CN112190564A - 复方微丸制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开了复方微丸制剂及其制备方法。其中，复方微丸片剂包括阿司匹林微丸和艾司奥美拉唑镁微丸；阿司匹林微丸由阿司匹林重结晶直接包衣获得；阿司匹林重结晶的制备方法为：(1)将阿司匹林溶于丙酮中，控温50～60℃加入纯化水；(2)在搅拌速度为150～200rpm下，控温50～60℃，搅拌1～2h；(3)以5～10℃/h降温速度降温至40～50℃，搅拌2～3h；(4)再以5～10℃/h降温速度降温至10～20℃，搅拌4～5h。本发明阿司匹林重结晶可直接包衣，无需进行粉碎、加入辅料，使阿司匹林的释放更加可控，可与其他活性成分更好地配合。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体地说，涉及复方微丸制剂及其制备方法。
背景技术
阿司匹林应用广泛，是医药史上的经典药物也是临床上应用最早的抗血小板聚集药物。但其在使用过程中常产生恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛等胃肠道反应，长期服用会对胃、十二指肠黏膜造成损害。质子泵又称胃酸泵，可特异性地将H+泵入胃腔，形成胃内强酸状态。质子泵抑制剂可使质子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌，临床上在服用阿司匹林后常加服奥美拉唑。
艾司奥美拉唑为奥美拉唑的S型异构体，同其他质子泵抑制剂相比，其在强、弱代谢者中的AUC比值变异度最低，且AUC高于消旋体奥美拉唑，具有更强的抑酸效果。艾司奥美拉唑镁为艾司奥美拉唑的镁盐水合物，阿司匹林与艾司奥美拉唑镁协调作用，可以有效降低服用阿司匹林预防血栓疾病时胃肠道不良反应的发生。
目前在使用时，均是将两者分别服用。但由于两者在体内释放浓度的达峰时间不同，故而较难使艾司奥美拉唑镁抑制阿司匹林副作用的效果自始至终贯穿在治疗期内。虽然可通过错开服药时间等方式一定程度上的改善此情况，但不同生产厂家和生产工艺均可能会影响活性成分的释放规律，这使得在实际应用时，很难准确确定如何才能保证两种药物的有效协调。基于上述情况，有必要提供一种新的方法来解决上述问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种在持续有效降低服用阿司匹林导致胃肠道不良反应发生概率的同时，简化用药方案，提高患者用药依从性的复方微丸片剂、胶囊及干混悬颗粒。
为了实现该目的，本发明的技术方案如下：
一种复方微丸片剂，所述复方微丸片剂包括阿司匹林微丸和艾司奥美拉唑镁微丸；
其中，所述阿司匹林微丸由阿司匹林重结晶直接包衣获得；所述阿司匹林重结晶的制备方法为：
(1)将阿司匹林溶于丙酮中，控温50～60℃加入纯化水，得到阿司匹林澄清溶液，所述丙酮的质量为所述阿司匹林的质量的5～10倍，所述纯化水的质量为所述阿司匹林的质量的5～10倍；
(2)将得到的所述阿司匹林澄清溶液在搅拌速度为150～200rpm下，控温50～60℃，搅拌1～2h；
(3)然后以5～10℃/h降温速度降温至40～50℃，搅拌2～3h；
(4)再以5～10℃/h降温速度降温至10～20℃，搅拌4～5h。
众所周知，目前市场上供应的阿司匹林原料药均为结晶性粉末，但是结晶性粉末不利于制剂使用，且制备得到的制剂体内生物利用度不佳，影响其药效。目前大多数生产企业阿司匹林微丸制备时，一般均需要先将阿司匹林原料药与多种辅料(例如，填充剂、黏合剂、助流剂等)混合制得丸芯后，再进行包衣层的包覆，否则很难成功实现均匀包衣，不能满足产品制备需求。且阿司匹林对湿热极不稳定，会产生降解杂质，湿法制粒工艺对产品的质量产生了不利影响。
为此，本发明经大量研究发现，当将现有阿司匹林原料采用特定重结晶工艺后，能够有效地控制阿司匹林细结晶的晶型、均一性和粒度，从而使得其可直接进行包衣，无需粉碎和额外添加辅料。并且，直接包衣工艺制备得到的阿司匹林微丸的释放速率更易设计控制，与艾司奥美拉唑镁微丸一同制备成复方微丸时，可以很好地在整个服药期间产生配合作用，既使得阿司匹林可以很好地发挥疗效，又避免了其副作用，提升了患者的依从性。
作为一个优选结晶工艺：本发明将阿司匹林原料药分散到丙酮中，搅拌下加热至一定温度使溶解，在一定温度下加入纯化水，控制一定的搅拌速度，搅拌一定时间，然后以一定的降温速度，降温至一定温度，搅拌一定时间，然后再以一定的降温速度，降温至一定温度，搅拌一定时间，过滤或离心、干燥得到粒径范围为200-1000μm阿司匹林细结晶。
具体制备工艺如下：
(1)将阿司匹林原料药分散到丙酮中，丙酮用量为阿司匹林投料量的5～10倍量(重量比)，搅拌下加热至50～60℃使溶解，控温50～60℃加入纯化水，纯化水用量为阿司匹林投料量的5～10倍量(重量比)，得到阿司匹林澄清溶液；
(2)调节搅拌速度为150～200rpm，将得到阿司匹林澄清溶液，控温50～60℃，搅拌1～2h；
(3)然后以5～10℃/h降温速度降温至40～50℃，搅拌2～3h；
(4)然后以5～10℃/h降温速度降温至10～20℃，搅拌4～5h；
(5)过滤或离心得到阿司匹林细结晶湿品；
(6)将阿司匹林细结晶湿品，于40～50℃真空干燥至干燥失重<0.3％；
(7)得到的阿司匹林细结晶原料粒径范围为200-1000μm，优选为400-700μm的阿司匹林。
本发明中，所述阿司匹林重结晶的粒径D90为200-1000μm，优选为400-700μm，以使得肠溶包衣后，压片更不易裂。
本发明中，所述艾司奥美拉唑镁微丸由内向外依次为空白丸芯、含药层、隔离层和肠溶包衣层；所述含药层包括艾司奥美拉唑镁、粘合剂和稳定剂；
优选，所述艾司奥美拉唑镁的粒径D90为0.5-50μm，更优选为2-15μm；
所述粘合剂为羟丙甲纤维素；所述稳定剂为氢氧化镁和/或硅酸铝镁，更优选为硅酸铝镁；
所述艾司奥美拉唑镁和所述稳定剂的质量比为1：(0.15-0.35)。
本发明在艾司奥美拉唑镁微丸制备时，对含药层进行了特别设计，将活性成分与特定稳定剂和粘合剂相配合，使其在制备时可稳定结合在丸芯上，并在体内释放时，使艾司奥美拉唑镁的功效稳定发挥。
本发明中，所述阿司匹林微丸按重量份包括如下组分：
和/或，所述艾司奥美拉唑镁微丸按重量份包括如下组分：
所述肠溶层包衣材料为虫胶、丙烯酸树脂、纤维素及其衍生物中的一种或几种的混合物；所述增塑剂为聚乙二醇类、三醋酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯、邻苯二甲酸酯类、甘油单醋酸酯中的一种或几种的混合物；所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、单双硬脂酸甘油酯中的一种或几种的混合物；所述空白丸芯为淀粉、蔗糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或几种混合物；所述隔离层包衣材料为HPMC(Hydroxypropylmethylcellulose,羟丙基甲基纤维素)、HPC(Hydroxypropyl cellulose,羟丙基纤维素)或聚维酮。
本发明中，所述复方微丸片剂还包括填充剂、崩解剂和润滑剂；所述填充剂为微晶纤维素；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂为硬脂酸富马酸钠。
本发明中，所述阿司匹林微丸和所述艾司奥美拉唑镁微丸的质量比为1：(0.5-2.5)；所述阿司匹林微丸和所述填充剂的质量比为1：(1-5)；所述填充剂、所述崩解剂和所述润滑剂的质量比为(100-800)：(5-50)：(1-8)；
优选，所述复方微丸片剂按重量份包括如下组分：
本发明对复方微丸片剂的辅料进行了大量尝试，发现采用本发明的辅料组合方式可保证两种不同的微丸均具有良好的可压性，既在压制时不会受压破裂，又可达到一定的硬度和崩解要求，从而成功实现两种不同活性成分的组合协作。
本发明还提供一种制备上述复方微丸片剂的方法，在制备阿司匹林微丸时，直接将阿司匹林重结晶进行包衣获得。
作为一个具体实施方式，制备方法具体包括：
(1)制备阿司匹林微丸，具体步骤包括：
提供包含肠溶层包衣材料、增塑剂和抗粘剂的混合包衣液；
以所述混合包衣液对阿司匹林重结晶直接进行包衣；
(2)制备艾司奥美拉唑镁微丸，具体步骤包括：
提供包含艾司奥美拉唑镁、粘合剂和稳定剂的混悬液；
将所述混悬液包覆在空白丸芯上获得含药微丸；
在所述含药微丸外包覆隔离层，所述隔离层含有隔离层包衣材料；
在所述隔离层外包覆包衣层，所述包衣层包含肠溶层包衣材料、增塑剂和抗粘剂；
(3)将所述阿司匹林微丸和所述艾司奥美拉唑镁微丸与其余组分混合后压片。
作为一个优选具体实施方式，本发明的制备复方微丸片剂的方法具体如下：
(1)阿司匹林微丸的制备
筛选400-700μm的阿司匹林，采用Eudragit L30D-55、枸橼酸三乙酯、滑石粉配制成的包衣液，采用流化床对阿司匹林原料进行包衣。
(2)艾司奥美拉唑镁微丸的制备
以蔗糖丸芯为空白丸芯。将艾司奥美拉唑镁、硅酸铝镁和羟丙甲纤维素制成混悬液，采用混悬液上药法，在流化床中在空白丸芯上喷涂上述混悬液，制成含药微丸。采用5％羟丙纤维素的水溶液，利用流化床在艾司奥美拉唑镁药物层外包隔离层。最后采用Eudragit L30D-55及枸橼酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯配制成的包衣液对包隔离层后的微丸进行包衣。
(3)将制备好的阿司匹林微丸和艾司奥美拉唑镁微丸与处方量的微晶纤维素、硬脂富马酸钠和交联聚维酮混合均匀后，压片即得阿司匹林艾司奥美拉唑镁肠溶片(复方微丸片剂)。
其中，在制备时艾司奥美拉唑镁微丸的隔离层包衣材料还可为羟丙甲纤维素的乙醇或乙醇水溶液、羟丙纤维素的乙醇或乙醇水溶液、聚维酮的乙醇或乙醇水溶液。
本发明另提供一种复方微丸胶囊，所述复方微丸胶囊包括阿司匹林微丸和艾司奥美拉唑镁微丸；所述阿司匹林微丸和所述艾司奥美拉唑镁微丸如上所述；所述阿司匹林微丸和所述艾司奥美拉唑镁微丸的质量比为(3-6)：(4-7)。
具体胶囊剂制备方法如下：
将制备好的阿司匹林微丸和艾司奥美拉唑镁微丸填充至明胶空心胶囊中，即得阿司匹林艾司奥美拉唑镁肠溶胶囊(复方微丸胶囊)。
本发明另提供一种复方微丸干混悬颗粒，所述复方微丸干混悬颗粒包括阿司匹林微丸和艾司奥美拉唑镁微丸；所述阿司匹林微丸和所述艾司奥美拉唑镁微丸如上所述；所述阿司匹林微丸和所述艾司奥美拉唑镁微丸的质量比为(100-175)：(100-210)。
本发明中，复方微丸干混悬颗粒，按重量份包括如下组分：
制备阿司匹林艾司奥美拉唑镁干混悬颗粒的甜味剂可为蔗糖、木糖醇、甘露醇、山梨醇、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜中的一种或几种的混合物；助悬剂为黄原胶、卡拉胶、羧甲纤维素、羧甲纤维素钠、聚维酮中的一种或几种的混合物。
作为一个优选具体制备方法为：将制备好的阿司匹林微丸和艾司奥美拉唑镁微丸加入黄原胶、羧甲基纤维素、蔗糖、柠檬酸、香精混合均匀，分装至铝袋中，即得阿司匹林艾司奥美拉唑镁肠溶干混悬颗粒(复方微丸干混悬颗粒)。
本发明通过将两种微丸成功制成不同复方剂型，从而满足了多种使用要求。
本发明的有益效果至少在于：
1.本发明提供的复方抑制剂中含有艾司奥美拉唑镁，同其他质子泵抑制剂相比，艾司奥美拉唑镁在强、弱代谢者中的AUC(Area under the curve,药时曲线下面积)比值变异度最低，疗效更稳定，且AUC高于消旋体奥美拉唑，具有更强的抑酸效果。
2.将阿司匹林与艾司奥美拉唑镁分别制备为肠溶微丸，避免了两者直接混合、压片再包肠溶衣时阿司匹林与艾司奥美拉唑镁相互接触带来稳定性问题的风险。
3.将阿司匹林与艾司奥美拉唑镁组合制备成复方制剂，避免了长期服用阿司匹林会带来的严重胃肠道副作用，且还可避免患者因分次服用药物而忘记服用的风险，同时各活性成分的释放时间相互配合合理，提高了患者用药依从性，可间接保证药物疗效。
4.本发明获得的阿司匹林重结晶，结晶细，颗粒均匀，产品纯度较高，且收率较高，并可以直接进行包衣，无需进行粉碎和过筛等前处理，也免除了在丸芯中加入辅料，节约了成本，也使得阿司匹林的释放更加可控，能更好地与其他活性成分配合作用。
5.本发明将复方微丸制备成片剂、胶囊剂或干混悬剂，服用方便、患者顺应性好，更利于运输和储存。
附图说明
图1为水杨酸在Beagle犬体内药时曲线图(n＝8)；
图2为艾司奥美拉唑镁在Beagle犬体内药时曲线图(n＝8)。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的优选实施方式进行详细说明。需要理解的是以下实施例的给出仅是为了起到说明的目的，并不是用于对本发明的范围进行限制。本领域的技术人员在不背离本发明的宗旨和精神的情况下，可以对本发明进行各种修改和替换。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明具体实施方式部分所用的阿司匹林原料药购自山东新华制药股份有限公司，批号19505，粒径为D(0.9)＝80.5μm；艾司奥美拉唑镁购自江苏中邦制药有限公司，粒径为D(0.9)＝7.5μm，批号D10045-20190601；羟丙甲纤维素购自JRS,批号81005182622；微晶纤维素购自湖州展望药业有限公司，批号20180303；交联羧甲基纤维素钠购自安徽山河药用辅料股份有限公司，批号180904；羧甲基纤维素钠购自湖南尔康制药股份有限公司，批号180301；丙烯酸树脂购自安徽山河药用辅料股份有限公司，批号181201；聚乙二醇购自湖南尔康制药股份有限公司，批号180605；羟丙纤维素购自日本曹达株式会社，批号NHG-1111。
实施例1
本实施例提供一种本发明的复方微丸片剂。
具体制备方法如下：
(1)制备阿司匹林重结晶
将10kg阿司匹林原料药分散到100kg丙酮中，搅拌下加热至55℃使溶解，控温55℃加入100kg纯化水，得到阿司匹林澄清溶液，调节搅拌速度为150rpm，控温55℃，搅拌2h，然后以5℃/h降温至40℃，搅拌2h，然后以5℃/h降温至10℃，搅拌4h，离心得到阿司匹林重结晶湿品，于40℃真空干燥至干燥失重<0.3％，得到阿司匹林重结晶9.2kg，收率92％，纯度为99.81％，粒径D90范围为400-700μm。
(2)制备阿司匹林肠溶微丸：
将步骤(1)制得的阿司匹林重结晶，以Eudragit L30D-55、枸橼酸三乙酯、滑石粉、水配制成的包衣液采用流化床进行包衣。
(3)制备艾司奥美拉唑镁肠溶微丸：
以蔗糖丸芯为空白丸芯。将艾司奥美拉唑镁、硅酸铝镁和羟丙甲纤维素6mg制成混悬液，采用混悬液上药法，在流化床中在空白丸芯上喷涂混悬液，制成含药微丸。将剩余的10mg羟丙甲纤维素制成6％的羟丙甲纤维素水溶液，利用流化床在艾司奥美拉唑镁药物层外包隔离层。最后采用Eudragit L30D-55及枸橼酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、水配制成的包衣液对包隔离层后的微丸进行包衣。
(4)制备复方微丸片剂：
片剂组成成分如下：
将制备好的阿司匹林肠溶微丸和艾司奥美拉唑镁肠溶微丸与处方量的微晶纤维素、硬脂酸富马酸钠和交联羧甲基纤维素钠混合均匀后，压片即得阿司匹林艾司奥美拉唑镁肠溶片。
实施例2
本实施例提供一种本发明的复方微丸片剂。
具体制备方法如下：
(1)制备阿司匹林重结晶
将10kg阿司匹林原料药分散到50kg丙酮中，搅拌下加热至56℃使溶解，控温56℃加入50kg纯化水，得到阿司匹林澄清溶液，调节搅拌速度为200rpm，控温56℃，搅拌2h，然后以10℃/h降温至50℃，搅拌2h，然后以10℃/h降温至20℃，搅拌4h，离心得到阿司匹林重结晶湿品，于50℃真空干燥至干燥失重<0.3％，得到阿司匹林重结晶9.5kg，收率95％，纯度为99.85％，粒径D90范围为300-800μm。
(2)制备阿司匹林肠溶微丸：
将步骤(1)制得的阿司匹林重结晶，以Eudragit L30D-55、枸橼酸三乙酯、滑石粉、水配制成的包衣液采用流化床进行包衣。
(3)制备艾司奥美拉唑镁肠溶微丸：
以蔗糖丸芯为空白丸芯。将艾司奥美拉唑镁、硅酸铝镁和羟丙甲纤维素4mg制成混悬液，采用混悬液上药法，在流化床中在空白丸芯上喷涂混悬液，制成含药微丸。将剩余的8mg羟丙甲纤维素制成6％的羟丙甲纤维素水溶液，利用流化床在艾司奥美拉唑镁药物层外包隔离层。最后采用Eudragit L30D-55及枸橼酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、水配制成的包衣液对包隔离层后的微丸进行包衣。
(4)制备复方微丸片剂：
片剂组成成分如下：
将制备好的阿司匹林肠溶微丸和艾司奥美拉唑镁肠溶微丸与处方量的微晶纤维素、硬脂酸富马酸钠和交联羧甲基纤维素钠混合均匀后，压片即得阿司匹林艾司奥美拉唑镁肠溶片。
实施例3
本实施例提供一种本发明的复方微丸胶囊。
具体制备方法如下：
(1)制备阿司匹林重结晶
将10kg阿司匹林原料药分散到80kg丙酮中，搅拌下加热至50℃使溶解，控温50℃加入50kg纯化水，得到阿司匹林澄清溶液，调节搅拌速度为200rpm，控温50℃，搅拌2h，然后以8℃/h降温至40℃，搅拌2h，然后以8℃/h降温至10℃，搅拌4h，离心得到阿司匹林重结晶湿品，于40℃真空干燥至干燥失重<0.3％，得到阿司匹林重结晶9.3kg，收率93％，纯度为99.87％，粒径D90范围为200-900μm。
(2)制备阿司匹林肠溶微丸：
将步骤(1)制得的阿司匹林重结晶，以丙烯酸树脂、聚乙二醇、滑石粉、乙醇配制成的包衣液采用流化床进行包衣。
(3)制备艾司奥美拉唑镁肠溶微丸：
以蔗糖丸芯为空白丸芯。将艾司奥美拉唑镁、硅酸铝镁和羟丙纤维素6mg制成混悬液，采用混悬液上药法，在流化床中在空白丸芯上喷涂混悬液，制成含药微丸。将剩余的10mg羟丙纤维素制成6％的羟丙纤维素水溶液，利用流化床在艾司奥美拉唑镁药物层外包隔离层。最后采用Eudragit L30D-55及枸橼酸三乙酯、滑石粉、水配制成的包衣液对包隔离层后的微丸进行包衣。
(4)制备复方微丸胶囊：
胶囊剂组成成分如下：
阿司匹林肠溶微丸 195mg
艾司奥美拉唑镁肠溶微丸 200mg
明胶空心胶囊
将制备好的阿司匹林肠溶微丸和艾司奥美拉唑镁肠溶微丸填充至明胶空心胶囊中。
实施例4
本实施例提供一种本发明的复方微丸胶囊。
具体制备方法如下：
(1)制备阿司匹林重结晶
将100kg阿司匹林原料药分散到700kg丙酮中，搅拌下加热至55℃使溶解，控温55℃加入50kg纯化水，得到阿司匹林澄清溶液，调节搅拌速度为180rpm，控温55℃，搅拌2h，然后以5℃/h降温至50℃，搅拌2h，然后以5℃/h降温至10℃，搅拌5h，离心得到阿司匹林重结晶湿品，于40℃真空干燥至干燥失重<0.3％，得到阿司匹林重结晶95kg，收率95％，纯度为99.84％，粒径D90范围为400-700μm。
(2)制备阿司匹林肠溶微丸：
将步骤(1)制得的阿司匹林重结晶，以醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、三醋酸甘油酯、硬脂酸镁、水配制成的包衣液采用流化床进行包衣。
(3)制备艾司奥美拉唑镁肠溶微丸：
以蔗糖丸芯为空白丸芯。将艾司奥美拉唑镁、硅酸铝镁和羟丙甲纤维素6mg制成混悬液，采用混悬液上药法，在流化床中在空白丸芯上喷涂混悬液，制成含药微丸。将剩余的10mg羟丙甲纤维素制成6％的羟丙甲纤维素水溶液，利用流化床在艾司奥美拉唑镁药物层外包隔离层。最后采用醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯及枸橼酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、水配制成的包衣液对包隔离层后的微丸进行包衣。
(4)制备复方微丸胶囊：
胶囊剂组成成分如下：
阿司匹林肠溶微丸 175mg
艾司奥美拉唑镁肠溶微丸 118.5mg
明胶空心胶囊
将制备好的阿司匹林肠溶微丸和艾司奥美拉唑镁肠溶微丸填充至明胶空心胶囊中。
实施例5
本实施例提供一种本发明的复方微丸干混悬颗粒。
具体制备方法如下：
(1)制备阿司匹林重结晶
制备方法同实施例1。
(2)制备阿司匹林肠溶微丸：
将步骤(1)制得的阿司匹林重结晶，以Eudragit L30D-55、枸橼酸三乙酯、滑石粉、水配制成的包衣液采用流化床进行包衣。
(3)制备艾司奥美拉唑镁肠溶微丸：
以蔗糖丸芯为空白丸芯。将艾司奥美拉唑镁、硅酸铝镁和羟丙甲纤维素6mg制成混悬液，采用混悬液上药法，在流化床中在空白丸芯上喷涂混悬液，制成含药微丸。将剩余的10mg羟丙甲纤维素制成6％的羟丙甲纤维素水溶液，利用流化床在艾司奥美拉唑镁药物层外包隔离层。最后采用Eudragit L30D-55及枸橼酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、水配制成的包衣液对包隔离层后的微丸进行包衣。
(4)制备复方微丸干混悬颗粒：
干混悬颗粒组成成分如下：
将制备好的阿司匹林肠溶微丸和艾司奥美拉唑镁肠溶微丸与处方量的蔗糖、黄原胶、柠檬酸、羧甲基纤维素钠和苹果香精混合均匀后，分装置铝袋中，即得阿司匹林艾司奥美拉唑镁肠溶干混悬颗粒。
实施例6
本实施例提供一种本发明的复方微丸干混悬颗粒。
具体制备方法如下：
(1)制备阿司匹林重结晶
制备方法同实施例1。
(2)制备阿司匹林肠溶微丸：
将步骤(1)制得的阿司匹林重结晶，以丙烯酸树脂、枸橼酸三乙酯、滑石粉、乙醇配制成的包衣液采用流化床进行包衣。
(3)制备艾司奥美拉唑镁肠溶微丸：
以蔗糖丸芯为空白丸芯。将艾司奥美拉唑镁、硅酸铝镁和羟丙甲纤维素4mg制成混悬液，采用混悬液上药法，在流化床中在空白丸芯上喷涂混悬液，制成含药微丸。将剩余的8mg羟丙甲纤维素制成6％的羟丙甲纤维素水溶液，利用流化床在艾司奥美拉唑镁药物层外包隔离层。最后采用Eudragit L30D-55及枸橼酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、水配制成的包衣液对包隔离层后的微丸进行包衣。
(4)制备复方微丸干混悬颗粒：
干混悬颗粒组成成分如下：
将制备好的阿司匹林肠溶微丸和艾司奥美拉唑镁肠溶微丸与处方量的蔗糖、黄原胶、柠檬酸、羧甲基纤维素钠和苹果香精混合均匀后，分装至铝袋中，即得阿司匹林艾司奥美拉唑镁肠溶干混悬颗粒。
对比例1
本对比例提供一种复方微丸片剂。其制备方法与实施例1相同，区别仅在于，步骤(1)中制备阿司匹林重结晶的方法为：
将100kg阿司匹林结晶性粉末原料药分散到700kg丙酮中，搅拌下加热至55℃使溶解，控温55℃加入50kg纯化水，得到阿司匹林澄清溶液，调节搅拌速度为180rpm，控温55℃，搅拌2h，冷却至室温，离心得到阿司匹林重结晶湿品，于40℃真空干燥至干燥失重<0.3％，得到阿司匹林重结晶95kg，收率95％，纯度为99.84％，粒径D90范围为20-100μm。经试验，本对比例获得的结晶无法直接进行包衣，即本对比例不能结晶出符合直接包衣要求的阿司匹林颗粒。
对比例2
本对比例提供一种复方微丸片剂。其制备方法与实施例1相同，区别仅在于，制备阿司匹林肠溶微丸时，采用的是将阿司匹林原料药(结晶性粉末)100份，加蔗糖粉20份、甘露醇20份、羟丙甲纤维素E5 10份，纯化水30份，经湿法制粒，挤出滚圆，干燥后制得丸芯颗粒，再采用实施例1的方法进行包衣。
对比例3
本对比例提供一种复方微丸片剂。其制备方法与实施例1相同，区别仅在于，在制备艾司奥美拉唑镁微丸时，稳定剂选用磷酸氢二钠。
对比例4
本对比例提供一种复方微丸片剂。其制备方法与实施例1相同，区别仅在于，复方微丸片剂的填充剂为玉米淀粉、崩解剂为低取代羟丙纤维素、润滑剂为硬脂酸富马酸钠。
对比例5
本对比例提供一种复方微丸片剂。其制备方法与实施例1相同，区别仅在于，复方微丸片剂的填充剂为乳糖、崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、润滑剂为硬脂酸镁。
实验例1释放度测试
本实验例对实施例1-6、对比例2-5所制得的阿司匹林艾司奥美拉唑镁肠溶制剂进行体外释放曲线研究，照溶出度与释放度测定法《中国药典》2015年版四部(通则0931第二法)测定。
溶出条件：以0.1mol/L盐酸溶液300ml为溶出介质，转速为100rpm/min，依法操作，经2h后，取样检测酸中溶出度，另加入700ml0.086mol/L磷酸氢二钠溶液，分别于5，10，15，30，45min分钟取样检测累积溶出度。
实施例1的累积溶出结果见表1。
表1
实施例2的累积溶出结果见表2。
表2
实施例3的累积溶出结果见表3。
表3
实施例4的累积溶出结果见表4。
表4
实施例5的累积溶出结果见表5。
表5
实施例6的累积溶出结果见表6。
表6
对比例2的累积溶出结果见表7。
表7
对比例3的累积溶出结果见表8。
表8
对比例4的累积溶出结果见表9。
表9
对比例5的累积溶出结果见表10。
表10
实验例2有关物质测试
本实验例对实施例1-6、对比例2-3所制得的阿司匹林艾司奥美拉唑镁肠溶制剂进行阿司匹林游离水杨酸研究和艾司奥美拉唑镁有关物质研究，照《中国药典》2015年版二部阿司匹林肠溶片和艾司奥美拉唑镁肠溶片项下有关物质方法测定。
阿司匹林游离水杨酸：临用新制。取阿司匹林微丸适量(内含阿司匹林约0.1g)，精密称定，置100ml量瓶中，加1％冰醋酸的甲醇溶液振摇使阿司匹林溶解，并稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去至少2ml初滤液，取续滤液作为供试品溶液；取水杨酸对照品约15mg，精密称定，置50ml量瓶中，加1％冰醋酸的甲醇溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，用1％的冰醋酸甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。用十八基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水(35:5:5:55)为流动相；检测波长为303nm。精密量取供试品溶液与对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与水杨酸峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算水杨酸含量。
艾司奥美拉唑镁有关物质测试：取艾司奥美拉唑镁微丸适量(内含艾司奥美拉唑镁约20mg)，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇10ml，振摇，加鉴别(1)项下的磷酸盐缓冲液(pH11.0)20ml，振摇，超声使艾司奥美拉唑镁溶解，用水稀释至刻度，滤过，取续滤液作为供试品溶液。照高效液相色谱法(通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Microspher Cl8，4.6mm×100mm，3μm或效能相当的色谱柱)；以水-磷酸盐缓冲液(pH7.6)(每1000ml中含磷酸二氢钠0.0052mol与磷酸氢二钠0.0315mol)-乙腈(80:10:10)为流动相A；以乙腈-磷酸盐缓冲液(pH7.6)-水(80:1:19)为流动相B，检测波长为302nm。按下表11进行梯度洗脱。分别取奥美拉唑镁与杂质I对照品各适量，加流动相A溶解并稀释制成每1ml中各约含0.02mg的混合溶液，作为系统适用性溶液，取20μl注入液相色谱仪，艾司奥美拉唑镁峰的保留时间为14～19分钟，艾司奧美拉唑镁峰与杂质I峰的分离度应大于2.5。
表11
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 100 | 0 |
| 10 | 80 | 20 |
| 30 | 0 | 100 |
| 31 | 100 | 0 |
| 45 | 100 | 0 |
取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至30分钟。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按峰面积归一化法计算，杂质I含量不得过0.5％，其他单个杂质含量不得过0.2％，杂质总量不得过2.0％。
测试结果见表12。
表12
实验例3体内体外相关性研究
(1)实验动物
选用体重10～15kg的雄性Beagle犬作为实验动物进行艾司奥美拉唑镁阿司匹林肠溶片的体内药动学研究。
(2)单剂量给药方案
单剂量、随机、非盲、两交叉，进食与禁食对照研究，实验开始前3d，将实验动物置于实验室环境，使其熟悉实验环境。禁食研究，实验开始前12h实验动物禁食，但可以自由饮水。将8条Beagle犬随机分为A、B两组，每组4条。给药剂量为实施例3的肠溶胶囊/只，两组动物交叉给药。进食研究，进食状态为在给药前25分钟消耗标准高脂餐。
每组于给药前、给药后0、0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、5.0、6.0、8.0、12.0和24h经犬后肢小隐静脉取静脉血2.0ml，置肝素化试管中，3000rpm条件下离心10min，分离血浆，并-20℃保存待测。
肠溶胶囊不同制剂给药方案见表13。
表13
| 给药周期 | 受试制剂 | 对照制剂 |
| 第一周期(禁食) | A组 | B组 |
| 第二周期(禁食) | B组 | A组 |
| 第一周期(进食) | A组 | B组 |
| 第二周期(进食) | B组 | A组 |
注：
1.受试制剂：实施例3的肠溶胶囊；
2.对照制剂：阿司匹林肠溶片(拜阿司匹林)，给药量：100mg/次、艾司奥美拉唑镁肠溶胶囊(NEXIUM)，40mg/次；
3.两个实验周期间隔7d；
(3)实验结果见图1水杨酸在Beagle犬体内药时曲线图(n＝8)和图2艾司奥美拉唑镁在Beagle犬体内药时曲线图(n＝8)。
从图中可知：受试复方制剂中艾司奥美拉唑镁达峰时间约为1.5h，而阿司匹林达峰时间约为3.0h，艾司奥美拉唑镁先释放，有利于拮抗阿司匹林的胃肠道副作用，同时半衰期较短，体内消除较快，避免了过度抑制胃酸分泌带来的副作用，受试复方制剂与对照单方制剂具有相似的体内药时曲线，表明体外释药与体内吸收基本一致，说明复方胶囊剂处方组方合理，制备工艺稳定，具有一定的体内外相关性。
实验例4
本实验例对实施例1-2，对比例4-5制得的复方微丸片剂的重量差异、崩解时限、脆碎度、硬度进行了测试。
重量差异按《中国药典》2015四部0100制剂通则中0101片剂项下重量差异检查法检查,崩解时限按照《中国药典》2015四部0921片剂崩解时限检查法检查；脆碎度按《中国药典》2015四部0923片剂脆碎度检查法检查；硬度采用硬度计检查。测试结果见表14。
表14
| 测试项目 | 重量差异 | 崩解时限 | 脆碎度 | 硬度 |
| 实施例1 | -3.1％～+3.5％ | 1～2min | 0.2％ | 15～20kg |
| 实施例2 | -3.0％～+4.5％ | 1～2min | 0.2％ | 15～20kg |
| 对比例4 | -7.2％～+6.5％ | 5～8min | 1.6％ | 7～9kg |
| 对比例5 | -6.4％～+6.6％ | 4～7min | 1.2％ | 8～10kg |
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种复方微丸片剂，其特征在于，所述复方微丸片剂包括阿司匹林微丸和艾司奥美拉唑镁微丸；
其中，所述阿司匹林微丸由阿司匹林重结晶直接包衣获得；所述阿司匹林重结晶的制备方法为：
(1)将阿司匹林溶于丙酮中，控温50～60℃加入纯化水，得到阿司匹林澄清溶液，所述丙酮的质量为所述阿司匹林的质量的5～10倍，所述纯化水的质量为所述阿司匹林的质量的5～10倍；
(2)将得到的所述阿司匹林澄清溶液在搅拌速度为150～200rpm下，控温50～60℃，搅拌1～2h；
(3)然后以5～10℃/h降温速度降温至40～50℃，搅拌2～3h；
(4)再以5～10℃/h降温速度降温至10～20℃，搅拌4～5h。
2.根据权利要求1所述的复方微丸片剂，其特征在于，所述阿司匹林重结晶的粒径D90为200-1000μm，优选为400-700μm。
3.根据权利要求1所述的复方微丸片剂，其特征在于，所述艾司奥美拉唑镁微丸由内向外依次为空白丸芯、含药层、隔离层和肠溶包衣层；所述含药层包括艾司奥美拉唑镁、粘合剂和稳定剂；
优选，所述艾司奥美拉唑镁的粒径D90为0.5-50μm，更优选为2-15μm；
所述粘合剂为羟丙甲纤维素；所述稳定剂为氢氧化镁和/或硅酸铝镁，更优选为硅酸铝镁；
所述艾司奥美拉唑镁和所述稳定剂的质量比为1：(0.15-0.35)。
4.根据权利要求1-3任一项所述的复方微丸片剂，其特征在于，所述阿司匹林微丸按重量份包括如下组分：
和/或，所述艾司奥美拉唑镁微丸按重量份包括如下组分：
所述肠溶层包衣材料为虫胶、丙烯酸树脂、纤维素及其衍生物中的一种或几种的混合物；所述增塑剂为聚乙二醇类、三醋酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯、邻苯二甲酸酯类、甘油单醋酸酯中的一种或几种的混合物；所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、单双硬脂酸甘油酯中的一种或几种的混合物；所述空白丸芯为淀粉、蔗糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或几种混合物；所述隔离层包衣材料为HPMC、HPC或聚维酮。
5.根据权利要求1所述的复方微丸片剂，其特征在于，所述复方微丸片剂还包括填充剂、崩解剂和润滑剂；所述填充剂为微晶纤维素；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂为硬脂酸富马酸钠。
6.根据权利要求5所述的复方微丸片剂，其特征在于，所述阿司匹林微丸和所述艾司奥美拉唑镁微丸的质量比为1：(0.5-2.5)；所述阿司匹林微丸和所述填充剂的质量比为1：(1-5)；所述填充剂、所述崩解剂和所述润滑剂的质量比为(100-800)：(5-50)：(1-8)；
优选，所述复方微丸片剂按重量份包括如下组分：
7.一种制备权利要求1-6任一项所述的复方微丸片剂的方法，其特征在于，在制备阿司匹林微丸时，直接将阿司匹林重结晶进行包衣获得。
8.一种复方微丸胶囊，其特征在于，所述复方微丸胶囊包括阿司匹林微丸和艾司奥美拉唑镁微丸；所述阿司匹林微丸和所述艾司奥美拉唑镁微丸如权利要求1-4中任一项中所述；所述阿司匹林微丸和所述艾司奥美拉唑镁微丸的质量比为(3-6)：(4-7)。
9.一种复方微丸干混悬颗粒，其特征在于，所述复方微丸干混悬颗粒包括阿司匹林微丸和艾司奥美拉唑镁微丸；所述阿司匹林微丸和所述艾司奥美拉唑镁微丸如权利要求1-4中任一项所述；所述阿司匹林微丸和所述艾司奥美拉唑镁微丸的质量比为(100-175)：(100-210)。
10.根据权利要求9所述的复方微丸干混悬颗粒，其特征在于，所述复方微丸干混悬颗粒按重量份包括如下组分：
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| CN103479653A (zh) * | 2013-10-09 | 2014-01-01 | 山东大学 | 阿司匹林-埃索美拉唑复方肠溶微丸制剂及制备方法 |
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