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CN1123571C - 用作nmda受体拮抗剂的1－(3－杂芳基丙基－或－丙－2－烯基)－4－苄基哌啶 - Google Patents

用作nmda受体拮抗剂的1－(3－杂芳基丙基－或－丙－2－烯基)－4－苄基哌啶 Download PDF

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CN1123571C CN99804190A CN99804190A CN1123571C CN 1123571 C CN1123571 C CN 1123571C CN 99804190 A CN99804190 A CN 99804190A CN 99804190 A CN99804190 A CN 99804190A CN 1123571 C CN1123571 C CN 1123571C
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Abstract

式I的哌啶衍生物，其中X、Y、Z、R1、R2、R3和R4是如权利要求1所定义的，和它们的生理学上可接受的盐可以作为兴奋性氨基酸拮抗剂，用于防治神经变性疾病，包括脑血管疾病、癫痫症、精神分裂症、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病与亨廷顿氏舞蹈病、脑缺血、梗塞和精神病。

Description

用作NMDA受体拮抗剂的 1-(3-杂芳基丙基-或-丙-2-烯基)-4-苄基哌啶
技术领域
本发明涉及式I的哌啶衍生物，
其中
X是O、NR1、S或(CH2)n，
Y是CH，
Z是CH，
    其中Y和Z一起也可以是C＝C，
R1、R2和R3彼此独立地是H或A，
R4是H、Hal、A或OA，
A是具有1-6个碳原子的烷基，
Hal是F、Cl、Br或I，
n是1、2或3，
和它们的生理学上可接受的盐。
背景技术
对氨基酸受体的结合部位具有较高亲合性的苄基哌啶衍生物是已知的，例如EP 0709384 A1。
本发明的目的是发现具有有用性质的新颖化合物，尤其是可以用于制备药物的化合物。
已经发现，式I化合物及其盐不仅是良好耐受的，而且具有非常有用的药理学性质。确切地说，它们对氨基酸受体的结合部位具有非常高的亲合性，尤其是对NMDA受体(NMDA＝N-甲基-D-天冬氨酸盐)上的艾芬地尔结合部位，后者变构地调制聚胺结合部位。
利用Schoemaker等《欧洲药理学杂志》 176，249-250(1990)的方法可以进行对[3H]-艾芬地尔的结合试验。该化合物适用于治疗神经变性病症，包括脑血管疾病。该新颖的化合物也可以用作止痛剂或抗焦虑剂，用于癫痫症、精神分裂症、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病与亨廷顿氏舞蹈病、脑缺血或梗塞的治疗。而且，它们还适用于治疗由过高氨基酸浓度导致的精神病。
利用例如M.A.Stills等《欧洲药理学杂志》 192，19-24(1991)的方法可以进行对NMDA受体谷氨酸盐结合部位的[3H]-CGP-39653结合试验。利用M.B.Baron等《欧洲药理学杂志》 206，149-154(1991)的方法可以进行对NMDA受体甘氨酸结合部位的试验。
利用U.Ungerstedt和G.W.Arbuthnott，《脑研究》 24，485(1970)的方法可以检测防治帕金森氏病的活性，即，对偏侧震颤麻痹大鼠L-DOPA诱发的对侧移动(contralateral pivoting)的加强作用。
该化合物特别适用于中风的治疗或预防，脑水肿和脑神经系统供应不足状态的保护和治疗，尤其是氧不足或缺氧症。
而且，有关活性还可以利用例如下列参考文献的方法进行证实或检查：J.W.McDonald，F.S.Silverstein和M.V.Johnston《欧洲药理学杂志》 140，359(1987)；R.Gill，A.C.Foster和G.N.Woodruff《神经科学杂志》 7，3343(1987)；J.B.Bederson等《中风》 17，472-476(1986)；S.Brint等《脑血流代谢杂志》 8，474-485(1988)。
下面列举的参考文献公开了各种能够阻滞NMDA受体不同结合部位的拮抗剂：W.Danysz，C.G.Parsons，I.Bresink和G.Quack《Drug，News & Perspectives》 8，261(1995)；K.R.Gee《Exp.Opin.Invest.Drugs》 3，1021(1994)；J.J.Kulagowski和L.L.Iversen《医药化学杂志》 37，4053(1994)。
分别如式IIIa和IV所示的艾芬地尔和依利罗地(eliprodil)通过与调制性聚胺结合部位发生相互作用，能够阻滞NMDA受体(C.J.Carter，K.G.Lloyd，B.Zivkovic和B.Scatton《药理学实验疗法杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.) 253，475(1990))。
由于艾芬地尔和依利罗地与NMDA受体上的聚胺结合部位发生相互作用，本发明化合物的拮抗活性可以用精胺-刺激的[3H]MK-801(地佐环平(dizocilpine))结合试验进行测定。
在饱和浓度甘氨酸和NMDA的存在下，精胺仍然能够增加MK-801的结合，后者受到艾芬地尔、依利罗地以及非常有效地受到本发明化合物的抑制。
另外，本发明化合物可以在[3H]-GABA(γ-氨基丁酸)释放试验中进行试验，方法类似于J.Dreijer，T.Honoré和A.Schousboe《神经科学杂志》 7，2910(1987)，这是一种描述细胞内拮抗功能的体外模型。
发明内容
本发明因此提供了根据权利要求1的式I化合物和/或它们的生理学上可接受的盐，用作兴奋性氨基酸、例如谷氨酸或其盐的受体拮抗剂。
本发明特别提供了根据权利要求1的式I化合物和/或它们的生理学上可接受的盐，作为兴奋性氨基酸拮抗剂，用于防治神经变性病症，包括脑血管疾病、癫痫症、精神分裂症、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病与亨廷顿氏舞蹈病、脑缺血、梗塞和精神病。
本发明也提供了根据权利要求1的式I化合物和/或它们的生理学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于防治神经变性病症，包括脑血管疾病、癫痫症、精神分裂症、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病与亨廷顿氏舞蹈病、脑缺血、梗塞和精神病。
式I化合物可以用作人与兽医药物的活性成分。
本发明另外提供了用于制备根据权利要求1的式I化合物和它们的生理学上可接受的盐的方法，其特征在于
a)使式II化合物
Figure C9980419000061
其中L是Cl、Br、I、OH或反应性酯化OH基，X、Y、Z、R1、R2和R3是如权利要求1所定义的，
与式III化合物反应，
Figure C9980419000062
其中R4是如权利要求1所定义的，
或者
b)氢化式I化合物，其中X、R1、R2、R3和R4是如权利要求1所定义的，Y和Z一起是C＝C，
或者
c)从式I化合物中消去水或L’H，其中X、R1、R3和R4是如权利要求1所定义的，
Y是CH，
Z是CH，
R2是OH或L’，其中L’是Cl、Br、I或反应性酯化OH基，
和/或
d)通过用一种酸处理，将式I化合物转化为它的盐。
因此，本发明特别提供了这样的式I化合物，其中至少所述基团之一具有上述优选的定义之一。某些优选的化合物可以用下列子式Ia至Ic表示，它们相当于式I，其中不再详细认定的基团是如式I所定义的，但是：
Ia中，R1是H；
Ib中，R1是H，X是O、NR1或S；
Ic中，R1是H，X是O、NR1或S，R2是H，R3是H或A，R4是Hal。
烷基优选为非支链的，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，优选为1、2、3、4或5个碳原子，优选为甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基或丙基，也优选为异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，不过也可以是正戊基、新戊基、异戊基或己基。
式I化合物以及用于其制备的原料通常用本身已知的方法制备，如文献所述(例如某些标准著作，如Houben-Weyl《有机化学方法》Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，对于所述的反应，反应条件是已知的，并且适合于所述反应。在此也可利用本身也是已知的，这里没有详细提到的方法变体。
如果需要的话，原料也可以是就地生成的，使它们不必从反应混合物中分离，而是立即用于进一步反应，得到式I化合物。
式I化合物优选地可以从式II化合物与式III化合物之间的反应得到。
式II化合物原料一般是新颖的。不过，它们可以用本身已知的方法制备。
式II化合物中，L优选为Cl、Br、I、OH或反应性改性OH基，例如具有1-6个碳原子的烷磺酰氧基(优选为甲磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳磺酰氧基(优选为苯-或对甲苯磺酰氧基)。
式II化合物与式III化合物的反应一般在一种惰性溶剂中、在一种酸结合剂的存在下进行，后者优选为一种有机碱，例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。也可以有利地加入一种碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或碱金属或碱土金属的其弱酸盐，优选为钾盐、钠盐、钙盐或铯盐。
根据所用条件的不同，反应时间在几分钟与14天之间，反应温度在约-30℃与140℃之间，通常在-10℃与90℃之间，特别在约0℃与约70℃之间。
适当的惰性溶剂的实例有烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如乙二醇一甲基或一乙基醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯；水，或所述溶剂的混合物。
其中Y和Z均为CH的式I化合物也可以优选地通过氢化作用，从其中Y和Z一起是C＝C的式I化合物制备。
为此，优选利用催化氢化作用，例如用活性碳上的钯和氢。
适用于催化氢化的催化剂的实例有贵金属催化剂和镍与钴催化剂。贵金属催化剂可以是在载体上的(例如碳上铂或钯、碳酸钙或碳酸锶上钯)，可以是氧化物催化剂(例如氧化铂)，或者可以是细分的金属催化剂。对于镍催化剂和钴催化剂，宜使用阮内金属，硅藻土或浮石载体上的镍。氢化作用可以在室温和大气压下进行，或者也可以在升高的温度和/或升高的压力下进行。优选的操作条件是压力在1与100巴之间，温度在-80与+150℃之间，主要在室温与100℃之间。反应宜在酸性、中性或碱性范围内、在一种溶剂的存在下进行，溶剂例如有水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、二噁烷、乙酸或THF；也可以使用这些溶剂的混合物。
其中Y和Z一起是C＝C的式I化合物可以优选地从这样的式I化合物得到，其中
X、R1、R3和R4是如权利要求1所定义的，
Y是CH，
Z是CH，
R2是OH或L’，其中L’是Cl、Br、I、OH或反应性酯化OH基，
方法是消去这些化合物中的水或L’H。
消去反应优选用含水的酸进行，尤其是含水的无机酸。
L’例如优选为Cl、Br、I或反应性改性的OH基，例如具有1-6个碳原子的烷磺酰氧基(优选为甲磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳磺酰氧基(优选为苯-或对甲苯磺酰氧基)。
其中R2是OH或L’的化合物可以通过还原作用，例如从其中Y和R2一起构成羰基的化合物得到。还原作用可以如催化氢化作用所示进行，或者用复合金属氢化物进行。
可以使用的复合金属氢化物的实例有NaBH4、二异丁基氢化铝或NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2以及乙硼烷，如果需要的话加入催化剂，例如BF3、AlCl3或LiBr。为此，适合的溶剂特别是醚，例如二乙醚、二正丁基醚、THF、二噁烷、二甘醇二甲醚或1，2-二甲氧基乙烷；烃，例如苯。主要适合于NaBH4还原的溶剂是醇，例如甲醇或乙醇，以及水和含水醇。根据这些方法，还原作用优选在-80与+150℃之间的温度下进行，优选在0与约100℃之间。
从OH基到OL’基的转化是用已知的常规方法进行的。
式I的碱可以用一种酸转化为相关的酸加成盐，例如通过等量的碱与酸在乙醇等一种惰性溶剂中反应，然后蒸发浓缩。特别适用于该反应的酸是生成生理学上可接受的盐的那些。例如，可能的是使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢氯酸或氢溴酸等氢卤酸、正磷酸等磷酸、氨基磺酸，以及有机酸，尤其是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲-或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸与萘二磺酸和月桂基硫酸。与生理学上不可接受的酸所形成的盐、例如苦味酸盐可以用于分离和/或纯化式I化合物。
本发明另外提供了式I化合物和/或它们的生理学上可接受的盐在制备药物制剂中的用途，尤其是通过非化学途径。在这种情况下，它们可以与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂一起制成适当的剂型，酌情结合一种或多种其它活性物质。
本发明另外提供了药物制剂，包含有效量的至少一种式I化合物和/或它们的生理学上可接受的盐。
这些制剂可以在人或兽医中用作药物。适当的赋形剂是适用于肠内(例如口服)或胃肠外给药、外用或以吸入喷雾剂方式给药、并且不与该新颖化合物反应的有机或无机物，例如水、植物油、苯甲醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、乳糖或淀粉等碳水化合物、硬脂酸镁、滑石和凡士林。普通的片剂、丸剂、包衣片、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、药液或滴剂特别用于口服给药，栓剂用于直肠给药，溶液、优选为油溶液或水溶液，以及混悬剂、乳剂或植入物用于胃肠外给药，软膏、霜剂或细粉用于外用。该新颖化合物也可以是冷冻干燥的，所得冻干产物例如用于制备注射制剂。所述制剂可以是经过灭菌的，和/或可以包括助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素。
对以吸入喷雾剂给药来说，可能的是使用包含溶解或悬浮在助推气或助推气体混合物(例如CO2或氯氟烃)中的活性物质的喷雾剂。在这种情况下，活性物质宜以微粒化形式使用，还可能存在另外一种或多种生理学上可相容的溶剂，例如乙醇。吸入溶液可以用常规的吸入器给药。
式I化合物和它们的生理学上可接受的盐可以作为兴奋性氨基酸拮抗剂，用于防治疾病，尤其用于防治神经变性病症，包括脑血管疾病、癫痫症、精神分裂症、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病与亨廷顿氏舞蹈病、脑缺血、梗塞和精神病。
在这些治疗中，本发明化合物的给药一般可以类似于其他已知具有相似作用的化合物，例如艾芬地尔来进行，每剂量单位的剂量优选在约0.05与500mg之间，特别是在0.5与100mg之间。每日剂量优选在约0.01与2mg/kg体重之间。不过，各患者的具体剂量将取决于多种因素：例如所用具体化合物的功效、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时间和途径、排泄速率、药物组合和治疗所针对各病症的严重性。胃肠外给药是优选的。
上文和下文中的所有温度均以℃表示。在下面的实施例中，“常规处理”指如果必要的话加入水，如果必要的话将混合物的pH调为2与10之间，这取决于终产物的构成，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离出有机相，经硫酸钠干燥，蒸发浓缩，残余物用硅胶色谱法和/或结晶法纯化。
具体实施方式
实施例1
将5.5g 6-(3-氯丙基)-3H-苯并噁唑-2-酮在50ml乙醇中的混悬液与5.7g盐酸4-(4-氟苄基)哌啶和7.2ml三乙胺混合。混合物在回流下搅拌一小时，进行常规处理，得到8.5g 6-{3-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]丙基}-3H-苯并噁唑-2-酮，m.p.105-107℃。
实施例2
将6.7g 6-{3-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]-1-羟基丙基}-3H-苯并噁唑-2-酮(可通过6-{3-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]-1-氧代丙基}-3H-苯并噁唑-2-酮的氢化作用得到，后者可以通过4-(4-氟苄基)哌啶与6-(3-氯丙酰基)-3H-苯并噁唑-2-酮的反应得到)的70ml二噁烷溶液用7ml浓HCl加热回流1.5小时。混合物冷却，加入8.5g NaHCO3和70ml水。加入30ml二氯甲烷，混合物搅拌30分钟，分离出沉淀，用丙酮和乙醚洗涤，干燥，得到5.7g 6-{3-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]丙烯基}-3H-苯并噁唑-2-酮(“A”)，m.p.202-203.5℃；盐酸盐：m.p.220-223℃。
类似地得到下列化合物：
6-{3-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]-2-甲基丙烯基}-3H-苯并噁唑-2-酮，m.p.156-160℃；盐酸盐：230-235℃；
6-{3-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]丙烯基}-3H-苯并噻唑-2-酮，盐酸盐 x H2O：m.p.95-99℃(分解)；
5-{3-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]丙烯基}-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮，m.p.218-220℃；盐酸盐：243-245℃；
5-{3-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]丙烯基}-1，3-二氢吲哚-2-酮；
6-{3-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]丙烯基}-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
实施例3
将2.56g“A”的100ml甲醇与100ml THF溶液在室温下在加入1.2gPd/C的条件下氢化。分离出催化剂，混合物进行常规处理，得到1.31g6-{3-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]丙基}-3H-苯并噁唑-2-酮，m.p.105-107℃。
类似地通过氢化作用得到下列化合物：
从6-{3-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]-2-甲基丙烯基}-3H-苯并噁唑-2-酮得到6-{3-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]-2-甲基丙基}-3H-苯并噁唑-2-酮；
从6-{3-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]丙烯基}-3H-苯并噻唑-2-酮得到6-{3-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]丙基}-3H-苯并噻唑-2-酮；
从5-{3-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]丙烯基}-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮得到5-{3-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]丙基}-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮；
从5-{3-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]丙烯基}-1，3-二氢吲哚-2-酮得到5-{3-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]丙基}-1，3-二氢吲哚-2-酮；
从6-{3-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]丙烯基}-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮得到6-{3-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]丙基}-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
下列实施例涉及药物制剂：
实施例A：小瓶注射剂
将100g式I活性物质与5g磷酸氢二钠的3l重蒸馏水溶液用2N盐酸调至pH6.5，灭菌过滤，转移至注射小瓶内，在无菌条件下冷冻干燥，无菌密封。每支小瓶含有5mg活性物质。
实施例B：栓剂
将20g式I活性物质与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，将混合物倒入模具中，使其冷却。每支栓剂含有20mg活性物质。
实施例C：溶液
制备1g式I活性物质、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵的940ml重蒸馏水溶液。pH调为6.8，将溶液补充至1l，用辐射法灭菌。该溶液以滴眼剂的方式使用。
实施例D：软膏
将500mg式I活性物质与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
将1kg式I活性物质、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制成片，每片含有10mg活性物质。
实施例F：包衣片
如实施例E压制成片，然后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄芪胶和着色剂包衣料包衣。
实施例G：胶囊剂
将2kg式I活性物质以常规方式装填在硬明胶胶囊内，每粒胶囊含有20mg活性物质。
实施例H：安瓿剂
将1kg式I活性物质的60l重蒸馏水溶液灭菌过滤，灌装在安瓿内，在无菌条件下冷冻干燥，将安瓿无菌密封。每支安瓿含有10mg活性物质。
实施例I：吸入喷雾剂
将14g式I活性物质溶于10l等渗NaCl溶液，将溶液灌装在具有泵机制的常规商品喷雾容器内。溶液可以喷入口中或鼻中。一次喷入量(约0.1ml)相当于约0.14mg剂量。

Claims (5)

1、选自下组的化合物或其生理学上可接受的盐：
a)6-{3-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]丙烯基}-3H-苯并噁唑-2-酮；
b)6-{3-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]丙基}-3H-苯并噁唑-2-酮；
c)6-{3-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]丙烯基}-3H-苯并噻唑-2-酮；
d)5-{3-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]丙烯基}-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮；
e)5-{3-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]丙烯基}-1，3-二氢吲哚-2-酮。
2、用于制备药物制剂的方法，其特征在于将根据权利要求1的化合物和/或它的生理学上可接受的盐与至少一种固体、液体或半液体赋形剂或助剂一起制成适当的剂型。
3、药物制剂，其特征在于有效含量的至少一种根据权利要求1的化合物和/或它的生理学上可接受的盐。
4、根据权利要求1的化合物和/或它们的生理学上可接受的盐用于制备药物的应用，所述药物用作兴奋性氨基酸拮抗剂。
5、根据权利要求4的应用，其中所述药物用于防治神经变性疾病，包括脑血管疾病、癫痫症、精神分裂症、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病与亨廷顿氏舞蹈病、脑缺血、梗塞和精神病。
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