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CN112079797B - 2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷的制备方法 - Google Patents

2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷的制备方法 Download PDF

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CN112079797B CN202011040415.3A CN202011040415A CN112079797B CN 112079797 B CN112079797 B CN 112079797B CN 202011040415 A CN202011040415 A CN 202011040415A CN 112079797 B CN112079797 B CN 112079797B
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trifluoromethylbenzene
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施钦宇
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Zhejiang University of Technology ZJUT
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Abstract

本发明提供了一种合成2‑[4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑三氟甲基苯基]‑2‑甲基环氧乙烷(VII)的方法，本发明合成方法具有：对人体危害小，反应条件温和，易于操作，原料转化率和产物选择性较高，能耗低等特点，适合工业化生产；

Description

2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷的制 备方法
技术领域
本发明涉及一种合成氯氟醚菌唑关键中间体2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷的新方法。
背景技术
2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷是合成杀菌剂氯氟醚菌唑的关键中间体，氯氟醚菌唑为甾醇生物合成中的C14-脱甲基化抑制剂，是巴斯夫公司开发的一种新型三唑类杀菌剂。其具有广谱、高效、内吸传导性、治疗、铲除和保护等作用，可抑制孢子萌发、菌丝生长和真菌在叶子表面形成孢子，尤其对多种较难防治的真菌病害具有杰出的生物活性，能显著加强60多种作物病害的防治，也可用于草坪和种子处理等。其不但生物活性更高，且环境特性好，对哺乳动物、蜜蜂等遗留的毒性较低，安全性高。因此，探索一条收率高、成本低、反应条件温和、操作简易安全、对环境友好的路线具有重大的意义。
现有技术中合成2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷的方法，主要有1条路线，以专利WO2016005211为例，该方法的主要过程如下：将4-氟-2-三氟甲基乙酮、4-氯苯酚、碳酸钾和 N,N-二甲基甲酰胺混合，120℃下搅拌5小时，140℃下搅拌5小时。冷却后将该混合物加入盐水溶液中并用甲基叔丁基醚萃取3次。将有机相合并，用10％氯化锂洗涤2次并干燥。蒸除溶剂得到中间体 1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮，收率88％。
将二甲基亚砜，加入氢化钠和四氢呋喃的混合物中，冷却至约5℃。然后滴加二甲基亚砜与三甲基锍碘化物的混合物，并将该混合物在5℃下搅拌1h。然后滴加含中间体1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮的二甲基亚砜溶液，搅拌反应15分钟，然后用饱和氯化铵溶液淬灭，并用甲基叔丁基醚萃取3次。将有机相合并，用水洗涤并干燥，蒸发溶剂，得到黄色油状物2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷，收率为89％。
该方法存在如下缺点：
(1)此方法用到三甲基锍碘化物会产生神经毒剂，对人体有危害。
(2)三甲基碘化锍非常昂贵且不适合工业化生产。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种制备氯氟醚菌唑关键中间体2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷的新方法。
本发明的技术方案如下：
一种合成2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)1-溴-4-氟-2-三氟甲基苯(I)与4-氯苯酚(II)在碱性条件下反应制备1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2- 三氟甲基苯(III)；
(2)将1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯(III)制成格氏试剂，再与丙酮(IV)反应制备2-(4-(4- 氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇(V)；
(3)2-(4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇(V)在碱性条件以及磺酰氯或磺酸酐作用下，发生消除反应生成1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙烯(VI)；
(4)1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙烯(VI)发生氧化反应生成目标产物2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷(VII)；
Figure BDA0002706464370000021
上述步骤(1)的具体操作方法为：
氮气保护下，将4-氯苯酚(II)、碱性物质、溶剂混合，升温至100～120℃反应1～3h，然后加入 1-溴-4-氟-2-三氟甲基苯(I)，在130～140℃下搅拌5～7h，之后反应液经后处理，得到1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯(III)；
所述1-溴-4-氟-2-三氟甲基苯(I)、4-氯苯酚(II)、碱性物质的物质的量之比为1：1.0～2.0： 1.0～2.0，优选1：1.05～1.15：1.0～1.5；
所述碱性物质为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯或三乙胺，优选氢氧化钠或氢氧化钾；
所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺，优选N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺；所述溶剂的体积用量以1-溴-4-氟-2-三氟甲基苯(I)的质量计为 10～30mL/g；
所述后处理的方法为：反应结束后，冷却至室温(20～30℃)，反应液用二氯甲烷萃取，将有机层用10％氯化锂水溶液洗涤，然后用10％氢氧化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯(III)。
上述步骤(2)的具体操作方法为：
在室温、氮气流下，将镁屑(除去表面氧化膜)和溶剂(除水)混合，加入异丙基氯化镁，得到混合液，然后在40～50℃下，将所得混合液滴入1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯(III)中，在40～50℃下搅拌4～6h，之后降至室温，加入丙酮(IV，除水)，在室温下搅拌1～3h后，加热到40～50℃继续搅拌1～3h，之后反应液经后处理，得到2-(4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇(V)；
所述1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯(III)、镁屑、异丙基氯化镁、丙酮(IV)的物质的量之比为1：1.0～2.0：0.1～0.2：1.0～2.0，优选1：1.05～1.15：0.10～0.15：1.0～1.5；
所述溶剂为四氢呋喃或甲苯，优选四氢呋喃；所述溶剂的体积用量以1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯(III)的质量计为2～5mL/g；
所述后处理的方法为：反应结束后，将反应液冷却至室温，在搅拌下添加饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到2-(4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇(V)。
上述步骤(3)的具体操作方法为：
将2-(4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇(V)溶于溶剂中，加入碱性物质，冷却至0～5℃，然后加入磺酰氯或磺酸酐的二氯甲烷溶液，在0～5℃下反应15～30min，之后反应液经后处理，得到 1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙烯(VI)；
所述2-(4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇(V)、碱性物质、磺酰氯或磺酸酐的物质的量之比为1：1.0～2.0：1.0～3.0，优选1：1.0～1.5：1.05～1.15；
所述碱性物质为三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯或氢氧化锂，优选三乙胺；
所述磺酰氯为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯或乙磺酰氯，优选对甲苯磺酰氯；所述磺酸酐为甲磺酸酐、苯磺酸酐、乙磺酸酐或三氟甲磺酸酐，优选甲磺酸酐；所述磺酰氯或磺酸酐的二氯甲烷溶液的浓度为0.5～1.0mol/l；
所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或乙腈，优选二氯甲烷；所述溶剂的体积用量以2-(4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇(V)的质量计为5.0～12.0mL/g；
所述后处理的方法为：反应结束后，用水终止反应，再用二氯甲烷萃取，有机相经饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙烯(VI)。
上述步骤(4)的具体操作方法为：
将1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙烯(VI)、碳酸氢钠、溶剂、氧化剂混合，于40～60℃下搅拌8～12h，之后反应液经后处理，得到目标产物2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷(VII)；
所述1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙烯(VI)、碳酸氢钠、氧化剂的物质的量之比为1： 1.0～2.0：1.0～2.0，优选1：1.0～1.5：1.0～1.5；
所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、次氯酸钠、过氧乙酸或30wt％过氧化氢水溶液，优选间氯过氧苯甲酸或30wt％过氧化氢水溶液；
所述溶剂为乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃，优选二氯甲烷或乙腈；所述溶剂的体积用量以1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙烯(VI)的质量计为5.0～10.0mL/g；
所述后处理的方法为：反应结束后，待反应液冷却至室温，用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到目标产物。
相对于现有技术，本发明具有：对人体危害小，反应条件温和，易于操作，原料转化率和产物选择性较高，能耗低等特点，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
在氮气下，使4-氯苯酚(3.10g,24.1mmol)与氢氧化钾(1.17g,20.9mmol)在100mlN-甲基吡咯烷酮中混合，并将反应混合物加热至120℃，反应1小时。然后加入1-溴-4-氟-2-三氟甲基苯(5.00g, 20.6mmol)，并将所得混合物在140℃下搅拌5小时。反应结束后，冷却至室温，并用二氯甲烷萃取，将有机层用10％氯化锂水溶液洗涤，然后用10％氢氧化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸馏，得到油状物1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯6.53g，纯度95.42％，收率87.99％。1H NMR (600MHz,Chloroform-d)δ7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.37–7.31(m,3H),7.01–6.95(m,3H).13C NMR(151 MHz,Chloroform-d)δ156.82,154.70,136.58,130.55,130.11,123.65,122.75,121.83,121.06,118.43,118.39,113.37,113.35.
实施例2
在氮气流下，在室温下，在干燥的烧瓶中加入镁屑(0.36g，14.8mmol)(除去表面氧化膜)和四氢呋喃(10ml)(除水)，将异丙基氯化镁(0.22g，2.1mmol)添加到混合物，温度略有升高，约 50℃的温度下，使用滴液漏斗逐渐滴入1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯(5.00g,14.2mmol)；此外将反应混合物在50℃下搅拌4小时以得到格氏试剂，降温，然后在室温下将丙酮(0.99g,17.1mmol) (除水)加入得到的格氏试剂中，在室温搅拌1小时后，将反应的混合物加热到50℃，再搅拌1小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，并在搅拌下添加饱和氯化铵水溶液。然后将混合物用乙酸乙酯萃取3次。萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到2-(4-(4-氯苯氧基)-2(三氟甲基)苯基)丙-2-醇2.07g，纯度70.23％，收率44.04％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.67(d,J＝8.7Hz,1H), 7.57–7.36(m,3H),7.23–7.17(m,3H),6.06(p,J＝1.3Hz,1H),1.28(s,6H).13C NMR(151MHz, Chloroform-d)δ202.32,157.35,154.79,130.27,130.01,129.85,126.22,124.54,121.50,120.91,120.44,119.04,114.07,73.32,31.93,31.86.
实施例3
将2-(4-(4-氯苯氧基)-2(三氟甲基)苯基)丙-2-醇(1.09g，3.3mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入三乙胺(0.50g，4.9mmol)，冷却至0℃，然后加入甲磺酸酐(1.50g，8.61mmol)溶于10ml 二氯甲烷的溶液，在0℃下反应15min。反应结束后，用水终止反应，再用二氯甲烷萃取3次，有机相经饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙烯0.82g，纯度83.27％，收率75.23％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.33(d,J＝8.8Hz,2H),7.28(d, J＝2.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),5.24(s,1H),4.91(s, 1H),2.08(s,3H).13CNMR(151MHz,Chloroform-d)δ155.74,155.07,142.81,138.35(d,J＝2.4Hz),131.67,130.02,129.38,129.13,124.61,122.80,121.20,120.44,116.53(d,J＝1.9Hz),116.25(d,J＝5.3Hz),29.73, 25.20(d,J＝1.9Hz).
实施例4
1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙烯(5.00g,16.1mmol)放入圆底烧瓶中，然后放入碳酸氢钠(0.14g, 1.61mmol)，乙腈35ml和30％过氧化氢水溶液(0.82g,24.2mmol)。将反应混合物在50℃搅拌8h，反应结束后，将混合物冷却至室温，用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应。所得混合物用乙酸乙酯萃取3次。用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到所需的产物2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷4.44g，纯度90.13％，收率83.93％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.64(d,J＝ 8.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.9Hz,2H),7.23(d,J＝2.6Hz,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,1H),6.96(d,J＝8.9Hz,2H), 3.02(d,J＝4.9Hz,1H),2.95(d,J＝5.0Hz,1H),1.64(s,3H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ156.63, 154.69,134.72(d,J＝1.8Hz),131.09,130.09,129.42,128.79,128.58,124.69,122.87,121.52,120.65,116.01 (d,J＝5.4Hz),57.24,55.41(d,J＝3.7Hz),24.79(d,J＝1.9Hz). 。

Claims (5)

1.一种合成2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)1-溴-4-氟-2-三氟甲基苯(I)与4-氯苯酚(II)在碱性条件下反应制备1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯(III)；
步骤(1)的操作方法为：
氮气保护下，将4-氯苯酚(II)、碱性物质、溶剂混合，升温至100～120℃反应1～3h，然后加入1-溴-4-氟-2-三氟甲基苯(I)，在130～140℃下搅拌5～7h，之后反应液经后处理，得到1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯(III)；
所述1-溴-4-氟-2-三氟甲基苯(I)、4-氯苯酚(II)、碱性物质的物质的量之比为1：1.0～2.0：1.0～2.0；
所述碱性物质为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯或三乙胺；
所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺；
(2)将1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯(III)制成格氏试剂，再与丙酮(IV)反应制备2-(4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇(V)；
步骤(2)的操作方法为：
在室温、氮气流下，将镁屑和溶剂混合，加入异丙基氯化镁，得到混合液，然后在40～50℃下，将所得混合液滴入1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯(III)中，在40～50℃下搅拌4～6h，之后降至室温，加入丙酮(IV)，在室温下搅拌1～3h后，加热到40～50℃继续搅拌1～3h，之后反应液经后处理，得到2-(4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇(V)；
所述1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯(III)、镁屑、异丙基氯化镁、丙酮(IV)的物质的量之比为1：1.0～2.0：0.1～0.2：1.0～2.0；
所述溶剂为四氢呋喃或甲苯；
(3)2-(4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇(V)在碱性条件以及磺酰氯或磺酸酐作用下，发生消除反应生成2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]丙烯(VI)；
步骤(3)的操作方法为：
将2-(4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇(V)溶于溶剂中，加入碱性物质，冷却至0～5℃，然后加入磺酰氯或磺酸酐的二氯甲烷溶液，在0～5℃下反应15～30min，之后反应液经后处理，得到2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]丙烯(VI)；
所述2-(4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇(V)、碱性物质、磺酰氯或磺酸酐的物质的量之比为1：1.0～2.0：1.0～3.0；
所述碱性物质为三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯或氢氧化锂；
所述磺酰氯为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯或乙磺酰氯；所述磺酸酐为甲磺酸酐、苯磺酸酐、乙磺酸酐或三氟甲磺酸酐；
所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或乙腈；
(4)2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]丙烯(VI)发生氧化反应生成目标产物2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷(VII)；
步骤(4)的操作方法为：
将2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]丙烯(VI)、碳酸氢钠、溶剂、氧化剂混合，于40～60℃下搅拌8～12h，之后反应液经后处理，得到目标产物2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷(VII)；
所述2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]丙烯(VI)、碳酸氢钠、氧化剂的物质的量之比为1：1.0～2.0：1.0～2.0；
所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、次氯酸钠、过氧乙酸或30wt％过氧化氢水溶液；
所述溶剂为乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃；
Figure FDA0003627081960000021
2.如权利要求1所述合成2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷的方法，其特征在于，步骤(1)后处理的方法为：反应结束后，冷却至室温，反应液用二氯甲烷萃取，将有机层用10％氯化锂水溶液洗涤，然后用10％氢氧化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯(III)。
3.如权利要求1所述合成2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷的方法，其特征在于，步骤(2)后处理的方法为：反应结束后，将反应液冷却至室温，在搅拌下添加饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到2-(4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇(V)。
4.如权利要求1所述合成2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷的方法，其特征在于，步骤(3)后处理的方法为：反应结束后，用水终止反应，再用二氯甲烷萃取，有机相经饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]丙烯(VI)。
5.如权利要求1所述合成2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷的方法，其特征在于，步骤(4)后处理的方法为：反应结束后，待反应液冷却至室温，用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到目标产物。
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