CN112094247A - 头孢菌素类药物中间体及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出头孢菌素类药物中间体及其合成方法，属于医药合成技术领域。该合成方法包括如下步骤：d)具有式(Ⅳ)结构的化合物与二氧化锡反应，得具有式(Ⅴ‑1)结构的化合物；e)具有式(Ⅴ‑1)结构的化合物与氢氧化钠反应，得具有式(Ⅴ‑2)结构的化合物；
Description
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，尤其涉及头孢菌素类药物中间体及其合成方法。
背景技术
头孢菌素类药物在我国医药领域占有举足轻重的地位，头孢菌素类抗生素是世界上适用范围最广，使用量最大的抗生素。
氨噻肟酸类化合物作为一类头孢类侧链酸，是合成头孢菌素类药物的重要中间体，研究氨噻肟酸类化合物结构及合成方法具有重要的经济和实用价值。
而甲基胺噻酮酸类化合物经肟化后即可得氨噻肟酸类化合物，是合成氨噻肟酸类化合物的重要中间体。
2008年，Kenji Yamawaki等人公开了[A novel series of parenteralcephalosporins exhibiting potent activities against both Pseudomonasaeruginosa and other gram-negative pathogens:Synthesis and structure-activityrelationships.Bioorg.Med.Chem.15(2007)6716–6732.]甲基胺噻酮酸类化合物经反应合成头孢菌素类化合物。
发明内容
一方面，本发明提出头孢菌素类药物中间体，该化合物可合成氨噻肟酸类化合物，用于制备头孢菌素类抗生素。
另一方面，本发明提出一种头孢菌素类药物中间体的合成方法。该方法反应路线新颖，反应条件温和。
本发明提出头孢菌素类药物中间体，具有式(Ⅴ)所示结构：
其中，R为烷基或H。
进一步地，R为C1～C4烷基。
本发明还提出一种头孢菌素类药物中间体的合成方法，包括如下步骤：
d)具有式(Ⅳ)结构的化合物与二氧化锡反应，得具有式(Ⅴ-1)结构的化合物；
e)具有式(Ⅴ-1)结构的化合物与碱反应，得具有式(Ⅴ-2)结构的化合物；
进一步地，具有式(Ⅳ)结构的化合物按照如下步骤制备得到：
c)具有式(Ⅲ)结构的化合物与二碳酸二叔丁酯、四甲基乙二胺反应，得具有式(Ⅳ)结构的化合物；
进一步地，具有式(Ⅲ)结构的化合物按照如下步骤制备得到：
b)将具有式(Ⅱ)结构的化合物与硫脲反应，得具有式(Ⅲ)结构的化合物；
进一步地，具有式(Ⅱ)结构的化合物按照如下步骤制备得到：
a)将具有式(Ⅰ)结构的化合物与溴素反应，得具有式(Ⅱ)结构的化合物；
进一步地，所述步骤a)中：具有式(Ⅰ)结构的化合物与溴素的摩尔比为1：0.8～1.5；具有式(Ⅰ)结构的化合物与溴素于0℃混合；反应的温度为0～40℃。
进一步地，所述步骤b)中：具有式(Ⅱ)结构的化合物与硫脲的摩尔比为1:1.5～3；反应的温度为110～120℃。
进一步地，所述步骤c)中：具有式(Ⅲ)结构的化合物与二碳酸二叔丁酯、四甲基乙二胺的摩尔比为(1～5):(4～7):(6～8)；反应的温度为40～60℃。
进一步地，所述步骤d)中：具有式(Ⅳ)结构的化合物与二氧化锡的摩尔比为1:1～3；反应的溶剂为二氧六环；反应的温度为90～130℃。
进一步地，所述步骤e)中：具有式(Ⅴ-1)结构的化合物与碱的摩尔比为1:1～2；所述碱包括氢氧化钠或氢氧化钾；反应的溶剂为四氢呋喃和乙醇的混合溶剂；其中，四氢呋喃和乙醇的体积比为1:1。
本发明具有以下优势：
本发明提出的头孢菌素类药物中间体的合成方法，原料来源广泛，反应路线新颖，反应条件温和，产品收率高，适合规模化生产。所得头孢菌素类药物中间体，可作为头孢菌素类抗生素中间体，用于制备头孢菌素类抗生素。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。本发明所用原料的来源无特殊限制。
本发明实施例提出头孢菌素类药物中间体，具有式(Ⅴ)所示结构：
其中，R为烷基或H。
进一步地，R为C1～C4烷基。具体地，R可以为甲基，乙基，丙基，丁基等。
本发明实施例提出一种头孢菌素类药物中间体的合成方法，包括如下步骤：
d)具有式(Ⅳ)结构的化合物与二氧化锡反应，得具有式(Ⅴ-1)结构的化合物；
e)具有式(Ⅴ-1)结构的化合物与碱反应，得具有式(Ⅴ-2)结构的化合物；
具体而言，步骤d)中：
具有式(Ⅳ)结构的化合物与二氧化锡的摩尔比为1:1～3；优选的，具有式(Ⅳ)结构的化合物与二氧化锡的摩尔比为1:2；反应的溶剂为有机溶剂；优选的，反应的溶剂为二氧六环；具有式(Ⅳ)结构的化合物在二氧六环中的浓度为0.5～1.2mol/L；具有式(Ⅳ)结构的化合物在二氧六环中的浓度为0.766mol/L。
反应的温度为90～130℃；优选的，反应的温度为105℃；反应的时间不做限定，监测(TLC)反应完成即可。
反应的后处理包括：将反应混合物过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得浓缩物分离，得具有式(Ⅴ-1)结构的化合物。
具体而言，步骤e)中：
具有式(Ⅴ-1)结构的化合物与碱的摩尔比为1:1～2；本发明一些实施例中，具有式(Ⅴ-1)结构的化合物与碱的摩尔比为5.09:7.63；所述碱包括氢氧化钠或氢氧化钾；优选的，所述碱为氢氧化钠；反应的溶剂为四氢呋喃和乙醇的混合溶剂；其中，四氢呋喃和乙醇的体积比为1:1。
具有式(Ⅴ-1)结构的化合物与氢氧化钠于0℃混合；反应的温度为0～40℃；优选的，反应的温度10～30℃；本发明一些实施例中，反应的温度为室温；反应的时间不做限定，监测(TLC)反应完成即可。
反应的后处理包括：反应液减压浓缩除去溶剂后，冷却至0℃用1N稀盐酸调节pH至4会析出沉淀，沉淀经过滤、干燥的白色具有式(Ⅴ-2)结构的化合物。
本发明一实施例中，具有式(Ⅳ)结构的化合物按照如下方法制备得到：
c)具有式(Ⅲ)结构的化合物与二碳酸二叔丁酯、四甲基乙二胺反应，得具有式(Ⅳ)结构的化合物；
具体而言，步骤c)中：
具有式(Ⅲ)结构的化合物与二碳酸二叔丁酯、四甲基乙二胺的摩尔比为(1～5):(4～7):(6～8)；本发明一实施例中，具有式(Ⅲ)结构的化合物与二碳酸二叔丁酯、四甲基乙二胺的摩尔比为3.45mmol:5.86mmol:6.89mmol；反应的溶剂为有机溶剂；优选的，反应的溶剂为乙腈。
反应的温度为40～60℃；优选的，反应的温度为50℃；反应的时间不做限定，监测(TLC)反应完成即可。
反应的后处理包括：反应混合物用乙酸乙酯稀释，盐水洗涤，干燥后，浓缩有机相，分离，得具有式(Ⅳ)结构的化合物。
本发明一实施例中，具有式(Ⅲ)结构的化合物按照如下方法制备得到：
b)将具有式(Ⅱ)结构的化合物与硫脲反应，得具有式(Ⅲ)结构的化合物；
具体而言，步骤b)中：
具有式(Ⅱ)结构的化合物与硫脲的摩尔比为1:1.5～3；优选的，具有式(Ⅱ)结构的化合物与硫脲的摩尔比为1:2；反应的溶剂为有机溶剂；优选的，反应的溶剂为甲苯。
反应的温度为110～120℃；反应的时间不做限定，监测(TLC)反应完成即可。
反应的后处理包括：反应结束后，浓缩反应液加入二氯甲烷稀释，加入饱和碳酸钠搅拌；将有机相干燥，重结晶得具有式(Ⅲ)结构的化合物。
本发明一实施例中，具有式(Ⅱ)结构的化合物按照如下方法制备得到：
a)将具有式(Ⅰ)结构的化合物与溴素反应，得具有式(Ⅱ)结构的化合物；
具体而言，步骤a)中:
具有式(Ⅰ)结构的化合物与溴素的摩尔比为1:0.8～1.5；优选的，具有式(Ⅰ)结构的化合物与溴素的摩尔比为1:1.2；反应的溶剂为有机溶剂；优选的，反应的溶剂为二氯甲烷。
具有式(Ⅰ)结构的化合物与溴素于0℃混合；反应的温度为0～40℃；优选的，反应的温度10～30℃；本发明一些实施例中，反应的温度为室温；反应的时间不做限定，监测(TLC)反应完成即可。
反应的后处理包括：向反应混合液中加入饱和碳酸钠溶液，搅拌，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，分离得具有式(Ⅱ)结构的化合物。
下面将结合实施例详细阐述本发明。
实施例1
步骤a):具有式(Ⅱ)结构的化合物2的制备(4-溴-3-氧戊酸乙酯)
将具有式(Ⅰ)结构的化合物1(3g,20.8mmol)溶解于20毫升二氯甲烷中,于0℃下逐滴加入溴素(1.1mL,20.8mmol)，待体系温度升至室温后反应过夜。TLC监测反应完成后,加入饱和碳酸钠溶液搅拌十五分钟，反应体系用二氯甲烷萃取,有机相用饱和食盐水洗三次,加入无水硫酸钠干燥,浓缩有机相经柱色谱分离得到油状具有式(Ⅱ)结构的化合物2(1.95g,收率65％)，核磁表征结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 1.20(t,J＝7.1Hz,3H),1.66(d,J＝6.7Hz,3H),4.11(q,J＝7.1Hz,1H),4.88(q,J＝6.7Hz,2H),5.43(s,1H),11.84(s,1H)。
步骤b):具有式(Ⅲ)结构的化合物3的制备(2-(2-氨基-5-甲基噻唑-4-基)乙酸乙酯)
将具有式(Ⅱ)结构的化合物2(1.2g,5.4mmol)在室温下溶解于甲苯中，加入硫脲(0.82g,10.8mmol)后升温至110℃回流三个小时。TLC监测反应完成后，浓缩反应液加入二氯甲烷稀释，然后加入饱和碳酸钠搅拌反应十五分钟。将有机相用无水硫酸钠干燥，后经由二氯甲烷和正己烷重结晶得到具有式(Ⅲ)结构的白色晶体化合物3(1.1g,收率87％)，核磁表征结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 1.17(t,J＝7.1Hz,3H),2.12(s,3H),3.83(s,2H),4.05(q,J＝7.1Hz,3H),6.69(s,2H)。
步骤c):具有式(Ⅳ)结构的化合物4的制备(2-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基噻唑-4-基)-2-氧乙酸乙酯)
将具有式(Ⅲ)结构的化合物3(0.69g，3.45mmol)溶解于15mL乙腈(MeCN)中，在室温下加入二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(1.28g，5.86mmol)和四甲基乙二胺(TMEAD)(0.8g，6.89mmol)。将反应混合物加热至50℃后反应8小时，并用TLC确认反应完全。反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水，盐水洗涤三次，并用无水硫酸钠干燥。浓缩有机相，并用柱色谱进行分离，得到黄色固体目标产物具有式(Ⅳ)结构的化合物4(0.46g，收率66％)，核磁表征结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 1.17(t,J＝7.1Hz,3H),1.46(s,9H),2.23(s,3H),3.56(s,2H),4.05(q,J＝7.1Hz,2H),11.24(s,1H)。
步骤d):具有式(Ⅴ-1)结构的化合物5的制备(2-(2-(((叔丁氧羰基羰基)氨基)-5-甲基噻唑-4-基)乙酸乙酯)
将具有式(Ⅳ)结构的化合物4(4.6g,15.32mmol)溶解于20ml二氧六环(Dioxane)中，于室温下加入二氧化锡(SeO2)(3.4g，30.63mmol)。然后将反应混合物在105℃回流24小时。TLC监测反应完成后，将反应混合物在硅胶垫上过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得浓缩物进行柱色谱分离，得到黄色无定形目标产物具有式(Ⅴ-1)结构的化合物5(1.5g，收率33％)，核磁表征结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH1.29(t,J＝7.1Hz,3H),1.47(s,9H),2.66(s,3H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),11.74(s,1H).
步骤e):具有式(Ⅴ-2)结构的化合物6的制备2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基噻唑-4-基)-2-氧乙酸)
将具有式(Ⅴ-1)结构的化合物5(1.6g,5.09mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)和乙醇(8mL)混合溶剂中，冷却至0℃后滴加氢氧化钠水溶液(1N，7.63mL)，升至室温后反应6小时。TLC监测反应完成后，反应液减压浓缩除去溶剂后，冷却至0℃用1N稀盐酸调节pH至4会析出沉淀，沉淀经过滤、干燥的白色具有式(Ⅴ-2)结构的化合物6(1.3g，收率85％)，核磁表征结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.46(s,9H),2.61(s,3H),11.7(s,1H).
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.头孢菌素类药物中间体，具有式(Ⅴ)所示结构：
其中，R为烷基或H。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R为C1～C4烷基。
3.一种头孢菌素类药物中间体的合成方法，包括如下步骤：
d)具有式(Ⅳ)结构的化合物与二氧化锡反应，得具有式(Ⅴ-1)结构的化合物；
e)具有式(Ⅴ-1)结构的化合物与碱反应，得具有式(Ⅴ-2)结构的化合物；
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，具有式(Ⅳ)结构的化合物按照如下步骤制备得到：
c)具有式(Ⅲ)结构的化合物与二碳酸二叔丁酯、四甲基乙二胺反应，得具有式(Ⅳ)结构的化合物；
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，具有式(Ⅲ)结构的化合物按照如下步骤制备得到：
b)将具有式(Ⅱ)结构的化合物与硫脲反应，得具有式(Ⅲ)结构的化合物；
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，具有式(Ⅱ)结构的化合物按照如下步骤制备得到：
a)将具有式(Ⅰ)结构的化合物与溴素反应，得具有式(Ⅱ)结构的化合物；
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，
所述步骤a)中：具有式(Ⅰ)结构的化合物与溴素的摩尔比为1：0.8～1.5；具有式(Ⅰ)结构的化合物与溴素于0℃混合；反应的温度为0～40℃。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，
所述步骤b)中：具有式(Ⅱ)结构的化合物与硫脲的摩尔比为1:1.5～3；反应的温度为110～120℃。
9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，
所述步骤c)中：具有式(Ⅲ)结构的化合物与二碳酸二叔丁酯、四甲基乙二胺的摩尔比为(1～5):(4～7):(6～8)；反应的温度为40～60℃。
10.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，
所述步骤d)中：具有式(Ⅳ)结构的化合物与二氧化锡的摩尔比为1:1～3；反应的溶剂为二氧六环；反应的温度为90～130℃；
所述步骤e)中：具有式(Ⅴ-1)结构的化合物与碱的摩尔比为1:1～2；所述碱包括氢氧化钠或氢氧化钾；反应的溶剂为四氢呋喃和乙醇的混合溶剂；其中，四氢呋喃和乙醇的体积比为1:1。
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