合物为浅棕色蜡状固体。 MS(ESI)：368.2([M+H]+)。
实例66
5-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用1-环丙基哌嗪盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮 (结构单元C)转化为标题化合物(70mg，87％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：461.2([M+H]+)。
实例67
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-苯基哒嗪-3(2H)-酮
在圆底烧瓶中，加入5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基] 甲基]哒嗪-3-酮(结构单元A，60mg，0.189mmol)、苯基硼酸(46.2mg，0.379mmol)、碳酸钠水溶液(2.0m，0.21mL，0.420mmol)和1，1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(4.25mg，0.0581mmol)。通过交替抽真空将烧瓶脱气，并且用氩气回填。加入预脱气的1，4-二噁烷(3.0mL)，并且将所得混合物用氩气冲洗10min。将反应混合物在100℃下搅拌16h，然后冷却至室温，并且直接通过硅藻土塞过滤。将滤饼用EtOAc冲洗，并且在真空下浓缩滤液。利用快速层析法(硅胶柱，5％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到标题化合物(64g，94％)，其为白色固体。MS(ESI)：359.1([M+H]+)。
实例68
5-(4-氟苯基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例67的实验，用(4-氟苯基)硼酸代替苯基硼酸，使5-氯-2- [[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物 (51mg，86％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：377.1 ([M+H]+)。
实例69
5-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基] 哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(67mg，94％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS (ESI)：378.1([M+H]+)。
实例70
5-((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4- 基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例64的实验，用2-甲基-1-(甲基氨基)丙-2-醇代替N-甲基环丙胺草酸盐，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪- 3-酮转化为标题化合物(21mg，33％)，获得的该标题化合物为灰白色胶状物。MS(ESI)：384.2([M+H]+)。
实例72
5-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)-2-[[3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用顺式-2，6-二甲基吗啉代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元 P)转化为标题化合物(60mg，82％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。 MS(ESI)：436.1([M+H]+)。
实例74
5-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基] 甲基]哒嗪-3-酮
a)7-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-
基]-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯
类似于实例3的实验，用4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基] 甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(146mg，85％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：493.3([M+H]+)。
b)5-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁
唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
在0℃下，向7-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基]-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(105mg，0.213mmol)的二氯甲烷(0-7mL)溶液中加入三氟乙酸(0.14mL，1.8mmol)。在室温下搅拌 2.5h后，将反应混合物浓缩。然后将残余物用二氯甲烷(30mL)和饱和 NaHCO3溶液(5mL)萃取。将水层用二氯甲烷(30mL)反萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩，以得到标题化合物(63mg，75％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：393.1([M+H]+)。
实例75
2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-5-哌嗪-1-基-哒嗪-3-酮
a)4-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-
基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
类似于实例3的实验，用哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(337mg，76％)，获得的该标题化合物为淡黄色固体。MS(ESI)： 467.3([M+H]+)。
b)2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-5-哌嗪-1-基-哒嗪-3-
酮
类似于实例74b的实验，用4-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4- 基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替7-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3- 吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基]-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯，并且使其转化为标题化合物(247mg，94％)，获得的该标题化合物为淡黄色泡沫。MS(ESI)：367.2([M+H]+)。
实例76
5-(4-甲氧基苯基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3- 酮
类似于实例67的实验，用(4-甲氧基苯基)硼酸代替苯基硼酸，使5-氯- 2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(17mg，28％)，获得的该标题化合物为浅棕色固体。MS(ESI)：389.1 ([M+H]+)。
实例77
5-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基] 甲基]哒嗪-3-酮
a)6-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-
基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
类似于实例3的实验，用2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯代替(R)- 3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(131mg，91％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS(ESI)：479.3([M+H]+)。
b)5-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁
唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例74b的实验，用6-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4- 基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯代替7-[1- [[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基]-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯，并且使其转化为标题化合物(34mg，43％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS(ESI)：379.2([M+H]+)。
实例78
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(甲基氨基)哒嗪-3(2H)- 酮
类似于实例64的实验，用甲胺(33％的乙醇溶液)代替N-甲基环丙胺草酸盐，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3- 酮转化为标题化合物(95mg，88％)，获得的该标题化合物为浅棕色固体。 MS(ESI)：312.2([M+H]+)。
实例79
5-(4-乙氧基苯基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例67的实验，用(4-乙氧基苯基)硼酸代替苯基硼酸，使5-氯- 2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(59mg，93％)，获得的该标题化合物为浅棕色固体。MS(ESI)：403.2 ([M+H]+)。
实例80
5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例67的实验，用(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸代替苯基硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(60mg，94％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：407.1 ([M+H]+)。
实例81
5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例67的实验，用2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶代替苯基硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑 -4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(26mg，42％)，获得的该标题化合物为淡黄色固体。MS(ESI)：390.1([M+H]+)。
实例82
5-(6-甲基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用2-甲基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(29mg，38％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS (ESI)：393.2([M+H]+)。
实例83
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哒嗪- 3(2H)-酮
类似于实例67的实验，用(4-(三氟甲基)苯基)硼酸代替苯基硼酸，使 5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(38mg，57％)，获得的该标题化合物为浅棕色固体。MS(ESI)：427.2 ([M+H]+)。
实例84
5-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例67的实验，用5-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶代替苯基硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑 -4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(8.2mg，11％)，获得的该标题化合物为棕色固体。MS(ESI)：390.1([M+H]+)。
实例85
1-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基]氮杂环丁烷-3-腈
类似于实例3的实验，用氮杂环丁烷-3-腈盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(45mg，56％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS (ESI)：363.2([M+H]+)。
实例86
2-[[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]-5-(2-环丙基-2，6-二氮杂螺 [3.3]庚烷-6-基)哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用2-环丙基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷双(2，2，2-三氟乙酸盐)代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元M)转化为标题化合物(74mg，81％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：439.2([M+H]+)。
实例87
5-(2-环丙基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-2-[[5-甲基-3-(5-甲基异噁唑-3-基) 异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用2-环丙基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷2，2，2-三氟乙酸代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)异噁唑- 4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元O)转化为标题化合物(63mg，79％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：409.2([M+H]+)。
实例88
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例64的实验，用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺代替N-甲基环丙胺草酸盐，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(80mg，85％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS (ESI)：396.2([M+H]+)。
实例89
2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-5-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基] 哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用(2S)-2-甲基吗啉盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(65mg，89％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS (ESI)：382.2([M+H]+)。
实例90
5-[(3R)-3-叔丁氧基吡咯烷-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基] 甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用(3R)-3-叔丁氧基吡咯烷草酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3- 酮转化为标题化合物(74mg，92％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。 MS(ESI)：424.3([M+H]+)。
实例91
5-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-2-[[3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3- 酮
类似于实例3的实验，用(S)-2-甲基吗啉盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元 E)转化为标题化合物(54mg，74％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。 MS(ESI)：368.2([M+H]+)。
实例92
5-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]-2-[[3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3- 酮
类似于实例3的实验，用(R)-2-甲基吗啉盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元 E)转化为标题化合物(54mg，74％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。 MS(ESI)：368.2([M+H]+)。
实例93
5-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基] 甲基]哒嗪-3-酮
a)顺式-2，6-二甲基-4-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-
6-氧代-哒嗪-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
类似于实例3的实验，用顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(R)-3- 羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪- 3-酮转化为标题化合物(546mg，71％)，获得的该标题化合物为橙色固体。 MS(ESI)：495.5([M+H]+)。
b)5-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁
唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例74b的实验，用顺式-2，6-二甲基-4-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3- 吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替7-[1-[[5- 甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基]-4，7-二氮杂螺 [2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯，并且使其转化为标题化合物(234mg，87％)，获得的该标题化合物为橙色油状物。MS(ESI)：395.3([M+H]+)。
实例94
2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-5-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1- 基)哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用3-苯氧基氮杂环丁烷盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(73mg，90％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS (ESI)：430.3([M+H]+)。
实例95
2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐代替(R)-3- 羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪- 3-酮转化为标题化合物(68mg，91％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。 MS(ESI)：394.2([M+H]+)。
实例96
5-((1-环丙基氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑- 4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
a)3-[[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-
基]氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
类似于实例64的实验，用3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯代替N-甲基环丙胺草酸盐，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基] 哒嗪-3-酮转化为标题化合物(292mg，87％)，获得的该标题化合物为淡黄色粘性油状物。MS(ESI)：453.2([M+H]+)。
b)5-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]
甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例50b的实验，用3-[[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑- 4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基]氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯代替(2R)-2-甲基-4-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯转化为标题化合物(55mg，38％)，获得的该标题化合物为白色泡沫。MS(ESI)：353.1([M+H]+)。
c)5-((1-环丙基氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异
噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例59的实验，用5-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮代替2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基) 异噁唑-4-基]甲基]-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(24 mg，46％)，获得的该标题化合物为白色泡沫。MS(ESI)：393.3([M+H]+)。
实例97
5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪- 3-酮
类似于实例5的实验，用氮杂环丁烷代替哌啶-4-醇，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(331 mg，91％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：338.2([M+H]+)。
实例98
5-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4- 基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3- 酮转化为标题化合物(260mg，93％)，获得的该标题化合物为白色泡沫。MS (ESI)：368.3([M+H]+)。
实例99
5-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用3-乙氧基氮杂环丁烷盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(449mg，83％)，获得的该标题化合物为灰白色粉末。MS (ESI)：382.2([M+H]+)。
实例100
2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-5-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷草酸盐代替(R)- 3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(43mg，72％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：380.3([M+H]+)。
实例101
5-[4-(2-甲氧基-3-吡啶基)哌嗪-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑- 4-基]甲基]哒嗪-3-酮
向2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-5-哌嗪-1-基-哒嗪-3-酮(70mg，0.19mmol)的甲苯(1mL)溶液中加入3-溴-2-甲氧基吡啶(35μL， 0.23mmol)和叔丁醇钠(46mg，0.48mmol)。将烧瓶抽真空，并且用氩气回填。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(18mg，0.017mmol)和rac- BINAP(24mg，0.039mmol)后，将反应混合物加热至100℃并且保持18h。然后将反应混合物用EtOAc(30mL)和水(3mL)萃取。将水层用EtOAc(30mL)反萃取两次。将有机层用水(3mL)和盐水(3mL)洗涤两次。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，梯度：0％至10％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到标题化合物(35mg，39％)，其为淡黄色泡沫。MS(ESI)：474.3([M+H]+)。
实例102
5-(二甲基氨基)-2-[[3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪- 3-酮
在室温下，在氮气中，向搅拌的4-(二甲基氨基)-1H-哒嗪-6-酮(80mg， 0.57mmol)的二甲基甲酰胺(2.5mL)溶液中加入Cs2CO3(654mg，2.01mmol) 和4-(氯甲基)-3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑(207mg，0.86mmol)。将密封的管加盖并且加热至60℃保持4h。冷却至室温后，将反应混合物通过烧结漏斗过滤，并且用最少量的二甲基甲酰胺(约1.0mL)冲洗。利用制备型HPLC(色谱柱：YMC Triart C-18，洗脱液：CH3CN和10mM NH4OAc水溶液)直接纯化滤液，以得到标题化合物(74mg，37％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：344.0([M+H]+)。
实例103
2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)哒嗪- 3-酮
类似于实例67的实验，用(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸代替苯基硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(299mg，52％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)： 363.2([M+H]+)。
实例104
5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(31mg，53％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS (ESI)：368.3([M+H]+)。
实例105
5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基] 哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(108mg，97％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS (ESI)：354.2([M+H]+)。
实例106
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)哒嗪- 3(2H)-酮
类似于实例67的实验，用(2-甲基吡啶-4-基)硼酸代替苯基硼酸，使5- 氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(58mg，98％)，获得的该标题化合物为浅棕色固体。MS(ESI)：374.1 ([M+H]+)。
实例107
5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例67的实验，用(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸代替苯基硼酸，使 5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(289mg，78％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：390.2 ([M+H]+)。
实例108
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基) 哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例67的实验，用(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)硼酸代替苯基硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(32mg，48％)，获得的该标题化合物为浅灰色固体。MS (ESI)：428.2([M+H]+)。
实例109
5-[4-(2-乙基咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4- 基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用4-(2-乙基咪唑-1-基)哌啶2，2，2-三氟乙酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(72mg，76％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS(ESI)：460.3([M+H]+)。
实例110
5-[4-(2-甲基咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4- 基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用4-(2-甲基咪唑-1-基)哌啶2，2，2-三氟乙酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(66mg，78％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：446.3([M+H]+)。
实例111
5-[3-(环丙基甲氧基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑 -4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用3-(环丙基甲氧基)氮杂环丁烷2，2，2-三氟乙酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4- 基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(67mg，87％)，获得的该标题化合物为无色油状物。MS(ESI)：408.3([M+H]+)。
实例112
5-(3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基] 甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用3-异丙氧基氮杂环丁烷2，2，2-三氟乙酸盐代替 (R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基] 哒嗪-3-酮转化为标题化合物(52mg，93％)，获得的该标题化合物为无色油状物。MS(ESI)：396.3([M+H]+)。
实例113
5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪- 3-酮
类似于实例145的实验，用(3，4-二甲氧基苯基)硼酸代替(6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪 -3-酮转化为标题化合物(52mg，39％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。 MS(ESI)：419.0([M+H]+)。
实例114
2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)哒嗪-3-酮
类似于实例145的实验，用[4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸代替(6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪 -3-酮转化为标题化合物(54mg，38％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。 MS(ESI)：442.9([M+H]+)。
实例115
5-(4-异丙氧基苯基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪- 3-酮
类似于实例145的实验，用(4-异丙氧基苯基)硼酸代替(6-甲氧基吡啶- 2-基)硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3- 酮转化为标题化合物(54mg，41％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。 MS(ESI)：417.0([M+H]+)。
实例116
5-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮
类似于实例145的实验，用[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]硼酸代替(6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(29mg，23％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS(ESI)：403.1([M+H]+)。
实例117
5-(3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例64的实验，用3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐代替N- 甲基环丙胺草酸盐，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基] 哒嗪-3-酮转化为标题化合物(45mg，68％)，获得的该标题化合物为浅棕色固体。MS(ESI)：422.1([M+H]+)。
实例118
5-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例64的实验，用3-甲基吡咯烷-3-醇代替N-甲基环丙胺草酸盐，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(34mg，57％)，获得的该标题化合物为无色粘性油状物。MS (ESI)：382.2([M+H]+)。
实例119
5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基) 哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例64的实验，用4-甲基哌啶-4-醇代替N-甲基环丙胺草酸盐，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(60mg，96％)，获得的该标题化合物为无色粘性油状物。MS (ESI)：396.2([M+H]+)。
实例120
5-((3S)-3-(2-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2- 噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮
类似于实例64的实验，用(S)-2-(吡咯烷-3-基)丙-2-醇代替N-甲基环丙胺草酸盐，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3- 酮转化为标题化合物(60mg，93％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS (ESI)：410.4([M+H]+)。
实例123
5-[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4- 基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(49mg，58％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS (ESI)：448.3([M+H]+)。
实例124
2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-5-[3-(2-吡啶基氧基)氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)吡啶双(2，2，2-三氟乙酸盐)代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑- 4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(93mg，98％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS(ESI)：431.3([M+H]+)。
实例126
2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-5-[3-(3-吡啶基氧基)氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)吡啶2，2，2-三氟乙酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4- 基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(46mg，48％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：431.4([M+H]+)。
实例127
5-[3-(3-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4- 基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用3-(3-氟苯氧基)氮杂环丁烷2，2，2-三氟乙酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基] 甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(67mg，79％)，获得的该标题化合物为白色泡沫。MS(ESI)：448.4([M+H]+)。
实例128
5-[3-(2-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4- 基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用3-(2-氟苯氧基)氮杂环丁烷2，2，2-三氟乙酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基] 甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(65mg，77％)，获得的该标题化合物为白色泡沫。MS(ESI)：448.4([M+H]+)。
实例129
2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-5-[3-(4-吡啶基氧基)氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)吡啶2，2，2-三氟乙酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4- 基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(32mg，34％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：431.4([M+H]+)。
实例130
5-[3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]氮杂环丁烷-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基) 异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-5-氯吡啶2，2，2-三氟乙酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(52mg，59％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：465.1([M+H]+)。
实例131
5-[(7S)-7-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用(7SR)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-醇2，2，2-三氟乙酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(218mg，89％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：410.3([M+H]+)。
实例132
5-[(7R)-7-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用(7R)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-醇2，2，2-三氟乙酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(240mg，91％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：410.3([M+H]+)。
实例133
5-[(7S)-7-甲氧基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
向5-[(7S)-7-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮的DMF(1mL)和THF(1mL)溶液中加入氢化钠(60％，分散于矿物油中)(16mg，0.40mmol)。在室温下搅拌30 min后，加入碘甲烷(31μL，0.50mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌 18h。将反应混合物用水淬灭，然后用EtOAc(40mL)和水(5mL)萃取。将水层用EtOAc(40mL)反萃取。将有机层用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤三次。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，梯度：0％至5％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到标题化合物(67mg， 64％)，其为灰白色泡沫。MS(ESI)：424.3([M+H]+)。
实例134
5-[(7R)-7-甲氧基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例133的实验，用5-[(7R)-7-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2- 基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮代替5-[(7S)-7- 羟基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑- 4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(80mg，77％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS(ESI)：424.3([M+H]+)。
实例135
5-[(7R)-7-乙氧基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例133的实验，用5-[(7R)-7-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2- 基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮代替5-[(7S)-7- 羟基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑- 4-基]甲基]哒嗪-3-酮，并且用碘乙烷代替碘甲烷转化为标题化合物(82mg， 77％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS(ESI)：438.3([M+H]+)。
实例136
5-[3-(环丙氧基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4- 基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用3-环丙氧基氮杂环丁烷代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(191mg，57％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS (ESI)：394.2([M+H]+)。
实例137
5-((1-环丙基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
a)3-[甲基-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒
嗪-4-基]氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
类似于实例64的实验，用3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯代替 N-甲基环丙胺草酸盐，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基] 甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(196mg，67％)，获得的该标题化合物为浅棕色泡沫。MS(ESI)：467.2([M+H]+)。
b)5-[氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-
4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例50b的实验，用3-[甲基-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基]氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯代替(2R)- 2-甲基-4-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基] 哌嗪-1-羧酸叔丁酯转化为标题化合物(80mg，68％)，获得的该标题化合物为白色泡沫。MS(ESI)：367.1([M+H]+)。
c)5-((1-环丙基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-
基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例59的实验，用5-[氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基]-2-[[5-甲基- 3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮代替2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3- 吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(10mg，30％)，获得的该标题化合物为白色粘性油状物。MS(ESI)： 407.2([M+H]+)。
实例138
5-[3-[(6-氯-3-吡啶基)氧基]氮杂环丁烷-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基) 异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
向5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(100mg，0.283mmol)的THF(2mL)悬浮液中，加入2-氯 -5-羟基吡啶(48mg，0.37mmol)和三苯基膦(97mg，0.37mmol)。冷却至0℃后，逐滴加入0℃的溶于THF(0.5mL)中的偶氮二甲酸二异丙酯(72μL， 0.37mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌18h，并且在50℃下搅拌24 h。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc(20mL)和饱和NaHCO3溶液 (5mL)萃取。将水层用EtOAc(20mL)反萃取。将有机层用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空下浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，梯度：0％至10％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到标题化合物(38mg，29％)，其为白色泡沫。MS(ESI)：465.3([M+H]+)。
实例139
5-(4-甲氧基-1-哌啶基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用4-甲氧基哌啶代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5- 氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(58mg，93％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS(ESI)：396.3 ([M+H]+)。
实例140
5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-[[5-甲基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)异噁唑-4-基] 甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮 (结构单元O)转化为标题化合物(57mg，98％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：358.2([M+H]+)。
实例141
5-[3-(环丙基甲氧基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[[5-甲基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用3-(环丙基甲氧基)氮杂环丁烷2，2，2-三氟乙酸代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)异噁唑-4- 基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元O)转化为标题化合物(62mg，96％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：398.3([M+H]+)。
实例142
2-[[5-甲基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)异噁唑-4-基]甲基]-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4] 辛烷-2-基)哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐代替(R)-3- 羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元O)转化为标题化合物(59mg，94％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS(ESI)：384.2([M+H]+)。
实例143
2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-(环丙基甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用3-(环丙基甲氧基)氮杂环丁烷2，2，2-三氟乙酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基] 甲基]哒嗪-3-酮(结构单元M)转化为标题化合物(74mg，81％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：428.3([M+H]+)。
实例144
2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷- 2-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐代替(R)-3- 羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[3-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3- 酮(结构单元M)转化为标题化合物(58mg，94％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：414.2([M+H]+)。
实例145
5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮
在氩气下，在25℃下向搅拌的5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(100mg，0.31mmol)的1，4-二噁烷(4mL)和水(0.5 mL)溶液中，依次加入(6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸(148mg，0.63mmol)和 Na2CO3(100mg，1.94mmol)。在25℃下，将该溶液用氩气吹扫20min。在 25℃下加入Pd(PPh3)4(11mg，0.009mmol)，并且将其在25℃下再次用氩气吹扫5min。将反应物在100℃下搅拌16h。冷却至25℃后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，然后用乙酸乙酯(10mL)洗涤。在减压条件下浓缩滤液，并且利用制备型HPLC(色谱柱：YMC Triart C-18，洗脱液：CH3CN 和10mM NH4OAc水溶液)纯化粗残余物，以得到标题化合物(73mg， 59％)，其为白色固体。MS(ESI)：390.1([M+H]+)。
实例147
5-[3-[(2-氯-4-吡啶基)氧基]氮杂环丁烷-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基) 异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例138的实验，用2-氯-4-羟基吡啶代替2-氯-5-羟基吡啶，使 5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基] 哒嗪-3-酮转化为标题化合物(68mg，52％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：465.1([M+H]+)。
实例148
5-(5-氯-3-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3- 酮
类似于实例145的实验，用(5-氯吡啶-3-基)硼酸代替(6-甲氧基吡啶-2- 基)硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(52mg，42％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS (ESI)：394.1([M+H]+)。
实例149
5-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例67的实验，用2-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶代替苯基硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(76mg，71％)，获得的该标题化合物为浅棕色胶状物。MS(ESI)：426.2([M+H]+)。
实例150
5-(3-叔丁氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基] 甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3- 酮转化为标题化合物(378mg，82％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。 MS(ESI)：410.3([M+H]+)。
实例151
5-(6-乙氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例67的实验，用2-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶代替苯基硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑 -4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(95mg，75％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：404.3([M+H]+)。
实例152
5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基) 哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例67的实验，用1-环丙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替苯基硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(50mg，82％)，获得的该标题化合物为棕色固体。MS(ESI)：389.4([M+H]+)。
实例153
5-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4- 基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例67的实验，用1-(2，2-二氟乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替苯基硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(55mg，85％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：413.2([M+H]+)。
实例154
5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基) 甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例67的实验，用1-(二氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替苯基硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基) 异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(52mg，83％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：399.2([M+H]+)。
实例155
5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例67的实验，用(1-乙基-1H-吡唑-4-基)硼酸代替苯基硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(56mg，83％)，获得的该标题化合物为浅棕色固体。MS(ESI)： 377.2([M+H]+)。
实例156
5-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例67的实验，用(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)硼酸代替苯基硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(43mg，45％)，获得的该标题化合物为棕色固体。MS(ESI)： 403.2([M+H]+)。
实例157
5-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基) 甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例67的实验，用1-(环丙基甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替苯基硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(11.5mg，18％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：403.2([M+H]+)。
实例158
2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-5-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-酮
类似于实例146的实验，用3-(2，2，2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯代替7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(78mg，95％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS(ESI)：436.3([M+H]+)。
实例160
2-[[3-(4-氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3-酮
类似于实例5的实验，用3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐代替哌啶-4-醇，使5-氯-2-[[3-(4-氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元Q) 转化为标题化合物(49mg，86％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS (ESI)：387.3([M+H]+)。
实例161
2-[[3-(4-氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]-5-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3-酮
类似于实例5的实验，用3-乙氧基氮杂环丁烷盐酸盐代替哌啶-4-醇，使5-氯-2-[[3-(4-氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元Q) 转化为标题化合物(51mg，86％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS (ESI)：401.2([M+H]+)。
实例162
2-[[3-(4-氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基) 哒嗪-3-酮
类似于实例5的实验，用3-乙氧基氮杂环丁烷盐酸盐代替哌啶-4-醇，使5-氯-2-[[3-(4-氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元Q) 转化为标题化合物(57mg，93％)，获得的该标题化合物为无色油状物。MS (ESI)：413.2([M+H]+)。
实例163
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基) 哒嗪-3(2H)-酮
a)4-[4-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-
4-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
类似于实例67的实验，用4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2- 基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替苯基硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基 -3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(108mg，84％)，获得的该标题化合物为白色泡沫。MS(ESI)：544.3([M+H]+)。
b)2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-(哌嗪-1-基)吡
啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例50b的实验，4-[4-[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4- 基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(2R)-2-甲基-4- [1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基]哌嗪-1- 羧酸叔丁酯转化为标题化合物(61mg，75％)，获得的该标题化合物为黄色泡沫。MS(ESI)：444.3([M+H]+)。
实例166
2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-5-[4-(2-甲基吡唑-3-基)-1- 哌啶基]哒嗪-3-酮
类似于实例5的实验，用4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶代替哌啶-4-醇，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(68mg，97％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS(ESI)： 446.3([M+H]+)。
实例167
5-[4-(2-乙基吡唑-3-基)-1-哌啶基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4- 基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例5的实验，用4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)哌啶代替哌啶-4-醇，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(69mg，95％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS(ESI)： 460.4([M+H]+)。
实例168
5-[3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑- 4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例146的实验，用3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯代替7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯，使5-氯-2-[[5-甲基-3- (6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(73mg， 96％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS(ESI)：404.2([M+H]+)。
实例169
5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例5的实验，用3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐代替哌啶-4-醇，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元F)转化为标题化合物(30mg，51％)，获得的该标题化合物为白色晶体。 MS(ESI)：369.2([M+H]+)。
实例170
5-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例5的实验，用3-乙氧基氮杂环丁烷盐酸盐代替哌啶-4-醇，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元F)转化为标题化合物(54mg，90％)，获得的该标题化合物为白色晶体。 MS(ESI)：383.3([M+H]+)。
实例171
2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3-酮
类似于实例5的实验，用5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐代替哌啶-4- 醇，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元F)转化为标题化合物(46mg，74％)，获得的该标题化合物为白色晶体。MS(ESI)：395.3([M+H]+)。
实例172
5-(1-异丁基吡唑-4-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例145的实验，用1-(2-甲基丙基)-4-(四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替(6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(83mg，65％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：405.1([M+H]+)。
实例173
5-(6-环丙基-3-吡啶基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例145的实验，用(6-环丙基吡啶-3-基)硼酸代替(6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪 -3-酮转化为标题化合物(87mg，68％)，获得的该标题化合物为白色固体。 MS(ESI)：400.1([M+H]+)。
实例174
5-(6-(甲基氨基)-3-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基) 哒嗪-3-酮
类似于实例145的实验，用N-甲基-5-(四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基) 吡啶-2-胺代替(6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(41mg，33％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：389.1([M+H]+)。
实例175
5-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例67的实验，用4-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶代替苯基硼酸，使 [1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基]硼酸 (结构单元Z)转化为标题化合物(57mg，67％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：426.3([M+H]+)。
实例176
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-((3-甲基氧杂环丁烷- 3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例67的实验，用4-溴-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H- 吡唑代替苯基硼酸，使[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6- 氧代-哒嗪-4-基]硼酸(结构单元Z)转化为标题化合物(25mg，38％)，获得的该标题化合物为浅棕色固体。MS(ESI)：433.3([M+H]+)。
实例177
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-((四氢呋喃-3-基)氧基) 吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例67的实验，用2-((四氢呋喃-3-基)氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基- 1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶代替苯基硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基- 3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(85mg，81％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS(ESI)：446.3([M+H]+)。
实例178
2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-5-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基] 哒嗪-3-酮
类似于实例5的实验，用(R)-3-甲基吡咯烷盐酸盐代替哌啶-4-醇，使 5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(44.2mg，77％)，获得的该标题化合物为淡黄色油状物。MS(ESI)： 366.3([M+H]+)。
实例179
5-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基) 哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例67的实验，用(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)硼酸代替苯基硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(59mg，59％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS (ESI)：420.2([M+H]+)。
实例180
5-(6-乙氧基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例67的实验，用5-溴-2-乙氧基-3-甲基吡啶代替苯基硼酸，使[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基]硼酸 (结构单元Z)转化为标题化合物(37mg，57％)，获得的该标题化合物为浅棕色固体。MS(ESI)：418.3([M+H]+)。
实例181
5-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基] 哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用3-氟氮杂环丁烷盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(65mg，96％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS (ESI)：356.2([M+H]+)。
实例182
2-((5-(二氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用顺式-2，6-二甲基吗啉代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-(二氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮 (结构单元G)转化为标题化合物(76mg，86％)，获得的该标题化合物为淡黄色泡沫。MS(ESI)：432.3([M+H]+)。
实例183
5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基) 哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例67的实验，用(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸代替苯基硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(69mg，72％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS (ESI)：408.2([M+H]+)。
实例184
5-[(3S)-4-异丙基-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4- 基]甲基]哒嗪-3-酮
向2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-5-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]哒嗪-3-酮的THF(1mL)溶液中加入丙酮(67μL，0.91mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(59mg，0.27mmol)和乙酸(10.4μL，0.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌22h，然后浓缩并且悬浮于二氯乙烷(15mL)中。将有机层用 Na2CO3水溶液(20mL)和水/盐水(1∶1)(20mL)洗涤。将水层用二氯乙烷 (15mL)反萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)并且在真空下浓缩。利用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(51mg，66％)，其为白色粉末。MS(ESI)： 423.3([M+H]+)。
实例185
5-[3-(环丙基甲氧基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑 -4-基]甲基]哒嗪-3-酮
a)5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-
基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例5的实验，用氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐代替哌啶-4-醇，使5- 氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元 F)转化为标题化合物(101mg，62％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。 MS(ESI)：355.2([M+H]+)。
b)5-[3-(环丙基甲氧基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)
异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例133的实验，用5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6- 甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮代替5-[(7S)-7-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3- 酮并且用(溴甲基)环丙烷代替碘甲烷，使其转化为标题化合物(38mg， 72％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：409.3([M+H]+)。
实例186
2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-5-[3-(6-甲基哒嗪-3-基)氧基氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-酮
类似于实例138的实验，用3-((6-甲基哒嗪-3-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯代替7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯，使5-氯-2- [[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物 (75mg，89％)，获得的该标题化合物为白色泡沫。MS(ESI)：446.3 ([M+H]+)。
实例188
5-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基) 哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例67的实验，用(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸代替苯基硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(72mg，72％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS (ESI)：424.2([M+H]+)。
实例189
5-(2-氯-5-氟-3-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮
类似于实例145的实验，用(2-氯-5-氟吡啶-3-基)硼酸代替(6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪 -3-酮转化为标题化合物(78mg，46％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。 MS(ESI)：412.0([M+H]+)。
实例190
5-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基) 哒嗪-3-酮
类似于实例145的实验，用[6-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]硼酸代替(6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(109mg，68％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：418.2([M+H]+)。
实例191
5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基) 哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例67的实验，用(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸代替苯基硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(61mg，63％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS (ESI)：408.2([M+H]+)。
实例192
5-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例67的实验，用(2，6-二甲基吡啶-4-基)硼酸代替苯基硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(66mg，72％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)： 388.2([M+H]+)。
实例193
5-(7，7-二氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基) 异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用7，7-二氟-5-氧杂-2-氮鎓螺[3.4]辛烷2，2，2-三氟乙酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(78mg，96％)，获得的该标题化合物为淡黄色固体。MS(ESI)：430.7([M+H]+)。
实例194
5-[(2R，3R)-3-甲氧基-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
a)5-[(2R，3R)-3-羟基-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡
啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例5的实验，用(2R，3R)-2-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐代替哌啶-4-醇，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(489mg，94％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS (ESI)：368.2([M+H]+)。
b)5-[(2R，3R)-3-甲氧基-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-
吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例133的实验，用5-[(2R，3R)-3-羟基-2-甲基-氮杂环丁烷-1- 基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮代替5-[(7S)-7- 羟基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑- 4-基]甲基]哒嗪-3-酮，并且使其转化为标题化合物(63mg，87％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS(ESI)：382.2([M+H]+)。
实例195
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用2-氮杂螺[3.5]壬烷代替(R)-3-羟基吡咯烷，使 5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(101mg，79％)，获得的该标题化合物为淡黄色泡沫。MS(ESI)： 406.2([M+H]+)。
实例196
5-(2-乙基-4-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪- 3-酮
类似于实例145的实验，用(2-乙基吡啶-4-基)硼酸代替(6-甲氧基吡啶- 2-基)硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3- 酮转化为标题化合物(97mg，61％)，获得的该标题化合物为无色粘性油状物。MS(ESI)：388.1([M+H]+)。
实例197
5-[(2S，3S)-3-甲氧基-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基) 异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
a)5-[(2S，3S)-3-羟基-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡
啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例5的实验，用(2S，3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐代替哌啶-4-醇，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(470mg，69％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS (ESI)：368.2([M+H]+)。
b)5-[(2S，3S)-3-甲氧基-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-
吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例133的实验，用5-[(2S，3S)-3-羟基-2-甲基-氮杂环丁烷-1- 基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮代替5-[(7S)-7- 羟基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑- 4-基]甲基]哒嗪-3-酮，并且使其转化为标题化合物(50mg，80％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS(ESI)：382.2([M+H]+)。
实例198
5-[(2S，3S)-3-乙氧基-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基) 异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例133的实验，用5-[(2S，3S)-3-羟基-2-甲基-氮杂环丁烷-1- 基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮代替5-[(7S)-7- 羟基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑- 4-基]甲基]哒嗪-3-酮并且用碘乙烷代替碘甲烷转化为标题化合物(45mg， 55％)，获得的该标题化合物为浅棕色油状物。MS(ESI)：396.3([M+H]+)。
实例199
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(100mg，78％)，获得的该标题化合物为淡黄色泡沫。MS (ESI)：408.2([M+H]+)。
实例200
5-[(7R)-7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基) 异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用(7R)-7-氟-5-氧杂-2-氮鎓螺[3.4]辛烷2，2，2-三氟乙酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(78mg，100％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：412.2([M+H]+)。
实例201
5-[(7S)-7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基) 异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用(7S)-7-氟-5-氧杂-2-氮鎓螺[3.4]辛烷2，2，2-三氟乙酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(63mg，81％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：412.4([M+H]+)。
实例202
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基) 哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例67的实验，用N-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺代替苯基硼酸，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(71mg，77％)，获得的该标题化合物为黄色泡沫。MS(ESI)：389.2([M+H]+)。
实例203
5-[(7R)-7-(二氟甲氧基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基 -3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用(7R)-7-(二氟甲氧基)-5-氧杂-2-氮鎓螺[3.4]辛烷2，2，2-三氟乙酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3- 吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(98mg，90％)，获得的该标题化合物为淡黄色泡沫。MS(ESI)：460.2([M+H]+)。
实例204
5-[(7S)-7-(二氟甲氧基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基- 3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用(7S)-7-(二氟甲氧基)-5-氧杂-2-氮鎓螺[3.4]辛烷2，2，2-三氟乙酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3- 吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(97mg，89％)，获得的该标题化合物为淡黄色泡沫。MS(ESI)：460.3([M+H]+)。
实例205
5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2-((3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4- 基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例64的实验，用顺式-2，6-二甲基吗啉代替N-甲基环丙胺草酸盐，使5-氯-2-[[3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮 (结构单元J)转化为标题化合物(54mg，95％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：414.2([M+H]+)。
实例206
5-[3-(2，2-二氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例133的实验，用2，2-二氟乙基三氟甲磺酸酯代替碘甲烷，使5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(45mg，69％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：418.3([M+H]+)。
实例207
2-((3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基) 哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例67的实验，用(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸代替苯基硼酸，使 5-氯-2-[[3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元J)转化为标题化合物(42mg，69％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：408.2([M+H]+)。
实例208
2-((3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺 [3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例64的实验，用5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷草酸盐代替N-甲基环丙胺草酸盐，使5-氯-2-[[3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基] 甲基]哒嗪-3-酮(结构单元J)转化为标题化合物(55mg，89％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：412.2([M+H]+)。
实例209
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷- 2-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷草酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮 (结构单元D)转化为标题化合物(21mg，62％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：414.2([M+H]+)。
实例210
2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-丙基吡唑-4-基)哒嗪- 3-酮
类似于实例145的实验，用1-丙基-4-(四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2- 基)-1H-吡唑代替(6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸并且用Pd(amphos)Cl2代替 Pd(PPh3)4，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3- 酮转化为标题化合物(41mg，34％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS (ESI)：391.1([M+H]+)。
实例211
6-(1-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-哒嗪-4-基)吡啶- 2-腈
类似于实例145的实验，用6-(四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2- 腈代替(6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸并且用Pd(amphos)Cl2代替Pd(PPh3)4，使5- 氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(18mg，18％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：385.1 ([M+H]+)。
实例212
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基) 哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为标题化合物(23mg，65％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：388.1([M+H]+)。
实例213
5-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4- 基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例64的实验，用3-乙氧基氮杂环丁烷盐酸盐代替N-甲基环丙胺草酸盐，使5-氯-2-[[3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基] 哒嗪-3-酮(结构单元J)转化为标题化合物(32mg，38％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：400.2([M+H]+)。
实例214
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)哒嗪- 3(2H)-酮
a)4-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1H-哒嗪-6-酮
在室温下，在氮气中向4-氯-1H-哒嗪-6-酮(125mg，0.958mmol)的乙醇 (2.5mL)溶液中加入(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(161mg，1.05mmol)、 Pd(PPh3)4(55.9mg，0.0479mmol)和Na2CO3水溶液(2.0m，1.44mL，2.87 mmol)。在微波炉中，将反应混合物在120℃下加热10min，然后在150℃下再加热10min。将反应混合物蒸发，并且直接利用制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(75mg，39％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：204.2 ([M+H]+)。
b)2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)
哒嗪-3(2H)-酮
向4-(氯甲基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑(30mg，0.123mmol)的 N，N-二甲基乙酰胺(0.60mL)溶液中加入K2CO3(22.2mg，0.160mmol)和4- (2-甲氧基-4-吡啶基)-1H-哒嗪-6-酮(27.6mg，0.136mmol)。在油浴中，将混合物加热至70℃并且保持45min，然后冷却至室温，并且用水稀释。将水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，梯度：0％至100％EtOAc的庚烷溶液)，得到标题化合物(37mg，73％)，其为白色固体。MS(ESI)：410.1 ([M+H]+)。
实例215
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪 -3(2H)-酮
a)4-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-哒嗪-6-酮
类似于实例214a的实验，用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸，使4-氯-1H-哒嗪-6-酮转化为标题化合物(471mg，37％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS (ESI)：177.0([M+H]+)。
b)2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-
基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例214b的实验，用4-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-哒嗪-6-酮代替4- (2-甲氧基-4-吡啶基)-1H-哒嗪-6-酮，使4-(氯甲基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑转化为标题化合物(37mg，78％)，获得的该标题化合物为白色固体。 MS(ESI)：383.1([M+H]+)。
实例216
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷草酸盐代替(R)-3- 羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪- 3-酮转化为标题化合物(53mg，82％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。 MS(ESI)：408.2([M+H]+)。
实例217
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7，7-二氟-5-氧杂-2-氮杂螺 [3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用7，7-二氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷2，2，2-三氟乙酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯 -2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为标题化合物(386mg，71％)，获得的该标题化合物为浅灰色固体。MS (ESI)：450.2([M+H]+)。
实例218
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例67的实验，用6-溴-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶代替苯基硼酸，使[1-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]-6-氧代-哒嗪-4-基] 硼酸(结构单元Z)转化为标题化合物(28mg，29％)，获得的该标题化合物为淡黄色固体。MS(ESI)：413.2([M+H]+)。
实例219
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-((2RS，6SR)-2，6-二甲基吗啉代)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用顺式-2，6-二甲基吗啉代替(R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基- 异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为标题化合物(53mg， 77％)，获得的该标题化合物为白色泡沫。MS(ESI)：416.1([M+H]+)。
实例220
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1，2-噁唑-4-基)甲基)-5-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1- 基)哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用3-乙氧基氮杂环丁烷盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5- 甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为标题化合物(27mg， 82％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS(ESI)：402.1([M+H]+)。
实例221
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)哒嗪 -3(2H)-酮
a)4-(1-乙基吡唑-4-基)-1H-哒嗪-6-酮
类似于实例214a的实验，用(1-乙基-1H-吡唑-4-基)硼酸代替(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸，使4-氯-1H-哒嗪-6-酮转化为标题化合物(95mg，46％)，获得的该标题化合物为淡黄色固体。MS(ESI)：191.1([M+H]+)。
b)2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-
基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例214b的实验，用4-(1-乙基吡唑-4-基)-1H-哒嗪-6-酮代替4- (2-甲氧基-4-吡啶基)-1H-哒嗪-6-酮，使4-(氯甲基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑转化为标题化合物(20mg，56％)，获得的该标题化合物为白色固体。 MS(ESI)：397.1([M+H]+)。
实例222
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮
a)4-(1-环丙基吡唑-4-基)-1H-哒嗪-6-酮
类似于实例214a的实验，用1-环丙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸，使4-氯-1H-哒嗪-6-酮转化为标题化合物(159mg，68％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS (ESI)：203.1([M+H]+)。
b)2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-环丙基-1H-吡唑-
4-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例214b的实验，用4-(1-环丙基吡唑-4-基)-1H-哒嗪-6-酮代替 4-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1H-哒嗪-6-酮，使4-(氯甲基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑转化为标题化合物(28mg，83％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：409.1([M+H]+)。
实例223
2-(1-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基) 六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(2H)-酮
类似于实例3的实验，用六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(2H)-酮代替(R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为标题化合物(8.6mg，28％)，获得的该标题化合物为橙色油状物。MS(ESI)：441.2 ([M+H]+)。
实例224
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-环丙氧基氮杂环丁烷-1- 基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用3-环丙氧基氮杂环丁烷代替(R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基 -异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为标题化合物(39mg， 46％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：414.1([M+H]+)。
实例226
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(107mg，78％)，获得的该标题化合物为黄色粉末。MS (ESI)：436.3([M+H]+)。
实例227
(S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-甲基吗啉代)哒嗪- 3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用(S)-2-甲基吗啉盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基 -异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为标题化合物(16mg， 47％)，获得的该标题化合物为淡黄色泡沫。MS(ESI)：402.2([M+H]+)。
实例228
5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例214b的实验，使4-(氯甲基)-5-甲基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2- 基]异噁唑转化为标题化合物(17mg，59％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：445.2([M+H]+)。
实例229
5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)异噁唑- 4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯-2-[[5-甲基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元R)转化为标题化合物 (10.8mg，39％)，获得的该标题化合物为淡黄色固体。MS(ESI)：423.1 ([M+H]+)。
实例230
(R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺 [3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用(R)-7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷2，2，2-三氟乙酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯 -2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为标题化合物(5mg，20％)，获得的该标题化合物为白色泡沫。MS (ESI)：432.1([M+H]+)。
实例232
(S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺 [3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用(S)-7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯-2-[[3-(6- 氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为标题化合物(8mg，31％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：432.1 ([M+H]+)。
实例233
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷- 2-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷草酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为标题化合物(31mg，88％)，获得的该标题化合物为淡黄色固体。MS(ESI)：428.2 ([M+H]+)。
实例234
5-(3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4- 基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例5的实验，用3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷盐酸盐代替哌啶-4- 醇，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元F)转化为标题化合物(53mg，92％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：411.3([M+H]+)。
实例235
2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例5的实验，用5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷草酸盐代替哌啶-4- 醇，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元F)转化为标题化合物(295mg，92％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：409.2([M+H]+)。
实例236
5-[3-[(2-氯-4-吡啶基)氧基]氮杂环丁烷-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基) 异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例5的实验，用4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-氯-吡啶2，2，2-三氟乙酸代替哌啶-4-醇，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基] 甲基]哒嗪-3-酮(结构单元F)转化为标题化合物(57mg，88％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：466.2([M+H]+)。
实例237
5-[(7R)-7-甲氧基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例5的实验，用(7R)-7-甲氧基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐代替哌啶-4-醇，使5-氯-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]异噁唑-4-基] 甲基]哒嗪-3-酮(结构单元C)转化为标题化合物(31mg，47％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS(ESI)：478.3([M+H]+)。
实例238
5-[3-(环丁氧基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4- 基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例5的实验，用3-环丁氧基氮杂环丁烷盐酸盐代替哌啶-4- 醇，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元F)转化为标题化合物(16mg，33％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：409.3([M+H]+)。
实例239
5-[3-(环丙氧基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4- 基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例5的实验，用3-环丙氧基氮杂环丁烷代替哌啶-4-醇，使5- 氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元 F)转化为标题化合物(2.5mg，5％)，获得的该标题化合物为无色油状物。 MS(ESI)：395.2([M+H]+)。
实例240
2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]-5-[(7R)-7-甲基-5-氧杂-2- 氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]哒嗪-3-酮或对映异构体
类似于实例5的实验，用外消旋7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷 2，2，2-三氟乙酸代替哌啶-4-醇，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元F)转化为外消旋标题化合物(82mg， 91％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS(ESI)：409.3([M+H]+)。利用手性HPLC(色谱柱：Chiralcel OD)分离对映异构体，得到(-)-标题化合物(29mg)，其为灰白色泡沫。MS(ESI)：409.2([M+H]+)。
实例241
2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]-5-[(7S)-7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]哒嗪-3-酮或对映异构体
类似于实例240的实验，利用手性HPLC(色谱柱：Chiralcel OD)分离对映异构体，得到(+)-标题化合物(31mg)，其为灰白色泡沫。MS (ESI)：409.2([M+H]+)。
实例242
5-[(7R)-7-(二氟甲氧基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用(R)-7-(二氟甲氧基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元F)转化为(+)-标题化合物(38mg， 89％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：461.2([M+H]+)。
实例243
5-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基)-2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用顺式-2，6-二甲基吗啉代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-(氟甲基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元B)转化为标题化合物(20mg，56％)，获得的该标题化合物为黄色泡沫。MS(ESI)：414.2([M+H]+)。
实例244
5-[3-(2，2-二氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基] 异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
a)5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]异噁
唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例5的实验，用5-氯-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮代替5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4- 基]甲基]哒嗪-3-酮并且用氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐代替哌啶-4-醇转化为标题化合物(199mg，88％)，获得的该标题化合物为白色泡沫。MS(ESI)：408.2 ([M+H]+)。
b)5-[3-(2，2-二氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)-3-
吡啶基]异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例133的实验，用5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-[[5-甲基-3-[6- (三氟甲基)-3-吡啶基]异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮代替5-[(7S)-7-羟基-5-氧杂- 2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮并且用2，2-二氟乙基三氟甲磺酸酯代替碘甲烷转化为标题化合物(38 mg，66％)，获得的该标题化合物为无色无定形物。MS(ESI)：472.2 ([M+H]+)。
实例245
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-(2，2-二氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用3-(2，2-二氟乙氧基)氮杂环丁烷盐酸盐代替 (R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯-2-[[3-(6-氯- 3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为标题化合物(253mg，65％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：438.3 ([M+H]+)。
实例246
5-[(7S)-7-(二氟甲氧基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用(S)-7-(二氟甲氧基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷 2，2，2-三氟乙酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪- 3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元F)转化为(-)-标题化合物(35 mg，81％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：461.2([M+H]+)。
实例247
2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]-5-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元F)转化为标题化合物(31mg，73％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：437.1([M+H]+)。
实例248
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷代替(R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5- 甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为标题化合物(17mg， 46％)，获得的该标题化合物为绿色油状物。MS(ESI)：456.3([M+H]+)。
实例249
5-(3-环丙氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)异噁唑 -4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用3-环丙氧基氮杂环丁烷代替(R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯-2-[[5-甲基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元R)转化为标题化合物(11 mg，34％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：449.2([M+H]+)。
实例250
5-(7，7-二-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(5-(三氟甲基)嘧啶- 2-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用7，7-二氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷2，2，2-三氟乙酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯 -2-[[5-甲基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元R)转化为标题化合物(23mg，57％)，获得的该标题化合物为白色固体。 MS(ESI)：485.2([M+H]+)。
实例251
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-(三氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用3-(三氟甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐代替(R)-3- 羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为标题化合物 (23mg，64％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：442.1 ([M+H]+)。
实例252
2-((3-(6-氯哒嗪-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基) 哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯-2-[[3-(6-氯哒嗪-3-基)-5- 甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元S)转化为标题化合物(18mg， 50％)，获得的该标题化合物为淡黄色固体。MS(ESI)：389.1([M+H]+)。
实例253
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-环丁氧基氮杂环丁烷-1- 基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用3-环丁氧基氮杂环丁烷盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)- 5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为标题化合物(13.5 mg，53％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：428.1([M+H]+)。
实例254
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用3-(2，2，2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷双(2，2，2-三氟乙酸盐)代替(R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使 5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元 D)转化为标题化合物(14mg，37％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。 MS(ESI)：456.1([M+H]+)。
实例255
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷代替(R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5- 甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为标题化合物(7mg， 22％)，获得的该标题化合物为浅棕色泡沫。MS(ESI)：424.1([M+H]+)。
实例256
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷- 8-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷代替(R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为标题化合物(13mg， 40％)，获得的该标题化合物为白色泡沫。MS(ESI)：442.1([M+H]+)。
实例257
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷- 2-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷半草酸酯代替(R)-3- 羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为标题化合物 (16mg，50％)，获得的该标题化合物为白色泡沫。MS(ESI)：428.1 ([M+H]+)。
实例258
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷- 7-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷草酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为标题化合物 (21mg，66％)，获得的该标题化合物为白色泡沫。MS(ESI)：428.1 ([M+H]+)。
实例259
2-[[5-环丙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5] 壬烷-2-基)哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-环丙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪- 3-酮(结构单元I)转化为标题化合物(7.6mg，19％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：435.3([M+H]+)。
实例260
2-((3-(6-环丙基吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7，7-二氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮
在氩气中，向2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7，7-二氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(实例217，20mg，0.0445 mmol)的无水四氢呋喃(0.50mL)溶液中加入环丙基溴化锌(II)的四氢呋喃 (0.5M，0.107mL，53.4mmol)溶液以及Pd(Ph3)4(5.14mg，4.45μmol)。将混合物加热至70℃并且保持4h，然后冷却至室温。向反应混合物中加入另一部分环丙基溴化锌(II)的四氢呋喃(0.5M，88.9μL，44.5μmol)溶液和 Pd(Ph3)4(5.14mg，4.45μmol)，然后将该反应混合物加热至70℃并且保持18 h。将反应物冷却至室温，然后通过加入20重量％的NH4Cl水溶液使反应淬灭。将水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，梯度：0％至100％EtOAc 的庚烷溶液)纯化粗残余物，以得到标题化合物(3mg，15％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：456.3([M+H]+)。
实例261
5-[(3R)-3-叔丁氧基吡咯烷-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基] 甲基]哒嗪-3-酮
向5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元F，33mg，0.10mmol)、(3R)-3-叔丁氧基吡咯烷草酸盐(49mg，0.21 mmol)和碳酸钾(72mg，0.52mmol)的混合物中加入乙腈(1mL)。将反应混合物在40℃C下搅拌18h。然后将反应混合物用EtOAc(20mL)和水(10mL) 稀释。将水层用EtOAc(20mL)反萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空下浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，梯度：0％至10％MeOH的EtOAc溶液)纯化，以得到标题化合物(43 mg，97％)，其为灰白色泡沫。MS(ESI)：425.2([M+H]+)。
实例262
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基) 哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用4-甲氧基-4-甲基哌啶盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)- 5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为标题化合物(13 mg，41％)，获得的该标题化合物为白色泡沫。MS(ESI)：430.2([M+H]+)。
实例263
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用4-(哌嗪-1-基)哒嗪盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为标题化合物(6mg， 17％)，获得的该标题化合物为淡黄色泡沫。MS(ESI)：465.2([M+H]+)。
实例264
2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]-5-[3-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-酮
类似于实例261的实验，用3-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)氮杂环丁烷盐酸盐代替(3R)-3-叔丁氧基吡咯烷草酸盐，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元F)转化为标题化合物(45 mg，93％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：465.2([M+H]+)。
实例265
(S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-((1，1，1-三氟丙烷-2- 基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮或对映异构体
类似于实例3的实验，用3-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)氮杂环丁烷 2，2，2-三氟乙酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为外消旋标题化合物(307mg，88％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：470.1([M+H]+)。利用手性HPLC(色谱柱： Chiralpack AD)分离对映异构体，得到对映异构体纯的标题化合物(130mg，％e.e.＞99％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：470.0 ([M+H]+)。
实例266
(R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-((1，1，1-三氟丙烷-2- 基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮或对映异构体
类似于实例265的实验，利用手性HPLC(色谱柱：Chiralpack AD)分离对映异构体，得到对映异构体纯的标题化合物(101mg，％e.e.＞99％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：470.0([M+H]+)。
实例268
4-氯-5-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4- 基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
a)4，5-二氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
将4-(氯甲基)-5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑(100mg，0.449 mmol)、4，5-二氯哒嗪-3(2H)-酮(81.5mg，0.494mmol)和碳酸钾(93.1mg，0.674mmol)与N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)的混合物加热至70℃并且保持 30min。将混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，梯度： 0％至100％EtOAc的庚烷溶液)，得到标题化合物(110mg，70％)，其为白色固体。MS(ESI)：351.0；353.0([M+H]+)。
b)4-氯-5-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁
唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
将4，5-二氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(50mg，0.142mmol)、3-乙氧基氮杂环丁烷盐酸盐(21.6mg，0.157mmol)和碳酸钾(59mg，0.427mmol)与N，N-二甲基乙酰胺(1mL)的混合物加热至70℃并且保持4h。将混合物冷却至室温，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，梯度：0％至100％EtOAc的庚烷溶液)，得到标题化合物(23mg，39％)，其为无色胶状物。MS(ESI)：416.1([M+H]+)。
实例269
2-((3-(6-氯哒嗪-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7，7-二氟-5-氧杂-2-氮杂螺 [3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例268b的实验，用7，7-二氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐代替3-乙氧基氮杂环丁烷盐酸盐，使5-氯-2-[[3-(6-氯哒嗪-3-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元S)转化为标题化合物(3.5mg，19％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：451.2([M+H]+)。
实例270
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷- 7-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷草酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为标题化合物 (13mg，51％)，获得的该标题化合物为无色油状物。MS(ESI)：428.2 ([M+H]+)。
实例271
5-(3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((3-(6-氯哒嗪-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基) 甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例268b的实验，用3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷盐酸盐代替3-乙氧基氮杂环丁烷盐酸盐，使5-氯-2-[[3-(6-氯哒嗪-3-基)-5-甲基-异噁唑-4-基] 甲基]哒嗪-3-酮(结构单元S)转化为标题化合物(7.3mg，28％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：431.1([M+H]+)。
实例272
4-氯-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-乙氧基氮杂环丁烷 -1-基)哒嗪-3(2H)-酮
a)4，5-二氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例268a的实验，用4-(氯甲基)-3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑代替4-(氯甲基)-5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑，并且使其转化为标题化合物(71mg，57％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：436.1； 438.0([M+H]+)。
b)4-氯-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-乙氧基氮杂
环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例268b的实验，用4，5-二氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮代替4，5-二氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮，并且使其转化为标题化合物(16mg，69％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：436.2；438.2([M+H]+)。
实例273
(S)-5-(8-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮或对映异构体
类似于实例261的实验，用7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷2，2，2-三氟乙酸和8-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷2，2，2-三氟乙酸的区域异构混合物代替 (3R)-3-叔丁氧基吡咯烷草酸盐，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元A)转化为标题化合物，其为区域异构体的外消旋混合物。利用手性SFC进行分离，得到标题化合物(66.5mg， 43％)，获得的该标题化合物为棕色半固体。MS(ESI)：426.2([M+H]+)。
实例274
(R)-5-(8-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基) 异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮或对映异构体
类似于实例273的实验，利用手性SFC分离，得到标题化合物(54.1 mg，35％)，获得的该标题化合物为棕色半固体。MS(ESI)：426.2 ([M+H]+)。
实例275
(R)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基) 异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮或对映异构体
在室温下，向5-氯-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(250mg，0.789mmol)的乙腈(2.63mL)溶液中加入(R)-7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐或对映异构体(186mg，1.03mmol)和碳酸钾 (545mg，3.95mmol)。将混合物在82℃下搅拌4h，然后在水和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩。利用快速层析法(硅胶柱，梯度：50％至80％EtOAc的庚烷溶液)纯化，然后在AcOEt/庚烷中结晶，得到的标题化合物(250mg， 74％)为白色固体。MS(ESI)m/z：426.3([M+H]+)。
实例276
(S)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮或对映异构体
类似于实例275的实验，用(S)-7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐或对映异构体代替(R)-7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐或对映异构体，使5-氯-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(结构单元A)转化为标题化合物(3.4mg，18％)，获得的该标题化合物为无色半固体。MS(ESI)：426.2([M+H]+)。
实例277
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用5-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为标题化合物(5.3mg， 15％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：465.3([M+H]+)。
实例278
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用1-(吡啶-3-基)哌嗪代替(R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为标题化合物(14mg，41％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：464.3([M+H]+)。
实例279
5-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4- 基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
a)4-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-1H-哒嗪-6-酮
向5-氯哒嗪-3(2H)-酮(130mg，0.946mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(2.5 mL)溶液中加入碳酸钾(654mg，4.73mmol)和3-乙氧基氮杂环丁烷盐酸盐 (174mg，1.23mmol)。将混合物加热至60℃并且保持2h，然后冷却至室温。利用制备型HPLC直接纯化反应混合物，以得到标题化合物(66mg， 36％)，其为浅棕色固体。MS(ESI)：196.1([M+H]+)。
b)5-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁
唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
向4-(氯甲基)-5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑(25mg，0.103mmol) 的N，N-二甲基乙酰胺(0.50mL)溶液中加入碳酸钾(15.7mg，0.114mmol)和 4-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-1H-哒嗪-6-酮(30.3mg，0.155mmol)。将混合物加热至60℃并且保持16h，然后冷却至室温。将反应混合物在烧结漏斗上过滤，并且用最少量的N，N-二甲基乙酰胺冲洗。利用制备型HPLC直接纯化滤液，以得到标题化合物(18mg，55％)，其为白色粉末。MS(ESI)：401.1([M+H]+)。
实例280
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3- 基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用3-甲基-4-(哌嗪-1-基)-1，2，5-噁二唑盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯-2-[[3-(6- 氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为标题化合物(5mg，14％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：469.3 ([M+H]+)。
实例281
5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)异噁唑- 4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例268b的实验，用3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐代替3-乙氧基氮杂环丁烷盐酸盐，使5-氯-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]异噁唑- 4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元T)转化为标题化合物(4.7mg，39％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：423.3([M+H]+)。
实例282
5-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((3-(6-氯哒嗪-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基) 哒嗪-3(2H)-酮
a)4-(5-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-哒嗪-6-酮
类似于实例67的实验，用4-氯-1H-哒嗪-6-酮代替5-氯-2-[[5-甲基-3-(6- 甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮并且用(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基) 硼酸代替苯基硼酸转化为标题化合物(396mg，44％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：238.1([M+H]+)。
b)5-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((3-(6-氯哒嗪-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)
甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例214b的实验，用4-(5-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-哒嗪-6-酮代替4-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1H-哒嗪-6-酮，使4-(氯甲基)-3-(6-氯哒嗪-3-基)- 5-甲基-异噁唑转化为标题化合物(19.5mg，67％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：445.3；447.2([M+H]+)。
实例285
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(2-甲基吡啶-3-基)哌嗪- 1-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用1-(2-甲基吡啶-3-基)哌嗪二盐酸盐代替(R)-3- 羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为标题化合物(18mg，42％)，获得的该标题化合物为白色泡沫。MS(ESI)：478.3 ([M+H]+)。
实例286
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-((2S，3S)-3-甲氧基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮
a)2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]-5-[(2S，3S)-3-羟基-2-
甲基-氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用(2S，3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐代替 (R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯-2-[[3-(6-氯- 3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为标题化合物(310mg，69％)，获得的该标题化合物为白色泡沫。MS(ESI)：388.5 ([M+H]+)。
b)2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-((2S，3S)-3-甲氧基-
2-甲基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例133的实验，用2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基] 甲基]-5-[(2S，3S)-3-羟基-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-酮代替5-[(7S)-7-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4- 基]甲基]哒嗪-3-酮转化为标题化合物(8mg，26％)，获得的该标题化合物为淡黄色泡沫。MS(ESI)：402.2([M+H]+)。
实例287
5-[(8S)-8-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基) 异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮或对映异构体
类似于实例261的实验，用7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷2，2，2-三氟乙酸和8-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷2，2，2-三氟乙酸的区域异构混合物代替 (3R)-3-叔丁氧基吡咯烷草酸盐，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元F)转化为外消旋标题化合物，该外消旋标题化合物为两种异构体的混合物(114mg，100％)并且为棕色油状物。MS (ESI)：427.3([M+H]+)。利用手性SFC(色谱柱：Chiralpak IB 20×250mm 5Um Daicel)分离对映异构体，得到标题化合物(19mg)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS(ESI)：427.2([M+H]+)。
实例288
(S)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮或对映异构体
类似于实例275的实验，用(S)-7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐或对映异构体代替(R)-7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐或对映异构体，使 5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元 F)转化为(+)-标题化合物(32mg，16％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS(ESI)m/z：427.6([M+H]+)。
实例289
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-((2R，3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用(2R，3R)-2-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐代替 (R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯-2-[[3-(6-氯- 3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为标题化合物(195mg，34％)，获得的该标题化合物为白色泡沫。MS(ESI)：388.5 ([M+H]+)。
实例291
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-((2S，3S)-3-乙氧基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例133的实验，用2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基] 甲基]-5-[(2S，3S)-3-羟基-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-酮代替5-[(7S)-7-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4- 基]甲基]哒嗪-3-酮并且用碘乙烷代替碘甲烷，使其转化为标题化合物(1.0 mg，3％)，获得的该标题化合物为淡黄色泡沫。MS(ESI)：416.6([M+H]+)。
实例294
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-((2R，3R)-3-乙氧基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例133的实验，用2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基] 甲基]-5-[(2R，3R)-3-羟基-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-酮代替5-[(7S)-7-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4- 基]甲基]哒嗪-3-酮并且用碘乙烷代替碘甲烷，使其转化为标题化合物(21mg， 39％)，获得的该标题化合物为浅白色泡沫。MS(ESI)：416.6([M+H]+)。
实例295
2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4] 辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮
a)4-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-1H-哒嗪-6-酮
类似于实例279a的实验，用5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷半草酸酯代替 3-乙氧基氮杂环丁烷盐酸盐，使5-氯哒嗪-3(2H)-酮转化为标题化合物(226 mg，75％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：208.1([M+H]+)。
b)2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮
杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例279b的实验，用4-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-1H-哒嗪-6-酮代替4-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-1H-哒嗪-6-酮，使4-(氯甲基)-5- (氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑转化为标题化合物(4.5mg，20％)，获得的该标题化合物为白色粉末。MS(ESI)：413.2([M+H]+)。
实例296
(R或S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(8-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷2，2，2-三氟乙酸和8-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷2，2，2-三氟乙酸的区域异构混合物代替 (R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基] 哒嗪-3-酮(结构单元D)发生反应。利用手性SFC(色谱柱：Chiralpak IB 20×250mm 5Um Daicel)，得到标题化合物(20mg，23％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：446.2([M+H]+)。
实例297
(R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺 [3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮或对映异构体
类似于实例275的实验，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑- 4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为(-)-标题化合物(5.31g，53％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)m/z：446.0([M+H]+)。
实例298
(S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺 [3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮或对映异构体
类似于实例275的实验，用(S)-7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐代替(R)-7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)- 5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为(+)-标题化合物 (353mg，36％)，获得的该标题化合物为灰白色泡沫。MS(ESI)m/z：446.1 ([M+H]+)。
实例302
2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]-5-(1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)哒嗪-3-酮
类似于实例5的实验，用1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐代替哌啶- 4-醇，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮 (结构单元F)转化为标题化合物(38mg，92％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：437.4([M+H]+)。
实例303
2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)哒嗪-3(2H)-酮
a)2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]-5-(6-羟基-2-氮杂螺
[3.3]庚烷-2-基)哒嗪-3-酮
类似于实例3的实验，用2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-醇盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)- 5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为标题化合物(255 mg，80％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：414.1 ([M+H]+)。
b)2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-氧杂-9-氮杂螺
[5.5]十一烷-9-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例133的实验，用2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基] 甲基]-5-(6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)哒嗪-3-酮代替5-[(7S)-7-羟基-5-氧杂 -2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮并且将溶剂更换为四氢呋喃，使其转化为标题化合物(25mg，81％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：428.2([M+H]+)。
实例305
5-[3-(1-甲基环丙氧基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例5的实验，用3-(1-甲基环丙氧基)氮杂环丁烷盐酸盐代替哌啶-4-醇，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元F)转化为标题化合物(3.5mg，18％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：409.3([M+H]+)。
实例306
5-(3-(2，2-二氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用3-(2，2-二氟乙氧基)氮杂环丁烷盐酸盐代替 (R)-3-羟基吡咯烷并且将溶剂更换为N，N-二甲基乙酰胺，使5-氯-2-[[5-甲基- 3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元F)转化为标题化合物(11mg，28％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：419.3 ([M+H]+)。
实例310
5-(6，6-二甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基) 异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例5的实验，用6，6-二甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐代替哌啶-4-醇，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元F)转化为标题化合物(20mg，90％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：423.4([M+H]+)。
实例311
(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(8-(三氟甲基)-5-氧杂 -2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮或对映异构体
类似于实例275的实验，用8-(三氟甲基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐代替(R)-7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6- 甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元F)转化为外消旋标题化合物(81mg，85％)，获得的该标题化合物为黄色油状物。利用手性 HPLC(色谱柱：Chiralpak AD)分离对映异构体，得到(-)-标题化合物(1.9 mg，2％)，获得的该标题化合物为无色胶状物。MS(ESI)m/z：477.7 ([M+H]+)。
实例312
(R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(8-(三氟甲基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮或对映异构体
类似于实例311的实验，利用手性HPLC(色谱柱：Chiralpak AD)分离对映异构体，得到(+)-标题化合物(3.3mg，3％)，获得的该标题化合物为无色胶状物。MS(ESI)m/z：477.7([M+H]+)。
实例313
(R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮或对映异构体
类似于实例275的实验，用(R)-7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐代替(R)-7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元F)转化为(-)-标题化合物(255mg，77％)，获得的该标题化合物为橙色泡沫。MS(ESI)m/z：423.4 ([M+H]+)。
实例315
5-[6-(二氟甲氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
a)5-(6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异
噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
类似于实例5的实验，用2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-醇盐酸盐代替哌啶-4- 醇，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元F)转化为标题化合物(177mg，95％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：395.3([M+H]+)。
b)5-[6-(二氟甲氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-
3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮
将5-(6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(30mg，0.076mmol)的乙腈(0.75mL)悬浮液抽真空，并且用氩气回填三次。然后依次加入碘化亚铜(I)(2.9mg，0.015mmol) 和2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(27mg，0.153mmol)。在室温下，将澄清溶液在封闭的管中搅拌18h。将反应混合物用EtOAc(15mL)稀释，并且用碳酸钠水溶液(1.0M，15mL)洗涤两次。将水层用EtOAc(15mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且在真空下蒸发。利用快速层析法(硅胶柱，梯度：0％至10％MeOH的EtOAc溶液)纯化，得到标题化合物(3.1 mg，9.3％)，其为无色油状物。MS(ESI)：445.3([M+H]+)。
实例316
2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.6]癸烷-2-基)哒嗪-3-酮
类似于实例5的实验，用5-氧杂-2-氮杂螺[3.6]癸烷盐酸盐代替哌啶-4- 醇，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元F)转化为标题化合物(67mg，81％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：423.3([M+H]+)。
实例317
(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(8-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮或对映异构体
类似于实例275的实验，用8-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐代替(R)-7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元F)转化为外消旋标题化合物(268mg，99％)，获得的该标题化合物为橙色固体。利用手性HPLC(色谱柱：Chiralpak AD)分离对映异构体，得到(-)-标题化合物(61mg，23％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)m/z：423.3([M+H]+)。
实例318
(R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(8-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮或对映异构体
类似于实例317的实验，利用手性HPLC(色谱柱：Chiralpak AD)分离对映异构体，得到(+)-标题化合物(65mg，24％)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)m/z：423.3([M+H]+)。
实例319
(R)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基) 异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮或对映异构体
类似于实例275的实验，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑 -4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元F)转化为(-)-标题化合物(660mg，84％)，其为橙色泡沫。MS(ESI)m/z：427.3([M+H]+)。
实例320
(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-(三氟甲基)-5-氧杂 -2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮或对映异构体
类似于实例275的实验，用7-(三氟甲基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐代替(R)-7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6- 甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元F)转化为外消旋标题化合物(850mg，99％)，其为橙色油状物。利用手性HPLC(色谱柱： Chiralpak OD)分离对映异构体，得到(+)-标题化合物(14.5mg，15％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)m/z：477.6([M+H]+)。
实例321
(R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-(三氟甲基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮或对映异构体
类似于实例320的实验，利用手性HPLC(色谱柱：Chiralpak OD)分离对映异构体，得到(-)-标题化合物(13.6mg，14％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)m/z：477.6([M+H]+)。
实例322
(R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(8-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例275的实验，用8-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐代替(R)-7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)- 5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为外消旋标题化合物(86mg，99％)，获得的该标题化合物为橙色油状物。利用手性HPLC(色谱柱：Chiralpak OD)分离对映异构体，得到(-)-标题化合物(40mg，45％)，获得的该标题化合物为无色胶状物。MS(ESI)m/z：442.6([M+H]+)。
实例323
(R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-(三氟甲基)-5-氧杂- 2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮或对映异构体
类似于实例275的实验，用7-(三氟甲基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐代替(R)-7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为外消旋标题化合物(60mg，99％)，获得的该标题化合物为黄色油状物。利用手性HPLC (色谱柱：Chiralpak OD)分离对映异构体，得到(-)-标题化合物(23mg， 37％)，获得的该标题化合物为无色胶状物。MS(ESI)m/z：496.6([M+H]+)。
实例324
2-((5-乙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例3的实验，用5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷，使5-氯-2-[[5-乙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3- 酮(结构单元U)转化为标题化合物(19mg，97％)，获得的该标题化合物为无色油状物。MS(ESI)：423.6([M+H]+)。
实例325
(R)-2-((5-乙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮或对映异构体
类似于实例275的实验，使5-氯-2-[[5-乙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑 -4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元U)转化为标题化合物(250mg，94％)，获得的该标题化合物为白色粉末。MS(ESI)m/z：441.5([M+H]+)。
实例326
5-[(4S)-4-氟-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3- 基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮或对映异构体
类似于实例275的实验，用4-氟-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷代替(R)- 7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐，使5-氯-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3- 基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元F)转化为外消旋标题化合物 (210mg，28％)，获得的该标题化合物为白色固体。利用手性SFC(Chiralpak IA)分离对映异构体，得到标题化合物(53.1mg，7％)，其为浅棕色固体。 MS(ESI)m/z：455([M+H]+)。
实例327
5-[(4R)-4-氟-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2-[[5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3- 基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮或对映异构体
类似于实例326的实验。利用手性SFC(Chiralpak IA)分离对映异构体，得到标题化合物(63.8mg，9％)，其为浅棕色固体。MS(ESI)m/z：455 ([M+H]+)。
实例328
2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5] 壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例5的实验，用5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐代替哌啶-4- 醇，使5-氯-2-[[5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮 (结构单元K)转化为标题化合物(23mg，58％)，获得的该标题化合物为白色粉末。MS(ESI)：427.5([M+H]+)。
实例329
(R)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3- 基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮或对映异构体
类似于实例275的实验，使5-氯-2-[[5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元K)转化为标题化合物(19mg，55％)，获得的该标题化合物为无色油状物。MS(ESI)：445.3([M+H]+)。
实例330
2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]-5-[(4R)-4-氟-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]哒嗪-3-酮或对映异构体
类似于实例5的实验，用4-氟-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷代替哌啶-4- 醇，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为外消旋标题化合物(42mg，59％)，获得的该标题化合物为黄色油状物。MS(ESI)：474.2([M+H]+)。利用手性HPLC(色谱柱：Chiracel OD)分离对映异构体，得到标题化合物(12mg)，其为灰色油状物。MS (ESI)：474.2([M+H]+)。
实例331
2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]-5-[(4S)-4-氟-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]哒嗪-3-酮或对映异构体
类似于实例330的实验，利用手性HPLC(色谱柱：Chiracel OD)分离对映异构体，得到标题化合物(12mg)，获得的该标题化合物为灰白色固体。MS(ESI)：474.2([M+H]+)。
实例332
(R)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3-5]壬烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(5-(三氟甲基)嘧啶- 2-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮或对映异构体
类似于实例275的实验，使5-氯-2-[[5-甲基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基] 异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元R)转化为标题化合物(205mg， 68％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS(ESI)：481.6([M+H]+)。
实例333
2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]-5-(1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)哒嗪-3-酮
类似于实例5的实验，用1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐代替哌啶- 4-醇，使5-氯-2-[[3-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元D)转化为标题化合物(68mg，90％)，获得的该标题化合物为无色油状物。MS(ESI)：456.2([M+H]+)。
实例334
(R)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)哒嗪- 3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例275的实验，使5-氯-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基] 异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮(结构单元T)转化为标题化合物(30mg， 99％)，获得的该标题化合物为无色油状物。MS(ESI)：481.6([M+H]+)。
实例335
2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺 [3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮
类似于实例5的实验，用5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐代替哌啶-4- 醇，使5-氯-2-[[5-甲基-3-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3- 酮(结构单元T)转化为标题化合物(26mg，89％)，获得的该标题化合物为无色油状物。MS(ESI)：463.2([M+H]+)。
Claims (15)
1.一种式(I)或式(II)化合物
其中
W选自
i)N和
ii)CR4；
Y选自
i)N和
ii)CH；
Z选自
iii)N和
iv)CH；
R99选自
v)C1-6-烷基，
vi)C1-6-烷氧基，
vii)卤代-C1-6-烷氧基，
viii)羟基-C1-6-烷基，
ix)C3-8-环烷基，
x)H，和
xi)卤素；
R2选自
xii)H，
xiii)卤素，
xiv)C1-6-烷基，
xv)C3-8-环烷基，和
xvi)卤代-C1-6-烷基；
R3选自
i)被R6、R7和R8取代的杂环烷基，
ii)氮原子被一个或两个独立地选自R9和R10的取代基取代的氨基，
iii)被R11、R12和R13取代的芳基，和
iv)被R11、R12和R13取代的杂芳基；
R4选自
xvii)H，
xviii)C1-6-烷基，
xix)卤代-C1-6-烷基，
xx)C1-6-烷氧基，
xxi)C3-8-环烷基，和
xxii)卤素；
R5选自
xxiii)H，
xxiv)C1-6-烷基，
xxv)C3-8-环烷基，
xxvi)卤代-C1-6-烷基，和
xxvii)卤素；
R6、R7和R8独立地选自
xxviii)H，
xxix)C1-6-烷基，
xxx)C1-6-烷氧基，
xxxi)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
xxxii)C1-6-烷氧基羰基，
xxxiii)氰基，
xxxiv)氮原子被一个或两个独立地选自R22和R23的取代基取代的氨基，
xxxv)C3-8-环烷基，其中所述C3-8-环烷基被R24、R25和R26取代，
xxxvi)C3-8-环烷氧基，其中所述C3-8-环烷氧基被R24、R25和R26取代，
xxxvii)C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基，其中所述C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基被R24、R25和R26取代，
xxxviii)C3-8-环烷基氨基羰基，其中所述C3-8-环烷基氨基羰基被R24、R25和R26取代，
xxxix)C3-8-环烷基羰基，其中所述C3-8-环烷基羰基被R24、R25和R26取代，
xl)C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基羰基，其中所述C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基羰基被R24、R25和R26取代，
xli)被R27、R28和R29取代的芳氧基，
xlii)被R27、R28和R29取代的芳基，
xliii)被R27、R28和R29取代的杂芳基，
xliv)被R27、R28和R29取代的杂芳氧基，
xlv)卤代-C1-6-烷氧基，
xlvi)卤代-C1-6-烷基，
xlvii)卤素，
xlviii)羟基，
xlix)羟基-C1-6-烷基，和
l)氧代；
R9和R10独立地选自
li)H，
lii)卤代-C1-6-烷基，
liii)C1-6-烷基，
liv)被R30、R31和R32取代的杂环烷基，
lv)被R30、R31和R32取代的杂环烷基-C1-6-烷基，
lvi)羟基-C1-6-烷基，
lvii)C1-6-烷氧基，
lviii)C3-8-环烷基，和
lix)卤素；
R11、R12和R13独立地选自
lx)H，
lxi)羟基，
lxii)羟基-C1-6-烷基，
lxiii)C1-6-烷氧基，
lxiv)C1-6-烷基，
lxv)氰基，
lxvi)芳基，
lxvii)C3-8-环烷基，
lxviii)卤代-C1-6-烷基，
lxix)卤代-C1-6-烷氧基，
lxx)杂芳基，
lxxi)氮原子被一个或两个独立地选自R14和R15的取代基取代的氨基，
lxxii)C3-8-环烷基-C1-6-烷基，
lxxiii)被R16、R17和R18取代的杂环烷基，
lxxiv)被R16、R17和R18取代的杂环烷氧基，
lxxv)被R16、R17和R18取代的杂环烷基-C1-6-烷基，和
lxxvi)卤素；
R14和R15独立地选自
i)H和
ii)C1-6-烷基；
R16、R17和R18独立地选自
i)H，
ii)卤素，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)C3-8-环烷基，
v)C1-6-烷基；
R22和R23独立地选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，和
iii)C1-6-烷基羰基；
R24、R25和R26独立地选自
i)C1-6-烷基，
ii)H，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)C3-8-环烷基，
v)卤代-C1-6-烷基，
vi)卤代-C1-6-烷氧基，
vii)卤素，
viii)羟基，和
ix)氧代；
R27、R28和R29独立地选自
i)H，
ii)C1-6-烷氧基，
iii)C1-6-烷基，
iv)C3-8-环烷基，和
v)卤素；
R30、R31和R32独立地选自
i)H，
ii)卤素，
iii)C1-6-烷氧基，
vi)C3-8-环烷基，
vii)C1-6-烷基；
或药用盐。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中
W为CR4；
Y为N；
Z选自
i)N和
ii)CH；
R99为H；
R2为甲基；
R3选自
iii)被R6、R7和R8取代的氮杂环丁烷基，和
iv)被R6、R7和R8取代的5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷基；
R4为H，
R5选自
v)甲基，和
vi)氟；
R6、R7和R8独立地选自
vii)叔丁氧基，
viii)H，
ix)氟；
或药用盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自H、C1-6-烷基、C3-8-环烷基和卤代-C1-6-烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3选自
i)被R6、R7和R8取代的杂环烷基，和
ii)被R6、R7和R8取代的杂芳基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3选自
i)被R6、R7和R8取代的杂环烷基，其中杂环烷基选自
a.吡咯烷基，
b.哌啶基，
c.吗啉基，
d.哌嗪基，
e.2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基，
f.1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基，
g.3，5，6，7，8，8a-六氢-1H-噁唑并[3，4-a]吡嗪基，
h.2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基，
i.1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基，
j.3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯基，
k.2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷基，
l.5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，
m.7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷基，
n.3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基，
o.5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷基，
p.1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基，
q.5-氧杂-2-氮杂螺[3.6]癸烷基，
r.2-氮杂螺[3.3]庚烷基，
s.4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷基，
t.2-氮杂螺[3.5]壬烷基，
u.6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基，
v.1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基，
w.8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，
x.3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基，
y.3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，和
z.氮杂环丁烷基；和
ii)被R6、R7和R8取代的杂芳基，其中杂芳基选自
a.吡啶基，
b.咪唑并[1，2-a]吡啶基，和
c.吡唑基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R5选自C1-6-烷基、C3-8-环烷基、卤代-C1-6-烷基和卤素。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R6、R7和R8独立地选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)C1-6-烷氧基羰基，
v)氰基，
vi)氮原子被一个或两个独立地选自R22和R23的取代基取代的氨基，
vii)C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基，其中所述C3-8-环烷基被R24、R25和R26取代，其中R24、R25和R26独立地选自H和C1-6-烷基；
viii)C3-8-环烷基氨基羰基，其中所述C3-8-环烷基被R24、R25和R26取代，其中R24、R25和R26为H；
ix)C3-8-环烷基羰基，其中所述C3-8-环烷基被R24、R25和R26取代，其中R24、R25和R26独立地选自H和C1-6-烷基；
x)被R24、R25和R26取代的C3-8-环烷基，其中R24、R25和R26独立地选自H和C1-6-烷基；
xi)被R24、R25和R26取代的C3-8-环烷氧基，其中R24、R25和R26为H；
xii)芳氧基，其中所述芳基被R27、R28和R29取代，其中R27、R28和R29独立地选自
a.H，和
b.卤素；
并且其中所述芳基为苯基；
xiii)被R27、R28和R29取代的芳基，其中R27、R28和R29独立地选自
a.H，和
b.烷氧基；
并且其中所述芳基为苯基；
xiv)被R27、R28和R29取代的杂芳基，其中R27、R28和R29独立地选自
a.H，和
b.C1-6-烷基，
并且其中所述杂芳基选自咪唑基、三唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基和噁二唑基；
xv)杂芳氧基，其中所述杂芳基被R27、R28和R29取代，其中R27、R28和R29独立地选自
a.H，
b.C1-6-烷基，和
c.卤素；
并且其中所述杂芳基选自
a.吡啶基，和
b.哒嗪基；
xvi)卤代-C1-6-烷氧基，
xvii)卤代-C1-6-烷基，
xviii)卤素，
xix)氧代，
xx)羟基，和
xxi)羟基-C1-6-烷基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R6选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基，
iv)C3-8-环烷基，
v)C3-8-环烷氧基，和
vi)卤素。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R7选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，和
iii)卤素。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R8为H。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其选自
N-甲基-N-((3S)-1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基)甲基)-6-氧代哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；
N-甲基-N-((3R)-1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基)甲基)-6-氧代哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；
5-((3R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
5-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
5-(2，2-二甲基吗啉-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
5-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基)甲基)-6-氧代哒嗪-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯；
5-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(4-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-吗啉代哒嗪-3(2H)-酮；
5-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)-2-((3-(4-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲基)-5-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(4-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(叔丁基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-异丙基-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙基-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-吗啉代哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-环丙基-1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
5-((1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；5-((2S，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)-2-((3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)哌啶-4-腈；
5-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-环丙基-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)-2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)-2-((3-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(2H)-酮；
7-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)四氢-1H-噁唑并[3，4-a]吡嗪-3(5H)-酮；
5-(二甲基氨基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-7-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)六氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-3(2H)-酮；
(S)-7-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)六氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-((3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(1-甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-(3，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-(3，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶-1-基)-2-((3-(4-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-N-环丙基-1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-环丙基-1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
5-(6-环丙基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(4-环丙基-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-5-(4-环丙基-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5，5′-二甲基-[3，3′-二异噁唑]-4-基)甲基)-5-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-((5，5′-二甲基-[3，3′-二异噁唑]-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(环丙基(甲基)氨基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-氟苯基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2-氟苯基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮：
5-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)-2-((3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2-甲氧基苯基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-甲氧基苯基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(甲基氨基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-乙氧基苯基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(6-甲基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
1-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-腈；
2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(6-环丙基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(6-环丙基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-((5，5′-二甲基-[3，3′-二异噁唑]-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-甲基吗啉代)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(3-(叔丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-5-(2-甲基吗啉代)-2-((3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(2-甲基吗啉代)-2-((3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-((1-环丙基氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(二甲基氨基)-2-[[3-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)哒嗪-3-酮；
5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-(环丙基甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)哒嗪-3-酮；
5-(4-异丙氧基苯基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
5-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
5-(3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-((3S)-3-(2-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
2-乙基-7-(1-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)六氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-((3aS，6aS)-四氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H)-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-((3aR，6aS)-六氢-1H-呋喃并[3，4-b]吡咯-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-(吡啶-3-基氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-(3-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-(2-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-(吡啶-4-基氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-5-(7-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(7-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-5-(7-甲氧基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；(R)-5-(7-甲氧基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(7-乙氧基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-环丙氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-((1-环丙基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-((6-氯吡啶-3-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5，5′-二甲基-[3，3′-二异噁唑]-4-基)甲基)-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-(环丙基甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5，5′-二甲基-[3，3′-二异噁唑]-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5，5′-二甲基-[3，3′-二异噁唑]-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-(环丙基甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(5-氯-3-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
5-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(6-乙氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-(4-甲氧基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(4-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(4-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(4-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-(3-甲氧基哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1-异丁基吡唑-4-基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮；
5-(6-环丙基-3-吡啶基)-2-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲基]哒嗪-3-酮；
5-(6-(甲基氨基)-3-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
5-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-甲基吡咯烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(6-乙氧基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-(二氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-5-(4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-(环丙基甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-((6-甲基哒嗪-3-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2-氯-5-氟-3-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
5-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(7，7-二氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-((2R，3R)-3-甲氧基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2-乙基-4-吡啶基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
5-((2S，3S)-3-甲氧基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-((2S，3S)-3-乙氧基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(7-(二氟甲氧基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-5-(7-(二氟甲氧基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-2-((3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-(2，2-二氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-丙基吡唑-4-基)哒嗪-3-酮；
6-(1-((5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-哒嗪-4-基)吡啶-2-腈；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7，7-二氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-((2RS，6SR)-2，6-二甲基吗啉代)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1，2-噁唑-4-基)甲基)-5-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-(1-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-环丙氧基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-7-(1-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)六氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-甲基吗啉代)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((5-甲基-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-7-(1-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)六氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-3(2H)-酮；
(S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(7-甲氧基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-环丁氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-环丙氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(7-(二氟甲氧基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基)-2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
5-(3-(2，2-二氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-(2，2-二氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-5-(7-(二氟甲氧基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-环丙氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(7，7-二氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-(三氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯哒嗪-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-环丁氧基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-环丙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-环丙基吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7，7-二氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(3-(叔丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-((1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S或R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R或S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-((-6-甲氧基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-氯-5-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯哒嗪-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7，7-二氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((3-(6-氯哒嗪-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-氯-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-5-(8-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(8-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((3-(6-氯哒嗪-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(4-甲基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-(3-氯哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(2-甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-((2S，3S)或(2R，3R)-3-甲氧基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-5-(8-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-((2R，3R)或(2S，3S)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1，2-噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(4-甲氧基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-((2S，3S)或(2R，3R)-3-乙氧基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(4-环丙基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-(5-氯哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-((2R，3R)或(2S，3S)-3-乙氧基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R或S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(8-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R或S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S或R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(3-甲基哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(4-氯嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(5-甲基哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(6-甲氧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(3-(1-甲基环丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-(2，2-二氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嚓-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-5-(7-乙基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(6，6-二甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(8-(三氟甲基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(8-(三氟甲基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(6-(二氟甲氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.6]癸烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(8-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(8-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-(三氟甲基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-(三氟甲基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(8-甲基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-(三氟甲基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-乙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-2-((5-乙基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-((4S)-4-氟-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
5-((4R)-4-氟-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3-酮；
2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-((5-(氟甲基)-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-氟-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(4-氟-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((5-甲基-3-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)-5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
或药用盐。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中所述化合物为
(R或S)-2-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-(7-氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-(叔丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)异噁唑-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
或药用盐。
13.一种根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至12中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
15.一种根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防阿尔茨海默病、轻度认知障碍、年龄相关的认知减退、与精神分裂症相关的阴性和/或认知症状、双相情感障碍、自闭症谱系障碍、Angelman综合征、Rett综合征、Prader-Willi综合征、癫痫、创伤后应激障碍、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脆性X障碍。
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