CN112089638A - 抑制黑色素合成的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种抑制黑色素合成的组合物,其包括活性成分反式二氢桑色素和溶剂。
Description
本申请是申请日为2014年1月7日、申请号为201410006720.9、发明名称为“抑制黑色素合成的组合物”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及用于美白的组合物,特别涉及具有抑制黑色素合成作用的组合物。
背景技术
黑色素是由表皮中黑色素细胞生成的一种生物色素。它在表皮中的分布决定了皮肤的颜色,同时也保护了皮肤细胞减少来自紫外线的损伤。然而,当皮肤长时间暴露在紫外线下时,往往会出现异常的色素沉积,比如黄褐斑、雀斑以及炎症后色素沉着等问题(Fu,Chen et al.2005)。
黑色素的生成是一个由多项因素调控的复杂过程。研究表明在人类上皮细胞中,cAMP/PKA信号系统通过磷酸化CREB(cAMP response element-binding)反应刺激细胞内黑色素生成基因MITF(小眼畸形相关转录因子)的表达,从而加速酪氨酸酶(Tyr)、酪氨酸酶类似蛋白1(TRP-1)和酪氨酸酶类似蛋白2(TRP-2)等黑色素生成相关酶的合成(Zheng,Chenet al.2009)。酪氨酸酶能够催化酪氨酸羟基化成为L-多巴,再催化L-多巴氧化成为多巴醌。多巴醌自然转化成为多巴色素后再由TRP-2和TPR-1等经过一系列的催化氧化生成黑色素(Levy,Khaled et al.2006)。
现有的美白产品中主要包括氢醌及其衍生物,维生素C及其衍生物,曲酸,熊果苷,以及一些植物提取液。氢醌以及衍生物在治疗色素沉着中曾被广泛使用。然而,由于氢醌表现出了非常高的细胞毒性及永久性色素脱失等副作用,氢醌的使用已经受到严格控制(ENGASSER,等.,1981)。维生素C及其衍生物同样表现了良好的黑色素抑制能力。然而,在空气中稳定性不足是它们最大的问题。尤其是精纯维生素C在水溶液中会迅速氧化。因此,维生素C及其衍生物由于难以保存的原因未能广泛使用(KAMEYAMA,等.,1996)。曲酸和熊果苷是目前市场上广泛使用的美白产物。然而,由于它们产生作用需要在细胞内维持
较高的浓度,它们已经不再是理想的美白产物。同时,有研究表明曲酸还有可能导致一系列过敏问题(MAJMUDAR,等.,1998)(MEAEDA K,F.M.1996)。
目前还有很多植物天然提取物,例如桑科植物枝茎提取物,以及多酚类化合物应用于美白产品中,然而对于这部分产品大部分的研究只局限于体外系统的蘑菇酪氨酸酶系统,以细胞作为评估系统的研究依旧非常少(SOLANO,F.2006)。在现有的众多美白成分中,应用酪氨酸酶抑制剂是一种常见的方法。然而,酪氨酸酶只是黑色素合成途径中主要的调控方式之一,单纯调控络氨酸酶对于黑色素合成的抑制效果有限。若在抑制酪氨酸酶活性的同时,还能通过抑制黑色素合成相关蛋白的转录和表法,则能达到更好的美白效果。因此,寻找安全无刺激、能够在细胞内通过多重途径高效调节黑色素生成的抑制成分是亟待解决的技术难题。
发明内容
本发明旨在解决前述技术问题,提供一种安全无刺激、能够在细胞内通过多重途径高效抑制黑色素生成的组合物。
本发明提供一种抑制黑色素合成的组合物,其包括活性成分反式二氢桑色素和溶剂,其中活性成分的浓度为10μM-1mM,优选为10-100μM,更优选为50-100μM。所述活性成分反式二氢桑色素由拓树提取而得或化学合成而得,优选源自拓树或鸡桑提取液。
所述的美白组合物为的化妆品,其选自粉、饼、膏、霜、乳、凝胶、液体、糊的形式中的一种,其中进一步包括电解质、溶剂、润湿剂、润肤剂、保湿剂、抗皱成分、遮瑕剂、无光修饰剂、颜料、蛋白质、螯合剂、抗氧化剂、乳化剂、抗紫外线剂、香料、pH调节剂、防腐剂中的一种或几种,以提供其预期功能的量存在。
所述的组合物为药剂,优选为外用药剂,进一步包括药物学可接受的辅剂和/或其他活性成分,例如其他常规具有美白活性的成分或具有营养皮肤活性的成分。
本发明所涉及的含有反式二氢桑色素活性成分的化妆品和/或药剂可以通过常规方法制备。
适用于本发明的溶剂为本领域技术人员熟知之溶剂。
许多桑科植物的提取物均表现出一定的美白作用。然而,针对桑科植物美白研究几乎只基于体外蘑菇酪氨酸酶系统,基于细胞评估系统的研究非常少,且无具体作用成分的抑制机理研究。而且桑科植物包括40个属,超过一千种,仅中国就有16属约160余种。
如何在众多的具有美白可能性的桑科植物中寻找合适的候选植物,并从合适的候选植物的提取液混合物中寻找到高效安全的特定美白产品,是摆在研究者面前的一道难题。
申请人通过大量的创造性劳动惊讶地发现桑科植物中,如东非桑、构棘、圭亚那乳桑(Bagassa guianensis)、波罗蜜、鸡桑、黑桑、拓树等,特别是拓树,具有良好的美白潜力。
但对于这些植物提取物的美白作用及相应机理尚未发现。在之前的研究中,发明人发现拓树枝提取物表现出了明显的蘑菇酪氨酸酶抑制作用。酪氨酸酶被认为是黑色素合成过程中的关键酶和限速酶(Liang,Chou et al.2010)。然而,该研究仅限于蘑菇酪氨酸酶系统,不能代表在细胞中也取得了同等效果。因此,发明人对拓树枝中具有美白潜力的天然产物展开了进一步研究。但是拓树枝提取物是多种多酚类物质的混合物,发明人通过大量创造性劳动进行初筛,然后经过细胞外酪氨酸酶抑制剂活性测试筛选,筛选出抑制活性高的纯的化合物进行进一步的细胞实验,探索拓树枝含有的多酚类化合物对黑色素细胞以及人表皮模型的黑色素合成的抑制作用及相关的机理。发明人惊讶地发现,存在于前述桑科植物(特别是拓树)的枝条提取物中存在的一种黄烷酮衍生物,反式二氢桑色素(式I),具有极佳的抑制细胞内黑色素合成的美白潜力。
发明人惊喜地发现反式二氢桑色素对黑色素细胞B16F10和Melan-a在100μM浓度下均无明显毒性,并且能够显著抑制两种黑色素细胞内黑色素的含量。发明人还意外地发现,反式二氢桑色素不仅在两种细胞内均能抑制细胞内酪氨酸酶活性,还可以下调细胞内小眼畸形相关转录因子(MITF),酪氨酸酶(Tyr),酪氨酸类似蛋白1(TRP-1),酪氨酸类似蛋白2(TRP-2)的表达。另外根据本发明,发明人发现反式二氢桑色素对MEL-300-B(MatTek)人造皮肤组织中黑色素的合成和分布有明显抑制作用,并且在1mM浓度下没有组织毒性。因此,反式二氢桑色素能够作为一种皮肤美白成分应用于美白护肤品,以及治疗色素沉着的药物中。
本发明提供的反式二氢桑色素,用于抑制黑色素细胞内黑色素的合成,从而达到美白的功效。和现在广泛使用的美白成分曲酸相比,反式二氢桑色素对细胞的刺激性更小、更安全,并且在B16F10和Melan-a两种黑色素细胞中都表现出比曲酸更强的黑色素抑制能力。除此之外,反式二氢桑色素在人造皮肤组织中的对黑色素的抑制作用也明显强于曲酸,并且对人造皮肤组织中的细胞存活率无明显影响。
附图说明
图1表示反式二氢桑色素和曲酸对B16F10和Melan-a细胞存活率的影响。
图2a表示反式二氢桑色素和曲酸对B16F10细胞内黑色素含量的影响。
图2b表示反式二氢桑色素和曲酸对Melan-a细胞内黑色素含量的影响。
图3表示反式二氢桑色素和曲酸对细胞内酪氨酸酶活性的影响。
图4表示反式二氢桑色素对MITF,Tyr,TRP-1和TRP-2蛋白质表达的影响。
图5表示反式二氢桑色素对MITF,Tyr,TRP-1和TRP-2基因表达的影响。
图6表示反式二氢桑色素和曲酸对MEL-300-B人表皮模型组织存活率的影响。
图7表示反式二氢桑色素和曲酸对MEL-300-B人表皮模型亮度(L*)的影响。
图8表示反式二氢桑色素和曲酸对MEL-300-B人表皮模型组织内黑色素含量的影响。
图9表示反式二氢桑色素和曲酸对MEL-300-B人表皮模型组织内黑色素分布的影响。
具体实施方式
为更好地阐明本发明,下述非限制性实施例对本发明的内容进行了示例性说明。
下述实施例采用提取自拓树枝或鸡桑根的反式二氢桑色素,本领域技术人员可知,提取自其他桑科植物或化学合成的反式二氢桑色素也可以得到相同的技术效果。
实施例1
小鼠B16F10和Melan-a黑色素细胞培养及处理
B16 F10细胞购买于美国模式培养物集存库(ATCC,Rock-vile,MD)。细胞培养于含10%胎牛血清(GIBCO,GRAND ISLAND,NY)以及1%双抗(青霉素100U/mL,链霉素100ug/mL)的DMEM(GIBCO,GRAND ISLAND,NY)培养基内,放置于37℃,5%CO2条件下常规培养。Melan-a细胞由香港中文大学赠与。细胞培养于含10%胎牛血清(GIBCO,GRAND ISLAND,NY)以及1%双抗(青霉素100U/mL,链霉素100ug/mL)的RPMI1640(GIBCO,GRAND ISLAND,NY)培养基内,放置于37℃,5%CO2条件下常规培养。反式二氢桑色素溶解于100%DMSO溶液中储存,在使用前用细胞培养基稀释至相应浓度。最终培养基内的DMSO浓度不超过0.1%。
实施例2
CCK-8法细胞存活率测试
CCK-8法细胞存活率测试用于决定提取物的安全实验浓度。实验前24小时接种100μL B16 F10细胞(1x104个/孔)或Melan-a细胞(2x104个/孔)至96孔板内,加入不同浓度的反式二氢桑色素和曲酸处理72小时后,用PBS冲洗细胞以去除培养基以及加入的化合物,每孔再加入10μL CCK-8溶液培养2小时,酶联免疫检测仪(Bio-Rad)450nm波长下读取吸光度值。细胞存活率=(实验组OD值-空白组OD值)/(对照组OD值-空白组OD值)。每一个结果由三次独立实验结果的mean±S.D表示。
如图1所示,当浓度低于100μM时,在两种不同的黑色素细胞内,反式二氢桑色素均未对细胞存活产生抑制效果,表明反式二氢桑色素是一种对细胞安全无毒性的多酚类天然产物。
实施例3
SRB法细胞数目统计及细胞黑色素含量测试
SRB法用于黑色素含量测试前统计相应的细胞数目,以保证黑色素含量的减少不是因为细胞的大量死亡。接种B16F10或Melan-a细胞细胞(3x105个/孔)于12孔板内,培养24小时后,用含反式二氢桑色素和α-MSH(1μM),以及不含反式二氢桑色素的α-MSH(1μM)新鲜培养基换液1次,继续孵育72小时。结束培养后,先用SRB法统计每一孔内细胞的数量:每孔细胞培养液中加入250μL三氯乙酸(4℃)来固定细胞于12孔板壁,固定1小时后,用PBS洗涤细胞5次来除去三氯乙酸,培养基以及死细胞。将12孔板风干后,每孔加入500μL含0.4%w/vSRB的1%醋酸溶液,染色30分钟,再用1%醋酸溶液洗涤10次来彻底去除未与细胞结合的SRB晶体。风干12孔板,每孔加入300μL10mM Trisbase溶解细胞中的紫色晶体,震动摇晃15分钟充分溶解,转移至96孔板内,酶联免疫检测仪(Bio-Rad)595nm波长下读取吸光度值ODS。SRB法的固定步骤使得细胞中的黑色素总量能够在细胞数目统计后测量。用PBS洗涤细胞2次除去细胞中的SRB晶体,风干十二孔板后加入300μL胰酶消化1小时。加入300μL培养基停止消化并收集细胞悬浊液于1.5mL离心管内,13500*g离心10分钟,去除上清液,放入冻干机内12小时彻底去除残留液体。加入150μL1N氢氧化钠溶液彻底溶解细胞中黑色素后,转移至96孔板内,用酶联免疫检测仪(Bio-Rad)595nm波长下读取吸光度值ODM。由于黑色素溶液和SRB结晶溶液与黑色素含量以及细胞数目均具有线性关系,因此鸡桑根提取物对细胞内黑色素的抑制结果=ODS/ODM。每一个结果由三次独立实验结果的mean±S.D表示。P值小于0.05表示有显著性差异。*表示P值小于0.05,**表示P值小于0.01。
结果如图2a,2b所示,处理72小时后,反式二氢桑色素显著降低了B16F10和Melan-a细胞内的黑色素含量,并且随着浓度的增加,抑制效果也随之增强。而一种已知的美白成分曲酸却没有显著抑制两种细胞内黑色素的含量。由此表明,反式二氢桑色素能够产生比曲酸更强的黑色素合成抑制作用。
实施例4
细胞内酶活性测试
接种B16F10或Melan-a细胞细胞(1.5x105/孔)于24孔板内,培养24小时后,用含反式二氢桑色素和α-MSH(1μM),以及不含反式二氢桑色素的α-MSH(1μM)新鲜培养基换液1次,继续孵育72小时。用PBS洗涤细胞后,用900μl含1%Triton X-100的PBS裂解液裂解细胞。冷冻细胞于-80℃30分钟,待细胞裂解液融化后加入100μL10mM L-DOPA,37℃培养2小时。转移反应液至96孔板内,酶联免疫检测仪(Bio—Rad)490nm波长下读取吸光度值。每一个结果由三次独立实验结果的mean±S.D表示。P值小于0.05表示有显著性差异。*表示P值小于0.05,**表示P值小于0.01。
抑制细胞内酪氨酸酶的活性是最常见的抑制黑色素含量的方式。如图3所示,反式二氢桑色素能够显著地抑制B16F10和Melan-a细胞内酪氨酸酶的活性,随着浓度的增加,抑制效果也随之增强。然而,酪氨酸酶的活性并不是检测黑色素抑制机理的唯一指标,其它跟黑色素合成相关的蛋白质的表达以及RNA的表达同样能够影响黑色素的合成。因此,发明人进一步研究了另外几种与黑色素合成调控相关的蛋白质和基因的表达。
实施例5
Western blot对MITF,Tyr,TRP-1,TRP-2蛋白表达的检测
接种B16F10或Melan-a细胞细胞(3x105/孔)于6孔板内,培养24h后,用20μM反式二氢桑色素和α-MSH(1μM),以及不含反式二氢桑色素的α-MSH(1μM)新鲜培养基换液1次,继续孵育72小时。用PBS洗涤细胞后,在4℃条件下将细胞裂解在100μL含有1%P-40,0.1%十二烷基硫酸钠,0.5%脱氧胆酸钠和2%的蛋白酶抑制剂的RIPA裂解液里。在14,000rpm下4℃离心样品30分钟,得到上层分离出来的细胞总蛋白。
蛋白变性、煮沸后,上样10μg变性后的蛋白至10%SDS-PAGE胶的每一条条带,并通过电泳分离。分离过后的蛋白通过半干法转移到PVDF膜上。一抗室温孵育一小时后,洗涤30分钟,再由二抗室温孵育一小时,洗涤30分钟后由ECL Prime Western BlottingDetection Reagents显色,再由LAS-3000mini(FUJI FILM,Tokyo,Japan)冲洗将胶片曝光显影。
如图4所示,经20μM反式二氢桑色素处理72小时后,两种黑色素细胞内MITF,Tyr,TRP-1,TRP-2的蛋白表达明显下降,尤其是MITF,TRP-1和TRP-2。由此表明,反式二氢桑色素除了作为细胞内酪氨酸酶抑制剂,也通过多重途径、多靶点抑制黑色素的合成。然而,发明人并不知道反式二氢桑色素是在转录阶段还是转录后阶段对黑色素合成相关因子产生了抑制作用。因此,发明人采用了实时荧光定量PCR的方法检测了MITF,Tyr,TRP-1,TRP-2的基因表达。
实施例6
实时荧光定量PCR对MITF,Tyr,TRP-1,TRP-2mRNA含量的检测
接种B16F10或Melan-a细胞细胞(3x105/孔)于6孔板内,培养24小时后,用20μM反式二氢桑色素和α-MSH(1μM),以及不含反式二氢桑色素的α-MSH(1μM)新鲜培养基换液1次,继续孵育72小时。用PBS洗涤细胞后,用Trizol提取细胞内总RNA。根据产品说明说,将RNA通过PrimeScript RT Master Mix Perfect Real Time(TaKaRa Biotechnology,Dalian,China)试剂盒转成cDNA。cDNA的扩增反应体系中包括TaqManUniversal Master Mix IIPerform real-time PCR amplification(Applied Biosystems,Foster city,CA,USA)和荧光探针及引物试剂盒TaqMan gene expression assay(Applied Biosystems,Fostercity,CA,USA),根据产品说明说要求依次加入,总反应体系体积为25μL,在实时定量PCR仪StepOnePlus Real-Time PCR System(Applied Biosystems,Foster city,CA,USA)上反应:95℃15s变性,68℃60s,72℃30s,40个循环,软件分析荧光检测数据。GAPDH作为内参基因校正目标基因的表达,22DDCT Method计算mRNA的相对含量。每一个结果由三次独立实验结果的mean±S.D表示。P值小于0.05表示有显著性差异。*表示P值小于0.05,**表示P值小于0.01。荧光探针及引物试剂盒分别为:Mm00434954_m1(MITF),Mm00495817_m1(Tyr),Mm00453201_m1(TRP-1),Mm01225584_m1(TRP-2)和Mm99999915_g1(GADPH)。
荧光定量PCR的结果(图5)解释了反式二氢桑色素处理过后MITF,Tyr,TRP-1,TRP-2蛋白质降解的原因。在B16F10细胞中,TRP-1和TRP-2的基因表达被反式二氢桑色素强烈抑制。然而,MITF和Tyr的基因表达却没有明显变化。尤其是MITF,与它蛋白质表达的下调并不一致。由此可见,反式二氢桑色素在B16F10细胞内是在转录后阶段调控MITF来影响下游基因TRP-1和TRP-2。而在Melan-a细胞中,反式二氢桑色素能够通过同时在转录和翻译阶段对MITF的抑制来降低Tyr,TRP-1和TRP-2的基因表达。这说明反式二氢桑色素在B16F10和Melan-a细胞内的调节机理稍有不同,但都最终都能显著下调黑色素合成相关基因与蛋白质的表达。
实施例7
人表皮模型的培、处理和结果检测
Mel-300-B是将正常的、源自黑人的表皮角质化细胞(NHEK)和黑色素细胞(NHM)培养形成多层、高度分化的三维人表皮模型。培养物在空气-液体交界面的细胞培养嵌入物上生长,使得可进行待测试试剂的模拟局部应用。该模型作为动物实验的替换物,提供了有效的体外评价方式。
在本研究中,Mel-300-B人表皮模型被放置在无血清的EPI-100-NMM-113培养基中培养14天。每隔一天换培养基一次。25μL反式二氢桑色素(1mM)和曲酸(1mM)直接加入人表皮模型组织的表面。25μL纯净水的作为空白对照。3天和14天后,使用CCK-8法检测组织存活率。第10天和14天,用Chroma Meter CR400(Konica Minolta)检测人表皮模型的ΔL*值以分析亮度变化,并通过Solvable Melanin assay(Bessou-Touya,Picardo et al.1998)分析组织内黑色素总量。第14天,用10%福尔马林固定人表皮模型,石蜡包埋、切片后,由Fontana–Masson银染法对组织切片中的黑色素及角质细胞染色。
实验结果表明,1mM的反式二氢桑色素和曲酸均未对人表皮模型的存活率造成显著影响,表明该浓度对人表皮模型基本无毒性(图6)。同时,反式二氢桑色素和曲酸均增加了人表皮模型的亮度和L*值,但反式二氢色素处理组的ΔL*值比曲酸更大(图7)。组织内黑色素总量的测定结果显示,反式二氢色素能够降低人表皮模型中黑色素的含量,从而达到美白的效果(图8)。人表皮模型经过石蜡包埋切片染色后,直观地显示了肉眼可见的黑色素的分布:其中黑色部分为黑色素,红色则为细胞核以及角质细胞(图9)。该染色结果表明,曲酸对黑色素的分布没有明显抑制效果,但反式二氢桑色素则减少了黑色素在组织中的分布。综上所述,反式二氢桑色素不仅在黑色素细胞系中表现出良好的黑色素抑制作用,在三维人表皮模型中也体现了明显的增白效果,因此可作为一种新的美白成分添加于护肤品以及药品中。
Claims (10)
1.一种组合物的用途,其特征在于,用于制备同时下调细胞内小眼畸形相关转录因子、酪氨酸酶、酪氨酸类似蛋白1、和酪氨酸类似蛋白2的表达的药物,所述组合物包括活性成分和溶剂,其中所述活性成分为反式二氢桑色素,并且所述活性成分的浓度为10-100μM,所述细胞为黑色素细胞。
2.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述黑色素细胞包括Melan-a细胞。
3.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述组合物为化妆品,所述化妆品选自粉、饼、膏、霜、乳、凝胶、液体、糊的形式中的一种。
4.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述组合物中活性成分的浓度为50-100μM。
5.如权利要求1所述的用途,其中活性成分反式二氢桑色素由桑科植物提取而得或化学合成而得。
6.如权利要求1所述的用途,其中活性成分反式二氢桑色素由拓树或鸡桑提取而得。
7.如权利要求1所述的用途,其中所述组合物进一步包括电解质、溶剂、润湿剂、润肤剂、保湿剂、抗皱成分、遮瑕剂、无光修饰剂、颜料、蛋白质、螯合剂、抗氧化剂、乳化剂、抗紫外线剂、香料、pH调节剂、防腐剂中的一种或几种,以提供其预期功能的量存在。
8.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述组合物为外用药剂。
9.如权利要求8所述的用途,其特征在于,所述外用药剂进一步包括药物学可接受的辅剂和/或其他活性成分。
10.一种体外非治疗性同时下调细胞内小眼畸形相关转录因子、酪氨酸酶、酪氨酸类似蛋白1、和酪氨酸类似蛋白2的表达的方法,其特征在于,包括步骤:
用浓度为10-100μM的反式二氢桑色素同时下调细胞内小眼畸形相关转录因子、酪氨酸酶、酪氨酸类似蛋白1、和酪氨酸类似蛋白2的表达,所述细胞为黑色素细胞。
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