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CN112384797A - 动态范围增加的体声波谐振器 - Google Patents

动态范围增加的体声波谐振器 Download PDF

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CN112384797A
CN112384797A CN201980045165.1A CN201980045165A CN112384797A CN 112384797 A CN112384797 A CN 112384797A CN 201980045165 A CN201980045165 A CN 201980045165A CN 112384797 A CN112384797 A CN 112384797A
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詹姆斯·拉塞尔·韦伯斯特
伊恩·罗伯特·哈蒙
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Zomedica Biotechnologies LLC
Original Assignee
Qorvo US Inc
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Abstract

设备包括：低灵敏度体声波(BAW)谐振器传感器，该低灵敏度BAW谐振器传感器包括固定有低识别组分的表面，该低识别组分被配置为选择性地结合分析物、与标签连接的分析物分子或标签或与扩增元件连接的第二识别组分结合的这些分子中的任何一个；高灵敏度BAW谐振器传感器，该高灵敏度BAW谐振器传感器包括固定有高识别组分的表面，该高识别组分被配置为选择性地结合分析物、与标签连接的分析物分子或标签或与扩增元件连接的第二识别组分结合的这些分子中的任何一个；一个或多个容器，其容纳扩增分子、与扩增元件连接的第二识别组分以及可选地标签和分析物分子之一或两者。

Description

动态范围增加的体声波谐振器
相关申请
本申请要求2018年7月6日提交的申请号为62/694,511的美国临时申请的权益，其全部公开内容通过引用合并于此。
背景技术
有许多仪器和测量技术用于与医学、兽医医学、环境、生物危害、生物恐怖主义、农业商品和食品安全有关的材料的诊断测试。传统上，诊断测试需要很长的响应时间才能获取有意义的数据，需要昂贵的远程或笨重的实验室设备，需要大样本量，需要使用多种试剂，需要训练有素的用户，并且可能涉及大量的直接和间接成本。例如，在人类和兽医诊断市场中，大多数测试都要求从患者那里收集样品，然后将其发送到实验室，在此实验室中，数小时或数天都无法获得结果。结果，护理人员必须等待治疗患者。
尽管能够解决大多数指出的缺点，但是用于诊断测试和分析的使用点(或在讨论人或兽药时的护理点)解决方案仍然受到一定限制。与实验室测试相比，甚至某些可用的使用点解决方案在灵敏度和可重复性方面也受到限制。由于每个可用的使用点测试可能会有单独的系统，因此对于用户而言，通常也存在大量直接成本。
发明内容
通过阅读以下详细描述和相关附图，这些以及各种其他特征将变得显而易见。
本文公开了用于检测样品中的分析物的系统，该系统包括：低灵敏度体声波(BAW)谐振器传感器，其包括固定有低识别组分的表面，该低识别组分被配置为选择性地结合分析物、与标签连接的分析物分子或标签或与扩增元件连接的第二识别组分结合的这些分子中的任何一个；高灵敏度BAW谐振器传感器，其包括固定有高识别组分的表面，该高识别组分被配置为选择性地结合分析物、与标签连接的分析物分子或标签或与扩增元件连接的第二识别组分结合的这些分子中的任何一个；一个或多个容器，其容纳扩增分子、与扩增元件连接的第二识别组分、以及可选地标签和分析物分子之一或两者；从一个或多个容器到低BAW谐振器传感器和高BAW谐振器传感器的结合低识别组分和高识别组分的表面的流体路径；致动电路，其被配置为以振荡运动驱动低BAW谐振器传感器和高BAW谐振器传感器；测量电路，其被配置为与低BAW谐振器传感器和高BAW谐振器传感器耦合，并且被配置为测量表示低BAW谐振器传感器和高BAW谐振器传感器的振荡运动的谐振特性的一个或多个谐振器输出信号；控制器，其可操作地与致动电路和测量电路耦合。
还公开了与用于检测样品中的分析物的设备一起使用的套件，套件包括：系统，该系统包括：低灵敏度体声波(BAW)谐振器传感器，其包括固定有低识别组分的表面，该低识别组分被配置为选择性地结合分析物、与标签连接的被分析物分子或标签或与扩增元件连接的第二识别组分结合的这些分子中的任何一个；高灵敏度BAW谐振器传感器，其包括固定有高识别组分的表面，该高识别组分被配置为选择性地结合分析物、与标签连接的分析物分子或标签或与扩增元件连接的第二识别组分结合的这些分子中的任何一个；以及一个或多个容器，其容纳扩增分子、与扩增元件连接的第二识别组分、以及可选地标签和分析物分子之一或两者。
还公开了用于检测样品中的分析物的方法，该方法包括使分析物或分析物和与标签连接的分析物分子、低识别组分和与扩增元件连接的第二识别组分接触，以产生包含低识别组分和与扩增元件连接的第二识别组分的复合物，其中低识别组分相对于低BAW谐振器传感器的表面固定，并被配置为选择性地结合以下中的一种或多种：分析物，与标签连接的分析物分子或标签，或与第二识别组分结合的这些分子中的任何一个或多个；使分析物或分析物和与标签连接的分析物分子、高识别组分和与扩增元件连接的第二识别组分接触，以产生包含高识别组分和与扩增元件连接的第二识别组分的复合物，其中高识别组分相对于高BAW谐振器传感器的表面固定，并被配置为选择性地结合以下中的一种或多种：分析物，与标签连接的分析物分子或标签，或与第二识别组分结合的这些分子中的任何一个或多个；其中与扩增元件连接的第二识别组分被配置为选择性地结合分析物，与标签连接的分析物分子或标签，或与低识别组分和高识别组分结合的这些分子中的任何一个或多个；其中低识别组分和高识别组分对分析物分子具有不同的亲和力；在使扩增前体转化为在BAW谐振器的表面上增加质量的分子的条件下，使连接的扩增元件与扩增前体接触；并测量在BAW谐振器表面增加的质量。
还公开了用于检测样品中的分析物的方法，该方法包括使分析物或分析物和与标签连接的分析物分子、低识别组分和与扩增元件连接的第二识别组分接触，以产生包含低识别组分和与扩增元件连接的第二识别组分的复合物，其中低识别组分相对于低BAW谐振器传感器的表面固定，被配置为选择性地结合以下中的一种或多种：分析物，与标签连接的分析物分子或标签，或与第二识别组分结合的这些分子中的任何一个或多个，并且在其被固定的表面上具有低浓度；使分析物或分析物和与标签连接的分析物分子、高识别组分和与扩增元件连接的第二识别组分接触，以产生包含高识别组分和与扩增元件连接的第二识别组分的复合物，其中高识别组分相对于高BAW谐振器的表面固定，被配置为选择性地结合以下中的一种或多种：分析物，与标签连接的分析物分子或标签，或与第二识别组分结合的这些分子中的任何一个或多个，并且在其被固定的表面上具有高浓度；其中与扩增元件连接的第二识别组分被配置为选择性地结合分析物、与标签连接的分析物分子或标签、或与低识别组分和高识别组分结合的这些分子中的任何一个或多个；其中第一识别组分的低浓度低于第二识别组分的高浓度；在使扩增前体转化为在BAW谐振器的表面上增加质量的分子的条件下，使连接的扩增元件与扩增前体接触；并测量在BAW谐振器表面增加的质量。
附图说明
图1A-1C是示出体声波(BAW)谐振器感测设备的实施例的操作原理的示意图。
图2是示出用于检测分析物的BAW谐振器系统的组分的示意图。
图3A-D是示出在体声波(BAW)谐振器传感器的表面上的信号放大的实施例的示意图。
图4是用于人TSH的BAW谐振器传感器免疫测定的校准曲线。
图5是使用大体上如US 2015/0377834A1中所述的系统在高浓度下获得的结果的曲线图，该专利的公开内容通过引用合并于此。
示意图不必按比例绘制。附图中使用的相似数字指代相似的部件、步骤等。但是，可以理解的是，在给定附图中使用数字来指代部件并非旨在限制另一附图中用相同数字标记的部件。另外，使用不同的编号来指代部件并非旨在指示具有不同编号的部件不能相同或相似。
具体实施方式
在以下详细描述中，公开了化合物、组合物、产物和方法的几个具体实施例。应当理解，在不脱离本公开的范围或精神的情况下，可以设想并可以做出其他实施例。因此，以下详细描述不应视为限制性的。
除非另有说明，否则本文使用的所有科学和技术术语具有本领域中通常使用的含义。本文提供的定义是为了促进对本文中经常使用的某些术语的理解，并不意味着限制本公开的范围。
在本说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”涵盖具有多个指示物的实施例，除非内容另有明确规定。
在本说明书和所附权利要求书中使用的术语“或”通常以包括“和/或”的含义使用，除非内容另有明确规定。术语“和/或”是指所列要素中的一个或全部，或所列要素中的任何两个或更多个的组合。
如本文所用，“具有(have，having)”，“包括(inbclude，including)”，“包含(comprise，comprising)”等以其开放式含义使用，并且通常是指“包含但不限于”。可以理解的是，“基本上由……组成”，“由……组成”等包含在“包括”等中。如本文所用，“基本上由……组成”，当涉及组合物、产品、方法等时，是指组合物、产品、方法等的组分仅限于列举的组分和不会实质性影响组合物、产品、方法等的基本和新颖特征的任何其他组分。
词语“优选的”和“优选地”是指在某些情况下可以提供某些益处的本发明的实施例。然而，在相同或其他情况下，其他实施例也可以是优选的。此外，对一个或多个优选实施例的叙述并不意味着其他实施例没有用，也不旨在将其他实施例从包括权利要求的本公开的范围中排除。
这里，由端点限定的数值范围的引用包括该范围内的所有数字(例如1到5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等，或者小于等于10包括10、9.4、7.6、5、4.3、2.9、1.62、0.3等)。如果值的范围“达到”特定值，则该值将包含在该范围内。
本文中提及的任何方向，例如“顶部”、“底部”、“左侧”、“右侧”、“上部”、“下部”以及其他方向和取向，是为了参考附图进行清楚地描述，而不是限制实际的设备或系统或者设备或系统的使用。如本文所述的设备或系统可以在许多方向和取向上使用。
公开的设备有利地将高灵敏度与大动态范围相结合。可以通过多种协议来增强所公开的设备的灵敏度。多种协议之一公开于2019年2月26日提交、专利公开号为2019/0187098、标题为“具有信号增强的薄膜本体声谐振器”、专利申请号为16/285,304的美国专利文件中，该专利的公开内容通过引用合并于此。
传感器、设备和系统
本文公开的传感器包括至少两个薄膜谐振器传感器，例如体声波(BAW)谐振器传感器。在公开的设备中，至少两个BAW谐振器传感器对感兴趣的分析物具有不同的灵敏度。一个传感器可以被称为高灵敏度传感器，而另一个传感器可以被称为低灵敏度传感器。注意，该术语仅旨在传达两个传感器的相对灵敏度，而并不表示两个传感器对任何外部传感器或设备的灵敏度。
BAW谐振器传感器包括压电层或压电基板以及输入和输出换能器。BAW谐振器传感器是小型传感器，使该技术适用于手持式设备。因此，构想了用于检测目标分析物的手持式设备，该设备包括本文描述的传感器。
现参考图1A和1B，其示出了用作传感器以检测分析物的体声波压电谐振器20的实施例的一般操作原理。谐振器20通常包括压电材料的平面层，该压电材料的平面层在相对侧上由形成谐振器的电极的两个相应的金属层界定。当谐振器被谐振器的谐振频带内的信号驱动时，谐振器的两个表面自由地经历振动运动。当将谐振器用作传感器时，其至少一个表面适于为待检测材料提供结合位点。材料在谐振器表面上的结合改变了谐振器的谐振特性，并且谐振特性的变化被检测和解释以提供关于被检测材料的定量信息。
举例来说，可以通过检测谐振器的插入或反射系数相移的变化来获得这样的定量信息，谐振器的插入或反射系数相移的变化是由于在谐振器表面上被检测的材料的结合而引起的。这种传感器不同于将谐振器用作振荡器并监视振荡频率变化的传感器。而是这样的传感器将谐振器插入到预先选择的频率的信号的路径中，并且监视由于在谐振器表面上检测到的材料的结合而引起的插入或反射系数相移的变化。当然，根据本文所述的信号放大，也可以采用监测振荡频率变化的传感器。
更详细地讲，图1A示出了在将被检测的材料结合到其表面26之前的谐振器20。所描绘的谐振器20电耦合至信号源22，该信号源22提供输入电信号21，该输入电信号21具有在谐振器的谐振频带内的频率f。输入电信号耦合到谐振器20并通过谐振器传输以提供输出电信号23。在所示的实施例中，输出电信号23与输入信号21具有相同的频率，但是与输入信号21的相位不同，具有ΔΦ1的相移，这个相移取决于谐振器的压电特性和物理尺寸。输出信号23耦合到相位检测器24，该相位检测器24提供与插入相移有关的相位信号。
图1B示出了感测谐振器20，其中被检测的材料被结合在其表面26上。相同的输入信号被耦合到谐振器20。因为通过扰动材料的结合来改变谐振器的谐振特性，所以输出信号25的插入相移改变为ΔΦ2。由材料的结合引起的插入相移的变化由相位检测器24检测。所测量的相移变化与在谐振器的表面上结合的材料的量有关。
图1C示出了测量谐振器的插入相位的替代方案。定向耦合器27被添加在信号源22与谐振器20之间，并且相对电极接地。相位检测器28被配置为测量由于材料结合到谐振器表面而导致的反射系数的相移。
可以与本文描述的信号放大方面一起使用的其他BAW谐振器相移传感器包括例如在专利号为8,409,875的美国专利文件中描述的传感器，该专利在不与本文所呈现的公开内容相冲突的程度上，在此全文引入作为参考。例如，传感器设备可以包括：(i)包括用于分析物的结合位点的感测谐振器；(ii)被配置为以振荡运动驱动感测谐振器的致动电路；(iii)测量电路，该测量电路被布置为耦合到感测谐振器并且被配置为测量表示感测谐振器的振荡运动的谐振特性的一个或多个谐振器输出信号；以及(iv)与致动电路和测量电路可操作地耦合的控制器。控制器可以与包含指令的数据存储连接，该指令在被执行时使控制器调整致动电路驱动感测谐振器的频率以维持感测谐振器的谐振点。因此，可以通过以下方式来完成感测：将BAW谐振器致动为振荡运动；测量一个或多个表示BAW谐振器振荡运动的谐振特性的谐振器输出信号；以及调整感测谐振器的致动频率以维持BAW谐振器的谐振点。在实施例中，致动电路驱动感测谐振器的频率是最大群延迟的频率。
这样的相位检测方法可以有利地与不同谐振频率的压电谐振器一起使用。
在各种实施例中，用于本文描述的方法、设备和系统的BAW谐振器具有约500MHz或更大的谐振频率，例如约700MHz或更大，约900MHz或更大，约1MHz或更大，当与放大元件介导的质量负载一起使用时，1.5GHz或更高、约1.8GH或更高、约2GHz或更高、2.2GHz或更高、2.5GHz或更高、约3GHZ或更高、或约5GHZ或更高可以提供更高的灵敏度，下面将对其进行详细说明。在实施例中，BAW谐振器具有从约500MHz到约5GHz的谐振频率，例如从约900MHz到约3GHz，或者从约1.5GHz到约2.5GHz。这些频率中的一些实质上高于先前描述的压电谐振器的频率。
本文所述的感测谐振器是薄膜谐振器(TFR)。薄膜谐振器包括沉积在基板上而不是使用例如AT切割石英的压电材料薄层。压电膜通常具有小于约5微米的厚度，例如小于约2微米，并且可以具有小于约100纳米的厚度。通常优选薄膜谐振器，因为它们具有高谐振频率和理论上更高的灵敏度。取决于应用，可以形成用作感测元件的薄膜谐振器以支持纵向或剪切体声波谐振模式。优选地，感测元件被形成为支持剪切体声波共振模式，因为它们更适合用于液体样品中。
关于可采用TFR的传感器设备和系统的其他细节，例如在1999年8月3日授予Drees等人的专利号为5,932,953的美国专利文件中进行了描述，该专利在不与本文所呈现的公开内容相冲突的程度上，在此全文引入作为参考。
TFR传感器可以以任何合适的方式并且由任何合适的材料制成。举例来说，谐振器可以包括诸如硅晶片或蓝宝石的衬底、布拉格镜层或其他合适的声隔离装置、底部电极、压电材料和顶部电极。
在TFR中可以使用任何合适的压电材料。合适的压电基板的例子包括钽酸锂(LiTaO3)、铌酸锂(LiNbO3)、氧化锌(ZnO)、氮化铝(AlN)、锆钛酸铅(PZT)等。
电极可以由任何合适的材料形成，例如铝、钨、金、钛、钼等。可以通过气相沉积来沉积电极，或者可以通过任何其他合适的工艺来形成电极。
任何合适的设备或系统都可以采用如本文所述的薄膜谐振器和放大。通过示例的方式并参考图2，用于检测分析物的系统可以包括容器10(或一个以上的容器)、薄膜谐振器20、致动电路22、测量电路29和控制电子器件30。流体路径将一个或多个容器10耦合到谐振器20。控制电子器件30可操作地耦合到致动电路和测量电路。在实施例中，控制电子器件30被配置为基于来自测量电路29的输入来修改致动电路22使谐振器20振荡的频率。
仍然参考图2，容器10(或一个以上的容器)可容纳扩增分子、与扩增元件连接的第二识别组分或其组分、以及可选地标签、分析物分子和第一识别组分中的一个或多个。这些试剂中的每一种将在下面更详细地描述。控制电子器件30可以控制从容器10到谐振器20的这种试剂的流动；例如通过泵、真空等。
可以采用任何合适的控制电子器件30。例如，控制电子器件可以包括处理器、控制器、存储器等。存储器可以包括计算机可读指令，该计算机可读指令在由处理器或控制器执行时使设备和控制电子器件执行归因于本文所述的设备和控制电子器件的各种功能。存储器可以包括任何易失性、非易失性、磁性、光学或电介质，例如随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、非易失性RAM(NVRAM)、电可擦除可编程ROM(EEPROM)、闪存或任何其他数字媒体。控制电子器件30可以包括微处理器、控制器、数字信号处理器(DSP)、专用集成电路(ASIC)、现场可编程门阵列(FPGA)或等效的分立或集成逻辑电路中的任何一个或多个。在一些示例中，控制电子器件30可以包括多个部件，例如一个或多个微处理器、一个或多个控制器、一个或多个DSP、一个或多个ASIC、或一个或多个FPGA的任意组合，以及其他分立或集成的逻辑电路。本文中归因于控制电子器件的功能可以体现为软件、固件、硬件或其任何组合。
分子识别和信号放大
通过信号的放大可以促进对包含重要背景信号的样品的分子识别。本文所述的传感器、系统和方法采用第二识别组分，该第二识别组分包括诸如连接的酶的扩增元件。在本文描述的较高频率范围内，由于被酶切割的底物的沉淀，BAW谐振器传感器对传感器表面的质量增加非常有效地做出了响应。
现在参考图3A-D，示意图示出了在BAW谐振器上的酶扩增。如图3A所示，配置成结合分析物的分子识别组分100被固定在谐振器20的表面26上。固定有分子识别组分100的谐振器20可以与包含可以结合分子识别组分100的分析物110的组合物接触(参见图3B)。具有结合有分析物110的固定的分子识别组分100的谐振器20可以与包含第二分子识别组分120的组合物接触，该第二分子识别部件120连接至诸如酶的扩增元件130。第二分子识别组分120被配置为结合至分析物110，使得第二分子识别组分120和连接的扩增元件130相对于表面26固定(参见图3C)。在所描绘的实施例中，可溶基质140可被扩增元件130转化为不溶产物150，其沉淀并累积在传感器20的表面26上，从而将质量信号放大为结合的分析物110的量或浓度的函数(参见图3D)。
可以理解的是，在图3A-3D中描绘的一系列事件是为了说明目的而被示出，并且可以采用任何其他合适的事件顺序。例如，在将分析物(具有结合的第二分子识别组分)与谐振器20的表面26接触之前，分子识别组分100相对于谐振器20的表面被固定，分析物110可以与第二分子识别组分120(和结合的扩增元件130)接触。衬底140可以在添加第二分子识别组分120-放大元件130时存在，或者可以稍后添加。在任何情况下，都可以在扩增之前进行洗涤。
靶分析物的非限制性实例包括核酸、蛋白质、肽、抗体、酶、碳水化合物、化学化合物或诸如细菌、真菌、原生动物、病毒等传染性物种。在某些应用中，目标分析物能够结合不止一种分子识别组分。
任何合适的分子识别组分(例如，图3中的100)可以结合到谐振器的表面。分子识别组分优选地与目标分析物选择性结合。举例来说，分子识别组分可以选自核酸、核苷酸、核苷、如PNA和LNA分子的核酸类似物、蛋白质、肽、包括IgA、IgG、IgM、IgE、凝集素的抗体、酶、酶辅因子、酶底物、酶抑制剂、受体、配体、激酶、蛋白A、聚U、聚A、聚赖氨酸、三嗪染料、硼酸、硫醇、肝素、多糖、考马斯蓝、天蓝色A、金属结合肽、糖、碳水化合物、螯合剂、原核细胞和真核细胞组成的组。
可以使用用于将分子识别组分固定在BAW谐振器的表面上的任何合适的方法。举例来说，可以使用气相沉积工艺将环氧硅烷的均匀涂层沉积在传感器表面上。然后可以使用例如基于压电的纳米分配技术将测试和参考分子识别组分(例如抗体)沉积到测试和参考谐振器上。抗体上的伯胺与将抗体共价结合到传感器表面的环氧基反应。作为进一步的实例，分子识别组分的硫醇基(如果存在的话)结合到BAW谐振器的表面。可以对BAW谐振器的表面进行适当或必要的修饰，以使其与分子识别组分结合。
任何合适的分子识别组分，例如上述的那些，都可以用作第二分子识别组分(例如，图3中的120)。第二分子识别组分可以连接至任何合适的扩增元件，例如酶。优选地，第二分子识别组分是抗体，而扩增元件是酶。
任何合适的扩增元件可以与第二分子识别组分连接。在实施例中，扩增元件是可活化的聚合引发剂，例如光引发剂、化学引发剂或热引发剂。可以在一种或多种单体的存在下活化聚合引发剂，以使聚合物从第二分子识别组分接枝。在实施例中，扩增元件是酶。在实施例中，该酶能够将在测定环境中可溶的底物转化为沉淀在传感器表面上的不溶产物。合适的酶的实例包括碱性磷酸酶(ALP)、辣根过氧化物酶(HRP)、β半乳糖苷酶和葡萄糖氧化酶。
积聚在BAW谐振器表面能够产生不溶产物的酶/底物系统的实例包括碱性磷酸酶和5-溴-4-氯-3-吲哚基磷酸/硝基蓝氯化四氮唑(BCIP/NBT)。BCIP的酶催化水解产生不溶性二聚体，该二聚体可能沉淀在传感器表面上。磷酸酯部分被诸如半乳糖、葡萄糖、脂肪酸、脂肪酸酯和氨基酸之类的可水解裂解的官能团取代的其他类似的底物可以与它们的互补酶一起使用。其他酶/底物系统包括过氧化物酶，例如辣根过氧化物酶(HRP)或髓过氧化物酶，以及以下之一：苯甲撑，苯甲撑二盐酸盐，二氨基苯并，邻甲苯，邻二苯胺和四甲基苯并，咔唑(尤其是3-氨基-9-乙基咔唑)和各种酚类化合物，据报道，它们在与过氧化物酶反应后会形成沉淀。同样，如α-羟基酸氧化酶、醛氧化酶、葡萄糖氧化酶、L-氨基酸氧化酶和黄嘌呤氧化酶的氧化酶可以与可氧化的底物系统(如吩嗪硫酸甲酯-三氮杂四氮唑混合物)一起使用。
可以理解的是，可以采用任何类型的竞争测定。还可以理解的是，分析物可以被修饰成包括第一或第二识别复合物可识别的标签，例如链霉亲和素标签；生物素标签；几丁质结合蛋白标签；麦芽糖结合蛋白标签；谷胱甘肽-S-转移酶标签；聚乙烯(His)标签；表位标签，例如Myc标签，HA标签或V5标签等等。可以进一步理解，与标签连接的分析物可以包括分析物的变体或衍生物。变体或衍生物是被配置为识别分析物的第一或第二分子识别组分可选择性识别的变体或衍生物。在某些情况下，可能希望变体或衍生物分析物对第一或第二分子识别组分的亲和力与非标签连接的分析物的亲和力不同。分析物的变体或衍生物可以是允许易于制造与标签连接的分析物的变体或衍生物。例如，与标签连接的分析物可以包含重组多肽等。
当执行采用与标签连接的分析物分子的竞争测定时，与标签连接的分析物分子而不是分析物或除了分析物之外还可以结合固定在谐振器表面上的第一分子识别组分。
在公开的设备中，至少两个BAW谐振器传感器对目标分析物具有不同的灵敏度：高灵敏度传感器和低灵敏度传感器。与高灵敏度传感器上存在的分子识别组分相比，通过将具有更低亲和力的分子识别组分、具有更低容量的分子识别组分或其组合固定在低灵敏度传感器上，可以相对于高灵敏度传感器来定制低灵敏度传感器的灵敏度。当然，这也可以针对高灵敏度传感器进行解释，与低灵敏度传感器上存在的分子识别组分相比，具有更高亲和力的分子识别组分、具有更高容量的分子识别组分或其组合将被固定在高灵敏度传感器上。分子识别组分的亲和力、容量或两者均可通过使用不同的分子识别组分或其组合来修饰相同分子识别组分的涂层(量、浓度等)来定制。
在一些实施例中，在修饰涂层的情况下，可以利用各种参数来影响相对灵敏度，例如包括例如涂层中分子识别组分的浓度。在一些实施例中，也可以被称为非特异性组分的填充剂分子可以与分子识别组分一起被混合在涂料组合物中。然后可以选择非特异性组分和分子识别组分的相对量以确定低灵敏度传感器的灵敏度水平。
在一些实施例中，可以利用不同的分子识别组分来影响相对灵敏度。例如，对目标分析物具有不同敏感性的分子识别组分可以包括在两个传感器上。例如，可以在低灵敏度传感器上涂覆对目标分析物的亲和力比在高灵敏度传感器上低的分子识别组分，并且可以在高灵敏度传感器上涂覆亲和力比在低灵敏度传感器上高的分子识别组分。
本文所述的设备、系统和方法可用于检测样品中的目标分析物。该设备可用于许多化学、环境、食品安全或中间应用。举例来说，待测样品可以是或可以来源于血液、血清、血浆、脑脊髓液、唾液、尿液等。不是流体组分的其他测试组分可以溶解或悬浮在适当的溶液或溶剂中进行分析。
目标分析物的非限制性实例包括核酸、蛋白质、肽、抗体、酶、碳水化合物、化学化合物或传染性物种(例如细菌，真菌，原生动物，病毒，杀虫剂等)。在某些应用中，目标分析物能够结合不止一种分子识别组分。
通过以下示例来说明本公开。应当理解，将根据本文阐述的本公开的范围和精神来广义地解释特定示例、假设、建模和过程。
用于检测甲状腺刺激激素(TSH)的设备
表1显示了当前可用的一些基于中心实验室的人类TSH测试的动态范围。儿童和成人的正常范围水平已显示为0.27–4.2uIU/ml(95％)(罗氏电化学发光(Roche Elecsys)TSH情况说明书)。
表1：一些中央实验室TSH测试的测量范围。仅访问TSH(3rd IS)基于WHO第3参考TSH准备。所有其他内容均基于WHO第2次参考的TSH准备。6.8IU/ng转换基于用于进行BAW传感器测定测量的斯克里普斯TSH抗原。
Figure BDA0002882655680000141
图4显示了针对人TSH的BAW传感器免疫测定的校准曲线。在上限1000pg/ml时，频率移动超过350kHz/sec。在较高的浓度下，BAW传感器的快速移位变得难以跟踪，并且沉淀物显著抑制了谐振器。为了与Access TSH(3rd IS)的动态范围进行比较，需要将动态范围增加7倍。尽管可以通过改进的电子器件和软件算法来进行一些改进，但这仅相当于增加了2倍。
图5示出了在高浓度下，跟踪算法不能采用通常如US 2015/0377834A1中所述的系统来跟踪高水平的频移。频率跟踪约在12秒后丢失。即使前10秒适合，由于大信号和谐振器的极大衰减，部件之间也会观察到很大的差异。
通过结合两个谐振器，可以增加BAW免疫测定的动态范围。第一谐振器是高灵敏度谐振器，其能够产生类似于图4所示的响应。第二个谐振器是一个较低灵敏度的谐振器，能够在不使测量系统饱和的情况下以较高的浓度进行测量。通过以固定的比率，例如1：4(或任何其他合适的比率)固定特异性捕获配体和非特异性填充物分子的混合物，可以使第二谐振器的灵敏度降低。这是有效的，因为在酶增强的BAW系统中，动态范围的限制不是免疫测定本身，而是系统跟踪快速移动的谐振器的能力。在许多情况下，免疫分析所结合的蛋白少于总表面容量的10％。因此，当固定特异捕获分子与非特异捕获分子的1：4混合物时，从谐振器产生的合成信号应按混合物比例缩放，并因此以相同比例增加动态范围。当浓度超过高灵敏度谐振器的动态范围时，仪器将使用低灵敏度谐振器报告浓度值。对于中间浓度，两个谐振器都可以用来提高结果的精度。
作为混合的替代，可以使用较低亲和力抗体来制备较低灵敏度谐振器。这将通过抗体亲和力的比率有效地降低灵敏度，从而类似地增加动态范围。
因此，公开了具有增大的动态范围的体声波谐振器的实施例。上述实施方式和其他实施方式在所附权利要求的范围内。本领域的技术人员将理解，可以用除了所公开的实施例以外的实施例来实践本公开。呈现所公开的实施例是出于说明而非限制的目的。

Claims (18)

1.一种用于检测样品中的分析物的系统，其包括：
低灵敏度体声波(BAW)谐振器传感器，其包括固定有低识别组分的表面，
所述低识别组分被配置为选择性地结合分析物、与标签连接的分析物分子或标签或与扩增元件连接的第二识别组分结合的这些分子中的任何一个；
高灵敏度BAW谐振器传感器，其包括固定有高识别组分的表面，
所述高识别组分被配置为选择性地结合分析物、与标签连接的分析物分子或标签或与扩增元件连接的第二识别组分结合的这些分子中的任何一个；
一个或多个容器，其容纳扩增分子、与扩增元件连接的第二识别组分，以及可选地标签和分析物分子之一或两者；
从所述一个或多个容器到所述低BAW谐振器传感器和所述高BAW谐振器传感器的结合所述低识别组分和所述高识别组分的所述表面的流体路径；
致动电路，其被配置为以振荡运动驱动所述低BAW谐振器传感器和所述高BAW谐振器传感器；
测量电路，其被布置为与所述低BAW谐振器传感器和所述高BAW谐振器传感器耦合并且被配置为测量表示所述低BAW谐振器传感器和所述高BAW谐振器传感器的所述振荡运动的谐振特性的一个或多个谐振器输出信号；和
与所述致动电路和所述测量电路可操作地耦合的控制器。
2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述低识别组分和所述高识别组分是不同的。
3.根据权利要求2所述的系统，其中，所述低识别组分对所述分析物分子的亲和力低于所述高识别组分对所述分析物分子的亲和力。
4.根据权利要求1所述的系统，其中，所述低识别组分和所述高识别组分是相同的，并且它们在其被固定到的所述表面上的浓度是不同的。
5.根据权利要求4所述的系统，其中，所述低BAW谐振器传感器的所述表面上的所述低识别组分的浓度低于所述高BAW谐振器传感器的所述表面上的所述高识别组分的浓度。
6.根据权利要求4所述的系统，其中，至少所述低BAW谐振器传感器的所述表面还具有固定在其上的非特异性组分。
7.根据权利要求1所述的系统，其中，所述控制器利用来自所述低BAW谐振器传感器、所述高BAW谐振器传感器或两者的输出信号。
8.根据权利要求1所述的系统，其中，所述控制器利用来自所述低BAW谐振器传感器或所述高BAW谐振器传感器的输出信号，但不能同时利用来自这两者的输出信号。
9.根据权利要求1所述的系统，其中，所述控制器利用来自所述低BAW谐振器传感器和所述高BAW谐振器传感器的输出信号。
10.一种与用于检测样品中的分析物的设备一起使用的套件，其包括：
系统，包括：
低灵敏度体声波(BAW)谐振器传感器，其包括固定有低识别组分的表面，
所述低识别组分被配置为选择性地结合分析物、与标签连接的分析物分子或标签或与扩增元件连接的第二识别组分结合的这些分子中的任何一个；
高灵敏度BAW谐振器传感器，其包括固定有高识别组分的表面，
所述高识别组分被配置为选择性地结合分析物、与标签连接的分析物分子或标签或与扩增元件连接的第二识别组分结合的这些分子中的任何一个；和
一个或多个容器，其容纳扩增分子、与扩增元件连接的第二识别组分、以及可选地标签和分析物分子之一或两者。
11.权利要求10的套件，其中所述扩增元件是酶，并且扩增前体是底物，并且其中所述酶被配置为将所述底物转化为沉淀物。
12.一种检测样品中分析物的方法，其包括：
使分析物或分析物和与标签连接的分析物分子、低识别组分和与扩增元件连接的第二识别组分接触，以产生包含所述低识别组分和所述与扩增元件连接的第二识别组分的复合物，
其中所述低识别组分相对于低体声波(BAW)谐振器传感器的表面固定，并被配置为选择性地结合以下中的一种或多种：分析物，与标签连接的分析物分子或标签或与所述第二识别组分结合的这些分子中的任何一个或多个；
使分析物或分析物和与标签连接的分析物分子、高识别组分和与扩增元件连接的第二识别组分接触，以产生包含所述高识别组分和所述与扩增元件连接的第二识别组分的复合物，
其中所述高识别组分相对于高BAW谐振器的表面固定，并配置为选择性地结合以下中的一种或多种：分析物，与标签连接的分析物分子或标签或与所述第二识别组分结合的这些分子中的任何一个或多个；
其中所述与扩增元件连接的第二识别组分被配置为选择性地结合分析物、与标签连接的分析物分子或标签或与所述低识别组分和所述高识别组分结合的这些分子中的任何一个或多个；
其中所述低识别组分和所述高识别组分对所述分析物分子具有不同的亲和力；
在使扩增前体转化为在所述BAW谐振器传感器的表面上增加质量的分子的条件下，使连接的扩增元件与所述扩增前体接触；和
测量在所述BAW谐振器的所述表面增加的质量。
13.根据权利要求12所述的方法，其中在分别与相对于所述低BAW谐振器和所述高BAW谐振器的所述表面固定的所述低识别组分和所述高识别组分接触之前，使所述分析物或所述分析物和所述与标签连接的分析物与所述与扩增元件连接的第二识别组分接触。
14.根据权利要求13所述的方法，其中在与所述与扩增元件连接的第二识别组分接触之前，使所述分析物或所述分析物以及所述与标签连接的分析物与所述低识别组分和所述高识别组分接触。
15.根据权利要求13所述的方法，其中，使所述分析物或与所述与标签连接的分析物、所述低识别组分、所述高识别组分以及所述与扩增元件连接的第二识别组分同时接触。
16.一种用于检测样品中的分析物的方法，其包括：
使分析物或分析物和与标签连接的分析物分子、低识别组分和与扩增元件连接的第二识别组分接触，以产生包含所述低识别组分和所述与扩增元件连接的第二识别组分的复合物，
其中所述低识别组分相对于低体声波(BAW)谐振器的表面固定，被配置为选择性地结合以下中的一种或多种：分析物，与标签连接的分析物分子或标签或与第二识别组分结合的这些分子中的任何一个或多个并且在其固定的表面上具有低浓度；
使分析物或分析物和与标签连接的分析物分子、高识别组分和与扩增元件连接的第二识别组分接触，以产生包含所述高识别组分和所述与扩增元件连接的第二识别组分的复合物，
其中所述高识别组分相对于高BAW谐振器的表面固定，被配置为选择性地结合以下中的一种或多种：分析物，与标签连接的分析物分子或标签或与第二识别组分结合的这些分子中的任何一个或多个，并且在其固定的表面上具有高浓度；
其中所述与扩增元件连接的第二识别组分被配置为选择性地结合分析物、与标签连接的分析物分子或标签或与所述低识别组分和所述高识别组分结合的这些分子中的任何一个或多个；
其中所述第一识别组分的低浓度低于所述第二识别组分的高浓度；
在使扩增前体转化为在所述BAW谐振器的表面上增加质量的分子的条件下，使连接的扩增元件与所述扩增前体接触；和
测量在所述BAW谐振器的所述表面增加的质量。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述低BAW谐振器的所述表面还具有固定在其上的非特异性组分。
18.根据权利要求16所述的方法，其中，所述低识别组分和所述高识别组分是相同的。
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