CN112142982B - 一种具有携氧功能的温敏型共聚物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有携氧功能的温敏型共聚物及其制备方法。所述共聚物含有聚合物嵌段A和聚合物嵌段B，其中：嵌段A是聚硅氧烷及其衍生物；嵌段B是聚N‑烷基丙烯酰胺及其衍生物中的一种。制备方法包括以下步骤：将嵌段A聚合物分子溶于环己烷中，加入KH560硅烷偶联剂，反应24h，干燥后得到带有环氧基团的改性嵌段A聚合物；将上述制备的改性嵌段A聚合物和嵌段B聚合物加入至环己烷中充分溶解，加入一定量的稀盐酸调节pH至酸性，在室温下反应24h；最后在40℃‑60℃条件下将反应得到的嵌段共聚物分离，并用去离子水洗涤多次后干燥得到嵌段共聚物产品。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有良好携氧功能的生物医用温敏型共聚物及其制备方法，具体涉及一种多链段的两亲性温敏型共聚物的设计、合成和制备，可以有效地应用在生物医学等领域。
背景技术
氧在维持生物正常生理活动中起到至关重要的作用。由于氧微溶于水，所以在血液中血红细胞作为氧载体能够有效地将氧运输到全身各个器官和组织。近年来，对于生物技术和生物医学领域，具有良好携氧能力的生物材料受到了广泛的关注，这些生物材料被应用在了许多领域如血液替代品、伤口愈合等。但是，由于具体使用环境的不同，对氧浓度的需求有更为严苛的要求，例如器官移植过程在手术阶段会经历从低温到高温的过程，该过程器官组织对于氧的需求量大幅度提高，这个过程中没有足够的氧供应则会导致器官因为乏氧造成损伤。因此，实际应用过程中亟需开发一种智能的氧载体分子，这种智能氧载体在细胞培养、组织修复、临床医疗等领域极具应用前景。
聚硅氧烷(PDMS)是一种亲氧性、具有生物相容性的聚合物。氧在PDMS中的溶解度是在水中的几倍，在PDMS的共聚物中的溶解度更高，是水中的45-50倍。但是PDMS虽然载氧量高，但却无法控制氧气释放，因此难以替代血红细胞的载氧供氧功能。在四川省科技计划资助项目研究中，课题组发现通过相转变能够有效的控制材料中氧气释放。
发明内容
本发明以聚硅氧烷及其衍生物作为携氧链段(A)，以亲水温敏型聚合物作为功能链段(B)，通过该共聚物随温度升高而从溶胶-凝胶相转变，转变温度在25-37℃，在相转变的过程中体积收缩，使得携带氧气释放，从而实现温敏型调节氧含量的功能。
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一种两亲温敏型共聚物氧载体，该共聚物是一种ABA或BAB型的共聚物。A段代表疏水亲氧聚合物，B段代表温敏且亲水聚合物。
上述共聚物的A段是聚硅氧烷(PDMS)及其共聚物等疏水亲氧聚合物。可以是聚二甲基硅氧烷，结构式为粘度在5-1000cSt范围内。也可以是聚硅氧烷的共聚物，如聚(二甲基硅氧烷-co-烷基甲基硅氧烷)，结构式为或聚(二甲基硅氧烷-co-甲基苯硅氧烷)，结构式为或二甲基硅烷基笼形聚倍半硅氧烷，结构式为或聚[二甲基硅氧烷-co-(2-(3,4-环氧环己基)乙基)甲基硅氧烷]，结构式为或聚(二甲基硅氧烷-co-二苯基硅氧烷)，二乙烯基封端，结构式为或聚[二甲基硅氧烷-co-(3-氨丙基)甲基硅氧烷]，结构式为或聚[二甲基硅氧烷-co-[3-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)丙基]甲基硅氧烷]，结构式为
上述聚合物中的B段聚合物可以是聚N-烷基丙烯酰胺(PNIPAM)及其衍生物。
本发明所要解决的第二个技术问题是提供一种制备上述共聚物的方法。该方法包括下述步骤：
a、以硅烷偶联剂KH560作为改性剂，将A段聚合物分子溶于环己烷中，加入一定量的KH560，优选A段聚合物分子与KH560体积比为120:1-1:1，反应24h后干燥得到带有环氧基团的改性A段聚合物；
b、将上述制备的改性A段聚合物和B段聚合物加入至环己烷中充分溶解，使用稀盐酸调pH至4.5-5.5，在室温下反应24h。
c、最后在50℃条件下将反应得到的共聚物分离，并用去离子水洗涤多次后干燥得到共聚物产品。
本发明所要解决的第三个技术问题是实现该共聚物在相转变温度以下载氧，相转变温度以上释氧的过程。本发明共聚物特别适合用于药物释放控制体系、温度敏感性栓塞材料、人工血红蛋白等领域。
本发明创造性的提供了具有温度敏感型的共聚物，其具有在25-37℃的临界凝胶温度，在低温下起到载氧的功能，高温下起到快速释氧的功能，通过改变温度实现在生物组织、器官以及血液中的氧浓度调控。在组织工程、人工血红蛋白等领域具有极好的应用前景，为需要在不同温度保存的器官及组织提供了新的选择。本发明方法操作简便、性质可控，适合于大规模生产和应用。
附图说明
图1PMDS-co-EO-b-PNIPAM共聚物合成路线；
图2不同分子量的羟基封端的PDMS红外光谱图；
图3环氧化硅烷偶联剂的红外光谱图；
图4硅烷偶联剂处理的PDMS的红外光谱图；
图5氨基封端和无氨基封端的PNIPAM红外光谱图；
图6共聚物的红外光谱图；S是PNIPAM-b-PDMS-b-PNIPAM共聚物的红外光谱曲线，N是PDMS-b-PNIPAM-b-PDMS共聚物的红外光谱曲线。
图7实施例1、3、4、7、8随温度变化的氧释放过程
图8实施例4、5、6随温度变化的氧释放过程
图9经器官保存液保存48h后的细胞形态
图10经器官保存液保存后细胞活力检测结果
具体实施方式
实施例1
如图1所示，在带有搅拌子的50mL圆底烧瓶中分别加入0.40mL PDMS-co-EO(0.14mmol，其红外光谱图见图2，)溶于30mL环己烷溶剂，加入30μL KH560硅烷偶联剂(0.28mmol，其红外光谱图见图3)，置于常温下继续进行搅拌反应24h。图4展示了KH560处理后的PDMS-co-EO共聚物的红外光谱图，在1600cm-1处出现了环氧官能团的伸缩振动峰，说明PDMS被成功接上了环氧基团。用水将上述溶液中过量的KH560硅烷偶联剂洗去后，继续加入0.12g PNIPAM(0.14mmol)，并加入稀盐酸调节溶液pH值在4.5-5.5，置于常温下继续进行搅拌反应24h。反应结束后将溶液升温至50℃进行过滤分离，然后在真空35℃下烘干至恒重。得到产物共聚物PNIPAM-b-PDMS-b-PNIPAM，其产物的红外光谱图见图6。
实施例2
在带有搅拌子的50mL圆底烧瓶中分别加入0.37g PNIPAM(0.14mmol，其红外光谱图见图5)和30mL环己烷溶剂以及30μL KH560硅烷偶联剂(0.28mmol)，置于常温下继续进行搅拌反应24h。得到产物环氧官能化的环氧官能化的PNIPAM-g-KH560，图5展示了环氧官能化的PNIPAM-g-KH560产物的红外光谱图。产物用大量DMF洗涤并分层后，取上层清液加入0.12g PNIPAM(0.14mmol)，并加入稀盐酸调节溶液pH值在4.5-5.5，置于常温下继续进行搅拌反应24h。反应结束后将溶液升温至50℃进行过滤分离，然后在真空35℃下烘干至恒重。得到产物共聚物PDMS-b-PNIPAM-b-PDMS，其产物的红外光谱图见图6。
实施例3
在带有搅拌子的50mL圆底烧瓶中分别加入0.40mL PDMS-co-EO(0.14mmol)和30mL环己烷溶剂以及30μL KH560硅烷偶联剂(0.28mmol)，并加入稀盐酸调节溶液pH值在4.5-5.5，置于常温下继续进行搅拌反应24h。用水将上述溶液中过量的KH560硅烷偶联剂洗去后，继续加入0.12g PNIPAM(0.14mmol)置于常温下继续进行搅拌反应24h。反应结束后将溶液升温至50℃进行过滤分离，然后在真空35℃下烘干至恒重。得到产物共聚物PNIPAM-b-PDMS-b-PNIPAM。
实施例4
在带有搅拌子的50mL圆底烧瓶中分别加入0.67mL PDMS-co-AMS聚(二甲基硅氧烷-co-烷基甲基硅氧烷，0.14mmol)和30mL环己烷溶剂以及30μL KH560硅烷偶联剂(0.28mmol)，置于常温下继续进行搅拌反应24h。用水将上述溶液中过量的KH560硅烷偶联剂洗去后，继续加入0.12g PNIPAM(0.14mmol)并加入稀盐酸调节溶液pH值在4.5-5.5，置于常温下继续进行搅拌反应24h。反应结束后将溶液升温至50℃进行过滤分离，然后在真空35℃下烘干至恒重。得到产物共聚物PNIPAM-b-PDMS-co-AMS-b-PNIPAM。
实施例5
在带有搅拌子的50mL圆底烧瓶中分别加入0.75mL PDMS-co-EPMS聚[二甲基硅氧烷-co-(2-(3,4-环氧环己基)乙基)甲基硅氧烷]，0.14mmol)和30mL环己烷溶剂以及30μLKH560硅烷偶联剂(0.28mmol)，置于常温下继续进行搅拌反应24h。用水将上述溶液中过量的KH560硅烷偶联剂洗去后，继续加入0.12g PNIPAM(0.14mmol)并加入稀盐酸调节溶液pH值在4.5-5.5，置于常温下继续进行搅拌反应24h。反应结束后将溶液升温至50℃进行过滤分离，然后在真空35℃下烘干至恒重。得到产物共聚物PNIPAM-b-PDMS-co-EPMS-b-PNIPAM。
实施例6
在带有搅拌子的50mL圆底烧瓶中分别加入0.65mL PDMS-co-HEMS聚[二甲基硅氧烷-co-[3-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)，0.14mmol)和30mL环己烷溶剂以及30μL KH560硅烷偶联剂(0.28mmol)，置于常温下继续进行搅拌反应24h。用水将上述溶液中过量的KH560硅烷偶联剂洗去后，继续加入0.12g PNIPAM(0.14mmol)并加入稀盐酸调节溶液pH值在4.5-5.5，置于常温下继续进行搅拌反应24h。反应结束后将溶液升温至50℃进行过滤分离，然后在真空35℃下烘干至恒重。得到产物共聚物PNIPAM-b-PDMS-co-EPMS-b-PNIPAM。
实施例7
如实施例1所述，改变KH560和聚合物比例进行制备，具体过程如下。在带有搅拌子的50mL圆底烧瓶中分别加入0.40mL PDMS-co-EO(0.14mmol)溶于30mL环己烷溶剂，加入120μL KH560硅烷偶联剂(1.12mmol)，置于常温下继续进行搅拌反应24h。图4展示了KH560处理后的PDMS-co-EO共聚物的红外光谱图，在1600cm-1处出现了环氧官能团的伸缩振动峰，说明PDMS被成功接上了环氧基团。用水将上述溶液中过量的KH560硅烷偶联剂洗去后，继续加入0.12g PNIPAM(0.14mmol)，并加入稀盐酸调节溶液pH值在4.5-5.5，置于常温下继续进行搅拌反应24h。反应结束后将溶液升温至50℃进行过滤分离，然后在真空35℃下烘干至恒重。得到产物共聚物P1。
实施例8
如实施例1所述，改变第二步反应中的pH值进行制备，具体过程如下。在带有搅拌子的50mL圆底烧瓶中分别加入0.40mL PDMS-co-EO(0.14mmol)溶于30mL环己烷溶剂，加入120μL KH560硅烷偶联剂(1.12mmol)，置于常温下继续进行搅拌反应24h。图4展示了KH560处理后的PDMS-co-EO共聚物的红外光谱图，在1600cm-1处出现了环氧官能团的伸缩振动峰，说明PDMS被成功接上了环氧基团。用水将上述溶液中过量的KH560硅烷偶联剂洗去后，继续加入0.12g PNIPAM(0.14mmol)，并加入稀盐酸调节溶液pH值在5.5，置于常温下继续进行搅拌反应24h。反应结束后将溶液升温至50℃进行过滤分离，然后在真空35℃下烘干至恒重。得到产物共聚物P2。
实施例9
将实施例1-8温度响应性共聚物40mg分别在24℃下溶于40mL去离子水中，搅拌两天，聚合物逐渐溶解，溶液呈无色透明。将该溶液进行充释氧性能测试。具体测试方案为：在室温和大气压力下，对含有共聚物的溶液进行机械通氧，当溶液中氧浓度达到最大氧浓度后就停止通氧，随后在搅拌条件下，将烧杯置于温度为37℃的油浴中，并通过评估氧溶解度(去饱和度)随时间的变化来确定溶解氧的释放，这个过程使用溶氧仪对溶液中氧浓度进行实时测量。如图7、图8所示，实施例1-8所制备的胶束随温度变化均显示了良好的氧的可控释放性能。
实施例10
对加入温度响应性共聚物的自制器官保存液进行静态细胞实验，以评估温度响应性共聚物的载氧性能对于器官保存的影响。实验组为器官保存液主要成分是实施例3中得到的温度响应性共聚物和类PBS缓冲液(称为DW液)，阳性对照组为商业UW保存液，阴性对照组为PBS缓冲液。具体实验方案如下：首先将人肝细胞LO2在4℃的低温下处理24和48h，随后对LO2细胞进行再灌注6h，然后测试不同保存液的细胞活力情况。如图9所示，经UW液和DW液保存的细胞形态与正常对照组(NC)相比未发生显著性改变。如图10所示，CCK8法检测细胞活力结果显示经UW液与DW液低温保存24h和48h的LO2的细胞活力相接近，无显著差异。说明加入具有载氧功能的温敏型共聚物的器官保存液的效果良好。
Claims (8)
1.一种具有携氧与可控释氧的温敏型共聚物，所述共聚物含聚合物链段A和聚合物链段B，其中：
聚合物链段A是聚(二甲基硅氧烷-co-甲基苯硅氧烷)；二甲基硅烷基笼形聚倍半硅氧烷；聚[二甲基硅氧烷-co-(2-(3,4-环氧环己基)乙基)甲基硅氧烷]；聚(二甲基硅氧烷-co-二苯基硅氧烷)，二乙烯基封端；聚[二甲基硅氧烷-co-(3-氨丙基)甲基硅氧烷]；聚[二甲基硅氧烷-co-[3-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)丙基]甲基硅氧烷]中的一种；
聚合物链段B是聚N-烷基丙烯酰胺及其衍生物中的一种。
2.根据权利要求1所述的具有携氧与可控释氧的温敏型共聚物，其具有在25-37℃临界温度下可逆相转变为凝胶的功能。
3.一种制备如权利要求1-2任一所述的具有携氧与可控释氧的温敏型共聚物的方法，包括以下步骤：
a.将聚合物链段A溶于环己烷中，加入KH560硅烷偶联剂，反应24h，干燥后得到带有环氧基团的改性聚合物链段A；
b.将上述制备的改性聚合物链段A和聚合物链段B加入至环己烷中充分溶解，加入一定量的稀盐酸调节pH至酸性，在室温下反应24h；
c.最后在40℃-60℃将反应得到的嵌段共聚物分离，并用去离子水洗涤多次后干燥得到嵌段共聚物产品。
4.根据权利要求3所述的方法，聚合物链段A与KH560硅烷偶联剂体积比为120:1-1:1。
5.根据权利要求3所述的制备具有携氧功能的嵌段共聚物的方法，步骤b中改性聚合物链段A和聚合物链段B的摩尔比为1:0.5-1:2。
6.根据权利要求3所述的方法，步骤b中加入稀盐酸调节pH为4.5-5.5。
7.根据权利要求3所述的方法，嵌段共聚物分离的温度为50℃。
8.根据权利要求1所述的一种具有携氧与可控释氧的温敏型共聚物在生物医学领域非疾病诊断与治疗的应用。
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