CN112125885A - 苯并吲哚类双功能分子衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化学领域，具体涉及苯并吲哚类双功能分子衍生物及其制备方法与应用，该类衍生物苯并吲哚类双功能分子、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对应异构体、水合物、或其药学上可接受的盐，具有如通式（I）所示的结构
。该类衍生物为一种蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）技术，可以诱导BET蛋白的降解。这类双功能分子化合物在预防和/或治疗与BET蛋白有关疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一种苯并吲哚类双功能分子衍生物及其制备方法与应用，特别是作为BET蛋白抑降解剂的用途。
背景技术
肿瘤作为全球范围内导致人类死亡的主要原因之一。总体来看当前肿瘤五年类生存率低，而且肿瘤的早期检查和治愈非常困难等特点，当前激酶类抗肿瘤药物已经走过高速研发的爆发期，由于自身靶点的限制和靶点特征在药物开发中呈现很多问题，如耐药性和多个潜在靶点带来安全性风险，因此开发全新治疗方法在预防、治疗以及治疗肿瘤具有重要的临床价值和研究意义，实现肿瘤的预防和治疗极具挑战性和迫切性。
Bromodomains(BRDs)是能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸残基的保守蛋白结构域。目前在哺乳动物中发现61个Bromodomain结构域，包含于46中Bromodomain蛋白，其中BET(Bromodomain and Extra-Terminal)蛋白最具代表性的类蛋白，也是当前研究最深入地一类蛋白，BET蛋白是重要的基因转录共调控因子，BET蛋白家族包含BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，BRD3直接与转录因子GATA1发生相互作用，使得转录因子GATA1诱导已知的红细胞特异性基因的表达，从而抑制与增殖性。BRD4促进抑制因子HEXIM1的解离，从而使P-TEFb激活，并进一步磷酸化激活RNA Pol II。大量研究表明原癌基因MYC驱动多种肿瘤疾病的发生，而BET蛋白调控能够c-MYC蛋白在癌症细胞中的表达水平。BRDT在精子发生过程中的染色质重塑中起着重要作用，因此，BRDT在维持精子头染色质结构中的扮演重要作用。总之BET蛋白在人癌症疾病的发生和发展的生理和病理中扮演着重要角色。
BET蛋白在人类多种疾病中发挥重要的作用，包括癌症、炎症、HIV传染性疾病和心血管疾病。癌症是当前BET蛋白研究最为热门的研究领域，目前有进20个化合物进入临床试验研究。当前这里小分子抑制剂结构类型较少，进入临床研究化合物主要是以三氮唑类、喹啉酮和吡啶酮并吡咯类三类为主。以上几类抑制剂在结构较为单一，对BET Brmodomain没有选择性，同时化合物PK性质和体外性质较差，与此同时，临床试验中，该类非选择的pan-BET存在高剂量病人耐受性较差，不得不以牺牲疗效而降低剂量，总体来说pan-BET抑制剂不论是前期研究还是临床试验受到一定创伤。因此这给选择性的BET抑制剂研究和药物开发带来了新的契机。近年来随着人们将蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)技术引入BET蛋白药物开发中，全新的技术带来治疗方法的巨大优势，因此兴起了开发蛋白降解剂的药物研究和药物开发热潮，尤其ARV-110作为第一个蛋白降解剂进入临床研究，极大鼓舞了BET蛋白降解剂的开发。
发明内容
本发明通过研究BET蛋白的晶体结构模型以及总结BET的构效关系，设计并合成了苯并吲哚类双功能分子衍生物及其制备方法与应用，药理试验结果表明：本发明的抑制BET蛋白的类化合物具有良好的BET蛋白抑制活性，同时双功能分子蛋白降解剂能够高效的诱导细胞凋亡，具有良好的应用前景。因此本发明开发了一类结构母核新颖选择BET抑制剂和蛋白降解剂，以预防和治疗与该蛋白通路相关的疾病。本发明提供一类全新的母核结构的BET抑制剂和BET蛋白降解剂，该类抑制剂具有良好的蛋白亲和力和选择性，以该类抑制剂为基础发展蛋白降解具有优异诱导蛋白降解效率和细胞活性。
为解决现有技术问题，本发明采取的技术方案为：
具有以下述结构的双功能分子、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对应异构体、水合物、或其药学上可接受的盐，具有如通式(I)所示的结构
即BET蛋白配体-连接子-E3泛素化连接酶配体，所述BET蛋白配体为能结合BET蛋白的苯并吲哚酮类化合合物，E3泛素化连接酶配体为结合Cereblon蛋白或VHL蛋白的化合物，连接子A-L-B为连接BET蛋白配体与E3泛素化连接酶配体两部分的结构单元。
作为改进的是，所述双功能分子具有如下通式(II)所示的结构
其中，通式(II)所示的化合物中：
R1表示氢、烷基、卤代烷基、杂环烷基或环烷基；
Ar表示苯、联苯、芳基或者Het；其中苯、联苯、芳基或者Het，可任选被以下基团取代：卤素、-CN、-OH、-CF3、OCF3、-OR2、-SH、-SR2、-NH2、-NHR2、-NR2 2、-NHCOR2、-NHSO2R2、-NRSO2R2、-COR2、-COOR2、-CONHR2、-CON(R2 2)、-CONH(CH2)1-10N(R2 2)、-CONR2 2、-CON(R2 2)O、-CONH(CH2)1-10N(R2 2)O、-CON(R2 2)NR2、-CON(R2 2)NCOOR2、-CONH(CH2)1-10N(R2 2)NR2、-CONH(CH2)1-10N(R2 2)NCOOR2；
A表示卤素、氰基、Het、R2、-COR2、-CONR2Het、-COR2Het、-CONHHet、-COOHet、-NHR2、-NH(CH2)1-10Het、-NH(CH2)1-10OR2、-NH(CH2)1-10NR2 2、-NHCOOR2、-NHCOOHet、-NHCONHR2、-NHCONHHet、-OR2、-O(CH2)1-10NR2 2、-O(CH2)1-10Het或-O(CH2)1-10OR2；
B表示O、S、NH、CONH、CH2、CH1-10CONH、NHCOCH1-10或NHHet；
X表示CO、CH2、C2H4、C2H2、S或CH2CO；
G表示H、烷基、OH或CH2Het；
L表示为脂肪族链、芳香链、非线性链、包含1-5个3-10元饱和杂环或芳香杂环结构链、或包含1-5个杂原子N、S或者O的烷基链；
R2表示氢原子、烷基、卤代烷基、杂环烷基或环烷基；
所述芳基为含苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其苯基、萘基、苊基或四氢萘基上均可任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、含苯基的碳环、含萘基的碳环、含苊基的碳环、含四氢萘基的碳环或Het；
所述Het均选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、取代哌嗪基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环基或苯并[d][1,3]二氧戊环基的双环杂环；各单环杂环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基、烷氧基、C3-C8的脂肪族碳环、四氢吡咯基、吗啉基、烷氧基吗啉基、哌嗪基、哌啶基或烷氨基哌啶基；
所述烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；
所述烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代；
所述烷氨基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氮取代；
所述卤素为选自氟、氯或溴。
作为改进的是，所述BET蛋白配体为如下通式：
其中，式(IA)所示的化合物中：
R1表示氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、卤代烷基、杂环烷基或环烷基；
Ar表示苯、联苯、芳基或者Het；苯、联苯、芳基或者Het，可任选被以下基团取代：卤素、-CN、-CF3、OCF3、-OR2、-SR2、-NR2 2、-NHCOR2、-NHSO2R2、-NRSO2R2、-COR2、-COOR2、-CONHR2、-CON(R2 2)、-CONH(CH2)1-10N(R2 2)、-CONR2 2、-CON(R2 2)O、-CONH(CH2)1-10N(R2 2)O、-CON(R2 2)NR2、-CON(R2 2)NCOOR2、-CONH(CH2)1-10N(R2 2)NR2、-CONH(CH2)1-10N(R2 2)NCOOR2；
A表示卤素、氰基、Het、R2、-COR2、-CONR2Het、-COR2Het、-CONHHet、-COOHet、-NHR2、-NH(CH2)1-10Het、-NH(CH2)1-10OR2、-NH(CH2)1-10NR2 2、-NHCOOR2、-NHCOOHet、-NHCONHR2、-NHCONHHet、-OR2、-O(CH2)1-10NR2 2、-O(CH2)1-10Het或-O(CH2)1-10OR2；
R2表示氢原子、烷基、卤代烷基、杂环烷基或环烷基。
作为改进的是，所述连接子-E3泛素化连接酶配体具有如下通式(IB)所示的结构：
B表示O、S、NH、CONH、CH2、CH1-10CONH、NNHCOCH1-10或NHHet；
X表示CO或CH2；
G表示H、烷基、OH或CH2Het；
L表示为脂肪族链、芳香链、非线性链、包含1-5个3-10元饱和杂环或芳香杂环结构链
或包含1-5个杂原子N、S或者O的烷基链；
R2表示氢原子、烷基、卤代烷基、杂环烷基或环烷基。
对于上述通式，具体的物质如下：
N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)乙基)-3-(6-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-4-基)丙酰胺(Ⅱ-1)、
N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)丙基)-3-(6-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-4-基)丙酰胺(Ⅱ-2)、
N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)丁基)-3-(6-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-4-基)丙酰胺(Ⅱ-3)、
N-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)戊基)-3-(6-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-4-基)丙酰胺(Ⅱ-4)、
N-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)己基)-3-(6-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-4-基)丙酰胺(Ⅱ-5)、
N-(4-(3-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-2-甲氧基苯磺酰胺(Ⅱ-6)或
N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)己基)-3-(6-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-4-基)丙酰胺(Ⅱ-7)。
结构式如下表格所示：
一种药物组合物，含有有效剂量的权利要求1-6中任一所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或一种或多种混合而成的混合物、或其药学上可接受的盐，以及一种或者多种药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂。
作为改进的是，所述的药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸；或者与含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子或铵阳离子盐的无机碱形成酸式盐。
双功能分子或其药学上可接受的盐、水合物或前药，或所述的药物组合物在制备预防或治疗与BET蛋白有关的临床病症的药物中的应用。
上述中提到的与BET蛋白有关的疾病为类风湿关节炎、痛风关节炎黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、多发性骨髓瘤，淋巴癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。BRD4蛋白结合能力测试
AlphaScreen方法
1)实验材料及设备：BRD4蛋白；PHERAstar FS plate reader(B MG Labtech,Germany)；HEPES,NaCl,BSA，CHAPS；384低体积白板(Corning，USA)；枪头(Axygen，USA)；DMSO(Sigma，USA)
2)实验原理：所得到的化合物均采取Amplified luminscent proximityhomogeneous assay(AlphaScreen)法来检测BRD4蛋白的活性。供体珠和受体珠分别偶联了抗体针对蛋白多糖(aggrecan)的两个不同的抗体表位。当底物蛋白多糖结构完整的情况下,成对的珠子距离拉近,能产生光信号。当BRD4蛋白和小分子化合物存在的情况下,能打断蛋白多糖的完整结构,光信号强度降低。从而来检测小分子与BRD4蛋白结合力，该方法具有快速、简单、高效、灵敏、技术路线可靠等优点。同传统的蛋白酶活性检测技术(例如,基于FRET的检测方法)比较,AlphaScreen优势在于能利用较大分子底物,尤是比较合适的BRD4抑制剂活性测试方法。
3)实验步骤和方法：Amplified luminscent proximity homogeneous assay(AlphaScreen)法，具体方法如下(以BRD4为例)：在pH值为7.4的室温条件下，每孔中配置50mM HEPES、100mM NaCl、0.1％BSA和0.05％CHAPS的混合缓冲溶液。配体从150μM以1:2的比例连续稀释得到24个梯度的浓度，并在每孔中加入4μl HIS标记BRD4 250nM；孔板培养30分钟后加入4μl生物素化肽(H4K5KAc8KAc12KAc16ac)；再次培养30分钟后在弱光下加入25μg/mL的链霉亲和素包被的供体株4μl和25μg/mL的镍螯合物受体株4μl，然后在避光条件下培养60分钟后使用PHERAstar FS plate reader(B MG Labtech,Germany)设备读取光强，激发/发射光波长分别为680/570nm。
aIC50两次重复测试；b阳性对照。
针对上述化合物对BRD4蛋白结合能力的实验研究,目标化合物的体外抗肿瘤活性测定。
用MTT法测定对白血病细胞株MV4-11、Molm-13肿瘤细胞株和MDA-MB-231三阴性乳腺癌症细胞株的抑制作用。
MTT法利用活细胞线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶能使外源性的MTT还原成难溶性的蓝紫色结晶物(Formazan)，并沉积在细胞中,而死细胞无此功能。再用二甲基亚砜(DMSO)或三联液(10％SDS-5％异丁醇-0.01mol/L HCL)溶解细胞中的紫色结晶物，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其OD值间接反应其活细胞量。
具体方法：将处于细胞对数生长期的要进行实验的肿瘤细胞按一定的细胞量接种于96孔培养板内，培养24h后加入所筛的样品，细胞在37℃、5％CO2条件下继续培养48小时后，加入MTT继续培养4小时，用DMSO溶解结晶，在酶标仪下进行检测。
目标化合物对结白血病细胞MV4-11的体外抗肿瘤活性结果如下：
注：a重复独立测试两次，1μM浓度下细胞抑制率；b未测试。
选取目标化合物的Western Blot分析：
对于Western印迹分析，用2×106个细胞/孔进行处理化合物在指定浓度下不同时间。细胞收集并在含有蛋白酶抑制剂的RIPA缓冲液中裂解。在PAGE-SDS的每个泳道中运行20μg裂解物并印迹到PVDF膜中，内参用辣根过氧化物酶偶联的抗GAPDH抗体检测。用于免疫印迹的抗体是从Cell Signaling Technology购买的BRD4(BRD4(E2A7X)Rabbit mAb#13440)、c-Myc(Myc-Tag(71D10)Rabbit mAb#2278)和Santa Cruz Biotechnologies的GAPDH(GAPDH(D16H11)
Rabbit mAb#5174)。
生物活性测试结果如图1所示，从图中信息表明，本发明所提供化合物具有BET蛋白抑制或者降解BET蛋白效果。本发明化合物可用于治疗各种实质性器官癌，其中包括黑色素瘤、肝癌、肾癌、肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、睾丸癌、骨癌、脑癌、食管癌、胃肠道癌、软组织瘤、血癌、淋巴癌等，其中可以是由BET蛋白介导的癌症和炎症，也可以是不依赖于上述机制的癌症。因此，本发明提出，本发明化合物可用于抗癌药物的制备。
BET蛋白体外活性测试表明，本发明所提供的化合物具有显著的BET蛋白结合能或者高效蛋白降解能力化合物小分子结构。由于BET蛋白在肿瘤细胞生长增殖中具有关键性作用，且有体外蛋白抑制活性实验支持，本发明所提供的化合物可以用于预防或治疗与BET蛋白抑制剂或者降解剂有关的疾病的药物中，尤其是肿瘤的药物中。
上述双功能分子、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对应异构体、水合物、或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
第一步，由以下方法制备得到通式(IA)化合物：
步骤a:1,8-二萘甲酸酐在硫酸银和硫酸条件下发生溴代反应获得化合物M-1；
步骤b:化合物M-1与盐酸羟胺和对甲苯磺酰氯反应后，强碱脱羧获得化合物M-2；
步骤c:化合物M-2与硝酸在醋酸条件下发生硝化反应获得化合物M-3；
步骤d:化合物M-3与碘甲烷或烷基化亲核试剂反应获得化合物M-4；
步骤e:化合物M-4与硼化物或烯烃在金属催化剂和磷配体的条件下发生取代反应获得化合物M-5；
步骤f:化合物M-5、氢气、钯催化剂或者镍催化剂发生氢化还原反应获得化合物M-6；
步骤g:化合物M-6与取代或非取代的苯、联苯、芳基或者Het磺酰氯反应获得通式(ⅠA)中化合物；
第二步，由以下方法制备得到通式(IB)化合物
步骤h:化合物M-7与脂肪族链、芳香链、非线性链、杂芳环结构链或包含1-5个杂原子N、S或者O的烷基链的底物发生亲核反应获得化合物M-8；
步骤i:化合物M-8进行脱保护基或者生成叠氮或者卤代中间体与化合物ⅠA发生缩合反应、Click反应或者卤代取代反应获得通式(Ⅰ)化合物。
有益效果：
本发明通过研究BET蛋白的晶体结构模型以及总结BET的构效关系，设计并合成了苯并吲哚类双功能分子衍生物及其制备方法与应用，所得抑制BET蛋白的类化合物具有良好的BET蛋白抑制活性，同时双功能分子蛋白降解剂能够高效的诱导细胞凋亡，基于此类结构母核新颖选择性BET抑制剂为基础开发了一类蛋白降解剂，具有良好的诱导BET蛋白降解能力，以预防和治疗与该蛋白通路相关的疾病，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为MV4-11细胞株处理18小时后，BRD4蛋白和c-Myc蛋白量与化合物Ⅱ-3浓度梯度依赖性的情况。
具体实施方式
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(S)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-300或者Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氖代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDC13)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
水溶性较大化合物制备采用是Biotage快速纯化制备液相色谱Flash Isoleraone，使用柱子采用的是常州三泰公司键合相系列快速分离柱(SW-5222-040-SP)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的娃胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG,Acros Organics,Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、上海毕得医药科技有限公司、安耐吉化学、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系、薄层色谱法的展开剂体系以及快速纯化制备液相18C键合相分离柱体系包括:A:二氯甲烷/甲醇体系，B:正己烷/乙酸乙酯体系，C:石油醚/乙酸乙酯体系，D:乙酸乙酯/二氯甲烷体系，E:乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷，F:甲醇/水体系，G:甲醇/水/甲胺水溶液体系，H:乙腈/水体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
3-(6-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-4-基)丙酸(I-1g)
步骤1：5-溴-1H,3H-苯并[de]异色烯-1,3-二酮(I-1a)
将1,8-萘二甲酸酐(10.0g,50.5mmol)和硫酸银(7.9g,25.25mmol,0.50equiv)加入到浓硫酸(200mL)溶液中，室温搅拌30分钟后，再加入液溴(3.2mL,63.0mmol,1.26equiv)，升温至60℃，加热8-10小时，然后冷却至20℃。TLC检查反应完全，过滤掉溴化银副产物固体，得到澄清的橙色溶液，将橙色溶液滴加到冰水混合物(1L)中，室温搅拌20min,过滤得到灰白色固体。滤饼用水(50mL)洗涤，再用冷乙醇(100mL×2)洗涤，放置60℃的恒温真空干燥箱干燥，获得白色固体(I-1a)(12.54g，45.5mmol)，收率：90％。MS m/s(ESI)[M+H]+：301.13。
步骤2：4-溴苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(I-1b)
将5-溴-1H,3H-苯并[de]异色烯-1,3-二酮(I-1a)(27.59g，100mmol)和羟胺盐酸盐(6.9g，100mmol)加入吡啶(200mL)溶液中，90℃回流2小时，冷却至80℃时，加入对甲苯磺酰氯(38.14g，200mmol,2equiv)，再升温至90℃回流2小时，冷却至室温，TLC检查反应完全。将反应液倒入0.50L水中并搅拌，过滤得到浅黄色滤饼，依次用0.5L NaHCO3水溶液和0.5L水洗涤，抽滤和干燥除去大量水分，用于下一步反应。将全部中间体用85ml乙醇和100ml水溶解，室温搅拌，再缓慢加入325ml 1.4mol/L NaOH水溶液，90℃回流搅拌3小时，同时蒸馏出乙醇。TLC检查反应完全，冷却至75℃，缓慢滴加60ml浓HCl，滴加完成，冷却至室温，抽滤干燥，得到白色固体(I-1b)(7.17g,29.14mmol)，收率：29％。MS m/s(ESI)[M+H]+：247.9。
步骤3：4-溴-6-硝基苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(I-1c)
将4-溴苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(I-1b)(7g，28.5mmol)用AcOH(15mL)溶解，加入69％HNO3(2mL，42.75mmol，1.5equiv)，50℃-65℃搅拌4小时，TLC检查反应完全，过滤，减压蒸馏除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚：二氯甲烷＝1:5)，得黄色固体(I-1c)(6.9g，23.65mmol)，收率：83％。MS m/s(ESI)[M+H]+：291.0。
步骤4：4-溴-1-甲基-6-硝基苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(I-1d)
将4-溴-6-硝基苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(I-1c)(6.5g，22.26mmol)溶于无水DMF(100mL)溶液中，加入60％NaH(1.34g，33.35mmol，1.5equiv)，0℃搅拌30分钟。将甲基碘甲烷(2.06mL，33.35mmol，1.5equiv)滴加到反应液中，室温搅拌3小时，TLC检测反应完全，将反应液倒入冰水中，EA萃取，将有机层用H2O和饱和食盐水洗涤4次，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸馏除溶剂，硅胶柱层析分离，得黄色固体5.52g(I-d)，收率81％。MS m/s(ESI)[M+H]+：306.9。
步骤5：(E)-3-(1-甲基-6-硝基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-4-基)丙烯酸甲酯(Ⅰ-1e)
称取4-溴-1-甲基-6-硝基苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮Ⅰ-1d 500mg(1.63mmol，1equiv)，Pd(AcO)218mg(0.08mmol，0.05equiv)、邻甲三苯基膦49mg(0.16mmol，0.1equiv)和K2CO3675mg(4.88mmol，3equiv)用40mL无水1,4-二氧六环的溶解。向反应液中加入丙烯酸甲酯293mL(4.88mmol，2equiv)。用N2交换反应体系，然后加热至80℃保持7h。当TLC分析显示原料完全转化时，用AcOEt和水萃取混合物。将有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化，得到黄色固体381mg，收率为75％。[M+H]+:313.2.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.70–8.56(m,2H),7.98(d,J＝16.1Hz,1H),7.30(d,JJ＝8.1Hz,1H),6.98(d,J＝16.1Hz,1H),3.78(s,3H),3.40(s,3H).
步骤6：3-(6-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-4-基)丙酸甲酯(Ⅰ-2)
称取Ⅰ-1e 380mg(1.21mmol，1equiv)用20mL的乙醇溶解，加入100mg Raney-Nickel催化剂(含约50％水)。将反应液用氩气置换三次，再用氢气置换两次，在氢气气氛的条件下搅拌5h，LTC完全检测到反应。将反应混合液，硅藻土过滤，减压浓缩的得到褐色粗品备用下一步。在褐色粗品用20mL无水DCM溶解，加入2-甲氧基苯磺酰氯(301mg，1.46mmol，1.2equiv)和吡啶0.5mL。室温搅拌过夜。TLC检测反应完全，减压浓缩。通过柱色谱(30％EA/PE)纯化，得到为黄色固体287mg，收率为53％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.99(s,1H),7.90(s,1H),7.68(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.51(dd,J＝15.9,1.8Hz,1H),7.16(s,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,2H),6.95(t,J＝7.7Hz,1H),6.63(d,J＝7.5Hz,1H),4.13(s,3H),3.68(s,3H),3.34(s,3H),3.19(t,J＝7.6Hz,2H),2.71(t,J＝7.6Hz,2H).
步骤7：3-(6-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-4-基)丙酸(I-1g)
称取Ⅰ-2287mg置于100mL的圆底烧瓶中用甲醇20mL溶解，加入5mL的2mol/L NaOH溶液，室温搅拌3h，TCL板检测反应完全，减压旋蒸除去有机溶剂，将用EA和水萃取，合并水相。用稀盐酸将反应中和至酸性，再次用EA和水萃取，合并有机相，减压旋蒸，干燥获得黄色的固体255mg，收率为92％。
实施例2
N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)乙基)-3-(6-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-4-基)丙酰胺(Ⅱ-1)
步骤一：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚-1,3-二酮(Ⅱ-1a)
称取4-氟异苯并呋喃-1,3-二酮(2g，12.04mmol，1equiv)置于茄形瓶中，用20mLAcOH溶解，加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(2.18g，13.24mmol，1.1equiv)和AcOK(2.36g，24.08mmol，2equiv)。60℃搅拌加热12小时。TLC检测反应完全，EA萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，Mg2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱色谱法纯化，得到白色固体(Ⅱ-1a)(2.13g，7.71mmol)，收率：64％。MS m/s(ESI)[M+H]+：277.1。
步骤二：(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ-1b)
称取2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚-1,3-二酮(Ⅱ-1a)置于厚壁耐压管中(300mg，1.09mmol，1equiv),(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(226mg，1.41mmol，1.3equiv))，用15mL无水1,4-二氧六环溶解。100℃加热搅拌7小时。TLC检测反应完全，减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱色谱法纯化，得到浅黄色固体(Ⅱ-1b)(199mg，0.48mmol)，收率：41％。MS m/s(ESI)[M+H]+：417.2。
步骤三：4-((2-氨基乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(Ⅱ-1c)
称取(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ-1b)(190mg，0.45mmol，1equiv)于茄形瓶中，用1mL TFA溶解。室温搅拌1小时。TLC检测反应完全，用油泵减压浓缩溶液中的三氟乙酸，得到浅黄色粗品(Ⅱ-1c)(135mg)，备用投下一步反应，收率：94％。MS m/s(ESI)[M+H]+：317.1.
步骤四：N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)乙基)-3-(6-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-4-基)丙酰胺(Ⅱ-1)；
称取3-(6-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-4-基)丙酸I-1g(60mg，0.136mmol，1equiv)，HATU(76mg，0.20mmol，1.5equiv)和DIPEA(52mg，0.40mmol，3equiv)于茄形瓶中，用20mL无水DMF溶解。0℃搅拌20分钟，再加入4-((2-氨基乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(Ⅱ-1c)(56mg,0.18mmol,1.3equiv)，室温搅拌半个小时。TLC反应完全，EA萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，Mg2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱色谱法纯化，得到浅黄色固体(Ⅱ-1)(74mg，0.10mmol)，收率：74％。MS m/s(ESI)[M+H]+：739.2.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.06(s,1H),7.84(s,1H),7.65(s,2H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,3H),6.91(t,J＝7.7Hz,1H),6.78(d,J＝8.5Hz,1H),6.55(d,J＝7.5Hz,1H),6.22(s,2H),4.97(s,1H),4.09(s,3H),3.45(s,2H),3.28(s,3H),3.31-3.11(m,6H),2.83(dt,J＝22.3,10.3Hz,4H),2.58(d,J＝7.7Hz,2H)。
实施例3
N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)丙基)-3-(6-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-4-基)丙酰胺(Ⅱ-2)
步骤一：(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ-2a)
其制备方法与实施例2步骤二：(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ-1b)的制备类似，以2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚-1,3-二酮(Ⅱ-1a)为原料，投料量为300mg(1.09mmol)，最终获得浅黄色固体(Ⅱ-2a)(182mg，0.42mmol)，收率：39％。
步骤二：4-((3-氨基丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(Ⅱ-2b)。
步骤三：N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)丙基)-3-(6-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-4-基)丙酰胺(Ⅱ-2)
其制备方法与实施例2步骤三，步骤四：制备类似，以(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ-2a)为原料，投料量为180mg(0.42mmol)，分两步制备，最终获得浅黄色固体(Ⅱ-2)(66mg，0.088mmol)，收率：65％。MSm/s(ESI)[M+H]+：753.2.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.05(s,1H),7.89(s,1H),7.72(s,2H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),7.43–7.38(m,1H),7.16–6.99(m,3H),6.91(t,J＝7.6Hz,1H),6.70(d,J＝8.5Hz,1H),6.60(d,J＝7.6Hz,1H),5.86(s,2H),4.95(s,1H),4.13(s,3H),3.31(s,3H),3.34–3.31(m,2H),3.18(d,J＝7.0Hz,2H),3.08(s,2H),2.89–2.72(m,4H),2.59(t,J＝7.2Hz,2H),2.13(d,J＝8.5Hz,2H)。
实施例4
N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)丁基)-3-(6-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-4-基)丙酰胺(Ⅱ-3)
步骤一：(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ-3a)
其制备方法与实施例2步骤二：(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ-1b)的制备类似，以2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-fluoroisoindoline-1,3-二酮(Ⅱ-1a)为原料，投料量为300mg(1.09mmol)，最终获得浅黄色固体(Ⅱ-3a)(248mg，0.57mmol)，收率：53％。
步骤二：4-((3-氨基丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(Ⅱ-3b)
步骤三：N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)丁基)-3-(6-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-4-基)丙酰胺(Ⅱ-3)
其制备方法与实施例2步骤三，步骤四：制备类似，以(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ-3a)为原料，投料量为240mg(0.56mmol)，分两步制备，最终获得浅黄色固体(Ⅱ-3)(69mg，0.092mmol)，收率：68％。MSm/s(ESI)[M+H]+：767.2.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.06(s,1H),7.88(s,1H),7.69–7.55(m,2H),7.48(q,J＝9.0,8.6Hz,2H),7.18–6.99(m,3H),6.91(t,J＝7.6Hz,1H),6.79(d,J＝8.5Hz,1H),6.57(d,J＝7.5Hz,1H),5.92(s,2H),4.93(s,1H),4.12(s,3H),3.27(s,3H),3.26-3.20(m,2H),3.08(s,2H),2.94–2.67(m,4H),2.13-2.09(m,2H)。
实施例5
N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)戊基)-3-(6-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-4-基)丙酰胺(Ⅱ-4)
步骤一：(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ-4a)
其制备方法与实施例2步骤二：(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ-1b)的制备类似，以2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-fluoroisoindoline-1,3-二酮(Ⅱ-1a)为原料，投料量为300mg(1.09mmol)，最终获得浅黄色固体(Ⅱ-4a)(229mg，0.50mmol)，收率：46％。
步骤二：4-((3-氨基戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(Ⅱ-4b)。
步骤三：N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)戊基)-3-(6-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-4-基)丙酰胺(Ⅱ-4)
其制备方法与实施例2步骤三，步骤四：制备类似，以(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ-4a)为原料，投料量为220mg(0.48mmol)，分两步制备，最终获得浅黄色固体(Ⅱ-4)(67mg，0.085mmol)，收率：63％。MSm/s(ESI)[M+H]+：781.3.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.05(s,1H),7.89(s,1H),7.66(dd,J＝7.8,1.7Hz,2H),7.54–7.41(m,3H),7.14–7.02(m,3H),6.92(t,J＝7.6Hz,1H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),6.59(d,J＝7.5Hz,1H),6.13(s,1H),5.67(s,1H),4.91(d,J＝5.4Hz,1H),4.12(s,3H),3.31(s,3H),3.20-3.11(m,6H),2.87–2.76(m,2H),2.55(t,J＝7.3Hz,2H),1.53(t,J＝7.3Hz,2H),1.44–1.37(m,2H),1.33–1.16(m,4H)。
实施例6
N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)己基)-3-(6-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-4-基)丙酰胺(Ⅱ-5)
步骤一：(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ-5a)
其制备方法与实施例2步骤二：(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ-1b)的制备类似，以2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚-1,3-二酮(Ⅱ-1a)为原料，投料量为300mg(1.09mmol)，最终获得浅黄色固体(Ⅱ-5a)(240mg，0.51mmol)，收率：47％。
步骤二：4-((3-氨基己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(Ⅱ-5b)。
步骤三：N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-d二氧代异吲哚-4-基)氨基)己基)-3-(6-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-4-基)丙酰胺(Ⅱ-5)
其制备方法与实施例2步骤三，步骤四：制备类似，以(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ-5a)为原料，投料量为240mg(0.50mmol)，分两步制备，最终获得浅黄色固体(Ⅱ-5)(63mg，0.081mmol)，最后一步收率：59％。MS m/s(ESI)[M+H]+：795.3.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.05(s,1H),7.89(s,1H),7.66(dd,J＝7.8,1.7Hz,2H),7.54–7.41(m,3H),7.14–7.02(m,3H),6.92(t,J＝7.6Hz,1H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),6.59(d,J＝7.5Hz,1H),6.13(s,1H),5.67(s,1H),4.91(d,J＝5.4Hz,1H),4.12(s,3H),3.31(s,3H),3.20-3.11(m,6H),2.87–2.76(m,2H),2.55(t,J＝7.3Hz,2H),1.53(t,J＝7.3Hz,2H),1.44–1.37(m,2H),1.33–1.16(m,4H)。
实施例7
N-(4-(3-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-2-甲氧基苯磺酰胺(Ⅱ-6)
步骤一：4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)乙基)哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ-6a)
其制备方法与实施例2步骤二：(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ-1b)的制备类似，以2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚-1,3-二酮(Ⅱ-1a)为原料，投料量为300mg(1.09mmol)，最终获得浅黄色固体(Ⅱ-6a)(80mg，0.165mmol)，收率：15％。
步骤二：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)异吲哚-1,3-二酮(Ⅱ-6b)。
步骤三：N-(4-(3-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-2-甲氧基苯磺酰胺(Ⅱ-6)
其制备方法与实施例2步骤三，步骤四：制备类似，以4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)乙基)哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ-6a)为原料，分两步制备，最终获得浅黄色固体(Ⅱ-6)(49mg，0.062mmol)，最后一步收率：45％。MS m/s(ESI)[M+H]+：808.3.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.36(s,1H),7.97(s,1H),7.83(s,1H),7.60(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.42(p,J＝3.9Hz,3H),7.01(dd,J＝7.9,5.2Hz,3H),6.89–6.75(m,2H),6.63(s,1H),6.54(d,J＝7.5Hz,1H),4.91–4.80(m,1H),4.04(s,3H),3.69–3.53(m,3H),3.50–3.38(m,3H),3.26(s,5H),3.14(dt,J＝7.0,3.5Hz,2H),2.77(s,2H),2.68–2.59(m,4H),2.49–2.32(m,4H)。
实施例8
N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)己基)-3-(6-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-4-基)丙酰胺(Ⅱ-7)
步骤一：2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙基甲酸叔丁酯(Ⅱ-7a)
其制备方法与实施例2步骤二：(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ-1b)的制备类似，以2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚-1,3-二酮(Ⅱ-1a)为原料，投料量为300mg(1.09mmol)，最终获得浅黄色固体(Ⅱ-7a)(105mg，0.229mmol)，收率：21％。
步骤二：4-((2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(Ⅱ-7b)。
步骤三：N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)己基)-3-(6-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-4-基)丙酰胺(Ⅱ-7)
其制备方法与实施例2步骤三，步骤四：制备类似，以4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)乙基)哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ-7a)为原料，分两步制备，最终获得浅黄色固体(Ⅱ-7)(56mg，0.073mmol)，最后一步收率：53％。MS m/s(ESI)[M+H]+：783.2.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.07(s,1H),8.10(s,0H),7.97(d,J＝3.5Hz,2H),7.84(d,J＝3.6Hz,1H),7.70(dd,J＝8.0,3.4Hz,1H),7.46(td,J＝8.1,7.5,4.6Hz,2H),7.20–7.14(m,1H),7.10–6.99(m,2H),6.90(td,J＝7.7,3.5Hz,1H),6.77(dd,J＝8.6,3.7Hz,1H),6.56(dd,J＝7.7,3.6Hz,1H),6.47(s,1H),6.29(s,1H),4.93–4.87(m,1H),4.05(s,3H),3.65–3.52(m,4H),3.51–3.36(m,3H),3.30(s,3H)3.15(dd,J＝7.5,3.7Hz,2H),2.83–2.63(m,3H),2.58–2.51(m,2H),2.12–2.02(m,2H),1.95–1.85(s,2H)。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，本发明的保护范围不限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，可显而易见地得到的技术方案的简单变化或等效替换均落入本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.苯并吲哚类双功能分子、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对应异构体、水合物、或其药学上可接受的盐，具有如通式(I)所示的结构
即BET蛋白配体-连接子-E3泛素化连接酶配体，所述BET蛋白配体为能结合BET蛋白的苯并吲哚酮类化合物，E3泛素化连接酶配体为结合Cereblon蛋白或VHL蛋白的化合物，连接子A-L-B为连接BET蛋白配体与E3泛素化连接酶配体两部分的结构单元。
2.根据权利要求1所述的中任一种双功能分子、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对应异构体、水合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述双功能分子具有如下通式(II)所示的结构：
其中，通式(II)所示的化合物中：
R1表示氢、烷基、卤代烷基、杂环烷基或环烷基；
Ar表示苯基、联苯、芳基或者Het；其中苯基、联苯、芳基或者Het，可任选被以下基团取代：卤素、-CN、-OH、-CF3、OCF3、-OR2、-SH、-SR2、-NH2、-NHR2、-NR2 2、-NHCOR2、-NHSO2R2、-NRSO2R2、-COR2、-COOR2、-CONHR2、-CON(R2 2)、-CONH(CH2)1-10N(R2 2)、-CONR2 2、-CON(R2 2)O、-CONH(CH2)1-10N(R2 2)O、-CON(R2 2)NR2、-CON(R2 2)NCOOR2、-CONH(CH2)1-10N(R2 2)NR2、-CONH(CH2)1-10N(R2 2)NCOOR2；
A表示卤素、氰基、Het、R2、-COR2、-CONR2Het、-COR2Het、-CONHHet、-COOHet、-NHR2、-NH(CH2)1-10Het、-NH(CH2)1-10OR2、-NH(CH2)1-10NR2 2、-NHCOOR2、-NHCOOHet、-NHCONHR2、-NHCONHHet、-OR2、-O(CH2)1-10NR2 2、-O(CH2)1-10Het或-O(CH2)1-10OR2；
B表示O、S、NH、CONH、CH2、CH1-10CONH、NHCOCH1-10或NHHet；
X表示CO、CH2、C2H4、C2H2、S或CH2CO；
G表示H、烷基、OH或CH2Het；
L表示为脂肪族链、芳香链、非线性链、包含1-5个3-10元饱和杂环或芳香杂环结构链、或包含1-5个杂原子N、S或者O的烷基链；
R2表示氢原子、烷基、卤代烷基、杂环烷基或环烷基；
所述芳基为含苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其苯基、萘基、苊基或四氢萘基上均可任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、含苯基的碳环、含萘基的碳环、含苊基的碳环、含四氢萘基的碳环或Het；
所述Het均选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、取代哌嗪基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环基或苯并[d][1,3]二氧戊环基的双环杂环；各单环杂环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基、烷氧基、C3-C8的脂肪族碳环、四氢吡咯基、吗啉基、烷氧基吗啉基、哌嗪基、哌啶基或烷氨基哌啶基；
所述烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；
所述烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代；
所述烷氨基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氮取代；
所述卤素为选自氟、氯或溴。
3.根据权利要求1-2中一种双功能分子、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对应异构体、水合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述BET蛋白配体为如下通式：
其中，式(IA)所示的化合物中：
R1表示氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、卤代烷基、杂环烷基或环烷基；
Ar表示苯基、联苯、芳基或者Het；苯基、联苯、芳基或者Het，可任选被以下基团取代：
卤素、-CN、-CF3、OCF3、-OR2、-SR2、-NR2 2、-NHCOR2、-NHSO2R2、-NRSO2R2、-COR2、-COOR2、-CONHR2、-CON(R2 2)、-CONH(CH2)1-10N(R2 2)、-CONR2 2、-CON(R2 2)O、-CONH(CH2)1-10N(R2 2)O、-CON(R2 2)NR2、-CON(R2 2)NCOOR2、-CONH(CH2)1-10N(R2 2)NR2、-CONH(CH2)1-10N(R2 2)NCOOR2；
A表示卤素、氰基、Het、R2、-COR2、-CONR2Het、-COR2Het、-CONHHet、-COOHet、-NHR2、-NH(CH2)1-10Het、-NH(CH2)1-10OR2、-NH(CH2)1-10NR2 2、-NHCOOR2、-NHCOOHet、-NHCONHR2、-NHCONHHet、-OR2、-O(CH2)1-10NR2 2、-O(CH2)1-10Het或-O(CH2)1-10OR2；
R2表示氢原子、烷基、卤代烷基、杂环烷基或环烷基。
4.根据权利要求1-3中任一种双功能分子、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对应异构体、水合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述连接子-E3泛素化连接酶配体具有如下通式(IB)所示的结构：
B表示O、S、NH、CONH、CH2、CH1-10CONH、NHCOCH1-10或NHHet；
X表示CO或CH2；
G表示H、烷基、OH或CH2Het；
L表示为脂肪族链、芳香链、非线性链、包含1-5个3-10元饱和杂环或芳香杂环结构链或包含1-5个杂原子N、S或者O的烷基链；
R2表示氢原子、烷基、卤代烷基、杂环烷基或环烷基。
5.根据权利要求1-4中任一种双功能分子、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对应异构体、水合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)乙基)-3-(6-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-4-基)丙酰胺、
N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)丙基)-3-(6-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-4-基)丙酰胺、
N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)丁基)-3-(6-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-4-基)丙酰胺、
N-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)戊基)-3-(6-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-4-基)丙酰胺、
N-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)己基)-3-(6-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-4-基)丙酰胺、
N-(4-(3-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)-2-甲氧基苯磺酰胺或
N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)己基)-3-(6-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-4-基)丙酰胺。
6.基于权利要求1-5中任一种双功能分子、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对应异构体、水合物、或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，第一步，由以下方法制备得到通式(IA)化合物：
步骤a:1,8-二萘甲酸酐在硫酸银和硫酸条件下发生溴代反应获得化合物M-1；
步骤b:化合物M-1与盐酸羟胺和对甲苯磺酰氯反应后，强碱脱羧获得化合物M-2；
步骤c:化合物M-2与硝酸在醋酸条件下发生硝化反应获得化合物M-3；
步骤d:化合物M-3与碘甲烷或烷基化亲核试剂反应获得化合物M-4；
步骤e:化合物M-4与硼化物或烯烃在金属催化剂和磷配体的条件下发生取代反应获得化合物M-5；
步骤f:化合物M-5、氢气、钯催化剂或者镍催化剂发生氢化还原反应获得化合物M-6；
步骤g:化合物M-6与取代或非取代的苯、联苯、芳基或者Het磺酰氯反应获得通式(ⅠA)中化合物；
第二步，由以下方法制备得到通式(IB)化合物：
步骤h:化合物M-7与脂肪族链、芳香链、非线性链、杂芳环结构链或包含1-5个杂原子N、S或者O的烷基链的底物发生亲核反应获得化合物M-8；
步骤i:化合物M-8进行脱保护基或者生成叠氮或者卤代中间体与化合物ⅠA发生缩合反应、Click反应或者卤代取代反应获得通式(Ⅰ)化合物。
7.一种药物组合物，含有有效剂量的权利要求1-6中任一所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或一种或多种混合而成的混合物、或其药学上可接受的盐，以及一种或者多种药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸；或者与含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子或铵阳离子盐的无机碱形成酸式盐。
9.基于权利要求1-6所述的双功能分子或其药学上可接受的盐、水合物或前药，或权利要求8所述的药物组合物在制备预防或治疗与BET蛋白有关的临床病症的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述与BET蛋白有关的疾病为类风湿关节炎、痛风关节炎黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、多发性骨髓瘤，淋巴癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。
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