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CN112105629A - 调节性t细胞表面抗原的表位以及与其特异性结合的抗体 - Google Patents

调节性t细胞表面抗原的表位以及与其特异性结合的抗体 Download PDF

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CN112105629A
CN112105629A CN201980031179.8A CN201980031179A CN112105629A CN 112105629 A CN112105629 A CN 112105629A CN 201980031179 A CN201980031179 A CN 201980031179A CN 112105629 A CN112105629 A CN 112105629A
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金范锡
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Good T Cells Inc
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Goodall T Cell Co ltd
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Abstract

本发明涉及富含亮氨酸和免疫球蛋白样结构域1(Lrig‑1)的表位以及与其特异性结合的抗体或抗原结合片段，Lrig‑1是存在于调节性T细胞表面上的抗原。

Description

调节性T细胞表面抗原的表位以及与其特异性结合的抗体
技术领域
本发明涉及富含亮氨酸和免疫球蛋白样结构域1(Lrig-1)蛋白的表位，其是存在于调节性T细胞表面上的抗原，以及与其特异性结合的抗体或抗原结合片段。
背景技术
在所有正常个体中，最重要的特征之一是具有识别和消除非自身抗原的能力，同时又不会对构成自身的抗原性物质产生有害反应。这样，活体对自身抗原没有响应称为免疫学无反应性或耐受性。通过消除可能具有自身抗原特异性受体的淋巴细胞，或通过在接触自身抗原后自身失活反应能力而发生自我耐受。在诱导或维持自身耐受性出现问题的情况下，发生了对自身抗原的免疫反应，并且由此产生的疾病被称为自身免疫疾病。
为了治疗自身免疫性疾病，Gershon在1970年代初首次介绍并提出了抑制性T细胞的概念，该概念暗示可能存在能够控制和抑制常规T细胞的效应子功能的T细胞(R.K.Gershon和K.Kondo,Immunology,1970,18:723-37)。从那时起，已进行研究以阐明调节性T细胞在免疫学的许多领域中的生物学特性和功能。
关于这一点，已经报道调节性T细胞(Treg细胞)在自然地预防过度发炎和免疫反应的发生中起重要作用；但是，在发生自身免疫疾病和慢性炎性疾病的情况下，调节性T细胞的功能和数量显著降低。因此，对于患有免疫和炎性疾病的患者，重要的是以正常水平产生调节性T细胞，这可以作为这些疾病的治疗方法之一。
迄今为止，已经对调节性T细胞中特异存在的基因和蛋白质进行了研究，并且已经提出诸如CD25、CTLA4、CD62L、CD38、CD103、GITR和CD45RB的物质可能对应于标记物质。但是，没有基因和蛋白质只能单独靶向调节性T细胞。
另一方面，存在三个称为互补决定区的高变区(以下称为“CDR”)和四个构架区。CDR主要用于结合抗原上的表位。每条链的CDR通常从N端开始依次被称为CDR1、CDR2和CDR3，并且也通过具体CDR所在的链来区分。
发明内容
技术问题
本发明的目的在于提供一种富含富亮氨酸和免疫球蛋白样结构域1(Lrig-1)蛋白的表位，其存在于调节性T细胞(Treg细胞)表面。
本发明的另一个目的是提供能够特异性结合所述表位的抗体或抗原结合片段。
本发明的又一个目的是提供用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包含能够特异性结合所述表位的抗体或抗原结合片段。
本发明的又一个目的是提供一种预防或治疗癌症的方法，使用能够特异性结合所述表位的抗体或抗原结合片段。
然而，本发明要实现的技术问题不限于上述问题，本领域技术人员根据以下描述将清楚地理解未提及的其他问题。
问题的解决方法
本发明涉及富含亮氨酸和免疫球蛋白样结构域1(Lrig-1)蛋白的表位，或特异性结合该表位的抗体或抗原结合片段。
在本发明中，“Lrig-1蛋白”是存在于调节性T细胞表面上的跨膜蛋白，由富含亮氨酸的重复序列(LRR)和细胞外或管腔侧的三个免疫球蛋白样结构域，细胞跨膜序列和胞质尾部组成。LRIG基因家族包括LRIG1、LRIG2和LRIG3，并且它们之间的氨基酸是高度保守的。LRIG1基因在正常皮肤中高表达，并可以在基底和毛囊细胞中表达，以调节上皮干细胞的增殖。因此，LRIG1基因在维持表皮的稳态中起着重要的作用，而LRIG1基因的缺失可能发展为牛皮癣或皮肤癌。已经报道在LRIG1所在的染色体3p14.3部分被切除的情况下，有可能发展为癌细胞。实际上，已经确定在肾细胞癌和皮肤鳞状细胞癌中LRIG1的表达大大降低。最近，还发现Lrig-1仅在约20％至30％的癌症中表达。另一方面，出于本发明的目的，Lrig-1蛋白可以是，但不限于人或小鼠中存在的蛋白。
在本发明的一实施例中，Lrig-1蛋白可以是源自哺乳动物的Lrig-1蛋白，所述哺乳动物包括灵长类，例如人和猴，以及啮齿类动物，例如小鼠和大鼠。
在本发明的一实施例中，Lrig-1蛋白可以是由SEQ ID NO：1表示的人源Lrig-1蛋白，其可以但不限于由SEQ ID NO：2表示的核酸序列编码(见表1)。
表1
Figure BDA0002767440180000021
Figure BDA0002767440180000031
在本发明的另一实施例中，Lrig-1蛋白可以是，但不限于SEQ ID NO：3表示的小鼠源Lrig-1蛋白(见表2)。
表2
Figure BDA0002767440180000041
根据本发明的一实施方式，提供了一种作为Lrig-1蛋白的表位的表位，其包括由式1表示的氨基酸序列组成的多肽，
[式1]
Lx1Lx2x3N
在式1中，x1至x3可各自独立地为中性氨基酸、酸性氨基酸、碱性氨基酸或芳族氨基酸。在此，中性氨基酸可以是甘氨酸(G)、丙氨酸(A)、缬氨酸(V)、亮氨酸(L)、异亮氨酸(I)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；酸性氨基酸可以是天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)、天冬酰胺(N)或谷氨酰胺(Q)；碱性氨基酸可以是赖氨酸(K)、精氨酸(R)或组氨酸(H)；芳香族氨基酸可以为苯丙氨酸(F)或酪氨酸(Y)。
在本发明的一实施例中，x1至x3可各自独立地为选自下组的氨基酸：天冬酰胺(N)、天冬氨酸(D)、丝氨酸(S)、酪氨酸(Y)、精氨酸(R)、苯丙氨酸(F)、赖氨酸(K)、组氨酸(H)、亮氨酸(L)、缬氨酸(V)、苏氨酸(T)、丙氨酸(A)、谷氨酰胺(Q)、谷氨酸(E)和甘氨酸(G)。
在本发明的另一实施例中，x1可以是选自下组的氨基酸：天冬酰胺(N)、苯丙氨酸(F)、天冬氨酸(D)、赖氨酸(K)、组氨酸(H)、缬氨酸(V)、精氨酸(R)和苏氨酸(T)；x2可以是选自下组的氨基酸：丝氨酸(S)、谷氨酰胺(Q)、丙氨酸(A)、天冬酰胺(N)、谷氨酸(E)、天冬氨酸(D)、苯丙氨酸(F)和甘氨酸(G)；x3可以是选自下组的氨基酸：酪氨酸(Y)、组氨酸(H)、甘氨酸(G)、精氨酸(R)、天冬酰胺(N)、亮氨酸(L)、赖氨酸(K)和苯丙氨酸(F)。
在本发明的另一实施例中，x1至x3可以各自独立地是选自下组的氨基酸：天冬酰胺(N)、天冬氨酸(D)、丝氨酸(S)、酪氨酸(Y)和精氨酸(R)。
在本发明的又一实施例中，x1可以是天冬酰胺(N)或天冬氨酸(D)；x2可以是丝氨酸(S)或天冬酰胺(N)；和x3可以是酪氨酸(Y)或精氨酸(R)。
在本发明中，表位包括由式1表示的氨基酸序列组成的多肽，并且可以由10至20聚体，优选10至15聚体，并且更优选11至14聚体组成。
另外，在本发明中，表位中由式1表示的氨基酸序列组成的多肽可以位于自表位的N末端的3-6位，优选4-6位，更优选5位。
作为本发明的一实施例，由式1表示的氨基酸序列组成的多肽可以由但不限于下表3中的SEQ ID NO：4至17的任何一个氨基酸序列表示：
[表3]
Figure BDA0002767440180000051
Figure BDA0002767440180000061
作为本发明的另一实施例，表位可以但不限于由SEQ ID NO：18或20的氨基酸序列表示。
根据本发明的另一实施方式，提供了一种作为Lrig-1蛋白的表位的表位，其包含由下表4中的SEQ ID NO：18至29的任何一个氨基酸序列表示的多肽：
[表4]
SEQ ID NO 序列信息
SEQ ID NO:18 WTRSLNLSYNKL
SEQ ID NO:19 TEVRNTCFPHGPPI
SEQ ID NO:20 RLTQLDLNRNRIR
SEQ ID NO:21 DLNRNRIRLIEGLTF
SEQ ID NO:22 NSIARIHRKGW
SEQ ID NO:23 WLPPWLIGRMLQAF
SEQ ID NO:24 RQVTFGHEGRY
SEQ ID NO:25 FGHEGRYQCVITNHF
SEQ ID NO:26 RLTVNVLPSFTKTPH
SEQ ID NO:27 RRMHVMPDDDVFF
SEQ ID NO:28 FFITDVKIDDAGVYS
SEQ ID NO:29 KGDRPLSLTERHH
根据本发明的又一实施方式，提供了编码由本发明提供的表位的核酸分子。
如本领域技术人员已知的，本发明的核酸分子包括通过将本发明提供的多肽的氨基酸序列翻译成多核苷酸序列而获得的所有核酸分子。因此，可以通过开放阅读框(ORF)制备各种多核苷酸序列，并且所有这些多核苷酸序列也都包括在本发明的核酸分子中。
根据本发明的又一实施方式，提供了表达载体，其中插入了本发明提供的分离的核酸分子。
在本发明中，“载体”是能够转运与其连接的另一核酸的核酸分子。一种载体是“质粒”，其是指环状双链DNA，其中可以连接其他DNA区段。另一种载体是噬菌体载体。还有一种载体是病毒载体，其中另外的DNA区段可以连接到病毒基因组中。某些载体能够在引入它们的宿主细胞中自主复制(例如，具有细菌复制起点的细菌载体是游离型哺乳动物载体)。在导入宿主细胞后，可以将其他载体(例如，非游离型哺乳动物载体)整合到宿主细胞的基因组中，并因此与宿主基因组一起复制。另外，某些载体能够指导与其可操作连接的基因的表达。此类载体在本文中称为“重组表达载体”或简称为“表达载体”。通常，可用于重组DNA技术的表达载体通常为质粒形式。在本说明书中，“质粒”和“载体”可以互换使用，因为质粒是最常用的载体形式。
本发明中表达载体的具体实例可以选自但不限于下组：商业上广泛使用的pCDNA载体、F、R1、RP1、Col、pBR322、ToL、Ti载体；粘粒；噬菌体例如λ、λ形的、M13、Mu、p1、P22、Qμ、T-even、T2、T3、T7；植物病毒。对于本领域技术人员而言，任何已知的表达载体均可在本发明中用作表达载体，并且根据靶宿主细胞的性质选择表达载体。可通过磷酸钙转染、病毒感染、DEAE-葡萄聚糖介导的转染、脂质体转染或电穿孔来将载体引入宿主细胞。然而，本发明不限于此，本领域技术人员可以采用并使用适合于所使用的表达载体和宿主细胞的导入方法。可通过磷酸钙转染、病毒感染、DEAE-葡萄聚糖介导的转染、脂质体转染或电穿孔来将载体引入宿主细胞。然而，本发明不限于此，本领域技术人员可以采用和使用适合于所使用的表达载体和宿主细胞的导入方法。载体可优选包含至少一种选择标记。然而，本发明不限于此，并且取决于是否产生产物，可以使用不包含选择标记的载体来进行选择。根据靶宿主细胞选取选择标记，这是使用本领域技术人员已知的方法完成的，因此本发明对此没有限制。
为了促进本发明的核酸分子的纯化，可以将标签序列插入表达载体并与之融合。标签包括但不限于六组氨酸标签、血凝素标签、myc标签或标志标签，并且本领域技术人员已知的有助于纯化的任何标签都可以用于本发明。
根据本发明的又一个实施方式，提供了用本发明提供的表达载体转染的宿主细胞系。
在本发明中，“宿主细胞”包括单个细胞或细胞培养物，其可以是或已经是用于掺入多肽插入物的载体的接受者。宿主细胞包括单个宿主细胞的后代，并且由于自然、偶然或有意的突变，该后代不一定与原始亲本细胞完全相同(在形态或基因组DNA补体上)。宿主细胞包括用本文的多核苷酸体内转染的细胞。
在本发明中，宿主细胞可以包括哺乳动物、植物、昆虫、真菌或细胞来源的细胞，并且可以是例如细菌细胞，如大肠杆菌、链霉菌、鼠伤寒沙门氏菌；真菌细胞，例如酵母细胞和巴斯德毕赤酵母；昆虫细胞，如果蝇和草地贪夜蛾Sf9细胞；动物细胞，例如CHO(中国仓鼠卵巢)细胞、SP2/0(小鼠骨髓瘤)、人类淋巴母细胞、COS、NSO(小鼠骨髓瘤)、293T、Bowes黑色素瘤细胞、HT-1080、小仓鼠肾(BHK)细胞、人类胚胎肾(HEK)细胞或PERC.6(人类视网膜细胞)；或植物细胞。然而，宿主细胞不限于此，并且可以用作宿主细胞系的本领域技术人员已知的任何细胞都是可用的。
根据本发明的又一个实施方式，提供了特异性结合本发明的表位的抗体或抗原结合片段。
另外，根据本发明的抗体特异性结合表位，该表位包括由式1表示的氨基酸序列组成的多肽，或包括由SEQ ID NO：18至29的任一氨基酸序列表示的多肽的表位，在调节性T细胞上存在的Lrig-1蛋白中，以致抑制调节性T细胞的功能并且可以维持或增加效应T细胞的活性，从而有效地抑制癌细胞特别是实体癌细胞的生长。
如本文所用，术语“癌症”是指或指示以哺乳动物细胞的生长为特征的生理状况，其没有以典型方式被调节。本发明中待预防、改善或治疗的癌症可以是由实体器官中细胞异常生长引起的聚结物形成的实体瘤，并且可以是但不限于胃癌、肝癌、胶质细胞瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、头颈癌、膀胱癌、肾细胞癌、乳腺癌、转移癌、前列腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、肺癌等，取决于实体器官的位置。
在本发明中，作为全长抗体或作为抗体一部分的抗体具有结合Lrig-1蛋白的能力，并且包括与本发明的结合分子以竞争方式结合到Lrig-1抗原决定位点的任何抗体片段。
如本文所用，“抗体”是指充当特异性识别抗原的受体的蛋白质分子，包括与特定抗原发生免疫反应的免疫球蛋白分子。为了本发明的目的，抗原可以是存在于调节性T细胞表面上的Lrig-1蛋白。优选地，抗体可以特异性识别Lrig-1蛋白的富含亮氨酸的区域或免疫球蛋白样结构域，但不限于此。
在本发明中，“免疫球蛋白”具有重链和轻链，并且重链和轻链中的每一个均包含恒定区和可变区。轻链和重链的每一个的可变区包含三个称为互补决定区的高变区(以下称为“CDR”)和四个框架区。CDR主要用于结合抗原上的表位。每条链的CDR通常从N端开始依次被称为CDR1、CDR2和CDR3，并且也通过具体CDR所在的链来区分。
在本发明中，“全长抗体”具有由两条全长轻链和两条全长重链组成的结构，其中每个轻链通过二硫键与重链相连，并且包括IgA、IgD、IgE、IgM和IgG。IgG包括作为其亚型的IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。
另外，如本文所用，“抗原结合片段”是指具有抗原结合功能的片段，并且抗原结合片段的实例包括(i)由轻链可变区(VL)、重链可变区(VH)，轻链恒定区(CL)和重链恒定区1(CH1)组成的Fab片段；(ii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iii)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；(iv)由VH结构域组成的dAb片段(Ward，E.S.等人,Nature 341：544-546(1989))；(v)分离的CDR区；(vi)F(ab')2片段，其是包括两个连接的Fab片段的二价片段；(vii)单链Fv分子(scFv)，其中VH结构域和VL结构域通过肽接头连接，该肽接头允许两个结构域缔合形成抗原结合位点；(viii)双特异性单链Fv二聚体；和(ix)双抗体，其是通过基因融合构建的多价或多特异性片段。在使用蛋白水解酶例如木瓜蛋白酶或胃蛋白酶的情况下，抗原结合片段可以作为Fab或F(ab')2片段获得，并且可以通过基因重组技术产生。
另外，在本发明中，抗体可以是但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、二价双特异性分子、微型抗体、结构域抗体、双特异性抗体、模拟抗体、双抗体、三抗体或四抗体或其片段。
另外，如本文所用，“单克隆抗体”是指从基本上相同的抗体群体获得的单一分子组成的抗体分子，并且对特定表位表现出单一结合特异性和亲和力。
在本发明中，“嵌合抗体”是通过将小鼠抗体的可变区和人抗体的恒定区重组而获得的抗体，与小鼠抗体相比，免疫应答大大提高。
另外，如本文所用，“人源化抗体”是指通过修饰源自非人类物种的抗体的蛋白质序列而获得的抗体，使得该蛋白质序列类似于人类天然产生的抗体变体。例如，可以如下制备人源化抗体。小鼠来源的CDR可以与人抗体来源的FR重组以制备人源化可变区，并且人源化可变区可以与优选人抗体的恒定区重组以制备人源化抗体。
如本文所用，“结合”或“特异性结合”是指本文的抗体或抗体组合物对抗原的亲和力。在抗原抗体结合中，“特异性结合”与非特异性背景结合是有区别的，通常在解离常数(Kd)小于1×10-5M，小于1×10-6M，或小于1×10-7M的情况下。可以通过本领域已知的方法检测特异性结合，例如ELISA、表面等离振子共振(SPR)、免疫沉淀和共沉淀，其包括可以区分非特异性结合和特异结合的适当的对照。
本发明的抗体或抗原结合片段可以以多聚体形式存在，例如二聚体，三聚体，四聚体或五聚体，其包含至少一部分单体的抗原结合能力。这样的多聚体还包括同源多聚体或异源多聚体。抗体多聚体包含大量的抗原结合位点，因此与单体相比具有优异的抗原结合能力。抗体多聚体也容易用于产生多功能(即双功能、三功能、四功能等)抗体。
如本文所用，“多功能”是指具有两个或多个活性或功能(例如，抗原结合能力，酶活性以及配体或受体结合能力)的抗体或抗原结合片段。例如，本发明的抗体可以结合至具有酶活性的多肽，例如荧光素酶，乙酰基转移酶和半乳糖苷酶等。多功能抗体还包括多价或多特异性(即双特异性，三特异性等)形式的抗体。
根据本发明的又一实施方式，提供了一种抗体-药物偶联物(ADC)，其包含本发明提供的抗体或抗原结合片段和药物。
如本文所用，“抗体-药物偶联物(ADC)”是指药物和抗体彼此化学连接而不降低抗体和药物的生物学活性的形式。在本发明中，抗体-药物偶联物是指其中药物与抗体的重链和/或轻链的N-末端的氨基酸残基结合的形式，特别是其中药物与抗体的重链和/或轻链的N末端与一α-氨基结合的形式。
如本文所用，“药物”可以指对细胞具有一定生物学活性的任何物质，其是包括DNA、RNA或肽的概念。药物可以是含有能够与α-氨基反应和交联的反应性基团的形式，也可以包括含有能够与α-氨基反应和交联的反应性基团的形式并且接头与其连接。
在本发明中，能够与α-氨基反应和交联的反应性基团的实例在类型方面没有特别限制，只要该反应性基团可以与抗体的重链或轻链的N末端的α-氨基反应并交联即可。反应性基团包括与氨基反应的本领域已知的所有类型的基团。反应性基团可以是例如异硫氰酸酯、异氰酸酯、酰基叠氮化物、NHS酯、磺酰氯、醛、乙二醛、环氧化物、环氧乙烷、碳酸酯、芳基卤化物、酰亚氨基酯、碳二亚胺、酸酐和氟苯基酯中的任何一种，但为不限于此。
在本发明中，抗体-药物偶联物包括作为抗体或抗原结合片段的与Lrig-1蛋白中的本发明表位特异性结合的抗体或抗原结合片段，即，包括由式1表示的氨基酸序列组成的多肽的表位或包括由SEQ ID NO：18至29中任一氨基酸序列表示的多肽的表位，其中药物可以是能够治疗癌症，Lrig-1抗体靶向疾病的药物，即抗癌药。
在本发明中，抗癌剂可以包括任何药物而没有限制，只要该药物用于预防、改善或治疗癌症即可。所述抗癌剂可以例如选自下组：氮芥、伊马替尼、奥沙利铂、利妥昔单抗、厄洛替尼、来那替尼、拉帕替尼、吉非替尼、范德他尼、尼洛替尼、司马沙尼、博舒替尼、阿西替尼、西地尼布、来他替尼、曲妥单抗、吉非替尼、硼替佐米、舒尼替尼、卡铂、索拉非尼、贝伐单抗、顺铂、西妥昔单抗、白槲寄生、天冬酰胺酶、维甲酸、羟基尿素、达沙替尼、雌莫司汀、吉妥珠单抗、奥古霉素、替伊莫单抗、七铂、甲基氨基乙酰丙酸、安吖啶、阿仑单抗、甲苄肼、前列地尔、硝酸钬壳聚糖、吉西他滨、多西氟尿啶、培美曲塞、替加氟、卡培他滨、吉美拉西、奥替拉西、阿扎胞苷、甲氨蝶呤、尿嘧啶、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、氟达拉滨、伊诺他滨、氟他胺、卡培他滨、地西他滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨、卡莫氟、雷替曲塞、多西他赛、紫杉醇、伊立替康、贝洛替康、拓扑替康、长春瑞滨、依托泊苷、长春花碱、伊达比星、丝裂霉素、博来霉素、更生霉素、吡柔比星、阿柔比星、培洛霉素、替西罗莫司、替莫唑胺、白消安、异环磷酰胺、环磷酰胺、美法仑、六甲蜜胺、达卡巴嗪、噻替派、尼莫斯汀、苯丁酸氮芥、二溴卫矛醇、亚叶酸、维甲酸、依西美坦、氨鲁米特、阿那格雷、奥拉帕尼、长春瑞滨、法倔唑、托瑞米芬、睾内酯、阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑、比卡鲁胺、洛莫司汀、5FU、伏立诺他、恩替诺特和卡莫司汀。然而，抗癌剂不限于此。
在本发明中，癌症可以是由实体器官中细胞的异常生长引起的聚结物形成的实体瘤，并且其具体实例可以包括但不限于胃癌、肝癌、胶质细胞瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、头颈癌、膀胱癌、肾细胞癌、乳腺癌、转移癌、前列腺癌、胰腺癌、黑素瘤、肺癌等，取决于实体器官的位置。
根据本发明的又一实施方式，提供了一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包含作为活性成分的本发明提供的抗体或抗原结合片段或本发明提供的抗体-药物偶联物(ADC)。
在本发明中，包含在药物组合物中作为活性成分的抗体或抗原结合片段或通过与药物结合而获得的抗体-药物偶联物，特异性结合调节性T细胞上存在的Lrig-1蛋白中的表位，包括由式1表示的氨基酸序列组成的多肽的表位，或包含由SEQ ID NO：18至29中任一氨基酸序列表示的多肽的表位，从而可以抑制调节T细胞的功能，效应T细胞的活性可以维持或增加，从而有效地抑制癌细胞，特别是实体癌细胞的生长。
在本发明中，癌症可以是由实体器官中细胞的异常生长引起的聚结物形成的实体瘤，并且其具体实例可以包括但不限于胃癌、肝癌、胶质细胞瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、头颈癌、膀胱癌、肾细胞癌、乳腺癌、转移癌、前列腺癌、胰腺癌、黑素瘤、肺癌等，取决于实体器官的位置。
同时，在本发明中，“预防”可包括但不限于使用本发明的药物组合物阻断疾病症状或抑制或延迟症状的任何行为。
此外，在本发明中，“治疗”可以包括但不限于使用本发明的药物组合物来改善或有益地改变疾病症状的任何行为。
在本发明中，药物组合物的特征可以在于是胶囊、片剂、颗粒剂、注射剂、软膏剂、散剂或饮料的形式，并且药物组合物的特征是可以针对人。
在本发明中，药物组合物可以按照常规方法分别制成口服制剂的形式，例如散剂，颗粒剂，胶囊剂，片剂和水性混悬剂，外用制剂，栓剂和无菌注射液并被使用。但是，药物组合物不限于此。本发明的药物组合物可以进一步包含药学上可接受的载体。作为药学上可接受的载体，可以将粘合剂、助流剂、崩解剂、赋形剂、增溶剂、分散剂、稳定剂、助悬剂、颜料、调味剂等用于口服给药；可以将缓冲剂、防腐剂、止痛剂、增溶剂、等渗剂、稳定剂等混合用于注射剂；可以将碱、赋形剂、润滑剂、防腐剂等用于局部给药。本发明的药物组合物的制剂可以通过以各种方式与如上所述的药学上可接受的载体混合制备。例如，对于口服给药，可以将药物组合物制成片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、植入剂(wafer)等形式。对于注射，药物组合物可以配制成单位剂量安瓿或多种剂量的形式。或者，可以将药物组合物配制成溶液、悬浮液、片剂、胶囊、缓释制剂等。
同时，作为适合于制备制剂的载体、稀释剂或赋形剂的实例，可以使用乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁、矿物油等。另外，可以进一步包括填充剂、抗凝剂、润滑剂、湿润剂、香料、乳化剂、防腐剂等。
在本发明中，药物组合物的给药途径包括但不限于口服、静脉内、肌内、动脉内、髓内、硬膜内、心内、透皮、皮下、腹膜内、鼻内、肠、局部、舌下或直肠途径。口服或肠胃外给药是优选的。
在本发明中，“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、囊内、胸骨内、硬膜内、病灶内和颅内注射或输注技术。本发明的药物组合物也可以栓剂的形式用于直肠给药。
本发明的药物组合物可根据多种因素而广泛变化，包括所用某种化合物的活性、患者的年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合以及要预防或治疗的某些疾病的严重性。药物组合物的剂量可以根据患者的状况、体重、疾病的严重程度、药物形式、给药途径和持续时间而变化，并且可以由本领域技术人员适当地选择。药物组合物可以每天0.0001至50mg/kg或0.001至50mg/kg的量施用。给药可以一天一次或一天几次。该剂量无意以任何方式限制本发明的范围。本发明的药物组合物可以配制成丸剂、糖衣片剂、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂或混悬剂的形式。
根据本发明的又一实施方式，提供了一种预防或治疗癌症的方法，包括对个体施用根据本发明的抗体或抗原结合片段、或根据本发明的抗体药物偶联物(ADC)的步骤。。
本发明的抗体或抗原结合片段以及本发明的抗体-药物偶联物特异性结合调节性T细胞上存在的Lrig-1蛋白中的表位，该表位包括由式1表示的氨基酸序列组成的多肽，或者该表位包括由SEQ ID NO：18至29的任一氨基酸序列表示的多肽，从而可以抑制调节性T细胞的功能并且可以维持或增加效应T细胞的活性，从而有效地抑制癌细胞特别是实体癌细胞的生长。
在本发明中，“个体”是被怀疑患有癌症的个体，并且被怀疑患有癌症的个体是指已经发展或可能发展所述疾病的哺乳动物，例如人，小鼠和家畜。但是，用本发明的抗体或抗体-药物偶联物治疗的任何个体没有限制地包含在本文内。
本发明的方法可以包括以药学有效量施用抗体或抗体-药物偶联物。主治医师或兽医可以在合理的医学判断范围内确定适当的每日总用量，并可以一次或多次给药。然而，出于本发明的目的，针对特定患者的特定治疗有效量优选根据各种因素进行不同的应用，包括要实现的反应的类型和程度，是否与其他试剂一起使用的特定组合物，视情况可以是患者的年龄，体重，总体健康状况，性别和饮食，给药时间，给药途径，组合物的分泌率，治疗时间以及与特定组合物同时使用或与联合使用的药物，以及在医学领域众所周知的类似因素
同时，用于预防或治疗癌症的方法可以是但不限于联合疗法，其进一步包括给予对一种或多种癌症疾病具有治疗活性的化合物或物质
在本发明中，“联合”应理解为代表同时、单独或顺序给药。在以顺序或单独的方式进行给药的情况下，第二组分应以一定的间隔给药，以使联合的有益作用不会丧失。
在本发明中，抗体或抗体-药物偶联物的剂量可以是但不限于每千克患者体重约0.0001微克至500毫克。
在本发明中，癌症可以是由实体器官中细胞的异常生长引起的聚结物形成的实体瘤，并且其具体实例可以包括但不限于胃癌、肝癌、胶质细胞瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、头颈癌、膀胱癌、肾细胞癌、乳腺癌、转移癌、前列腺癌、胰腺癌、黑素瘤、肺癌等，取决于实体器官的位置。
发明的有益效果
根据本发明，特异性结合Lrig-1蛋白的表位的抗体或抗原结合片段，特异性结合存在于调节性T细胞上的本发明的表位，从而可以抑制调节性T细胞的功能，维持或增加效应T细胞的活性，从而有效地抑制癌细胞特别是实体癌细胞的生长。
附图简述
图1示出根据本发明的一实施方式的Lrig-1蛋白的结构。
图2示出根据本发明的一实施方式的Lrig-1蛋白的结构。
图3示出根据本发明的一实施方式的Lrig-1mRNA的表达水平。
图4示出根据本发明的一实施方式的Lrig-1mRNA的表达水平。
图5示出根据本发明的一实施方式的Lrig-1mRNA的表达水平。
图6示出根据本发明的一实施方式的Lrig-1、Lrig-2和Lrig-3mRNA的表达水平。
图7示出根据本发明一实施方式通过比较调节性T细胞和非调节性T细胞中Lrig-1蛋白的表达水平获得的结果。
图8示出根据本发明的一实施方式Lrig-1蛋白在调节性T细胞的表面上的表达。
图9示出在本发明的一实施方式中通过分析抗体(A7、C8、E7、G3、A8、B8、D9和H6)与Lrig-1蛋白的结合能力获得的结果。
图10示出在本发明的一实施方式中，通过分析在调节性T细胞中调节Lrig-1蛋白特异性单克隆抗体(A7、C8、E7、G3、A8、B8、D9和H6)的Lrig-1蛋白诱导的Stat3磷酸化的机制而获得的结果。
图11示出在本发明的一实施方式中，使用Lrig-1蛋白特异性单克隆抗体(A8、B8、D9和H6)进行癌症治疗的实验设计。
图12示出在本发明的一实施方式中，通过使用Lrig-1蛋白特异性单克隆抗体(A8、B8、D9和H6)获得的癌症治疗效果。
图13示出在本发明的一实施方式中，使用微阵列的10μg/ml的单克隆抗体(H6)对Lrig-1蛋白进行表位作图而获得的结果。
图14示出在本发明的一实施方式中使用微阵列的100μg/ml的单克隆抗体(H6)对Lrig-1蛋白进行表位作图而获得的结果。
图15示出在本发明的一实施方式中，使用微阵列的单克隆抗体(H6)对Lrig-1蛋白进行表位作图而获得的结果。
具体实施方式
本发明涉及富含亮氨酸和免疫球蛋白样结构域1(Lrig-1)蛋白的表位，或特异性结合该表位的抗体或抗原结合片段。
根据本发明的一实施方式，提供了一种作为Lrig-1蛋白的表位的表位，其包括由式1表示的氨基酸序列组成的多肽。
[式1]
Lx1Lx2x3N
在式1中，x1至x3可各自独立地为中性氨基酸、酸性氨基酸、碱性氨基酸或芳香族氨基酸。本文中，中性氨基酸可以是甘氨酸(G)、丙氨酸(A)、缬氨酸(V)、亮氨酸(L)、异亮氨酸(I)、丝氨酸(S)或苏氨酸(T)；酸性氨基酸可以是天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)、天冬酰胺(N)或谷氨酰胺(Q)；碱性氨基酸可以是赖氨酸(K)、精氨酸(R)或组氨酸(H)；和芳香族氨基酸可以为苯丙氨酸(F)或酪氨酸(Y)。
在本发明的一实施例中、x1至x3可各自独立地是选自下组的氨基酸：天冬酰胺(N)、天冬氨酸(D)、丝氨酸(S)、酪氨酸(Y)、精氨酸(R)、苯丙氨酸(F)、赖氨酸(K)、组氨酸(H)、亮氨酸(L)、缬氨酸(V)、苏氨酸(T)、丙氨酸(A)、谷氨酰胺(Q)、谷氨酸(E)和甘氨酸(G)。
在本发明的另一实施例中、x1可以是选自下组的氨基酸：天冬酰胺(N)、苯丙氨酸(F)、天冬氨酸(D)、赖氨酸(K)、组氨酸(H)、缬氨酸(V)、精氨酸(R)和苏氨酸(T)；x2可以是选自下组的氨基酸：丝氨酸(S)、谷氨酰胺(Q)、丙氨酸(A)、天冬酰胺(N)、谷氨酸(E)、天冬氨酸(D)、苯丙氨酸(F)和甘氨酸(G)；x3可以是选自下组的氨基酸：酪氨酸(Y)、组氨酸(H)、甘氨酸(G)、精氨酸(R)、天冬酰胺(N)、亮氨酸(L)、赖氨酸(K)和苯丙氨酸(F)。
在本发明的另一实施例中、x1至x3可以各自独立地是选自下组的氨基酸：天冬酰胺(N)、天冬氨酸(D)、丝氨酸(S)、酪氨酸(Y)和精氨酸(R)。
在本发明的又一实施例中，x1可以是天冬酰胺(N)或天冬氨酸(D)；x2可以是丝氨酸(S)或天冬酰胺(N)；x3可以是酪氨酸(Y)或精氨酸(R)。
在本发明的又一实施例中，由式1表示的氨基酸序列组成的多肽可以但不限于由SEQ ID NO：4至17的任一氨基酸序列表示。
根据本发明的另一实施方式，提供了一种作为Lrig-1蛋白的表位的表位，其包括由表4中的SEQ ID NO：18至29的任一氨基酸序列表示的多肽。
根据本发明的另一实施方式，提供了特异性结合本发明表位的抗体或抗原结合片段。
根据本发明的又一实施方式，提供了一种预防或治疗癌症的药物组合物，其包含作为活性成分的本发明提供的抗体或抗原结合片段。
在下文中，将通过实施例更详细地描述本发明。这些实施例仅用于更详细地描述本发明，并且对于本领域技术人员而言将显而易见的是，根据本发明的主旨，本发明的范围不受这些实施例的限制。
实施例
[制备实施例1]T细胞亚型细胞培养
为了鉴定Lrig-1蛋白是否仅在调节性T(Treg)细胞中表达，制备了T细胞亚群Th0、Th1、Th2、Th17和iTreg。与天然分离的nTreg不同，iTreg是指在具有以下组成的培养基中人工诱导分化的细胞。
通过首先分离从小鼠脾脏获得的原初T细胞，使得含有10％胎牛血清(FBS；HyClone，犹他州洛根)的RPMI1640(英杰Gibco，格兰德岛，纽约)营养培养基进一步包含下表5中的各个成分，并在37℃，5％CO2的培养箱中进行72小时培养，从而诱导T细胞亚群分化为相应的细胞。
表5
分化细胞 组成
Th0 抗-CD3、抗-CD28
Th1 IL-12、抗-IL-4抗体
Th2 IL-4、抗-IFNβ
Th17 IL-6、TGFβ、抗-IFNβ、抗-IL-4
iTreg IL-2、TGFβ
[实施例1]Lrig-1的结构分析
预测Lrig-1蛋白的细胞外结构域的三维空间结构以产生对Lrig-1蛋白特异性的抗体，Lrig-1蛋白是调节性T细胞的表面蛋白。
首先，为了预测表位的碱基序列，使用了Uniprot(http://www.uniprot.org)和RCSB蛋白数据库(http://www.rcsb.org/pdb)的工具来预测Lrig-1蛋白的细胞外结构域(ECD)的三维空间结构，以便鉴别ECD的结构。然后，结果在图1和2中示出。
如图1所示，在Lrig-1蛋白的细胞外结构域的Lrig-LRR结构域(第41-494位的氨基酸序列)中总共存在15个富含亮氨酸的区域，LRR1至LRR15。每个LRR结构域由23-27个氨基酸组成，其中存在3至5个亮氨酸。
另外，如图2所示，在Lrig-1蛋白的细胞外结构域中的Lrig-1蛋白的494-781位的氨基酸序列中存在三个免疫球蛋白样结构域。
[实施例2]在调节性T细胞中Lrig-1mRNA的特异性表达的鉴定
验证了Lrig-1蛋白是否可以作为调节性T细胞的特异性生物标志物。
为了进行验证，使用磁激活细胞分选(MACS)通过CD4珠子从小鼠脾脏中分离出CD4+T细胞。随后，使用CD25抗体用荧光激活细胞分选仪(FACS)分离调节性T(CD4+CD25+T)细胞和非调节性T(CD4+CD25-T)细胞。对于各个细胞和在制备实施例1中分化的细胞，使用Trizol提取mRNA，然后根据制造商提供的方案使用gDNA提取试剂盒(凯杰)从基因组RNA中去除gDNA。通过BDsprint cDNA合成试剂盒(克隆技术)将去除gDNA的mRNA合成为cDNA。
进行实时聚合酶链反应(RT PCR)以定量鉴定cDNA中Lrig-1mRNA的表达水平。
使用SYBR Green(分子探针)，按照制造商提供的规程，使用下表6中所示的引物进行实时聚合酶链反应，条件为：40个循环，包括95℃3分钟，61℃15秒，72℃30秒，使用ΔCT方法计算相对基因表达水平，并使用HPRT进行归一化。结果在图3-6中示出。
表6
Figure BDA0002767440180000151
如图3所示，可以看出Lrig-1在调节性T(CD4+CD25+T)细胞中的表达比非调节性T(CD4+CD25-T)细胞高18.1倍。这是比以前已知的调节性T细胞的标记Lag3和Ikzf4高约10倍的表达水平。
另外，如图4和5所示，与其他类型的免疫细胞相比，Lrig-1mRNA在调节性T细胞中显著高表达，特别是在自然分离的调节性T细胞(nTreg)中与诱导型调节性T(iTreg)细胞相比显著高。
另外，如图6所示，在对应Lrig家族的Lrig-1、Lrig-2和Lrig-3中，Lrig-1的表达最高。
从以上结果可以看出，根据本发明的Lrig-1蛋白在调节性T细胞，特别是天然存在的调节性T细胞中特异性表达。
[实施例3]Lrig-1蛋白在调节性T细胞中的特异性表达的鉴定
鉴定了从Lrig-1mRNA表达的Lrig-1蛋白是否仅在调节性T细胞中特异性表达。
使用FOXP3-RFP敲入小鼠，通过将红色荧光蛋白(RFP)与FOXP3启动子偶联获得的FOX P3-RFP，FOXP3启动子是调节性T细胞特有的转录因子，使用磁激活细胞分选法(MACS)通过CD4珠子从小鼠的脾脏分离CD4+T细胞。随后，使用RFP蛋白，通过荧光激活细胞分选仪(FACS)进行分离，从而获得调节性T(CD4+RFP+T)细胞和非调节性T(CD4+RFP-T)细胞。将各个细胞用购买的Lrig-1抗体染色，并将阴性对照用同种型匹配的对照抗体染色，以用荧光激活的细胞分选仪检测Lrig-1的表达水平。结果在图7中示出。
如图7所示，用虚线指示的非调节性T细胞显示出与阴性对照几乎相同的Lrig-1表达水平，而在调节性T细胞中存在大量高表达Lrig-1的细胞。
从以上结果可以看出，根据本发明的Lrig-1蛋白在调节性T细胞中特异性表达。
[实施例4]Lrig-1蛋白在调节性T细胞表面上的特异性表达的鉴定
从成为细胞治疗靶标的角度来看，Lrig-1蛋白必须表达在调节性T细胞的表面，从而可以更有效地进行靶标治疗，鉴定了Lrig-1蛋白是否在调节性T细胞的表面表达。
使用抗CD4-APC和抗Lrig-1-PE抗体对制备实施例1的各个分化的T细胞亚群进行染色，并使用荧光激活的细胞分选仪(FACS)测量各个细胞表面Lrig-1的表达水平。结果在图8中示出。
如图8所示，Lrig-1在活化T细胞、Th1细胞、Th2细胞、Th17细胞和原初T细胞中的表达量为0.77至15.3，而在分化诱导T细胞(iTreg细胞)中Lrig-1的表达量高达83.9。
从以上结果可以看出，根据本发明的Lrig-1蛋白不仅在调节性T(Treg)细胞中特异性表达，而且特别是在Treg细胞表面上以较高水平表达。
[生产实施例1至8]Lrig-1蛋白的特异性单克隆抗体的生产
生产根据本发明的Lrig-1蛋白的特异性抗体。本发明的抗体不是通过指定某个表位产生，而是作为能够结合Lrig-1蛋白上任何位点的抗体产生。
为了生产抗体，制备表达Lrig-1蛋白的细胞。更具体地，将对应于SEQ ID NO：2的DNA片段和pcDNA(hygro)用切割酶切割，在37℃下孵育，并连接以产生其中插入了Lrig-1蛋白的DNA序列的pcDNA。通过转染将由此产生的插入有SEQ ID NO：2的pcDNA导入L细胞，从而使Lrig-1蛋白在L细胞的表面上表达。
从人scFv文库中选择能够结合在细胞表面表达的Lrig-1的轻链和重链氨基酸序列，从而选择了总共八个重链和轻链。
将所选的重链和轻链氨基酸序列与mlgG2a Fc区融合，以产生单克隆抗体。单克隆抗体的序列显示在下表7中。
[表7]
Figure BDA0002767440180000161
Figure BDA0002767440180000171
Figure BDA0002767440180000181
Figure BDA0002767440180000191
[实施例5]评价本发明的抗体对Lrig-1蛋白的结合能力
为了鉴定在生产实施例1至8中生产的根据本发明的单克隆抗体是否很好地识别Lrig-1，将生产实施例1至8中的每种抗体与稳定表达Lrig-1的L细胞结合。然后，向其中添加与eFlour670偶联并能够识别小鼠抗体的二抗，接着使用FACS分析单克隆抗体与Lrig-1蛋白的结合能力。结果在图9中示出。
如图9所示，发现根据本发明的所有Lrig-1蛋白特异性单克隆抗体(A7、A8、B8、C8、D9、E7、G3和H6)有效识别并结合存在于L细胞的表面上的Lrig-1蛋白。
[实施例6]通过本发明的抗体对调节性T细胞中的信号转导途径的调节
为了分析生产实施例1至8中生产的根据本发明的单克隆抗体如何通过Lrig-1蛋白影响调节性T细胞中的信号转导途径，通过用生产实施例1至8的抗体处理调节性T细胞来刺激存在于调节性T细胞表面上的Lrig-1，然后通过磷酸酪氨酸免疫印迹分析经刺激的调节性T细胞中存在的Stat3蛋白的酪氨酸磷酸化水平。结果在图10中示出。
如图10所示，发现根据本发明的Lrig-1蛋白特异性单克隆抗体(A7、C8、E7和G3)将Stat3的磷酸化增加到与Th17细胞相同的水平。另一方面，发现根据本发明的Lrig-1蛋白特异性单克隆抗体(A8、B8、D9和H6)继续以与iTreg细胞相同的水平维持和减少Stat3的磷酸化。
[实施例7]A8、B8、D9和H6抗体的癌症治疗作用
为了鉴定在生产实施例5至8中生产的根据本发明的单克隆抗体(A8、B8、D9和H6)对实体癌的治疗作用，如图11所示，将B16F10黑素瘤细胞以3×105细胞的量皮下注射到小鼠的背部，然后在第4、8和12天以200ug的量将生产实施例5至8的抗体腹膜内注射给小鼠。在移植黑素瘤细胞后，测量肿瘤体积随时间的变化，结果示于图12中。
如图12所示，发现与未接受抗体治疗的阴性对照相比，在用本发明的Lrig-1蛋白特异性单克隆抗体(A8、B8、D9和H6)治疗的情况下观察到黑色素瘤肿瘤大小显著减少。
从这些结果可以看出，根据本发明的Lrig-1蛋白的特异性单克隆抗体抑制各种实体癌细胞的生长，从而有效地预防、改善或治疗此类癌症。
[实施例8]根据本发明的Lrig-1蛋白中表位的测定
为了发现与生产实施例8的H6抗体结合的表位，其中所述表位存在于调节性T细胞表面上存在的Lrig-1蛋白的各LRR结构域和Ig样结构域中，执行以下实验。
1.实验准备
(1)微阵列
Lrig-1蛋白在其C和N末端用GSGSGSG接头延长，以避免肽被截断。延长的抗原序列被翻译成15个氨基酸，具有14个氨基酸的肽-肽重叠。所得的Lrig-1肽微阵列包含1091个不同的肽，一式两份印刷，并用其他HA(YPYDVPDYAG，102个斑点)对照肽框住。
(2)实验材料
样品：生产实施例8的H6单克隆抗体
洗涤缓冲液：PBS，pH 7.4，含0.05％吐温20(3倍，每次孵育后10秒)
封闭缓冲液：罗克兰封闭缓冲液MB-070(第一次测定前30分钟)
孵育缓冲液：含10％封闭缓冲液的洗涤缓冲液
测定条件：将孵育缓冲液中的抗体浓度调整为1μg/ml、10μg/ml和100μg/ml，并在4℃下孵育16小时，并在140rpm下进行搅拌
二抗：山羊抗人IgG(H+L)DyLight680(0.2μg/ml)；在室温下于孵育缓冲液中染色45分钟
对照抗体：小鼠单克隆抗HA(12CA5)DyLight800(0.5μg/ml)；在室温下于孵育缓冲液中染色45分钟
扫描仪：LI-COR Odyssey成像系统；扫描偏移量0.65毫米，分辨率21微米，扫描强度为7/7(红色＝700nm/绿色＝800nm)
2.实验方法
使用二抗和对照抗体在孵育缓冲液中对Lrig-1肽微阵列拷贝进行了预染色，以确定它们是否可以与可能在主要测定中引起干扰的抗原衍生肽相互作用。随后将其他Lrig-1肽微阵列拷贝与生产实施例8的H6单克隆抗体(1μg/ml，10μg/ml和100μg/ml)在孵育缓冲液中孵育，然后用二抗和对照抗体染色。使用LI-COR Odyssey成像系统以7/7(红色/绿色)的扫描强度进行读取。点强度的定量和肽注释基于16位灰度的TIFF文件。微阵列图像分析是用
Figure BDA0002767440180000201
分析仪完成的。结果在图13至图15中示出，分析的表位序列示于下表8。
[表8]
Figure BDA0002767440180000202
Figure BDA0002767440180000211
3.实验结果
如图13-15所示，发现特异性结合于调节性T细胞上存在的Lrig-1蛋白并因此有效治疗癌症的单克隆抗体(H6)特异性结合在Lrig-1蛋白中由SEQ ID NO：18-29的任一氨基酸序列表示的表位，并因此发挥功能。此外，发现由SEQ ID NO：18和20表示的表位具有共同的富含亮氨酸的重复，并且特别地，这些表位包含共有序列，其可以由本发明的式1的氨基酸序列表示，位于自N端的第五个氨基酸位置。
尽管上面已经详细描述了本发明，但是本发明的范围不限于此。对于本领域技术人员将显而易见的是，在不脱离权利要求中描述的本发明的技术精神的情况下，可以进行各种修改和改变。
工业可用性
本发明涉及富含亮氨酸和免疫球蛋白样结构域1(Lrig-1)蛋白的表位以及与其特异性结合的抗体或抗原结合片段，所述蛋白是存在于调节性T细胞表面上的抗原。
<110> 古德T细胞有限公司
<120> 调节性T细胞表面抗原的表位以及与其特异性结合的抗体
<130> PDPB187156k01
<150> KR 10-2018-0053052
<151> 2018-05-09
<160> 45
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 1093
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 1
Met Ala Arg Pro Val Arg Gly Gly Leu Gly Ala Pro Arg Arg Ser Pro
1 5 10 15
Cys Leu Leu Leu Leu Trp Leu Val Leu Val Arg Leu Glu Pro Val Thr
20 25 30
Ala Ala Ala Gly Pro Arg Ala Pro Cys Ala Ala Ala Cys Thr Cys Ala
35 40 45
Gly Asp Ser Leu Asp Cys Gly Gly Arg Gly Leu Ala Ala Leu Pro Gly
50 55 60
Asp Leu Pro Ser Trp Thr Arg Ser Leu Asn Leu Ser Tyr Asn Lys Leu
65 70 75 80
Ser Glu Ile Asp Pro Ala Gly Phe Glu Asp Leu Pro Asn Leu Gln Glu
85 90 95
Val Asn Leu Ser Tyr Asn Lys Leu Ser Glu Ile Asp Pro Ala Gly Phe
100 105 110
Glu Asp Leu Pro Asn Leu Gln Glu Val Tyr Leu Asn Asn Asn Glu Leu
115 120 125
Thr Ala Val Pro Ser Leu Gly Ala Ala Ser Ser His Val Val Ser Leu
130 135 140
Phe Leu Gln His Asn Lys Ile Arg Ser Val Glu Gly Ser Gln Leu Lys
145 150 155 160
Ala Tyr Leu Ser Leu Glu Val Leu Asp Leu Ser Leu Asn Asn Ile Thr
165 170 175
Glu Val Arg Asn Thr Cys Phe Pro His Gly Pro Pro Ile Lys Glu Leu
180 185 190
Asn Leu Ala Gly Asn Arg Ile Gly Thr Leu Glu Leu Gly Ala Phe Asp
195 200 205
Gly Leu Ser Arg Ser Leu Leu Thr Leu Arg Leu Ser Lys Asn Arg Ile
210 215 220
Thr Gln Leu Pro Val Arg Ala Phe Lys Leu Pro Arg Leu Thr Gln Leu
225 230 235 240
Asp Leu Asn Arg Asn Arg Ile Arg Leu Ile Glu Gly Leu Thr Phe Gln
245 250 255
Gly Leu Asn Ser Leu Glu Val Leu Lys Leu Gln Arg Asn Asn Ile Ser
260 265 270
Lys Leu Thr Asp Gly Ala Phe Trp Gly Leu Ser Lys Met His Val Leu
275 280 285
His Leu Glu Tyr Asn Ser Leu Val Glu Val Asn Ser Gly Ser Leu Tyr
290 295 300
Gly Leu Thr Ala Leu His Gln Leu His Leu Ser Asn Asn Ser Ile Ala
305 310 315 320
Arg Ile His Arg Lys Gly Trp Ser Phe Cys Gln Lys Leu His Glu Leu
325 330 335
Val Leu Ser Phe Asn Asn Leu Thr Arg Leu Asp Glu Glu Ser Leu Ala
340 345 350
Glu Leu Ser Ser Leu Ser Val Leu Arg Leu Ser His Asn Ser Ile Ser
355 360 365
His Ile Ala Glu Gly Ala Phe Lys Gly Leu Arg Ser Leu Arg Val Leu
370 375 380
Asp Leu Asp His Asn Glu Ile Ser Gly Thr Ile Glu Asp Thr Ser Gly
385 390 395 400
Ala Phe Ser Gly Leu Asp Ser Leu Ser Lys Leu Asn Leu Gly Gly Asn
405 410 415
Ala Ile Arg Ser Val Gln Phe Asp Ala Phe Val Lys Met Lys Asn Leu
420 425 430
Lys Glu Leu His Ile Ser Ser Asp Ser Phe Leu Cys Asp Cys Gln Leu
435 440 445
Lys Trp Leu Pro Pro Trp Leu Ile Gly Arg Met Leu Gln Ala Phe Val
450 455 460
Thr Ala Thr Cys Ala His Pro Glu Ser Leu Lys Gly Gln Ser Ile Phe
465 470 475 480
Ser Val Pro Pro Glu Ser Phe Val Cys Asp Asp Phe Leu Lys Pro Gln
485 490 495
Ile Ile Thr Gln Pro Glu Thr Thr Met Ala Met Val Gly Lys Asp Ile
500 505 510
Arg Phe Thr Cys Ser Ala Ala Ser Ser Ser Ser Ser Pro Met Thr Phe
515 520 525
Ala Trp Lys Lys Asp Asn Glu Val Leu Thr Asn Ala Asp Met Glu Asn
530 535 540
Phe Val His Val His Ala Gln Asp Gly Glu Val Met Glu Tyr Thr Thr
545 550 555 560
Ile Leu His Leu Arg Gln Val Thr Phe Gly His Glu Gly Arg Tyr Gln
565 570 575
Cys Val Ile Thr Asn His Phe Gly Ser Thr Tyr Ser His Lys Ala Arg
580 585 590
Leu Thr Val Asn Val Leu Pro Ser Phe Thr Lys Thr Pro His Asp Ile
595 600 605
Thr Ile Arg Thr Thr Thr Val Ala Arg Leu Glu Cys Ala Ala Thr Gly
610 615 620
His Pro Asn Pro Gln Ile Ala Trp Gln Lys Asp Gly Gly Thr Asp Phe
625 630 635 640
Pro Ala Ala Arg Glu Arg Arg Met His Val Met Pro Asp Asp Asp Val
645 650 655
Phe Phe Ile Thr Asp Val Lys Ile Asp Asp Ala Gly Val Tyr Ser Cys
660 665 670
Thr Ala Gln Asn Ser Ala Gly Ser Ile Ser Ala Asn Ala Thr Leu Thr
675 680 685
Val Leu Glu Thr Pro Ser Leu Val Val Pro Leu Glu Asp Arg Val Val
690 695 700
Ser Val Gly Glu Thr Val Ala Leu Gln Cys Lys Ala Thr Gly Asn Pro
705 710 715 720
Pro Pro Arg Ile Thr Trp Phe Lys Gly Asp Arg Pro Leu Ser Leu Thr
725 730 735
Glu Arg His His Leu Thr Pro Asp Asn Gln Leu Leu Val Val Gln Asn
740 745 750
Val Val Ala Glu Asp Ala Gly Arg Tyr Thr Cys Glu Met Ser Asn Thr
755 760 765
Leu Gly Thr Glu Arg Ala His Ser Gln Leu Ser Val Leu Pro Ala Ala
770 775 780
Gly Cys Arg Lys Asp Gly Thr Thr Val Gly Ile Phe Thr Ile Ala Val
785 790 795 800
Val Ser Ser Ile Val Leu Thr Ser Leu Val Trp Val Cys Ile Ile Tyr
805 810 815
Gln Thr Arg Lys Lys Ser Glu Glu Tyr Ser Val Thr Asn Thr Asp Glu
820 825 830
Thr Val Val Pro Pro Asp Val Pro Ser Tyr Leu Ser Ser Gln Gly Thr
835 840 845
Leu Ser Asp Arg Gln Glu Thr Val Val Arg Thr Glu Gly Gly Pro Gln
850 855 860
Ala Asn Gly His Ile Glu Ser Asn Gly Val Cys Pro Arg Asp Ala Ser
865 870 875 880
His Phe Pro Glu Pro Asp Thr His Ser Val Ala Cys Arg Gln Pro Lys
885 890 895
Leu Cys Ala Gly Ser Ala Tyr His Lys Glu Pro Trp Lys Ala Met Glu
900 905 910
Lys Ala Glu Gly Thr Pro Gly Pro His Lys Met Glu His Gly Gly Arg
915 920 925
Val Val Cys Ser Asp Cys Asn Thr Glu Val Asp Cys Tyr Ser Arg Gly
930 935 940
Gln Ala Phe His Pro Gln Pro Val Ser Arg Asp Ser Ala Gln Pro Ser
945 950 955 960
Ala Pro Asn Gly Pro Glu Pro Gly Gly Ser Asp Gln Glu His Ser Pro
965 970 975
His His Gln Cys Ser Arg Thr Ala Ala Gly Ser Cys Pro Glu Cys Gln
980 985 990
Gly Ser Leu Tyr Pro Ser Asn His Asp Arg Met Leu Thr Ala Val Lys
995 1000 1005
Lys Lys Pro Met Ala Ser Leu Asp Gly Lys Gly Asp Ser Ser Trp Thr
1010 1015 1020
Leu Ala Arg Leu Tyr His Pro Asp Ser Thr Glu Leu Gln Pro Ala Ser
1025 1030 1035 1040
Ser Leu Thr Ser Gly Ser Pro Glu Arg Ala Glu Ala Gln Tyr Leu Leu
1045 1050 1055
Val Ser Asn Gly His Leu Pro Lys Ala Cys Asp Ala Ser Pro Glu Ser
1060 1065 1070
Thr Pro Leu Thr Gly Gln Leu Pro Gly Lys Gln Arg Val Pro Leu Leu
1075 1080 1085
Leu Ala Pro Lys Ser
1090
<210> 2
<211> 3282
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 2
atggcgcggc cggtccgggg agggctcggg gccccgcgcc gctcgccttg ccttctcctt 60
ctctggctgc ttttgcttcg gctggagccg gtgaccgccg cggccggccc gcgggcgccc 120
tgcgcggccg cctgcacttg cgctggggac tcgctggact gcggtgggcg cgggctggct 180
gcgttgcccg gggacctgcc ctcctggacg cggagcctaa acctgagtta caacaaactc 240
tctgagattg accctgctgg ttttgaggac ttgccgaacc tacaggaagt gtacctcaat 300
aataatgagt tgacagcggt accatccctg ggcgctgctt catcacatgt cgtctctctc 360
tttctgcagc acaacaagat tcgcagcgtg gaggggagcc agctgaaggc ctacctttcc 420
ttagaagtgt tagatctgag tttgaacaac atcacggaag tgcggaacac ctgctttcca 480
cacggaccgc ctataaagga gctcaacctg gcaggcaatc ggattggcac cctggagttg 540
ggagcatttg atggtctgtc acggtcgctg ctaactcttc gcctgagcaa aaacaggatc 600
acccagcttc ctgtaagagc attcaagcta cccaggctga cacaactgga cctcaatcgg 660
aacaggattc ggctgataga gggcctcacc ttccaggggc tcaacagctt ggaggtgctg 720
aagcttcagc gaaacaacat cagcaaactg acagatgggg ccttctgggg actgtccaag 780
atgcatgtgc tgcacctgga gtacaacagc ctggtagaag tgaacagcgg ctcgctctac 840
ggcctcacgg ccctgcatca gctccacctc agcaacaatt ccatcgctcg cattcaccgc 900
aagggctgga gcttctgcca gaagctgcat gagttggtcc tgtccttcaa caacctgaca 960
cggctggacg aggagagcct ggccgagctg agcagcctga gtgtcctgcg tctcagccac 1020
aattccatca gccacattgc ggagggtgcc ttcaagggac tcaggagcct gcgagtcttg 1080
gatctggacc ataacgagat ttcgggcaca atagaggaca cgagcggcgc cttctcaggg 1140
ctcgacagcc tcagcaagct gactctgttt ggaaacaaga tcaagtctgt ggctaagaga 1200
gcattctcgg ggctggaagg cctggagcac ctgaaccttg gagggaatgc gatcagatct 1260
gtccagtttg atgcctttgt gaagatgaag aatcttaaag agctccatat cagcagcgac 1320
agcttcctgt gtgactgcca gctgaagtgg ctgcccccgt ggctaattgg caggatgctg 1380
caggcctttg tgacagccac ctgtgcccac ccagaatcac tgaagggtca gagcattttc 1440
tctgtgccac cagagagttt cgtgtgcgat gacttcctga agccacagat catcacccag 1500
ccagaaacca ccatggctat ggtgggcaag gacatccggt ttacatgctc agcagccagc 1560
agcagcagct cccccatgac ctttgcctgg aagaaagaca atgaagtcct gaccaatgca 1620
gacatggaga actttgtcca cgtccacgcg caggacgggg aagtgatgga gtacaccacc 1680
atcctgcacc tccgtcaggt cactttcggg cacgagggcc gctaccaatg tgtcatcacc 1740
aaccactttg gctccaccta ttcacataag gccaggctca ccgtgaatgt gttgccatca 1800
ttcaccaaaa cgccccacga cataaccatc cggaccacca ccatggcccg cctcgaatgt 1860
gctgccacag gtcacccaaa ccctcagatt gcctggcaga aggatggagg cacggatttc 1920
cccgctgccc gtgagcgacg catgcatgtc atgccggatg acgacgtgtt tttcatcact 1980
gatgtgaaaa tagatgacgc aggggtttac agctgtactg ctcagaactc agccggttct 2040
atttcagcta atgccaccct gactgtccta gagaccccat ccttggtggt ccccttggaa 2100
gaccgtgtgg tatctgtggg agaaacagtg gccctccaat gcaaagccac ggggaaccct 2160
ccgccccgca tcacctggtt caagggggac cgcccgctga gcctcactga gcggcaccac 2220
ttgacccctg acaaccagct cctggtggtt cagaacgtgg tggcagagga tgcgggccga 2280
tatacctgtg agatgtccaa caccctgggc acggagcgag ctcacagcca gctgagcgtc 2340
ctgcccgcag caggctgcag gaaggatggg accacggtag gcatcttcac cattgctgtc 2400
gtgagcagca tcgtcctgac gtcactggtc tgggtgtgca tcatctacca gaccaggaag 2460
aagagtgaag agtacagtgt caccaacaca gatgaaaccg tcgtgccacc agatgttcca 2520
agctacctct cttctcaggg gaccctttct gaccgacaag aaaccgtggt caggaccgag 2580
ggtggccctc aggccaatgg gcacattgag agcaatggtg tgtgtccaag agatgcaagc 2640
cactttccag agcccgacac tcacagcgtt gcctgcaggc agccaaagct ctgtgctggg 2700
tctgcgtatc acaaagagcc gtggaaagcg atggagaaag ctgaagggac acctgggcca 2760
cataagatgg aacacggtgg ccgggtcgta tgcagtgact gcaacaccga agtggactgt 2820
tactccaggg gacaagcctt ccacccccag cctgtgtcca gagacagcgc acagccaagt 2880
gcgccaaatg gcccggagcc gggtgggagt gaccaagagc attctccaca tcaccagtgc 2940
agcaggactg ccgctgggtc ctgccccgag tgccaagggt cgctctaccc cagtaaccac 3000
gatagaatgc tgacggctgt gaagaaaaag ccaatggcat ctctagatgg gaaaggggat 3060
tcttcctgga ctttagcaag gttgtatcac ccggactcca cagagctaca gcctgcatct 3120
tcattaactt caggcagtcc agagcgcgcg gaagcccagt acttgcttgt ttccaatggc 3180
cacctcccca aagcatgtga cgccagtccc gagtccacgc cactgacagg acagctcccc 3240
gggaaacaga gggtgccact gctgttggca ccaaaaagct ag 3282
<210> 3
<211> 1091
<212> PRT
<213> 小鼠（Mus musculus）
<400> 3
Met Ala Arg Pro Gly Pro Gly Val Leu Gly Ala Pro Arg Leu Ala Pro
1 5 10 15
Arg Leu Leu Leu Trp Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gln Trp Pro Glu Ser
20 25 30
Ala Gly Ala Gln Ala Gly Pro Arg Ala Pro Cys Ala Ala Ala Cys Thr
35 40 45
Cys Ala Gly Asp Ser Leu Asp Cys Ser Gly Arg Gly Leu Ala Thr Leu
50 55 60
Pro Arg Asp Leu Pro Ser Trp Thr Arg Ser Leu Asn Leu Ser Tyr Asn
65 70 75 80
Arg Leu Ser Glu Ile Asp Ser Ala Ala Phe Glu Asp Leu Thr Asn Leu
85 90 95
Gln Glu Val Tyr Leu Asn Ser Asn Glu Leu Thr Ala Ile Pro Ser Leu
100 105 110
Gly Thr Ala Ser Ile Gly Val Val Ser Leu Phe Leu Gln His Asn Lys
115 120 125
Ile Leu Ser Val Asp Gly Ser Gln Leu Lys Ser Tyr Leu Ser Leu Glu
130 135 140
Val Leu Asp Leu Ser Ser Asn Asn Ile Thr Glu Ile Arg Ser Ser Cys
145 150 155 160
Phe Pro Asn Gly Leu Arg Ile Arg Glu Leu Asn Leu Ala Ser Asn Arg
165 170 175
Ile Ser Ile Leu Glu Ser Gly Ala Phe Asp Gly Leu Ser Arg Ser Leu
180 185 190
Leu Thr Leu Arg Leu Ser Lys Asn Arg Ile Thr Gln Leu Pro Val Lys
195 200 205
Ala Phe Lys Leu Pro Arg Leu Thr Gln Leu Asp Leu Asn Arg Asn Arg
210 215 220
Ile Arg Leu Ile Glu Gly Leu Thr Phe Gln Gly Leu Asp Ser Leu Glu
225 230 235 240
Val Leu Arg Leu Gln Arg Asn Asn Ile Ser Arg Leu Thr Asp Gly Ala
245 250 255
Phe Trp Gly Leu Ser Lys Met His Val Leu His Leu Glu Tyr Asn Ser
260 265 270
Leu Val Glu Val Asn Ser Gly Ser Leu Tyr Gly Leu Thr Ala Leu His
275 280 285
Gln Leu His Leu Ser Asn Asn Ser Ile Ser Arg Ile Gln Arg Asp Gly
290 295 300
Trp Ser Phe Cys Gln Lys Leu His Glu Leu Ile Leu Ser Phe Asn Asn
305 310 315 320
Leu Thr Arg Leu Asp Glu Glu Ser Leu Ala Glu Leu Ser Ser Leu Ser
325 330 335
Ile Leu Arg Leu Ser His Asn Ala Ile Ser His Ile Ala Glu Gly Ala
340 345 350
Phe Lys Gly Leu Lys Ser Leu Arg Val Leu Asp Leu Asp His Asn Glu
355 360 365
Ile Ser Gly Thr Ile Glu Asp Thr Ser Gly Ala Phe Thr Gly Leu Asp
370 375 380
Asn Leu Ser Lys Leu Thr Leu Phe Gly Asn Lys Ile Lys Ser Val Ala
385 390 395 400
Lys Arg Ala Phe Ser Gly Leu Glu Ser Leu Glu His Leu Asn Leu Gly
405 410 415
Glu Asn Ala Ile Arg Ser Val Gln Phe Asp Ala Phe Ala Lys Met Lys
420 425 430
Asn Leu Lys Glu Leu Tyr Ile Ser Ser Glu Ser Phe Leu Cys Asp Cys
435 440 445
Gln Leu Lys Trp Leu Pro Pro Trp Leu Met Gly Arg Met Leu Gln Ala
450 455 460
Phe Val Thr Ala Thr Cys Ala His Pro Glu Ser Leu Lys Gly Gln Ser
465 470 475 480
Ile Phe Ser Val Leu Pro Asp Ser Phe Val Cys Asp Asp Phe Pro Lys
485 490 495
Pro Gln Ile Ile Thr Gln Pro Glu Thr Thr Met Ala Val Val Gly Lys
500 505 510
Asp Ile Arg Phe Thr Cys Ser Ala Ala Ser Ser Ser Ser Ser Pro Met
515 520 525
Thr Phe Ala Trp Lys Lys Asp Asn Glu Val Leu Ala Asn Ala Asp Met
530 535 540
Glu Asn Phe Ala His Val Arg Ala Gln Asp Gly Glu Val Met Glu Tyr
545 550 555 560
Thr Thr Ile Leu His Leu Arg His Val Thr Phe Gly His Glu Gly Arg
565 570 575
Tyr Gln Cys Ile Ile Thr Asn His Phe Gly Ser Thr Tyr Ser His Lys
580 585 590
Ala Arg Leu Thr Val Asn Val Leu Pro Ser Phe Thr Lys Ile Pro His
595 600 605
Asp Ile Ala Ile Arg Thr Gly Thr Thr Ala Arg Leu Glu Cys Ala Ala
610 615 620
Thr Gly His Pro Asn Pro Gln Ile Ala Trp Gln Lys Asp Gly Gly Thr
625 630 635 640
Asp Phe Pro Ala Ala Arg Glu Arg Arg Met His Val Met Pro Asp Asp
645 650 655
Asp Val Phe Phe Ile Thr Asp Val Lys Ile Asp Asp Met Gly Val Tyr
660 665 670
Ser Cys Thr Ala Gln Asn Ser Ala Gly Ser Val Ser Ala Asn Ala Thr
675 680 685
Leu Thr Val Leu Glu Thr Pro Ser Leu Ala Val Pro Leu Glu Asp Arg
690 695 700
Val Val Thr Val Gly Glu Thr Val Ala Phe Gln Cys Lys Ala Thr Gly
705 710 715 720
Ser Pro Thr Pro Arg Ile Thr Trp Leu Lys Gly Gly Arg Pro Leu Ser
725 730 735
Leu Thr Glu Arg His His Phe Thr Pro Gly Asn Gln Leu Leu Val Val
740 745 750
Gln Asn Val Met Ile Asp Asp Ala Gly Arg Tyr Thr Cys Glu Met Ser
755 760 765
Asn Pro Leu Gly Thr Glu Arg Ala His Ser Gln Leu Ser Ile Leu Pro
770 775 780
Thr Pro Gly Cys Arg Lys Asp Gly Thr Thr Val Gly Ile Phe Thr Ile
785 790 795 800
Ala Val Val Cys Ser Ile Val Leu Thr Ser Leu Val Trp Val Cys Ile
805 810 815
Ile Tyr Gln Thr Arg Lys Lys Ser Glu Glu Tyr Ser Val Thr Asn Thr
820 825 830
Asp Glu Thr Ile Val Pro Pro Asp Val Pro Ser Tyr Leu Ser Ser Gln
835 840 845
Gly Thr Leu Ser Asp Arg Gln Glu Thr Val Val Arg Thr Glu Gly Gly
850 855 860
His Gln Ala Asn Gly His Ile Glu Ser Asn Gly Val Cys Leu Arg Asp
865 870 875 880
Pro Ser Leu Phe Pro Glu Val Asp Ile His Ser Thr Thr Cys Arg Gln
885 890 895
Pro Lys Leu Cys Val Gly Tyr Thr Arg Glu Pro Trp Lys Val Thr Glu
900 905 910
Lys Ala Asp Arg Thr Ala Ala Pro His Thr Thr Ala His Ser Gly Ser
915 920 925
Ala Val Cys Ser Asp Cys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr His Pro Gln Pro
930 935 940
Val Pro Arg Asp Ser Gly Gln Pro Gly Thr Ala Ser Ser Gln Glu Leu
945 950 955 960
Arg Gln His Asp Arg Glu Tyr Ser Pro His His Pro Tyr Ser Gly Thr
965 970 975
Ala Asp Gly Ser His Thr Leu Ser Gly Gly Ser Leu Tyr Pro Ser Asn
980 985 990
His Asp Arg Ile Leu Pro Ser Leu Lys Asn Lys Ala Ala Ser Ala Asp
995 1000 1005
Gly Asn Gly Asp Ser Ser Trp Thr Leu Ala Lys Leu His Glu Ala Asp
1010 1015 1020
Cys Ile Asp Leu Lys Pro Ser Pro Thr Leu Ala Ser Gly Ser Pro Glu
1025 1030 1035 1040
Leu Met Glu Asp Ala Ile Ser Thr Glu Ala Gln His Leu Leu Val Ser
1045 1050 1055
Asn Gly His Leu Pro Lys Ala Cys Asp Ser Ser Pro Glu Ser Val Pro
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Leu Lys Gly Gln Ile Thr Gly Lys Arg Arg Gly Pro Leu Leu Leu Ala
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Pro Arg Ser
1090
<210> 4
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 4
Leu Asn Leu Ser Tyr Asn
1 5
<210> 5
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 5
Leu Asp Leu Asn Arg Asn
1 5
<210> 6
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 6
Leu Phe Leu Gln His Asn
1 5
<210> 7
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 7
Leu Asn Leu Ala Gly Asn
1 5
<210> 8
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 8
Leu Asp Leu Ser Leu Asn
1 5
<210> 9
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 9
Leu Arg Leu Ser Lys Asn
1 5
<210> 10
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 10
Leu Lys Leu Gln Arg Asn
1 5
<210> 11
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 11
Leu His Leu Glu Tyr Asn
1 5
<210> 12
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 12
Leu His Leu Ser Asn Asn
1 5
<210> 13
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 13
Leu Val Leu Ser Phe Asn
1 5
<210> 14
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 14
Leu Arg Leu Ser His Asn
1 5
<210> 15
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 15
Leu Asp Leu Asp His Asn
1 5
<210> 16
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 16
Leu Thr Leu Phe Gly Asn
1 5
<210> 17
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 17
Leu Asn Leu Gly Gly Asn
1 5
<210> 18
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 18
Trp Thr Arg Ser Leu Asn Leu Ser Tyr Asn Lys Leu
1 5 10
<210> 19
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 19
Thr Glu Val Arg Asn Thr Cys Phe Pro His Gly Pro Pro Ile
1 5 10
<210> 20
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 20
Arg Leu Thr Gln Leu Asp Leu Asn Arg Asn Arg Ile Arg
1 5 10
<210> 21
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 21
Asp Leu Asn Arg Asn Arg Ile Arg Leu Ile Glu Gly Leu Thr Phe
1 5 10 15
<210> 22
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 22
Asn Ser Ile Ala Arg Ile His Arg Lys Gly Trp
1 5 10
<210> 23
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 23
Trp Leu Pro Pro Trp Leu Ile Gly Arg Met Leu Gln Ala Phe
1 5 10
<210> 24
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 24
Arg Gln Val Thr Phe Gly His Glu Gly Arg Tyr
1 5 10
<210> 25
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 25
Phe Gly His Glu Gly Arg Tyr Gln Cys Val Ile Thr Asn His Phe
1 5 10 15
<210> 26
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 26
Arg Leu Thr Val Asn Val Leu Pro Ser Phe Thr Lys Thr Pro His
1 5 10 15
<210> 27
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 27
Arg Arg Met His Val Met Pro Asp Asp Asp Val Phe Phe
1 5 10
<210> 28
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 28
Phe Phe Ile Thr Asp Val Lys Ile Asp Asp Ala Gly Val Tyr Ser
1 5 10 15
<210> 29
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 29
Lys Gly Asp Arg Pro Leu Ser Leu Thr Glu Arg His His
1 5 10
<210> 30
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 30
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Leu Ile Tyr Pro Asp Ser Gly Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ala Gly Leu Ser Trp Ala Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser
180 185 190
Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser
195 200 205
Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser
245 250 255
Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp
260 265 270
Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr
275 280 285
Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val
290 295 300
Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu
305 310 315 320
Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val
340 345 350
Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr
355 360 365
Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr
370 375 380
Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys
405 410 415
Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu
420 425 430
Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 31
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 31
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Thr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asp Ser His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ser Trp Asp Tyr Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Arg Thr
100 105 110
Val Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu
115 120 125
Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn
145 150 155 160
Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His
180 185 190
Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile
195 200 205
Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
<210> 32
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 32
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Pro Gly Asp Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Leu Tyr Ser Asn Pro Asn Glu Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser
180 185 190
Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser
195 200 205
Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser
245 250 255
Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp
260 265 270
Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr
275 280 285
Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val
290 295 300
Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu
305 310 315 320
Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val
340 345 350
Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr
355 360 365
Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr
370 375 380
Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys
405 410 415
Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu
420 425 430
Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 33
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 33
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asp Ser Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Tyr Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Arg Thr
100 105 110
Val Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu
115 120 125
Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn
145 150 155 160
Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His
180 185 190
Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile
195 200 205
Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
<210> 34
<211> 455
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 34
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Pro Asp Gly Ser Asn Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Val Gly Leu Arg Cys Arg Tyr Glu Ala Cys Ser Tyr Ala Tyr
100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr
115 120 125
Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr
130 135 140
Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser
180 185 190
Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn
195 200 205
Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro
210 215 220
Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro
225 230 235 240
Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys
245 250 255
Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val
260 265 270
Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn
275 280 285
Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr
290 295 300
Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp
305 310 315 320
Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu
325 330 335
Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg
340 345 350
Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys
355 360 365
Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp
370 375 380
Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys
385 390 395 400
Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser
405 410 415
Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser
420 425 430
Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser
435 440 445
Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
450 455
<210> 35
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 35
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asp Ser His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Arg Thr
100 105 110
Val Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu
115 120 125
Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn
145 150 155 160
Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His
180 185 190
Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile
195 200 205
Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
<210> 36
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 36
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Pro Ser Ser Gly Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Leu Asp Ala Phe Trp Arg Pro Ser Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser
180 185 190
Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser
195 200 205
Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser
245 250 255
Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp
260 265 270
Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr
275 280 285
Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val
290 295 300
Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu
305 310 315 320
Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val
340 345 350
Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr
355 360 365
Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr
370 375 380
Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys
405 410 415
Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu
420 425 430
Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 37
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 37
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Asn Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asp Ser His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ser Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Arg Thr
100 105 110
Val Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu
115 120 125
Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn
145 150 155 160
Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His
180 185 190
Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile
195 200 205
Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
<210> 38
<211> 455
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 38
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Trp Ile Ser His Gly Gly Gly Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Leu Gly Leu Cys Lys Thr Gly Leu Cys Tyr Tyr Tyr Asp
100 105 110
Ala Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr
115 120 125
Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr
130 135 140
Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser
180 185 190
Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn
195 200 205
Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro
210 215 220
Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro
225 230 235 240
Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys
245 250 255
Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val
260 265 270
Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn
275 280 285
Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr
290 295 300
Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp
305 310 315 320
Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu
325 330 335
Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg
340 345 350
Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys
355 360 365
Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp
370 375 380
Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys
385 390 395 400
Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser
405 410 415
Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser
420 425 430
Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser
435 440 445
Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
450 455
<210> 39
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 39
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Ser Val Thr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Asp Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Arg Thr
100 105 110
Val Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu
115 120 125
Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn
145 150 155 160
Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His
180 185 190
Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile
195 200 205
Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
<210> 40
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 40
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser His Asp Ser Gly Ser Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Trp Thr Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val
115 120 125
Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys
130 135 140
Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu
145 150 155 160
Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr
165 170 175
Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln
180 185 190
Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp
195 200 205
Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys
210 215 220
Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile
260 265 270
Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr
275 280 285
His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro
290 295 300
Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro
325 330 335
Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp
355 360 365
Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr
370 375 380
Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu
405 410 415
Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His
420 425 430
His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
435 440
<210> 41
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 41
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Asn Val Thr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ala Trp Asp Tyr Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Arg Thr
100 105 110
Val Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu
115 120 125
Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn
145 150 155 160
Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His
180 185 190
Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile
195 200 205
Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
<210> 42
<211> 455
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 42
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ile Leu Pro Cys Pro Trp Gly Arg Cys Tyr Tyr Asp Tyr
100 105 110
Ala Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr
115 120 125
Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr
130 135 140
Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser
180 185 190
Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn
195 200 205
Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro
210 215 220
Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro
225 230 235 240
Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys
245 250 255
Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val
260 265 270
Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn
275 280 285
Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr
290 295 300
Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp
305 310 315 320
Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu
325 330 335
Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg
340 345 350
Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys
355 360 365
Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp
370 375 380
Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys
385 390 395 400
Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser
405 410 415
Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser
420 425 430
Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser
435 440 445
Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
450 455
<210> 43
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 43
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Asp Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Asp Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Tyr Ser Leu
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Ser Gly Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Arg Thr
100 105 110
Val Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu
115 120 125
Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn
145 150 155 160
Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His
180 185 190
Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile
195 200 205
Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
<210> 44
<211> 455
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 44
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Ser His Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Ile Ser Asn Cys His Leu Gly Val Cys Tyr Tyr Ser Asn
100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr
115 120 125
Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr
130 135 140
Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu
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Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser
180 185 190
Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn
195 200 205
Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro
210 215 220
Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro
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Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys
245 250 255
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Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn
275 280 285
Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr
290 295 300
Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp
305 310 315 320
Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu
325 330 335
Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg
340 345 350
Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys
355 360 365
Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp
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Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser
405 410 415
Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser
420 425 430
Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser
435 440 445
Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
450 455
<210> 45
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 45
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Asp Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asp Ser Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Tyr Ser Leu
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Ser Gly Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Arg Thr
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Val Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu
115 120 125
Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn
145 150 155 160
Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His
180 185 190
Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile
195 200 205
Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215

Claims (20)

1.一种与表位特异性结合的抗体或抗原结合片段，该表位包括由式1表示的氨基酸序列组成的多肽：
[式1]
Lx1Lx2x3N
在式1中，x1-x3各自独立地为中性氨基酸、酸性氨基酸、碱性氨基酸或芳香族氨基酸。
2.如权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其特征在于，x1-x3各自独立地选自下组：天冬酰胺(N)、天冬氨酸(D)、丝氨酸(S)、酪氨酸(Y)、精氨酸(R)、苯丙氨酸(F)、赖氨酸(K)、组氨酸(H)、亮氨酸(L)、缬氨酸(V)、苏氨酸(T)、丙氨酸(A)、谷氨酰胺(Q)、谷氨酸(E)和甘氨酸(G)。
3.如权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其特征在于，x1选自下组：天冬酰胺(N)、苯丙氨酸(F)、天冬氨酸(D)、赖氨酸(K)、组氨酸(H)、缬氨酸(V)、精氨酸(R)和苏氨酸(T)，
x2选自下组：丝氨酸(S)、谷氨酰胺(Q)、丙氨酸(A)、天冬酰胺(N)、谷氨酸(E)、天冬氨酸(D)、苯丙氨酸(F)和甘氨酸(G)，以及
x3选自下组：酪氨酸(Y)、组氨酸(H)、甘氨酸(G)、精氨酸(R)、天冬酰胺(N)、亮氨酸(L)、赖氨酸(K)和苯丙氨酸(F)。
4.如权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其特征在于，所述表位由10至20聚体组成。
5.如权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其特征在于，由式1表示的氨基酸序列组成的多肽位于自表位N端的3至6位。
6.如权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其特征在于，所述多肽由SEQ ID NO：4至17的任何一个氨基酸序列表示。
7.一种抗体或抗原结合片段，其特异性结合由SEQ ID NO：18至29的任何一个氨基酸序列表示的Lrig-1蛋白的表位。
8.一种富含亮氨酸和免疫球蛋白样结构域1(Lrig-1)蛋白的表位，包括：
由式1表示的氨基酸序列组成的多肽
[公式1]
Lx1Lx2x3N
在式1中，x1-x3各自独立地为中性氨基酸、酸性氨基酸、碱性氨基酸或芳香族氨基酸。
9.一种富含亮氨酸和免疫球蛋白样结构域1(Lrig-1)蛋白的表位，包括：
由SEQ ID NO：18至29的任何一个氨基酸序列组成的多肽。
10.一种核酸分子，其编码如权利要求9所述的表位。
11.一种表达载体，其中插入了如权利要求10所述的核酸分子。
12.一种宿主细胞系，其转染有如权利要求11所述的表达载体。
13.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包含作为活性成分的：
如权利要求1至6中任一项所述的抗体或抗原结合片段。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述癌症是胃癌、肝癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、头颈癌、膀胱癌、肾细胞癌、乳腺癌、转移癌、前列腺癌、胰腺癌、黑素瘤或肺癌。
15.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包含作为活性成分的：
如权利要求7所述的抗体或抗原结合片段。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述癌症是胃癌、肝癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、头颈癌、膀胱癌、肾细胞癌、乳腺癌、转移癌、前列腺癌、胰腺癌、黑素瘤或肺癌。
17.一种抗体-药物偶联物，包含：
如权利要求1-6中任一项所述的抗体或抗原结合片段；和
药物。
18.一种抗体-药物偶联物，包含：
如权利要求7所述的抗体或抗原结合片段；和
药物。
19.一种预防或治疗癌症的方法，包括：
对个体施用如权利要求1至6中任一项所述的抗体或抗原结合片段的步骤。
20.一种预防或治疗癌症的方法，包括：
对个体施用如权利要求7所述的抗体或抗原结合片段的步骤。
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