CN112423841B - 微球容纳系统和方法 - Google Patents

Abstract

在本公开内容中，公开了微珠容纳系统和容纳方法的实施方案。微珠容纳系统可包括微球容器(其包括限定微球容器中容纳空间的壁)和容纳空间内的微球。壁可包括至少一个磁性部件，其被设置以在容纳空间内产生磁场。微球可包括抗磁性材料。容纳放射性微球的方法可包括将包含抗磁性材料的多个微球装入包含一个或多个磁性部件的容器。微球容器中含有的微球与磁场以防止微球和微球容器直接接触的方式相互作用。

Description

微球容纳系统和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年5月18日提交的标题为“RADIOEMBOLIZATION DELIVERYDEVICE”的美国临时申请号62/673,632的优先权权益，其公开内容通过引用并入本文；和2018年5月18日提交的标题为“DUAL-STAGE SYRINGES WITH LOCKING MECHANISM”的美国临时申请号62/673,628的优先权权益，其公开内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开内容通常涉及放射性或挥发性物质的容纳(containment)系统，并更具体地涉及用于包括放射性或挥发性物质的颗粒的容纳系统。

背景

在辐射物理学中，沉积在一定量(质量)的组织或其它固体对象中的辐射量被称作吸收剂量。用于吸收剂量的单位是戈瑞(Gy)。吸收剂量与从组织至放射源例如放射性微珠的距离(R)的平方的倒数比成比例(即剂量＝1/R²)。例如，对于距放射源的距离每次加倍，吸收剂量从原始距离的量减少到四分之一。

用于放射性栓塞医学治疗的微球可向围绕微珠材料的组织和材料发射辐射剂量。当这样的微球在储存容器例如玻璃瓶中时，微球可从溶液沉降出来并直接接触容器(即R＝0)。如果放射性微球保持在该位置长时间(例如大于1周)，容器可经历大约5,000kGy的吸收剂量，这相当于大约150次伽玛灭菌循环。取决于容器的材料，吸收剂量可引起容器变脆、开裂、剥落、变色、或另外完整性受损。

概述

用于放射性栓塞治疗的微球可常规地一次数周地储存在容器例如玻璃瓶中。因此，用于储存放射性栓塞用放射性微球的这种容器可吸收大于5,000kGy的辐射剂量。尽管在这样的环境下变褐色和变脆，但是玻璃瓶依然是用于放射性材料储存的工业标准。然而，玻璃容器的制造比塑料容器的制造成本更高。

储存和施用放射性栓塞微球的另一挑战涉及由于静电、使用的润滑剂、微球的几何形状或容器的几何形状导致微球粘附到容器或递送管线的可能性。在放射性栓塞微球的情况下，粘附到小瓶和递送管线的残余微球对医生构成风险。此外，残余微球可导致错误给药。

因此，持续需要用于储存放射性栓塞用的微球的容纳系统，其包括可降低微球与容器的相互作用或粘合和容器的变褐色或变脆的材料。

所提出的容纳系统通过结合抗磁性原理满足上述需要。大多数非铁材料例如石墨和铋天然地与磁极相斥。通过调节磁场的功率，包括抗磁性材料的多个微球可在距容器的一个或多个磁性表面一定距离处被排斥或“悬浮”。

因此，本文公开的实例实施方案涉及用于在医疗环境中使用的容纳系统，其中储存并随后施用含有有害或挥发性物质的微球或颗粒，例如放射性栓塞微球。当与放射性栓塞治疗中目前使用的常规容器例如注射器和小瓶相比，本文公开的容纳系统可降低这样的微球与容器的相互作用或粘合。另外，在一些实施方案中，沿着容器的不均匀磁场可促进微球在悬浮介质中的混合。

根据本公开内容的至少一种实施方案，提供微珠容纳系统。用于储存包括抗磁性材料的微球的微球容纳系统可包括微球容器，所述微球容器包含限定该微球容器中容纳空间的壁，所述壁包含被设置以在容纳空间内产生磁场的至少一个磁性部件。当储存在容纳空间内时，包括抗磁性材料的微球可与容纳空间内的磁场，以防止在微球之间的直接接触和与微球容器壁直接接触的方式相互作用。

根据本公开内容的至少一种实施方案，提供微珠容纳方法。该方法可包括将包含抗磁性材料的微球装载至微球容器中，所述微球容器包含限定该微球容器中容纳空间的壁。壁可包括被设置以在容纳空间内产生磁场的至少一个磁性部件。微球容器中的微球可与磁场以防止微球与容器直接接触的方式相互作用。

将参考以下描述和所附权利要求书更好地理解本公开内容的这些和其它特征、方面和优点。

将在以下详细说明中陈述本文描述的实施方案的额外特征和优点，并且部分特征和优点将对本领域的技术人员而言从该描述容易看出，或者通过实施本文所描述实施方案(其包括以下详细说明、权利要求书以及附图)而被认识。

应理解前面的一般描述和以下详细说明都描述了各种实施方案，并且意在提供用于理解所要求保护的主题的属性和特征的概述或框架。包括附图以提供对各种实施方案的进一步理解，并将附图并入本说明书中并构成本说明书的一部分。附图说明本文描述的各种实施方案，并且与说明书一起用作解释所要求保护的主题的原理和操作。

附图简要描述

图1是根据实施方案的微珠容纳系统的说明。

详细说明

现在将描述本申请的具体实施方案。提供这些实施方案使得本公开内容将是详尽和完整的，并且将向本领域技术人员充分传达主题的范围。

现在将详细参考微珠容纳系统的实施方案。本文描述的微珠容纳系统可包括包含抗磁性材料的多个微球和包含一个或多个磁性壁的容器。在实施方案中，容器的壁可包括一个或多个磁性部件，其可影响容器内多个微球的分布或行为。如随后更详细说明的，一个或多个磁性壁可产生排斥多个微球的抗磁性材料的磁场。在磁性壁和珠的抗磁性材料之间的这种排斥可引起多个微球漂浮在容器内。

现在参照图1，提供微珠容纳系统100的一种实施方案的截面图。在图1中，微珠容纳系统100可包括由壁12、14、16形成的容器10。容器10可含有多个微球30。另外，容器10的壁12、14、16可产生具有不同尺寸的一个或多个磁场，如较大的磁场24和较小的磁场22所说明。

现在将详细参照容器10的实施方案。容器10可以是限定容纳空间的任何桶、器皿、盒子、小瓶、容器(receptacle)或罐，并且适合于储存本文之前描述的多个微球30。在一些具体实施方案中，容器10可为注射器筒。在图1的截面图中描述的示例性实施方案中，容器10可为具有底壁和四个侧壁的盒子。在图1中显示的截面图中，容器10包括底壁14和侧壁12和16。容器还可包括图1中未示出的前壁和后壁。在其它实施方案中，容器可包括任何形状的壁，例如包括圆形、圆柱或成角度的壁，条件是：壁形成适合于容纳多个微球30的容器。在一些实施方案中，容器可包括顶盖、顶壁、隔板或密封容器10内多个微球的其它固体特征。

容器10可由任何合适的γ相容材料制成。γ相容材料可为任何辐射稳定的医用级聚合物材料例如随后在表1中提供的那些。

表1.γ相容材料

γ相容材料的辐射稳定性可依赖于特定类型的医用级聚合物材料的允许的辐射级。一旦容器材料吸收超过容器材料的允许的辐射级的辐射剂量，可发生容器10的变棕色或变脆。示例性的γ相容材料包括但不限于热塑性材料包括丙烯腈/丁二烯/苯乙烯、芳族聚酯、纤维素塑料、氟代聚合物、聚缩醛类、聚丙烯酸类、聚酰胺、聚乙烯聚酰亚胺、聚甲基戊烯、聚苯硫醚、聚丙烯、聚苯乙烯、聚砜、聚氨酯、聚乙烯醇缩丁醛、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯、苯乙烯/丙烯腈；热固性材料包括烯丙基二醇碳酸酯、环氧树脂、苯酚、聚酯、聚氨酯和弹性体包括丁基、乙烯-丙烯二烯单体、氟弹性体、天然橡胶、腈、聚丙烯酸类、聚氯丁烯、硅酮、苯乙烯-丁二烯和氨基甲酸酯。可通过使用的固化体系和基础聚合物来影响弹性体的辐射耐受性。在一些实施方案中，容器10可由具有以下允许的辐射级的γ相容材料制成：约5kGy-约100,000kGy、约5kGy-约10,000kGy、约5kGy-约5,000kGy、约5kGy-约1,000kGy、约5kGy-约500kGy、约5kGy-约100kGy、约100kGy-约100,000kGy、约100kGy-约10,000kGy、约100kGy-约5,000kGy、约100kGy-约1,000kGy、约100kGy-约500kGy、约500kGy-约100,000kGy、约500kGy-约10,000kGy、约500kGy-约5,000kGy、约500kGy-约1,000kGy、约1,000kGy-约100,000kGy、约1,000kGy-约10,000kGy、约1,000kGy-约5,000kGy、约5,000kGy-约100,000kGy、约5,000kGy-约10,000kGy或约10,000kGy-约100,000kGy。

在实施方案中，容器10的壁可包括一个或多个磁场。容器10的一个或多个磁场可与多个微球30以防止多个微球与容器直接接触的方式相互作用。在一些实施方案中，容器10的一个或多个磁场可与多个微球30以促进混合多个微珠的方式相互作用。可至少部分地通过容器10的壁的形状来促进混合。在实施方案中，容器10的一个或多个磁场的强度、位置和型式可变化。磁场可具有足够的幅值以使多个微球30悬浮或排斥离开容器10的表面。这个幅值可依赖于各种因素，包括容器材料的辐射耐受性；微球中治疗剂的量，更具体地微球中放射治疗材料的量；微球中治疗剂的类型，更具体地微球中放射治疗材料的量；微球材料的量(质量)，微球材料的类型，抗磁性材料的量(质量)，抗磁性材料的种类和这些因素的组合。磁场可具有足够的幅值以使多个微球悬浮或排斥在足以防止容器10变褐色或变脆的高度。不受理论的束缚，因为剂量减小了1/R²，所以相对小的距离改变可对容器10吸收的剂量有实质的影响。

在一些实施方案中，容器10可包括多个磁场。在另外的实施方案中，容器10可包括不同强度的多个磁场(例如具有不同磁场强度幅值的多个区域)。例如，容器10的至少一部分磁场可具有较小的强度24，并且容器10的至少一部分磁场可具有较大的强度24。容器10的磁场的不同强度可促进在容器10内多个微球30的混合。

在实施方案中，可通过在容器10的壁中并入一个或多个磁性部件来产生容器10的磁场。在其它实施方案中，可通过用一个或多个磁性部件围绕容器10来产生容器10的磁场。当本文描述的容器壁包含一个或多个磁性部件时，壁可包含任何数量的单个磁性部件(例如一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个或更多个等)。每个磁性部件可通过任何合适的方法固定在容器10中或容器10上。例如，在一些变体中一个或多个磁性部件可通过任何合适的制造方法包括通过喷涂、二次成型、印刷、或粘结一个或多个磁性部件至容器10上来嵌入、粘附或摩擦装配(friction-fit)在容器10内。在一个或多个磁性部件围绕容器10的实施方案中，每个磁性部件可以不固定在容器10中或容器10上，所以磁性部件产生的磁场可为移动的。在一个或多个磁性部件围绕容器10的进一步实施方案中，每个磁性部件可嵌入、粘附或摩擦装配在壳体、盖或围绕至少一部分容器10的其它外部部件内。

在实施方案中，磁性部件可包括永磁体。磁体可由能够产生磁场的任何合适的材料制成。在一些实施方案中，磁性部件可为由铁磁性材料制成的永磁体。例如，在一些变体中，磁性部件可包含一个或多个稀土磁体，钴、钆、铁、镍、这些金属与其它金属或不与其它金属的合金例如铝镍钴合金、化合物例如铁氧体、或这些金属或它们的合金的任何组合。在另外的实施方案中，稀土磁体可包括钐钴磁体或钕磁体。

在实施方案中，磁性部件可包括电磁体。当磁性部件包含电磁体时，可选择性地启动电磁体以产生磁场。例如，当本文描述的系统的一个或多个容器壁包含一个或多个电磁体时，可在多个微球30加入容器之前启动电磁体；在储存多个微球30的过程中可保持电磁体开启从而使多个微球30悬浮并防止它们在容器10中沉降；并然后可在从容器去除多个微球30之后或在放射性栓塞手术完成之后停用电磁体。当容器包含多个电磁体时，可独立地启动或者可作为一组启动这些磁性部件。在实施方案中，可通过电子相互作用例如通过电池和开关或其它合适的启动方式来选择性地启动一个或多个电磁体。在一些实施方案中，可以产生一个或多个脉冲磁场的方式选择性地启动一个或多个电磁体。在另外的实施方案中，可以产生具有不同幅值的多个脉冲磁场的方式选择性地启动多个电磁体。

在实施方案中，容器可包括多个磁性部件。在另外的实施方案中，多个磁性部件可为永磁体、铁磁性部件或电磁体的任何组合。在一种示例性实施方案中，仅容器10的侧壁(即侧壁12、侧壁16、图1中未示出的前壁和图1中未示出的后壁)可包括永磁体。在这些变体中，底壁14可仅包括永磁体，仅铁磁性部件，仅电磁体，或这些元件中一些或所有的混合。在容器10的侧壁中可包括永磁体，并且底壁14或顶盖可仅包括可在多个微球30加入容器10中之后启动的电磁体。

在实施方案中，每个磁性部件可具有任何合适的尺寸和形状。例如，每个磁性部件可为圆柱的、半圆柱的、管形的、盒形的、平面的、球形的等。通常，磁性部件的尺寸可受到携带磁性部件的容器的尺寸限制，其进而可受到放射性栓塞手术自身限制。例如，放射性栓塞手术可需要特定剂量或给药装置，在该情况下，容器10可具有特定的尺寸以容纳所述剂量或装配在所述给药装置内。每个磁性部件可具有任何合适的长度。在一些实施方案中，每个磁性部件可具有约5mm、约10mm、约15mm、约20mm的长度，或者每个磁性部件可沿着容器10的一个壁的整个长度延伸。

现在将详细参考多个微球30的实施方案。多个微球30可包括多个微球，微球可为规则或不规则的形状，其还可被称作“微珠”。在一些实施方案中，多个微球可供选择地包括多个颗粒(其可为规则或不规则的形状)或多个薄片(其可为规则或不规则的形状)。在其它实施方案中，多个微球30可包括微球、颗粒和/或薄片的组合。在其它实施方案中，多个微球30可包括一个或多个复合颗粒，其包括微球、颗粒、薄片或组合的集合(conglomerate)。在实施方案中，多个微球30可包括适合于在栓塞治疗手术中使用的任何微球，例如用作跟踪珠(scout bead)的微球或用于治疗处理的微球。在本文描述的微珠容纳系统100的实施方案中，多个微球30包括包含抗磁性材料或治疗剂的微球。在另外的实施方案中，多个微球30包括包含抗磁性材料和治疗剂的微球。在另外的实施方案中，多个微球30包括包含抗磁性材料和治疗剂和微珠材料的微球。在一些实施方案中，多个微球30中的每个微珠可包括抗磁性材料、治疗剂和微珠材料。在一些实施方案中，多个微球30中仅一些微球可包括抗磁性材料、治疗剂或抗磁性材料和治疗剂的组合。

多个微球30的单个微球可具有尺寸适合放射性栓塞医学治疗的直径。在一些实施方案中，多个微球30的单个微球可具有直径为约30微米(μm)至约1500μm。在其它实施方案中，多个微球30的单个微球可具有直径为约30μm至约1500μm、约30μm至约1000μm、约30μm至约500μm、约30μm至约100μm、约100μm至约1500μm、约100μm至约1000μm、约100μm至约500μm、约500μm至约1500μm、约500μm至约1000μm或约1000μm至约1500μm。

多个微球30的微球可包括微珠材料。在一些实施方案中，微珠材料可包括玻璃或二氧化硅。在其它实施方案中，微珠材料可包括生物可降解和生物可吸收的材料，其为在体内安全降解和/或吸收的材料。生物可降解和生物可吸收的材料的实例可包括但不限于聚乙醇酸(PGA)、聚羟基丁酸酯(PHB)、聚羟基丁酸酯-共聚-β羟基戊酸酯(PHBV)、聚己内酯(PCL)、尼龙-2-尼龙-6、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、PLGA-聚乙二醇(PEG)-PLGA(PLGA-PEG-PLGA)、羧甲基纤维素-壳聚糖(CMC-CCN)、壳聚糖、丙烯酸羟乙酯(HEA)、铁基合金、镁基合金、及其组合。在其它实施方案中，微珠材料可为聚合物材料。在另外的实施方案中，微珠材料可为水溶胀聚合物材料例如能够形成水凝胶的聚合物材料。多个微球30的微球可具有对由微珠材料或更具体地水凝胶型水溶胀聚合物材料形成的微颗粒常见的任何形状。例如，多个微球30的微球可为球形或基本上是球形，可具有围绕纵向轴线的卵形或椭圆形横截面和围绕轴线垂直于该纵向轴线的圆形横截面的卵形形状，或其组合。在一些实施方案中，微球可为多孔的。

在各种实施方案中，微珠材料可包括水溶胀聚合物材料，其包括天然水凝胶聚合物例如壳聚糖或多聚糖，或合成水凝胶聚合物例如聚丙烯酸酯、聚酰胺、聚酯、多聚糖、聚(甲基丙烯酸甲酯)或聚(乙烯醇)。在一些实施方案中，水溶胀聚合物材料可为生物可降解的。水溶胀聚合物材料的具体实例包括但不限于聚(4-羟基丁酸酯)、甲基丙烯酸化的透明质酸(透明质酸是由D-葡糖醛酸和N-乙酰基-D-葡糖胺构成的二糖的聚合物)、壳聚糖-藻酸盐、聚(N-异丙基丙烯酰胺)共聚物、聚(N-异丙基丙烯酰胺)-藻酸盐、聚(N-异丙基丙烯酰胺)-肽、聚(N-异丙基丙烯酰胺)-α-丙烯酰氧基-β,β-二甲基-γ-丁内酯-亲水性Jeffamine、或聚(N-异丙基-丙烯酰胺)-聚(乙二醇)二丙烯酸酯-季戊四醇四(3-巯基-丙酸酯)。微珠材料可包括水溶胀聚合物材料，其包括任何前述材料的衍生物或可包括任何前述材料或它们的衍生物的组合。例如，微珠材料可包括多种水溶胀聚合物材料的组合，其中每个单个微珠由单一类型聚合物制成，并且多个微球30包括多种聚合物类型的微珠材料。在一些实施方案中，微珠材料可包括多种水溶胀聚合物材料的组合，其中单个微珠由多个类型的聚合物组成。

在实施方案中，多个微球30的单个微球可包括约30重量％-约70重量％、或约35重量％-约65重量％、或约40％-约60重量％、或约45重量％至约55重量％或约50％至约70重量％微珠材料，基于单个微球的总重量。在另外的实施方案中，多个微球30的单个微球可包括约30重量％-约70重量％、或约35重量％-约65重量％、或约40％-约60重量％、或约45重量％至约55重量％或约50％至约70重量％水溶胀聚合物材料，基于多个微球30中单个微球的总重量。

如前所述，多个微球30可包括一种或多种抗磁性材料。特别地，抗磁性材料是被偶极磁体的两极排斥的材料。当抗磁性材料放置在外部磁场内时，由抗磁性材料的电子产生的磁场指向与外部磁场的方向相反的方向。因为相反的磁场自然彼此排斥，所以这种相互作用导致斥力。

因此，在实施方案中，多个微球30可包括一种或多种抗磁性材料，其可表现出对由磁性容器壁12、14、16产生的外部磁场的磁性排斥，由此使多个微球30根据磁性排斥移动。在一些实施方案中，多个微球30的一种或多种抗磁性材料可表现出对所施加电流、电场或两者的电磁排斥，这由此使多个微球30根据电磁排斥移动。在非限制性实例中，当多个微球30包含与容器壁12、14和16磁性或电磁性排斥的一种或多种抗磁性材料时多个微球30可从容器10离开。

与电流或电场反应的说明性材料可包括但不限于金属、电解质、超导体、半导体、非金属性导体、导电聚合物、形状记忆聚合物和形状记忆合金。在实施方案中，说明性的抗磁性材料可包括但不限于水、木材，玻璃，陶瓷，碳、石墨，有机化合物例如石油、塑料、生物组织，和金属例如铜、汞、金和铋。在一些实施方案中，一个或多个微球可包括以下一种或多种：玻璃、陶瓷、碳、石墨、金属或其组合。在一些具体实施方案中，一个或多个微球可包括以下一种或多种：石墨、铋或其组合，其可根据制造过程中的经济利益或性能利益来选择。

在多个微球30的微球中，一种或多种抗磁性材料可通常被微珠材料围绕。在一些实施方案中，水溶胀聚合物材料或其一部分可通常围绕一种或多种抗磁性材料。在其它实施方案中，微珠材料壳例如水溶性聚合物材料壳可密封容纳一种或多种抗磁性材料的核。在其它实施方案中，一种或多种抗磁性材料可物理设置在微珠材料的基体、网络或孔结构内，所述微珠材料可或不可在外壳内具有核。在其它实施方案中，可将一种或多种抗磁性材料涂覆在微珠材料上或另外与微珠材料化学结合，使得一种或多种抗磁性材料与微珠材料具有共价化学键。

在实施方案中，一种或多种抗磁性材料可与微珠材料缺少共价化学键，但是可在一些情况下与微珠材料非共价地、离子地或通过范德瓦尔斯力相互作用。例如，如果微珠材料是聚合物材料，则一种或多种抗磁性材料可与聚合物材料完全没有共价结合或者微珠材料可仅与聚合物材料的聚合物主链没有共价键。在另外的实施方案中，一种或多种抗磁性材料可与水溶胀聚合物材料完全没有共价键或者微珠材料可仅与水溶胀聚合物材料的聚合物主链没有共价键。在另外的实施方案中，微珠材料可通常围绕一种或多种抗磁性材料，但是一种或多种抗磁性材料可与水溶胀聚合物材料的官能团共价结合。

在一些实施方案中，可将一种或多种抗磁性材料并入微球以生产负载(loaded)树脂材料。负载树脂材料可指微珠材料，其包括物理设置在微球材料的整个基体、网络或孔结构内的一种或多种抗磁性材料。在一些具体实施方案中，负载树脂材料可为负载石墨的材料或负载铋的材料。

在将一种或多种抗磁性材料并入微球中的实施方案中，微球可具有核-壳形态，其中壳包括微珠材料并且被壳密封的核包括一种或多种抗磁性材料或负载树脂材料。术语“密封的”广泛包括壳或其一部分通常围绕核心的实施方案。在一些具体实施方案中，当微球具有核-壳形态时，壳包括聚碳酸酯或尼龙，并且核包括负载树脂材料。在其它实施方案中，一种或多种抗磁性材料或负载树脂材料可为密封在生物相容树脂壳中的核心材料。生物相容树脂的实例可包括但不限于环氧树脂、聚醚醚酮树脂、高密度聚乙烯或其组合。在一些实施方案中，生物相容树脂材料可用于分离一种或多种抗磁性材料或负载树脂材料与微珠中的一个或多个其它功能层。可通过微流体制造方法来生产具有核-壳形态的微球。在其它实施方案中，负载树脂材料可物理设置在微珠材料的基体、网络或孔结构内，所述微珠材料可或不可在外壳内具有核。

如前所述，抗磁性材料可允许多个微球30保持悬浮用于给药。抗磁性材料可降低微球与容器10的相互作用或粘合。例如，抗磁性材料可允许随后更详细说明的容器10抵抗来自辐射暴露的变棕色或变脆。

用于储存栓塞用微球的常规容器可包括例如玻璃瓶。在储存过程中，可包括放射治疗剂但不含有抗磁性材料的微球可在常规容器中沉降出来，由此与常规容器直接接触。随着时间，当栓塞用微球保持在常规容器内的该位置长时间(例如大于一周)时，常规容器的玻璃可吸收超过大约5,000kGy的吸收剂量。随后，这种长期辐射剂量可引起常规容器的材料变脆、开裂、剥落、变色、或另外完整性受损。

与此相反，在本文公开的容纳系统100中，当向容器10施加外部磁场时，含有抗磁性材料的微球被排斥远离外部场。特别地，多个微球30与容器10的壁12、14、16排斥。因此，多个微球30没有在容器10中沉降出来或与容器10直接接触。相反，多个微球30可保持悬浮在容器10内而没有粘附到容器10。另外，因为多个微球30没有在容器10中沉降出来或与容器10直接接触，所以容器10吸收辐射剂量小于当微球确实接触容器时将产生的剂量。

不受理论的束缚，并入微球中从而使微球与容器10排斥的抗磁性材料的量可取决于各种因素，包括单个微球的重量和微球与容器10排斥所需要的距离。在实例实施方案中，多个微球30的单个微球可包括约1重量％-约25重量％、或约1重量％-约20重量％、或约1重量％-约15重量％、或约2重量％-约25重量％、或约5重量％-约25重量％、或约10重量％-约25重量％抗磁性材料，基于多个微球30中单个微球的总重量。

在实施方案中，多个微球30可包括一种或多种载药微球。在一些实施方案中，多个微球30可整个由载药微球制成，其中每个微珠还包括抗磁性材料。在其它实施方案中，多个微球30可包括载药微球和包括抗磁性材料的微球的混合物。

在实施方案中，载药微球可为负载有治疗剂或治疗剂和载体的络合物的微球。多个微球30的单个载药微球可包括一种治疗剂或多种治疗剂。共同地，多个微球30的微球可包括一些负载有一种特效治疗剂或特效治疗剂的组合的载药微球或负载有不同的特效治疗剂或特效治疗剂的组合的其它微球。

在一些实施方案中，治疗剂可为亲水的治疗剂，水溶性治疗剂、或在水溶液中具有至少一些溶解性的治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂可为对于治疗疾病例如癌症具有至少一些功效的化学治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂可为对于治疗癌症例如肝细胞癌、肝癌、前列腺癌或乳腺癌具有至少一些功效的化学治疗剂。治疗剂可具有一个或多个具有正或负电荷或亲和力的化学结构或原子中心。特效治疗剂的实例可包括但不限于多柔比星、索拉非尼、凡德他尼、纳武单抗、易普利姆玛、瑞格非尼、伊立替康、表柔比星、吡柔比星、5-氟尿嘧啶、顺氯氨铂、氟尿苷、丝裂霉素C、上述任何的衍生物、上述任何的前体药物、上述任何的可用于治疗的盐或晶体形式、或上述任何的组合。合适的治疗剂的另外实例包括但不限于吡柔比星、米托蒽醌、托泊替康、紫杉醇、顺羧酸铂、培美曲塞、盘尼他汀、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛。

在一些实施方案中，治疗剂可为对于治疗疾病例如癌症具有至少一些功效的放射治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂可为对于治疗癌症例如肝细胞癌、肝癌、前列腺癌或乳腺癌具有至少一些功效的放射治疗剂。放射治疗剂可包括放射性同位素例如发射足够γ辐射从而能够成像的β-γ发射体。具体的放射治疗剂的实例包括但不限于铋-213、硼-10、铯-131、铯-137、钴-60、镝-165、铒-169、钬-166、碘-125、碘-131、铱-192、铁-59、铅-212、镥-177、钼-99、钯-103、磷-32、钾-42、镭-223、铼-186、铼-188、钐-153、硒-75、钠-24、锶-89、锝-99m、钍-227、氙-133、镱-169、镱-177和钇-90。一些其它实例包括锕-225、砹-211、铋-213、碳-11、氮-13、氧-15、氟-18、钴-57、铜-64、铜-67、氟-18、镓-67、镓-68、锗-68、铟-111、碘-123、碘-124、氪-81m、铷-82、锶-82和铊-201。在一些具体实施方案中，多个微球30可包括包含钇-90的载药微球。

在一些实施方案中，水溶胀聚合物材料或其一部分通常围绕治疗剂或包括治疗剂的络合物。在一些实施方案中，水溶性聚合物材料壳可密封容纳治疗剂或络合物的核。在其它实施方案中，治疗剂或络合物可物理设置在水溶胀聚合物材料的基体、网络或孔结构内，所述水溶胀聚合物材料可或不可在外壳内具有核。

在一些实施方案中，载药微珠的治疗剂可通常围绕微珠材料的微球但在治疗剂和微珠材料之间缺少共价化学键。尽管缺少共价化学键，但是治疗剂和微珠材料可具有非共价分子间相互作用例如离子相互作用或范德瓦耳斯相互作用。在一些实施方案中，载药微珠的治疗剂可通常围绕微珠材料并缺少与水溶胀聚合物材料聚合物主链的共价化学键，但是治疗剂可与水溶胀聚合物材料的官能团化学键合。在一些实施方案中，治疗剂根本未与水溶胀聚合物材料化学键合。

载药微球可包括具有期望治疗效果或活性的治疗剂量，基于多个微球30和单个微球中存在的特定治疗剂的预期用途。可通过在载药过程中涉及的特定技术例如加载时间、加载温度或治疗剂在例如加载液中的浓度来调节治疗剂在多个微球30的单个载药微球中的量。可通过合成微球自身所涉及的合成技术例如通过调节水溶胀聚合物材料的聚合物分子量、水凝胶交联程度、聚合物密度或聚合物孔隙率来调节治疗剂在多个微球30的单个载药微球中的量。例如，当多柔比星是治疗剂时，可相对于水溶胀聚合物材料的聚合物主链中负电荷的量调节在载药微球中的载药量。类似地，当索拉非尼是治疗剂时，索拉非尼可嵌入聚合物胶束或脂质体内，所述聚合物胶束或脂质体可嵌入微珠结构内。在一些实施方案中，可通过载体的选择来调节治疗剂在载药微球的单个微球中的量。

在一些实施方案中，当治疗剂是放射治疗剂时，可通过沉淀方法将放射治疗剂加入微球中。例如，当钇-90是治疗剂时，这样的沉淀方法可包括制备可溶性钇盐(例如YCl₃)的溶液，其至少一部分钇是钇-90，将可溶性盐化学转化为不溶的盐例如磷酸钇(YPO₄)的小沉淀物，将微球添加至含有沉淀物的溶液，并引起磷酸钇在珠表面上成核，并且如果微珠是多孔的，则磷酸钇在至少一些孔中成核。在另一实例中，这样的沉淀方法可包括添加微球至可溶性钇(例如YCl₃)的溶液，其至少一部分钇是钇-90，使可溶性钇沉淀在微球的孔中，并然后将可溶性钇转化为不溶的钇，不溶的钇可包括磷酸钇(YPO₄)、硫酸钇(Y₂(SO₄)₃)和碳酸钇(Y₂(CO₃)₃)。在另一实例中，钇-90可与微珠的表面结合或涂覆至微珠的表面上。

在实例实施方案中，多个微球30的单个微球可包括约1重量％-约25重量％、或约1重量％-约20重量％、或约1重量％-约15重量％、或约2重量％-约25重量％、或约5重量％-约25重量％、或约10重量％-约25重量％治疗剂，基于多个微球30中单个微球的总重量。

在一些实施方案中，载药微珠可包括载体和治疗剂的络合物。在络合物中，治疗剂可与载体化学键合或可与载体通过非共价方式例如密封或范德瓦耳斯相互作用联系在一起。在实施方案中，络合物可嵌在微珠材料内。在另外的实施方案中，络合物可嵌在水溶胀聚合物材料内。当络合物嵌在微珠材料内时，载体可与微珠材料化学键合同时治疗剂未与微珠材料化学键合。不意图受理论的限制，据信当治疗剂与载体键合或联系在一起但未与微珠材料化学键合时，多个微球30的载药微球可较不容易因载药过程中用药物分子替代水分子而收缩。因此，可通过在负载治疗剂之前选择适当的微珠尺寸从而更容易控制载药微球的最终尺寸分布。

在载药微珠包括载体和治疗剂的络合物的实施方案中，载体可为任何药学可接受的化合物，其可与治疗剂络合或密封治疗剂。在一些实施方案中，载体可具有带电化学基团或具有偶极矩的化学基团，其与具有相反电荷或相反偶极矩的治疗剂的相应化学基团相互作用。如果载体是聚合物材料，则载体可为与水溶胀聚合物材料不同的材料。适合的载体的非限制性实例包括多聚糖、脂质体、聚合物胶束、Pluronics、聚己内酯-b-甲氧基-PEG、聚(天冬氨酸)-b-PEG、聚(苄基-L-谷氨酸酯)-b-PEG、聚(D,L-丙交酯)-b-甲氧基-PEG、聚(β-苄基-L-天冬氨酸酯)-b-PEG)。多聚糖的非限制性实例包括葡聚糖和葡聚糖硫酸盐例如葡聚糖硫酸钠。在一种实例实施方案中，载体可包括具有重均分子量为约40kDa(千道尔顿)-约500kDa、或约50kDa-约300kDa、或约100kDa-约300kDa或约100kDa至约200kDa的葡聚糖硫酸钠。

在实例实施方案中，多个微球30的单个微球可包括约1重量％-约40重量％、或约1重量％-约30重量％、或约1重量％-约25重量％、或约1重量％-约20重量％、或约5重量％-约40重量％、或约10重量％-约40重量％、或约20重量％-约40重量％载体，基于多个微球30中单个微珠的总重量。

在实例实施方案中，多个微球30的单个微球包括水。在实例实施方案中，根据实施方案的多个微球30的单个微球可具有低的水含量例如小于1重量％、或小于0.5重量％、或小于0.1重量％、或小于0.05重量％(500ppm)、或小于0.02％重量％(200ppm)、或小于0.01重量％(100ppm)、或小于0.005重量％(50ppm)、或小于0.002重量％(20ppm)、或小于0.001重量％(10ppm)水，基于单个微球的总重量。不意图受理论的限制，据信微珠的低水含量提高微珠的保存期和长期稳定性。此外，据信基于微珠的总重量水含量明显大于1重量％(例如2％、3％、5％或10％)可导致在几天或甚至几小时内治疗剂的分解或水解，水溶胀聚合物的不稳定或分裂，或这些的组合，使得微珠不可用于栓塞手术，即使将微珠再水化。据信具有水含量明显大于1重量％的保存期和长期稳定性不足够长从而确保在从微珠的制造到在栓塞手术中使用的时间段内治疗剂的寿命。据信水溶胀聚合物材料的选择可与通过冻干或其它干燥技术或干燥技术的组合从微球去除足以防止治疗剂分解的量的水的能力相关。

可通过干燥技术获得如之前描述的微珠的低水含量。在这方面，微球可为含有所密封治疗剂或所密封治疗剂和载体的络合物的微球的干燥或接近脱水的组合物。微球可具有粉末状一致性。因此，微球可适合于通过将微球再水化而注射至被治疗的对象中使得多个微球30可适合于栓塞。无论如何，可以这样的形式提供微球使得内科医生仅需将水溶液例如水或生理缓冲盐水溶液添加至多个微球30从而制备用于在栓塞手术中使用的多个微球30。

现在将详细参照容纳放射性微球的方法的实施方案。在实施方案中，容纳放射性微球的方法可包括在包含一个或多个磁场的容器中储存包含抗磁性材料的多个微球并由此在容器中含有的多个微球与容器10的一个或多个磁场以防止多个微球与容器直接接触的方式相互作用。在容器10中储存多个微球30还可包括按照任何合适的制造或运输方法将多个微球30装入容器10。在一些实施方案中，方法还可包括如之前描述的启动容器10的一个或多个磁性部件。在实施方案中，启动一个或多个磁性部件可包括向容器施加电流。在实施方案中，可通过电子相互作用例如通过电池和开关或其它合适的启动方式来选择性地启动磁性部件。在多个微球30和容器10之间的抗磁性悬浮可阻止球在容器10中沉降或与容器10的壁直接接触。

本公开内容包括一个或多个非限制性方面。第一方面可包括用于储存包括抗磁性材料的微球的微球容纳系统，该系统包含：微球容器，所述微球容器包含限定该微球容器中容纳空间的壁，所述壁包含被设置以在容纳空间内产生磁场的至少一个磁性部件；其中当储存在容纳空间内时，包括抗磁性材料的微球与该容纳空间内的磁场以防止微球与微球容器壁直接接触的方式相互作用。

第二方面可包括第一方面，其中磁性部件选自永磁体、铁磁性元件、电磁体或其组合。

第三方面可包括任何前述方面，其中容纳空间内的磁场包含具有不同磁场强度幅值的多个区域。

第四方面可包括任何前述方面，还包括储存在容纳空间内的微球，该微球包含抗磁性材料。

第五方面可包括第四方面，其中抗磁性材料包含碳、抗磁性金属或其组合。

第六方面可包括第四至第五方面中任一，其中至少一部分微球具有核-壳形态。

第七方面可包括第六方面，其中抗磁性材料是核-壳形态的核。

第八方面可包括第四至第七方面中任一，其中微球还包含化学治疗材料、放射治疗材料或两者。

第九方面可包括第四至第八方面中任一，其中微球包含钇90。

第十方面可包括第四至第九方面中任一，其中微球容器是注射器筒。

第十一方面可包括容纳放射性微球的方法，该方法包括：将包含抗磁性材料的微球装入微球容器，所述微球容器包含限定该微球容器中容纳空间的壁，所述壁包含被设置以在容纳空间内产生磁场的至少一个磁性部件；和由此微球容器中的微球与磁场以防止微球与容器直接接触的方式相互作用。

第十二方面可包括第十一方面，其中抗磁性材料包含碳和抗磁性金属或两者。

第十三方面可包括第十一至第十二方面，其中至少一部分微球具有核-壳形态。

第十四方面可包括第十一至第十三方面，其中抗磁性材料是核-壳形态的核。

第十五方面可包括第十四方面，其中一个或多个磁性部件选自永磁体、铁磁性元件、电磁体、或组合。

第十六方面可包括第十三方面，其中容纳空间内的磁场包含具有不同磁场强度幅值的多个区域。

第十七方面可包括第十一至第十六方面，其中磁性部件包含电磁体，该方法还包括向电磁体施加电流从而产生磁场。

第十八方面可包括第十一至第十七方面，其中微球还包含化学治疗材料、放射治疗材料或两者。

第十九方面可包括第十一至第十八方面，其中微球包含钇90。

第二十方面可包括第十一至第十九方面，其中微球容器是注射器筒。

出于描述和限定本公开内容的目的，注意到本文使用术语“基本上”来表示固有的不确定程度，其可归属于任何定量比较、值、测量结果或其它表示。本文使用术语“基本上”还表示在没有导致所讨论的主题的基本功能改变的情况下定量表示可从规定的参考值变化的程度。如此，它用于表示可归属于任何定量比较、值、测量结果或其它表示的固有的不确定程度，提到元素或特征的安排时，其虽然理论上预期表现出精确对应性或行为，但是在实践中可能稍微较不精确地实施。

虽然本文已经说明和描述了特定实施方案，但是应当理解在不脱离所要求保护的主题的精神和范围的情况下可进行各种其它改变和修改。此外，虽然本文已经描述了所要求保护的主题的各个方面，但是这些方面不需要组合使用。因此，所附权利要求书旨在覆盖在所要求保护的主题的范围内的所有这样的改变和修改。

Claims (20)

1.用于储存包括抗磁性材料的微球的微球容纳系统，其中所述微球用于放射性栓塞治疗，该系统包含：

微球容器，其包含限定所述微球容器中容纳空间的壁，所述壁包含被设置以在容纳空间内产生磁场的至少一个磁性部件；

其中当储存在容纳空间内时，包括抗磁性材料的微球与所述容纳空间内的磁场以防止所述微球与所述微球容器的壁直接接触的方式相互作用。

2.根据权利要求1所述的系统，其中所述磁性部件选自永磁体、铁磁性元件、电磁体或其组合。

3.根据权利要求1或2所述的系统，其中所述容纳空间内的磁场包含具有不同磁场强度幅值的多个区域。

4.根据权利要求3所述的系统，还包括储存在所述容纳空间内的微球，所述微球包含抗磁性材料。

5.根据权利要求4所述的系统，其中所述抗磁性材料包含碳、抗磁性金属或其组合。

6.根据权利要求4所述的系统，其中所述微球的至少一部分具有核-壳形态。

7.根据权利要求6所述的系统，其中所述抗磁性材料是核-壳形态的核。

8.根据权利要求4所述的系统，其中所述微球还包含化学治疗材料、放射治疗材料或两者。

9.根据权利要求4所述的系统，其中所述微球包含钇-90。

10.根据权利要求9所述的系统，其中所述微球容器是注射器筒。

11.容纳放射性微球的方法，其中所述微球用于放射性栓塞治疗，该方法包括：

将包含抗磁性材料的微球装入微球容器，所述微球容器包含限定所述微球容器中容纳空间的壁，所述壁包含被设置以在所述容纳空间内产生磁场的至少一个磁性部件；和

由此所述微球容器中的所述微球与所述磁场以抑制所述微球与所述微球容器直接接触的方式相互作用。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述抗磁性材料包含碳、抗磁性金属或其组合。

13.根据权利要求11-12中任一项所述的方法，其中所述微球的至少一部分具有核-壳形态。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗磁性材料是核-壳形态的核。

15.根据权利要求14所述的方法，其中至少一个磁性部件选自永磁体、铁磁性元件、电磁体、或其组合。

16.根据权利要求13所述的方法，其中所述容纳空间内的磁场包含具有不同磁场强度幅值的多个区域。

17.根据权利要求11，12,14,15和16中任一项所述的方法，其中磁性部件包含电磁体，该方法还包括向电磁体施加电流从而产生磁场。

18.根据权利要求17所述的方法，其中微球还包含化学治疗材料、放射治疗材料或两者。

19.根据权利要求11,12,14,15,16和18中任一项所述的方法，其中微球包含钇-90。

20.根据权利要求11,12,14,15,16和18中任一项所述的方法，其中微球容器是注射器筒。