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CN112353759A - 菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物及其制备方法 - Google Patents

菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物及其制备方法 Download PDF

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CN112353759A CN201910673840.7A CN201910673840A CN112353759A CN 112353759 A CN112353759 A CN 112353759A CN 201910673840 A CN201910673840 A CN 201910673840A CN 112353759 A CN112353759 A CN 112353759A
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Abstract

本发明公开了菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物及其制备方法，该自乳化组合物具有增加生物吸收和药效，并具有降低毒副作用的口服脑靶向作用，本发明的组合物由油相、乳化剂和助乳化剂组成，可以直接使用，也可加水稀释成纳米乳使用。本发明的组合物，给药后可形成纳米乳将菲并吲哚里西啶生物碱衍生物前药包裹；同时，可增加肠粘膜上皮细胞摄取、提高生物膜渗透性、获得更高血浆生物利用度，提高脑部暴露量，增加对于脑胶质瘤治疗效果；同时，包裹作用可避免胃肠道直接接触及代谢，减少前药在血浆中脂解，降低血浆中活性代谢产物暴露量，降低毒性，使临床抗脑胶质瘤治疗窗更宽。本发明工艺简单易行，具有很好的推广应用前景。

Description

菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物及其制备 方法
技术领域
本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物及其制备方法与用途。
背景技术
菲并吲哚里西啶生物碱衍生物是一种或多种从萝藦科植物娃儿藤或三分丹等植物中分离得到的具有抗肿瘤活性的全新结构化合物。其可通过抑制肿瘤细胞中过度表达的Hedgehog通路来起到抗肿瘤的效果[1]。但是，该类化合物属BCS IV类，其溶解性差，透膜能力较弱，导致口服生物利用度较低，血药浓度波动大。而大剂量长期应用，会引起腹泻等胃肠副作用问题，限制了其临床应用。
药效与毒性是评价化合物临床应用可能性的重要指标，药物吸收与毒性是两个重要因素。药物体内吸收增加有助于药效的发挥，毒性的降低可提高治疗窗。增加药物的口服吸收与药效，并且同时降低药物的毒副作用的制剂学研究是增加化合物成药性的重要手段。
应用药物递送系统(DDS)增加药物的口服生物吸收有许多研究报道，如胶束、固体脂质纳米粒、液态脂质纳米递送系统[2]。但有时，生物吸收的增加与药效靶部位的不一致也可能带来毒副作用的变大[3]。
降低药物口服后的毒性也有一些报道，如雷公藤的纳米囊泡等[4]。
但通过递送载体增加药物吸收与药效，并同时降低毒性的报道很少[5-7]，且分属于聚合物、囊泡或固体脂质纳米粒等不同载体，因此，以DDS为手段同时达到这样的目标往往是不可预测的。
自微乳(SME)具有增加药物口服吸收的作用[8]，但少见降低毒性的报道。
为促进菲并吲哚里西啶生物碱衍生物的生物吸收、减小血药浓度波动，延长体内滞留时间，增加对肿瘤的治疗效果，并减小胃肠毒性，扩宽治疗用量范围，需对其药物递送系统进行深入研究。
文献报道，有些制剂形式具有减小毒性的作用，但并不是对每一种化合物都能达到同样的效果。
本课题组曾对该类化合物进行了多种制剂形式的探索，结果发现，所构建的由聚乙二醇15羟硬脂酸酯(Solutol HS15)和丙二醇组成的纳米胶束口服后药代特征、抗肿瘤效果及毒性均与普通原料药无明显差别；另外，所构建的由山嵛酸甘油酯(
Figure BDA0002142590110000021
888ATO)、大豆磷脂(PC S75)、泊洛沙姆188(Poloxamer188)和吐温80组成的固体脂质纳米粒(SLN)口服后的药代特征与原料药相比，在血液中产生的代谢产物明显更高，因此引起了更明显的胃肠毒性，同时导致抗肿瘤效果下降。因此，何种制剂形式对于菲并吲哚里西啶生物碱衍生物口服给药可达到在促进吸收以使药效增加的同时，又能达到减小胃肠毒性的作用是难以预测的。
发明内容
本发明要解决的技术问题是菲并吲哚里西啶生物碱衍生物口服的生物利用度低，血药浓度波动大，体内滞留时间短。同时，减少其对胃肠道的刺激，降低胃肠毒性。本发明解决的技术问题是提供一种新的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物。
菲并吲哚里西啶生物碱衍生物为：(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基-9-菲骈[9,10-b]-吲哚里西啶(CAT3)、(13aS)-3-羟基-6,7-二甲氧基-9-菲骈[9,10-b]-吲哚里西啶(PF430)或右旋去氧娃尔藤宁(CAT)。
CAT与CAT3在细胞中IC50均为10-7-10-8mol/L。二者可视为前药，因其体内主要代谢产物为PF403，具有更高的生物活性，对多种组织来源的肿瘤细胞IC50为10-10-10-12mol/L。PF403在血浆或胃肠道中的暴露可能是该类化合物严重胃肠毒性的重要起因。
本发明的目的是通过自乳化组合物提高菲并吲哚里西啶生物碱衍生物的溶解度，所构建的自乳化组合物可以与水或体液在轻微搅拌或蠕动下自发形成大量纳米级乳滴的O/W型乳液。
本发明的另一目的是通过形成纳米乳，将菲并吲哚里西啶生物碱衍生物包裹在油滴当中，减少其与胃肠壁的接触，降低胃肠道毒性。
本发明的另一目的是通过形成纳米乳，改善菲并吲哚里西啶生物碱衍生物表面疏水性质，增大比表面积，增加肠粘膜透过，提高生物利用度。
本发明的另一目的是通过生物利用度的提高，增强肿瘤的治疗效果。
本发明的另一目的是通过药物递送系统的设计，减小血浆中活性物质的血药浓度波动，延长血浆中药物平均滞留时间，降低血药浓度波动引起的副作用。
为解决本发明的技术问题以及实现本发明的上述目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明技术方案的第一方面提供了一种菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物，其特征在于，含有菲并吲哚里西啶生物碱衍生物、油相、乳化剂和助乳化剂；
含菲并吲哚里西啶生物碱衍生物：0.1-50mg/g，
油相、乳化剂和助乳化剂三者按100％计，各组分的重量比是：
油相：5％-50％，
乳化剂：30％-90％，
助乳化剂：5％-30％。
其中，所述菲并吲哚里西啶生物碱衍生物包括(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基-9-菲骈[9,10-b]-吲哚里西啶、(13aS)-3-羟基-6,7-二甲氧基-9-菲骈[9,10-b]-吲哚里西啶或右旋去氧娃尔藤宁，其结构式如下所示：
Figure BDA0002142590110000031
(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基-9-菲骈[9,10-b]-吲哚里西啶
Figure BDA0002142590110000032
(13aS)-3-羟基-6,7-二甲氧基-9-菲骈[9,10-b]-吲哚里西啶
Figure BDA0002142590110000033
右旋去氧娃尔藤宁。
所述油相包括大豆油、中链油、橄榄油、椰子油、花生油、山茶油、蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸乙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸癸酸三甘油脂、月桂酸乙酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯(
Figure BDA0002142590110000034
1944cs)、Maisine35-1、油酸山梨醇酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯、玉米油或酰基转移的玉米油C8/C10甘油单酯、椰子油C8/C10甘油双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、辛酸甘油三酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油单酯、癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油单酯、辛癸酸甘油酯、辛癸酸甘油三酯、亚油酸聚乙二醇甘油酯(
Figure BDA0002142590110000045
M2125CS)、Gelucire、Capryol 90中的一种或一种以上任意比例的混合。
所述乳化剂包括聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温80，大豆磷脂、卵磷脂、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)、油酸聚乙二醇甘油酯(
Figure BDA0002142590110000042
Figure BDA0002142590110000043
1944cs)、
Figure BDA0002142590110000044
M2125CS一种或一种以上任意比例的混合。
所述助乳化剂包括甘油、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇单乙基醚、乙醇、碳酸丙二酯、甘油糠醛、二甲基异山梨酯、二乙二醇单乙基醚(
Figure BDA0002142590110000041
HP)、labraosol、苯甲醇一种或一种以上任意比例的混合。
优选的，含菲并吲哚里西啶生物碱衍生物：0.1-50mg/g，
油相、乳化剂和助乳化剂三者按100％计，各组分的重量比是：
油相：10％-45％，
乳化剂：40％-80％，
助乳化剂：10％-25％。
更优选的，含菲并吲哚里西啶生物碱衍生物：0.1-50mg/g，
油相、乳化剂和助乳化剂三者按100％计，各组分的重量比是：
油相：15％-35％，
乳化剂：45％-70％，
助乳化剂：10％-25％。
所述自乳化组合物还可含有吸附剂；所述吸附剂包括微粉硅胶、聚乙烯吡咯烷酮中一种或两种混合物。
所述的纳米自乳化组合物可进一步制成胶囊、软胶囊、注射剂、灌肠剂、滴鼻剂、透皮贴剂或粘膜贴剂。
本发明所述的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物，可直接包封于软胶囊内使用。另外，还可以用合适的固体吸附剂进行吸附，制成固体或半固体状物质，以便进一步的进行固体制剂制备。
本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物的制备方法，其特征在于，将油相、乳化剂和助乳化剂混合，搅拌得到澄清溶液，做为空白自乳化组合物；再加入菲并吲哚里西啶生物碱衍生物，加热、超声或搅拌使全溶，即得。
本发明技术方案的第二方面还提供了第一方面所述的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物的第二种制备方法，其特征在于，将菲并吲哚里西啶生物碱衍生物先溶解于油相、乳化剂或助乳化剂中，或三种混合物或任意两者混合物中，搅拌得到澄清溶液，即得。
本发明技术方案的第二方面还提供了第一方面所述的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物的第三种制备方法，其特征在于，将菲并吲哚里西啶生物碱衍生物、油相、乳化剂和助乳化剂混合，加热、超声或搅拌使全溶，即得。
本发明技术方案的第三方面提供了第一方面所述的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物在制备预防和/或治疗癌症和/或炎症疾病的药物中的应用。所述的癌症选自神经胶质瘤、骨髓神经母细胞瘤、结肠癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、肝癌、肺癌、胰腺癌。
通过菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物，可实现下列有益效果：
本发明所述的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物可以任意比例与水、人工胃肠液或生理体液在轻微搅拌或食道蠕动等作用力下，稀释并自发乳化成粒径小于200nm的纳米级W/O型乳剂。
纳米级W/O型微乳提高了菲并吲哚里西啶生物碱衍生物的溶解度。
乳化后，纳米粒径的乳滴可具有很大的比表面积，乳滴表面亲水，带有正电性，可促进胃肠粘膜摄取与转运。
乳滴物理包裹菲并吲哚里西啶生物碱衍生物，可增加胃肠液中菲并吲哚里西啶生物碱衍生物稳定性。
综合上述特点，菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物可通过增加菲并吲哚里西啶生物碱衍生物的溶解度、胃肠粘膜摄取与转运、增加胃肠道内药物稳定性并带有与肠粘膜相反的电荷的一种或多种特点，提高药物生物利用度。在脑部肿瘤的病灶靶器官，菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物提高了药物在脑部的浓度与滞留时间，有助于肿瘤的治疗效果。
此外，纳米级乳滴可以隔离药物与胃肠粘膜或血液的直接接触，降低了血浆中活性代谢产物的暴露量，减小胃肠及全身毒副作用。
药效的增加及毒副作用的减少，有助于提高菲并吲哚里西啶生物碱衍生物的临床应用范围与剂量。
本发明所述的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物，可进一步制成胶囊、软胶囊、注射剂、灌肠剂、滴鼻剂、透皮贴剂或粘膜贴剂等各种相应剂型。
本发明所述的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物，可用于治疗癌症和/或炎症疾病，特别是在人神经胶质瘤、人骨髓神经母细胞瘤、人结肠癌、人胃癌、人卵巢癌、宫颈癌、肝癌、肺癌、胰腺癌等癌症中的应用。
附图说明
图1为菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物与水性介质形成的纳米乳滴粒径分布。
图2为菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物与水性介质形成的纳米乳滴对CAT3的稳定化。
图3为菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物对CAT3肠粘膜透过系数的增加。
图4为菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物对API(活性药物成分，Active pharmaceutical ingredient)原形形式(CAT3)血浆生物利用度的提高。
图5为菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物对API代谢产物形式(PF403)血浆暴露量的降低。
图6为菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物对API原形形式(CAT3)脑组织分布的提高。
图7为菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物对API代谢产物形式(PF403)脑组织分布的提高。
图8为菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物对大鼠原脑位脑胶质瘤抑制作用的增加。
图9为菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物对动物体重下降的缓解。
图10为菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物对胃肠刺激的减小。
实施例
实施例1：不同油成分菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物
以CAT3为模型药物，考察不同油成分时菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物的形成。由以下重量比的组分组成：
表1菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物处方
Figure BDA0002142590110000071
制备方法：按上述处方将油相、乳化剂与助乳化剂混合均匀，加入处方量的CAT3，搅拌、加热或超声至药物完全溶解，即得菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物。将自乳化组合物以1:100倍水在轻微搅拌下稀释，可在1分钟内乳化完全，形成透明乳液，粒径小于200nm。
自乳化效率是表征菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物与水或消化液相互自乳化速度的指标，其测定方法为：将自乳化组合物以1:100倍水在37℃水浴中轻微搅拌下稀释，若可在1分钟内乳化完全，则认为其具有较好自乳化效果。
纳米自乳化组合物在乳化后形成的乳滴粒径大小是该种剂型的重要物理指标，不同粒径时其生物学性质有可能具有差别，所以有必要对其进形表征。形成的纳米级乳剂可用以下方法进行表征：
取适量菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物，按1:100比例在37℃水浴中以水或人工胃液缓慢分散，观察完成乳化所用时间以及溶液是否透明，如可获得透明溶液，则表明形成的乳液粒径小于200nm。粒径的具体数值也可以用激光动态光散射法进行测定。
实施例2：不同油相比例菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物
以CAT3为模型药物，考察不同油成分比例时菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物的形成。由以下重量比的组分组成：
表2菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物处方
Figure BDA0002142590110000081
制备方法：按上述处方将油相、乳化剂与助乳化剂混合均匀，加入处方量的CAT3，搅拌、加热或超声至药物完全溶解，即得菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物。将菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物以1:100倍水在轻微搅拌下稀释，可在1分钟内乳化完全，形成透明乳液，粒径小于200nm。
实施例3：不同油相组合使用时菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物及其不同制备方法
以CAT3为模型药物，考察不同油组合使用时菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物的形成。由以下重量比的组分组成：
表3菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物处方
Figure BDA0002142590110000082
制备方法：按述处方9将CAT3先溶解于油相，再加入乳化剂、助乳化剂，搅拌、加热或超声至药物完全溶解，即得菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物。按述处方10将CAT3、油相、乳化剂和助乳化剂混合，加热、超声或搅拌使全溶，即得菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物。将菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物以1:100倍水在轻微搅拌下稀释，可在1分钟内乳化完全，形成透明乳液，粒径小于200nm。
实施例4：不同乳化剂成分自乳化组合物
以CAT3为模型药物，考察不同乳化剂组成时菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物的形成。由以下重量比的组分组成：
表4菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物处方
Figure BDA0002142590110000091
制备方法：按上述处方将油相、乳化剂与助乳化剂混合均匀，加入处方量的CAT3，搅拌、加热或超声至药物完全溶解，即得菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物。将菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物以1:100倍水在轻微搅拌下稀释，可在1分钟内乳化完全，形成透明乳液，粒径小于200nm。
实施例5：不同乳化剂比例菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物
以CAT3为模型药物，考察不同乳化剂比例时菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物的形成。由以下重量比的组分组成：
表5菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物处方
Figure BDA0002142590110000092
Figure BDA0002142590110000101
制备方法：按上述处方将油相、乳化剂与助乳化剂混合均匀，加入处方量的CAT3，搅拌、加热或超声至药物完全溶解，即得菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物。将菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物以1:100倍水在轻微搅拌下稀释，可在1分钟内乳化完全，形成透明乳液，粒径小于200nm。
实施例6：不同乳化剂组合使用时菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物
以CAT3为模型药物，考察不同乳化剂组合使用时菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物的形成。由以下重量比的组分组成：
表6菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物处方
Figure BDA0002142590110000102
制备方法：按上述处方将油相、乳化剂与助乳化剂混合均匀，加入处方量的CAT3，搅拌、加热或超声至药物完全溶解，即得菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物。将菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物以1:100倍水在轻微搅拌下稀释，可在1分钟内乳化完全，形成透明乳液，粒径小于200nm。
实施例7：不同助乳化剂成分菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物
以CAT3为模型药物，考察不同助乳化剂组成时菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物的形成。由以下重量比的组分组成：
表7菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物处方
Figure BDA0002142590110000111
制备方法：按上述处方将油相、乳化剂与助乳化剂混合均匀，加入处方量的CAT3，搅拌、加热或超声至药物完全溶解，即得菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物。将菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物以1:100倍水在轻微搅拌下稀释，可在1分钟内乳化完全，形成透明乳液，粒径小于200nm。
实施例8：不同助乳化剂比例时菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物
以CAT3为模型药物，考察不同比例助乳化剂时菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物的形成。由以下重量比的组分组成：
表8菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物处方
Figure BDA0002142590110000112
制备方法：按上述处方将油相、乳化剂与助乳化剂混合均匀，加入处方量的CAT3，搅拌、加热或超声至药物完全溶解，即得菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物。将菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物以1:100倍水在轻微搅拌下稀释，可在1分钟内乳化完全，形成透明乳液，粒径小于200nm。
实施例9：不同助乳化剂组合使用时菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物
以CAT3为模型药物，考察不同助乳化剂组成时菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物的形成。由以下重量比的组分组成：
表9菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物处方
Figure BDA0002142590110000121
制备方法：按上述处方将油相、乳化剂与助乳化剂混合均匀，加入处方量的CAT3，搅拌、加热或超声至药物完全溶解，即得菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物。将菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物以1:100倍水在轻微搅拌下稀释，可在1分钟内乳化完全，形成透明乳液，粒径小于200nm。
实施例10：不同菲并吲哚里西啶生物碱衍生物载药量的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物
以CAT3为模型药物，考察不同载药量时菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物的形成。由以下重量比的组分组成：
表10菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物处方
Figure BDA0002142590110000122
制备方法：按上述处方将油相、乳化剂与助乳化剂混合均匀，加入处方量的CAT3，搅拌、加热或超声至药物完全溶解，即得菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物。结果发现，在菲并吲哚里西啶生物碱衍生物载药量小于50mg/g时，API可完全溶解。在100mg/g时，API不可完全溶解，即使采用加热、超声等方式亦不可溶解。
将载药量小于50mg/g的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物以1:100倍水在轻微搅拌下稀释，可在1分钟内乳化完全，形成透明乳液，粒径小于200nm。载药量大于50mg/g的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物以1:100倍水在轻微搅拌下稀释，形成的乳液含有大量结晶状物。
实施例11：不同菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物
分别以CAT3、PF403、CAT为模型药物，考察不同化合物时菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物的形成。由以下重量比的组分组成：
表11菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物处方
Figure BDA0002142590110000131
制备方法：按上述处方将油相、乳化剂与助乳化剂混合均匀，加入处方量的CAT3、PF403、CAT，搅拌、加热或超声至药物完全溶解，即得菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物。将菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物以1:100倍水在轻微搅拌下稀释，可在1分钟内乳化完全，形成透明乳液，粒径小于200nm。
实验例1：菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物表征
本实施例取以CAT3制备的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物处方1(简称：CAT3-SMEDDS)，照以下方法进行表征：
CAT3自乳化组合物与水性介质自发乳化后粒径及分布：取适量CAT3-SMEDDS，按1:100比例在37℃水浴中以水缓慢分散，以激光动态光散射法测定粒径，如图1。
对CAT3的稳定化作用：取CAT3-SMEDDS约1g，精密称定，置500mL烧杯中，分别以37℃人工胃液和人工肠液250mL稀释，在恒温水浴中，缓慢搅拌，于8h内不同时间取样5mL，以0.22μm微孔滤膜滤过，取续滤液，置紫外分光光度计中，于262nm处测定吸光度，以外标法计算CAT3含量，绘制稳定性曲线，如图2。
结果可见：CAT3自乳化组合物与水性介质自发乳化后粒径及分布均匀，粒径小于200nm；在人工胃肠液中8小时稳定性大于80％。相比于CAT3原料药在人工胃液中37摄氏度孵育时，15分钟有59％降解并转化成PF403，纳米自乳化组合物明显增加了稳定性。
实验例2：菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物在单层细胞膜中的渗透性
本实施例取以CAT3制备的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物处方1(简称：CAT3-SMEDDS)，照以下方法进行肠粘膜透过系数增加效果测定：
取符合转运条件且细胞生长良好的生长在Transwell培养板上的MDCK-MDR1单层细胞，测定双向渗透系数。具体测定该法为：试验前以37℃的HBSS溶液清洗细胞表面三次，除去细胞表面的附着物，并于37℃温孵30min，除去HBSS溶液。从AP-BL侧的转运：在AP侧加入由处方1以HBSS溶液稀释制成的含CAT3浓度为100ng/mL的HBSS溶液0.5mL，作为供给液，BL侧加入空白HBSS溶液1.5mL作为接收液。从BL-AP侧的转运：在BL侧加入由处方1以HBSS溶液稀释制成的含CAT3浓度为100ng/mL的HBSS溶液1.5mL作为供给液，AP侧加入空白HBSS溶液0.5mL作为接收液。同法对CAT3原料药混悬液(简称：CAT3-API)进行操作。
每个样品平行三孔测定。将Transwell培养板置转速为50rpm的37℃恒温振荡箱，分别于0.5、1、1.5和2h从接收池中吸取50μL接收液以HPLC-MS/MS法测定转运物浓度，同时补加等量空白HBSS溶液。
取不同时间点的接收液，测定，计算CAT3在AP-BL侧和BL-AP侧的表观渗透系数(Papp)，如图3。
结果可见：CAT3自乳化组合物与水性介质自发乳化后形成的纳米级乳滴大幅增加了膜渗透性。相对原料药，Papp(AP-BL)和Papp(BL-AP)分别增加到3.91倍和2.36倍。
实验例3：菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物相对生物利用度
本实施例取以CAT3制备的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物处方1(简称：CAT3-SMEDDS)，照以下方法进行CAT3相对血浆生物利用度及其代谢产物PF403在血浆中的暴露量测定：
取SD大鼠，给药前禁食12h，随机分为两组。分别灌胃10mg/kg剂量的CAT3-API及CAT3-SMEDDS，各组均于给药后5、10、15、30min，1、2h、4、6、8、12、24h各时间点眼眶采血于BNPP(为一种脂酶抑制剂)处理的EP管中，肝素抗凝后冰上存放，离心后，分离血浆备用。
以HPLC-MS/MS法测定CAT3与PF403的量。方法如下：
HPLC：C18(50mm╳2.1mm,1.8μm)型色谱柱，柱温：25℃，流动相：乙腈(0.1％FA)：水＝80:20，流速：0.2mL/min，进样量：5μL；
MS：CAT3、PF403与ISTD(CAT)质谱检测条件为：CAT3：ESI+离子模型，MRM检测离子对434.3→70.2，Fragmentor为135，CE为25；CAT3的代谢产物PF403：ESI+离子模型，MRM检测离子对350.2→70.2，Fragmentor为135，CE为20；ISTD(CAT)：ESI+离子模型，MRM检测离子对364.2→70.2，Fragmentor为135，CE为20。
照建立的HPLC-MS/MS方法，对血浆样品进行测定，并代入随行标准曲线计算CAT3与PF403的浓度。除另有说明外，实验数据以平均值±标准差(n＝3)表示。测定结果见表12，主要药物动力学参数见表13，生物利用度变化见表14。以时间为横坐标，以血浆中CAT3的浓度为纵坐标绘制口服给予CAT3-API或CAT3-SMEDDS后的药-时曲线，如图4。以时间为横坐标，以血浆中CAT3的体内代谢产物PF403的浓度为纵坐标绘制口服给予CAT3-API或CAT3-SMEDDS后的药-时曲线，如图5。
结果可见：CAT3自乳化组合物与水性介质自发乳化后形成的纳米级乳滴大幅增加了膜渗透性。相对原料药，Papp(AP-BL)和Papp(BL-AP)分别增加到3.91倍和2.36倍。
表12-1口服给予大鼠CAT3-API后血浆中CAT3浓度测定结果
Figure BDA0002142590110000151
Figure BDA0002142590110000161
表12-2口服给予大鼠CAT3-SMEDDS后血浆中CAT3浓度测定结果
Figure BDA0002142590110000162
表12-3口服给予大鼠CAT3-API后血浆中PF403浓度测定结果
Figure BDA0002142590110000163
表12-4口服给予大鼠CAT3-SMEDDS后血浆中PF403浓度测定结果
Figure BDA0002142590110000164
表13-1口服给予大鼠CAT3-API或CAT3-SMEDDS后血浆中CAT3主要药代动力学参数
Figure BDA0002142590110000171
表13-2口服给予大鼠CAT3-API或CAT3-SMEDDS后血浆中PF403主要药代动力学参数
Figure BDA0002142590110000172
表14-1口服给予大鼠CAT3-API或CAT3-SMEDDS后血浆中CAT3相对生物利用度
Figure BDA0002142590110000181
**P<0.01vs.CAT3-API
表14-2口服给予大鼠CAT3-API或CAT3-SMEDDS后血浆中PF403相对生物利用度
Figure BDA0002142590110000182
**P<0.01vs.CAT3-API
实验例4：菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物脑组织分布的提高
本实施例取以CAT3制备的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物处方1(简称：CAT3-SMEDDS)，以同等剂量原料药为对照，照以下方法测定给药后大鼠脑组织中CAT3及其代谢产物PF403的暴露浓度。
取SD大鼠，给药前禁食12h，随机分为A～F六组。A～C三组灌胃给予10mg/kg剂量的CAT3-API，D～F三组给予同等剂量的CAT3-SMEDDS，A/D、B/E、C/F各组分别于给药后1、4和8h处死动物，于冰上操作分离全脑，以4℃生理盐水漂洗两次，冻存备用。
照实验例3的HPLC-MS/MS方法，对脑组织样品进行测定，并代入随行标准曲线分别计算CAT3与PF403的浓度。除另有说明外，实验数据以平均值±SD(n＝3)表示。比较不同时间两种制剂在大鼠全脑中CAT3的浓度，同法比较代谢产物PF403的浓度。
实验数据以平均值±标准差(n＝3)表示，结果采用双侧T检验法进行差异性检验，如图7。
实验例5：菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物药效试验
本实施例取以CAT3制备的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物处方1(简称：CAT3-SMEDDS)，照以下方法进行药效试验：
药效学试验在小鼠原位脑胶质模型中进行。对ICR小鼠进行颅部手术，注射带有luc荧光素酶标记的C6脑胶质瘤细胞，用骨蜡封闭颅骨，仔细照料动物。取造模后第3天的原位C6-luc胶质瘤荷瘤小鼠，腹腔注射荧光素酶底物150mg/kg，以异氟烷气麻，于注射荧光素酶底物后15～20min利用小动物活体成像系统进行IVIS化学发光检测，按光强排序，取发光强度中等的小鼠，随机分为5组，每组5只。分别为生理盐水对照组(normal saline，NS)；阳性药TMZ 50mg/kg对照治疗组，5mg/kg、10mg/kg CAT3-API治疗组和10mg/kg CAT3-SMEDDS治疗组，各组均采用口服灌胃给药，连续给药5天，每天1次。初次给药时间以0天计，于第6日腹腔注射荧光素酶底物150mg/kg，以异氟烷气麻，于注射荧光素酶底物后15～20min利用小动物活体成像系统进行IVIS化学发光检测，分别记录每只小鼠脑部肿瘤发光强度。实验结果以平均值±标准差表示，两组之间的比较，采用Student’s t-test检验进行分析，多组间比较采用Fisher LSD检验，并统计分析，如图8。
结果可见：CAT3自乳化组合物有明显的抑制原位脑胶质瘤效果。相对阳性药对照组及同等剂量原料药，药效显著优于二者，P值均小于0.05。
实验例6：菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物初步毒性试验
本实施例取以CAT3制备的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物处方1(简称：CAT3-SMEDDS)，照以下方法进行初步毒性试验：
ICR小鼠按体重随机分为5组，每组10只，雌雄各半，分别为生理盐水对照组、空白SMEDDS对照组(SME blank)、15和25mg/kg/d CAT3-API对照组、25mg/kg CAT3-SMEDDS制剂组，每组均连续给药7次。初始给药时间以0天计，隔日称量动物体重，如图9。记录皮肤毛色与粪便状况。观察期结束后，所有动物实施安乐死，进行大体解剖观察，如图10。
结果可见：CAT3自乳化组合物对动物体重的减轻程度明显小于同等剂量原料药。正常对照组与空白SMEDDS组胃肠状态正常；25mg/kg/d CAT3-API组胃部有发黑变性状况，肠部可见水肿；25mg/kg/d CAT3-SMEDDS组胃部无明显症状，仅肠部有轻微水肿，体现出CAT3-SMEDDS可减小胃肠毒性的作用。综合体重与胃肠解剖大体观察结果，观察到自乳化组合物具有明显的降低毒性的作用。
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Claims (15)

1.一种菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物，其特征在于，含有菲并吲哚里西啶生物碱衍生物、油相、乳化剂和助乳化剂；
含菲并吲哚里西啶生物碱衍生物：0.1-50mg/g，
油相、乳化剂和助乳化剂三者按100％计，各组分的重量比是：
油相：5％-50％，
乳化剂：30％-90％，
助乳化剂：5％-30％。
2.根据权利要求1的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物，其特征在于，所述菲并吲哚里西啶生物碱衍生物包括(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基-9-菲骈[9,10-b]-吲哚里西啶、(13aS)-3-羟基-6,7-二甲氧基-9-菲骈[9,10-b]-吲哚里西啶或右旋去氧娃尔藤宁，其结构式如下所示：
Figure FDA0002142590100000011
(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基-9-菲骈[9,10-b]-吲哚里西啶
Figure FDA0002142590100000012
(13aS)-3-羟基-6,7-二甲氧基-9-菲骈[9,10-b]-吲哚里西啶
Figure FDA0002142590100000013
右旋去氧娃尔藤宁。
3.根据权利要求1的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物，其特征在于，所述油相包括大豆油、中链油、橄榄油、椰子油、花生油、山茶油、蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸乙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸癸酸三甘油脂、月桂酸乙酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、单亚油酸甘油酯、油酸山梨醇酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯、玉米油或酰基转移的玉米油C8/C10甘油单酯、椰子油C8/C10甘油双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、辛酸甘油三酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油单酯、癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油单酯、辛癸酸甘油酯、辛癸酸甘油三酯、亚油酸聚乙二醇甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、丙二醇单辛酸酯中的一种或一种以上任意比例的混合。
4.根据权利要求1的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物，其特征在于，所述乳化剂包括聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温80，大豆磷脂、卵磷脂、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、亚油酸聚乙二醇甘油酯一种或一种以上任意比例的混合。
5.根据权利要求1的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物，其特征在于，所述助乳化剂包括甘油、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇单乙基醚、乙醇、碳酸丙二酯、甘油糠醛、二甲基异山梨酯、二乙二醇单乙基醚、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、苯甲醇一种或一种以上任意比例的混合。
6.根据权利要求1的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物，其特征在于，含菲并吲哚里西啶生物碱衍生物：0.1-50mg/g，
油相、乳化剂和助乳化剂三者按100％计，各组分的重量比是：
油相：10％-45％，
乳化剂：40％-80％，
助乳化剂：10％-25％。
7.根据权利要求6的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物，其特征在于，含菲并吲哚里西啶生物碱衍生物：0.1-50mg/g，
油相、乳化剂和助乳化剂三者按100％计，各组分的重量比是：
油相：15％-35％，
乳化剂：45％-70％，
助乳化剂：10％-25％。
8.根据权利要求1的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物，其特征在于：所述自乳化组合物还可含有吸附剂。
9.根据权利要求8的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物，其特征在于：所述吸附剂包括微粉硅胶、聚乙烯吡咯烷酮中一种或两种混合物。
10.根据权利要求1-9任一项的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物，其特征在于，所述的纳米自乳化组合物可进一步制成胶囊、软胶囊、注射剂、灌肠剂、滴鼻剂、透皮贴剂或粘膜贴剂。
11.一种权利要求1-7任一项所述的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物的制备方法，其特征在于，将油相、乳化剂和助乳化剂混合，搅拌得到澄清溶液，做为空白自乳化组合物；再加入菲并吲哚里西啶生物碱衍生物，加热、超声或搅拌使全溶，即得。
12.一种权利要求1-7任一项所述的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物的制备方法，其特征在于，将菲并吲哚里西啶生物碱衍生物先溶解于油相、乳化剂或助乳化剂中，或三种混合物或任意两者混合物中，搅拌得到澄清溶液，即得。
13.一种权利要求1-7任一项所述的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物的制备方法，其特征在于，将菲并吲哚里西啶生物碱衍生物、油相、乳化剂和助乳化剂混合，加热、超声或搅拌使全溶，即得。
14.如权利要求1-10任一项所述的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物纳米自乳化组合物在制备预防和/或治疗癌症和/或炎症疾病的药物中的应用。
15.一种权利要求14的应用，其特征在于，所述的癌症选自神经胶质瘤、骨髓神经母细胞瘤、结肠癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、肝癌、肺癌、胰腺癌。
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