[go: up one dir, main page]

CN112028878A - 一种多氢异喹啉衍生物及其制备方法和医疗用途 - Google Patents

一种多氢异喹啉衍生物及其制备方法和医疗用途 Download PDF

Info

Publication number
CN112028878A
CN112028878A CN202010955411.1A CN202010955411A CN112028878A CN 112028878 A CN112028878 A CN 112028878A CN 202010955411 A CN202010955411 A CN 202010955411A CN 112028878 A CN112028878 A CN 112028878A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methylpyridin
isoquinoline
polyhydroisoquinoline
propan
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010955411.1A
Other languages
English (en)
Inventor
钟华
李百志
孙桂优
姜兰草
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangyin Maikang Sublimation Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Jiangyin Maikang Sublimation Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangyin Maikang Sublimation Pharmaceutical Technology Co ltd filed Critical Jiangyin Maikang Sublimation Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority to CN202010955411.1A priority Critical patent/CN112028878A/zh
Publication of CN112028878A publication Critical patent/CN112028878A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明为一种多氢异喹啉衍生物及其制备方法和医疗用途，所述多氢异喹啉衍生物，为式(I)所示提供一种通式(I)所示的化合物或其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、或其药学上可接受的盐，其中Z，R1，R2，G，n，W，Y如说明书所定义。本发明的新分子多氢异喹啉衍生物结构新颖，比吗啡具有同等甚至更强的镇痛活性，安全性高，副作用小，具有更好的成药性质，且合成操作简单，为实现实验室的大规模制备提供了可行性方法，成品可用于预防、治疗和改善疼痛的药物的制备，所述疼痛如急性疼痛，慢性疼痛如炎性疼痛和外周介导的神经性疼痛，优选偏头痛的治疗，效果显著，值得推广。

Description

一种多氢异喹啉衍生物及其制备方法和医疗用途
技术领域
本发明属于医药领域，尤其涉及一种多氢异喹啉衍生物及其制备方法和医疗用途。
背景技术
疼痛分为急性疼痛和慢性疼痛，急性疼痛用药主要以阿片类为主，慢性疼痛用药主要以非甾体类抗炎药物(NSAIDs)为主，这两类用药都存在较大的副作用，所以开发更高效低副作用的镇痛药物一直是镇痛领域研究的重点。
阿片系统由三个内源性肽家族(分别为脑啡肽、强啡肽和β-内啡肽)以及三个同源性受体家族(分别为μ阿片受体(MOR)，δ阿片受体(DOR)和κ阿片受体(KOR)，Filizola 和Devi，2013；Cox等人)及痛觉受体(NOP)(Lord和Waterfield，1977；Martin和Thompson，1976)组成。阿片系统对调节痛觉，奖赏和激励机制，调节情绪反应和认知，神经内分泌生理学和自主功能(参见Walwyn等人，2010；Feng等人，2012)起关键作用。这些阿片受体也可以形成同二聚体和异二聚体复合物。这些阿片受体(OR)，包括单体、同二聚体和异二聚体复合物，向多种蛋白质的激酶级联和支架传导信号。
自19世纪早期分离出吗啡以来，阿片类药物一直是被深入研究的主题。阿片类药物例如吗啡和芬太尼，其是用于临床治疗疼痛的主要镇痛药，其通过激活阿片受体发挥作用，是世界上最常用的处方药物之一。尽管它们具有功效和实用性，但副作用极大地限制了其使用。这些副作用包括呼吸抑制、便秘、药物耐受性、身体依赖性、奖赏性和成瘾性。
NSAIDs的作用机制主要是通过抑制花生四烯酸环氧合酶(COX)来抑制前列腺素(PG) 的生物合成。NSAIDs的临床疗效较好，不易产生耐受及成瘾性。但由于其作用部位主要在外周神经，因此不能代替阿片类作为急性疼痛药物的使用，而且，该类药物的不良反应如胃肠道反应、胃溃疡、胃出血以及变态反应等，都限制类该类药物的临床使用。
近年来，随着相关学科的发展及新技术的应用，对各种与疼痛传导相关的受体的研究取得了一定的进展，如神经生长因子(NGF)，离子通道，瞬时受体电位(TRP)通道，生长抑素受体4型(SSTR4)激动剂,降钙素基因相关肽(CGRP)抑制剂等。而在这些新靶点研究过程中，首先通过体外筛选海量的化合物，以得到对某个靶点有活性的化合物，建立构效关系，设计新化合物。然后进行体内动物实验，确定活性以及毒理，再进行结构优化，如此反复最终得到安全区间更大的临床化合物。但在实际新药研发过程中，尤其在中枢神经领域，这种做法成功率相当低，而且成本非常高，周期很长。所以近年来科学家又重新提出基于动物模型的表型筛选(Phenotypic)，直接在动物体内确定某些特定结构化合物的活性及其潜在的毒副作用，从而以更接近于临床实验，这将为以后的药物研发提高成功率做了很好的铺垫并对新药研发起加速作用。
发明内容
本发明的一个目的在于提供多一种氢异喹啉衍生物，其为通式(I)所示的化合物或其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、或其药学上可接受的盐：
Figure RE-GDA0002707717030000021
其中：
Z表示取代或未取代的：烷基，杂烷基，环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基；
G表示取代或未取代的烷基，n为1-4的整数；
其中R1和R2是独立地选自H和取代或未取代的基团：烷基，杂烷基，3-至7-环烷基，3-至7- 杂环烷基，芳基和杂芳基；
W表示取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基和无；
如果W为无，则Y为空，但是如果W不为无，则Y选自：(i)H，OH，NH2，NO2，-SO2NH2，卤素，(ii)取代或未取代的：烷基，杂烷基，环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基。
作为优选，式(I)所示的化合物，其中n＝1，W为吡啶。
作为优选，式(I)所示的化合物为：
(6-甲基吡啶-3-基)-3，4，5，10，10-六氢苯并[g]异喹啉-2(1H)-基)甲酮；
(吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4，5，10，10-八氢苯并[g]异喹啉； 2-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-N-(吡啶-2-基)-1，2，3，4，5，10，10-八氢苯并[g]异喹啉； 4a-(乙氧基甲基)-2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1,2,3,4,4a，5,10,10a-八氢苯并[g]异喹啉；
4a-(1H-咪唑-2-基)-2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1,2,3,4,4a，5,10,10a-八氢苯并[g] 异喹啉；
2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1,2,3,4,4a，5,10,10a-八氢苯并[g]异喹啉-4a-羧酸；
2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1-氧代-1,3,4,5-四氢苯并[g]异喹啉-4a(2H)-羧酸乙酯； N-甲基-2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1,3,4,5,10,10a-六氢苯并[g]异喹啉-4a(2H)-甲酰胺；
2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1,3,4,5,10,10a-六氢苯并[g]异喹啉-4a(2H)-甲酰胺；
2-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1,3,4,5,10,10a-六氢苯并[g]异喹啉-4a(2H)-基)-1,3,4- 恶二唑；
2-(1-(4,6-二甲基吡啶-3-基)乙基)-4a-(吡啶-2-基)-1,2,3,4,4a，5,10,10a-八氢苯并[g]异喹啉。
本发明的另一个目的在于提供通式(I)所示化合物的制备方法，根据式(I)中的“Z”为不同的化合物，分为方案1和方案2。
以下示例性方案说明了制备本发明化合物的方法。这些方法不限于制备所列的化合物，也可以用于制备其它底物。本发明的化合物还可以通过未在方案中明确说明的方法制备。化合物可以使用容易获得的起始材料或已知的中间体制备。
方案1：
当式(I)中的“Z”是芳基或杂芳基结构的部分化合物时，所述式(I)所示的化合物可由以下方法制备得到：
Figure RE-GDA0002707717030000041
其中Z＝芳基或杂芳基，R1，R2，G，n，W，Y如上文中定义。
下面，通过举例说明化合物1-7的合成：
Figure RE-GDA0002707717030000042
其中对于上述方案，Z选自杂芳环。
其中，β-酮酸酯1-1在碱(如NaH，叔丁醇钾，LDA，LHMDS)存在下与2-氟吡啶反应得到1-2。1-2在高温下经过脱羧反应得到1-3，然后碱性条件下一锅法完成烷基化和Wittig反应形成含双键的苯并氮杂多环结构1-4。通过催化加氢还原得到Boc保护的多氢异喹啉中间体1-5。然后1-5在酸性条件下(如HCl,TFA)脱保护得到1-6，最后通过缩合，烷基化，或还原胺化等反应得到化合物1-7。
方案2
当式(I)的“Z”是烷基，杂烷基，环烷基，杂环烷基或杂芳基结构的部分化合物时，所述式(I)所示的化合物可由以下方法制备得到：
Figure RE-GDA0002707717030000051
其中Z，R1，R2，G，n，W，Y如上文中定义。
下面，通过举例说明化合物2-7，2-9，2-11的合成：
Figure RE-GDA0002707717030000061
其中对于上述方案，Z选自酸，羟甲基，甲基乙基醚，咪唑，甲酰胺，噁二唑；(G)nR1R2WY 选自2-甲基-5-偕二甲基吡啶。
在方案中，胺2-1在碱性条件下(如三乙胺，二异丙基乙基胺)与4-溴丁酸乙酯通过升温反应生成2-2。2-2与氯代乙二酸乙酯在碱性条件下(如三乙胺，二异丙基乙基胺)反应得到2-3。然后在强碱条件下(如氢化钠，乙醇钠或叔丁醇钾)关环得到β-酮酸酯2-4。同方案1，一锅法完成烷基化和Wittig反应形成含双键的苯并氮杂多环2-5。2-5通过四氢铝锂同时还原酯基，双键和酰胺键得到2-6。2-6通过乙基化反应得到甲基乙基醚目标产物2-7。
2-6经过氧化反应(如DMP,IBX，Swern氧化)得到中间体醛2-8。中间体醛2-8与氨水和乙二醛反应生成咪唑类目标产物2-9。
中间体醛2-8经过氧化反应(如亚氯酸钠)得到酸2-10，然后经过缩合反应形成甲酰胺或者通过环化反应合成噁二唑类目标产物2-11。
本发明的另一个目的在于提供通式(I)所示化合物作为治疗疼痛的用途，从而在制备用于预防、治疗和改善疼痛药物中的应用，所述疼痛如急性疼痛，慢性疼痛如炎性疼痛和外周介导的神经性疼痛。优选偏头痛的治疗。
以下是通式(I)部分化合物的药理学实验及数据：
温水甩尾镇痛试验：
动物：
雄性C57BL/6小鼠(20-30g；6-12周)维持在12小时光照/黑暗交替，其中啮齿动物食物和水可自由获得，并且将它们分开饲养直到测试。
温水甩尾测试：
使用55℃温水甩尾试验评估镇痛作用。将尾部快速轻拂的第一个迹象的潜伏期视为行为终点(Jannsen等，1963)。首先通过将每只小鼠的尾部浸入水中并记录响应时间来测试其基线时延。在2s内未反应的小鼠从进一步测试中排除。然后给小鼠皮下注射测试化合物，并在30min，60min，90min和120min时间点测试镇痛作用。使用以下公式计算镇痛作用：镇痛作用的百分比＝100×(测试时延-对照时延)/(20-对照时延)。为了避免组织损伤，将最大得分(100％)分配给在20秒内未响应的动物。
本发明的某些化合物的活性列于下表中。
Figure RE-GDA0002707717030000071
Figure RE-GDA0002707717030000081
Figure RE-GDA0002707717030000091
+表示ED 50>10mg/kg；
++表示1mg/kg<ED 50</＝10mg/kg；
+++表示ED 50</＝1mg/kg。
由于采用了上述技术方案，本发明具有如下技术效果：
本发明公开的新分子多氢异喹啉衍生物，具有结构新颖，比吗啡具有同等甚至更强的镇痛活性，安全性高，副作用小，具有更好的成药性质，且合成操作简单，为实现实验室的大规模制备提供了可行性方法；成品可用于预防、治疗和改善疼痛的药物的制备，所述疼痛如急性疼痛，慢性疼痛如炎性疼痛和外周介导的神经性疼痛，优选偏头痛的治疗，效果显著，值得推广。
具体实施方式
在以下实施例中，除非另有说明，否则温度以摄氏度(℃)给出；操作在室温或环境温度“rt”或“RT”(通常在约18-25℃的范围内)下进行；溶剂的蒸发使用旋转蒸发器在减压(典型地，4.5-30mmHg)下进行，浴温至多60℃；反应过程之后通常进行薄层色谱(TLC)，并且提供反应时间仅用于说明；熔点未校正；产物显示令人满意的1H-NMR和/或微量分析数据；提供的产率仅用于说明；并且还使用以下常规缩写：mp(熔点)，L(升)，mL(毫升)，mmol(毫摩尔)，g(克)，mg(毫克)，min(分钟)和h(小时)。
实施例1(6-甲基吡啶-3-基)(4a-(吡啶-2-基)-3，4，4a，5，10，10a-六氢苯并[g]异喹啉-2(1H)-基)甲酮的合成:
Figure RE-GDA0002707717030000101
1.1 3-氧代-4-(吡啶-2-基)哌啶-1，4-二甲酸1-(叔丁基)4-乙酯:
氮气氛围下，将3-氧代哌啶-1，4-二甲酸1-(叔丁基)4-乙酯(5g，18.4mmol)溶于100mLTHF 中,体系冷却至-78℃，加入37mLLHMDS(1M)的THF溶液，搅拌30min后加入2-氟吡啶 (3.58g，36.8mmol)，继续反应过夜，TLC跟踪反应，反应结束后，向体系中加入水，并以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，浓缩，柱层析提纯得到2.5g黄色粘稠产品。收率：39％。LC-MS(ESI+):m/z 349(M+1)。
1.2 3-氧代-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯:
氮气氛围下，将3-氧代-4-(吡啶-2-基)哌啶-1，4-二甲酸1-(叔丁基)4-乙酯(2g，5.7mmol) 与LiCl(1.95g，46mmol)溶于70mLDMF中，搅拌升温至110℃反应过夜，TLC跟踪反应，反应结束后，向体系中加入150mL水，并以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗有机相，浓缩，柱层析提纯得到900mg黄色固体。收率：56％。LC-MS(ESI+):m/z 277(M+1)
1.3 4a-(吡啶-2-基)-3，4，4a，5-四氢苯并[g]异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯:
氮气氛围下，将3-氧代-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(900mg，3.3mmol)溶于20mLTHF中，搅拌冷却至0℃，加入60％NaH(300mg，7.5mmol)，搅拌30min，加入溶于 5mL THF溶液的溴(2-(溴甲基)苄基)三苯基-l5-膦(1.89g，3.6mmol)，反应过夜，TLC 跟踪反应，反应结束后，向体系中加入20mL水，并以乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗有机相，浓缩，柱层析提纯得到600mg固体。收率：51％。LC-MS(ESI+): m/z 363(M+1)。
1.4 4a-(吡啶-2-基)-3，4，4a，5，10，10a-六氢苯并[g]异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯:
将4a-(吡啶-2-基)-3，4，4a，5-四氢苯并[g]异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(600mg，1.7mmol)溶于15mL甲醇中，加入Pd/C(200mg)，室温搅拌，H2氛围下，搅拌过夜，反应结束后，过滤，浓缩，柱层析提纯得到480mg白色固体。收率：80％。LC-MS(ESI+): m/z365(M+1)。
1.5 4a-(吡啶-2-基)-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢苯并[g]异喹啉:
将4a-(吡啶-2-基)-3，4，4a，5，10，10a-六氢苯并[g]异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(480mg， 1.3mmol)溶于8mLDCM中，加入1mLTFA，室温搅拌过夜，TLC跟踪反应，反应结束后，浓缩得到310mg产品，直接应用于下一步。LC-MS(ESI+):m/z 265(M+1)。
1.6(6-甲基吡啶-3-基)(4a-(吡啶-2-基)-3，4，4a，5，10，10a-六氢苯并[g]异喹啉-2 (1H)-基)甲酮:
将4a-(吡啶-2-基)-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢苯并[g]异喹啉(310mg，1.2mmol)溶于5mLDMF，加入6-甲基烟酸(193mg，1.4mmol)，HOBt(395mg，2.9mmol)与EDCl (563mg，2.9mmol)，室温搅拌过夜，TLC跟踪反应，反应结束后，向体系中加入5mL水，并以乙酸乙酯萃取(5mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗有机相，分液，干燥，浓缩，柱层析提纯得到260mg固体。收率：58％。LC-MS(ESI+):m/z 384(M+1)；1H NMR(300MHz, MeOD):δ8.53-8.48(m,2H),7.85-7.81(m,1H),7.59-7.53(m,1H),7.37-7.07(m,6H),6.98-6.95 (m,1H),4.32-4.26(m,1H),3.98-3.95(m,1H),3.48-3.42(m,2H),2.82-2.78(m,1H),2.55-2.40 (m,4H),2.26-2.20(m,1H),1.95-1.60(m,4H).
实施例2 4a-(吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢苯并[g]异喹啉的合成:
Figure RE-GDA0002707717030000121
将4a-(吡啶-2-基)-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢苯并[g]异喹啉(40mg，0.15mmol)溶于2mL DCM中，加入烟醛(32.5mg，0.3mmol)、NaBH(OAc)3(128.5mg，0.6mmol) 与0.1mLEt3N，室温搅拌7h，TLC跟踪反应，反应结束后，向体系中加入1mL水，并以 DCM/MeOH(15/1)萃取(2mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析提纯得到50mg黄色油状物，成柠檬酸盐得63mg。收率：90％。LC-MS(ESI+):m/z 356 (M+1)；1H NMR(300MHz,MeOD):δ8.43-8.34(m,3H),7.76-7.74(m,3H),7.36-7.29(m,2H), 7.24-7.20(m,1H),7.17-7.12(m,1H),7.05-7.00(m,1H),6.90-6.87(m,1H),3.52(m,2H), 3.41-3.23(m,2H),2.68-2.57(m,2H),2.41-2.35(m,2H),2.19-2.17(m,1H),1.80-1.35(m,4H).
实施例3 2-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4a-(吡啶-2-基)-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢苯并[g]异喹啉的合成:
Figure RE-GDA0002707717030000122
将4a-(吡啶-2-基)-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢苯并[g]异喹啉(40mg，0.15mmol)溶于2mLDCM中，加入6-甲基烟醛(36.7mg，0.3mmol)、NaBH(OAc)3(128.5mg，0.6mmol) 与0.1mLEt3N，室温搅拌7h，TLC跟踪反应，反应结束后，向体系中加入1mL水，并以 DCM/MeOH(15/1)萃取(2mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析提纯得到47.1mg黄色油状物，成柠檬酸盐得62.2mg。收率：81％。LC-MS(ESI+):m/z 370(M+1)；1H NMR(300MHz,MeOD):δ8.77(br s,1H),8.28(s,1H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H), 7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.68-7.32(m,4H),7.26(d,J＝6.9Hz,1H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),7.02 (d,J＝7.8Hz,1H),3.85-3.62(m,4H),3.31-3.30(m,2H),2.80(m,4H),2.57-2.46(m,5H), 2.29-2.27(m,1H),1.95-1.90(m,2H),1.68-1.56(m,2H).
实施例4 2-(1-(4，6-二甲基吡啶-3-基)乙基)-4a-(吡啶-2-基)-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢苯并[g]异喹啉的合成:
Figure RE-GDA0002707717030000131
将(6-甲基吡啶-3-基)(4a-(吡啶-2-基)-3，4，4a，5，10，10a-六氢苯并[g]异喹啉-2 (1H)-基)甲酮(50mg，0.13mmol)溶于3mL甲苯中，室温条件下加入0.39mLMeMgI(1M) 的乙醚溶液，升温至100℃反应15min，TLC跟踪反应，反应结束后，向体系中加入1mL氯化铵水溶液淬灭，并以DCM/MeOH(10/1)萃取(3mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，分液，干燥，过滤，浓缩，制备提纯得到23.5mg产品，成柠檬酸盐得到36.9mg。收率：45％。LC-MS (ESI+):m/z398(M+1)；1H NMR(300MHz,MeOD):δ8.52(br s,1H),8.25-8.17(m,1H), 7.77-7.53(m,1H),7.37-7.19(m,5H),7.11(t,J＝7.2Hz,1H),6.98(d,J＝7.5Hz,1H),4.45-4.34 (m,1H),3.94-3.86(m,1H),3.53-3.46(m,5H),2.94-2.84(m,2H),2.57-2.47(m,4H),2.30-2.22 (m,4H),2.00-1.65(m,4H).
实施例5 4a-(乙氧基甲基)-2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢苯并[g]异喹啉的合成:
Figure RE-GDA0002707717030000141
5.12-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-胺:
氮气保护下，将CeCl3(123g，499mmol)加入700mLTHF中，室温搅拌1.5h，干冰-丙酮浴降温至-78℃，1h内向体系中缓慢滴加500mL CH3Li(1M)，搅拌1h。将6-甲基烟腈(19.6g，166mmol)溶于300mL THF中，并缓慢滴加至上述体系中(1h内滴加完)，自然升至室温并搅拌过夜，TLC跟踪反应，反应结束后，将体系降温至0℃，并向体系中缓慢滴加50mL水淬灭，以2MHCl溶液调节pH至3-4，搅拌30min后，以乙酸乙酯萃取(300mL×3)，水相用 10％NaOH溶液调节pH＝8左右，过滤，水洗滤饼，水相以乙酸乙酯萃取(300mL×3)后，以 15％NaOH水溶液调节pH至13，以DCM/CH3OH(10/1，1L×4)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯得到15.5g产品。收率：62％。LC-MS(ESI+):m/z 151(M+1)。
5.2 4-((2-(6-甲基吡啶-3-基)丙烷-2-基)氨基)丁酸甲酯:
将2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-胺(15.5g，103mmol)溶于200mL DMF中，加入4-溴丁酸乙酯(27.3g，140mmol)与Et3N(18.83g，186mmol)，升温至80℃，搅拌过夜，TLC跟踪反应，反应结束后，将体系中倒入冰水中，并以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗有机相，分液，干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯得到18.4g固体。收率：67％。 LC-MS(ESI+):m/z 265(M+1)。
5.3 4-(2-乙氧基-N-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-2-氧代乙酰胺基)丁酸甲酯:
氮气保护下，将4-((2-(6-甲基吡啶-3-基)丙烷-2-基)氨基)丁酸甲酯(18.4g，69.6mmol) 溶于250mL DCM中，加入Et3N(14.2g，140mmol)，冰水浴搅拌，将溶有氯代乙二酸乙酯 (10.5g，77.2mmol)的50mLDCM溶液缓慢滴加至上述体系中(1h内滴加完)，TLC和LC-MS跟踪反应，反应结束后，向体系中加入水(100mL×3)洗涤，分液，干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯得到23.7g固体。收率：93％。LC-MS(ESI+):m/z 365(M+1)。
5.4 1-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙烷-2-基)-2，3-二氧代哌啶-4-甲酸甲酯:
氮气保护下，将叔丁醇钾(1.23g，11mmol)溶于50mLTHF中，向体系中加入溶有4-(2- 乙氧基-N-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-2-氧代乙酰胺基)丁酸甲酯(2g，5.5mmol)的THF溶液，室温搅拌2h，TLC和LC-MS跟踪反应，反应结束后，冰浴搅拌下，将体系倒入冰水中，以2N HCl调节pH至7-8，以DCM/CH3OH(10/1，50mL×3)，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯得到1.01g产品。收率：58％。LC-MS(ESI+):m/z 319(M+1)。
5.5溴(2-(溴甲基)苄基)三苯基-l5-膦:
将1,2-二(溴甲基)苯(9.4g，23mmol)溶于100mL甲苯中，加入PPh3(8.86g，33.8mmol)，室温搅拌过夜，过滤，以乙醚洗涤固体，干燥得到17g固体产物。收率：90％。
5.6 2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1-氧代-1，3，4，5-四氢苯并[g]异喹啉-4a(2H) -甲酸甲酯:
将1-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙烷-2-基)-2，3-二氧代哌啶-4-甲酸甲酯(4g，12.6mmol) 与溴(2-(溴甲基)苄基)三苯基-l5-膦(7.92g，15.1mmol)溶于100mLDCM中，室温条件下加入60％NaH(1g，25mmol)，室温搅拌过夜，TLC和LC-MS跟踪反应，反应结束后，向体系中加入5mL水，并以DCM/MeOH(15/1)萃取(20mL×3)，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯得到3g固体。收率：59％。LC-MS(ESI+):m/z 405(M+1)；1H NMR(300MHz, MeOD):δ8.37(d,J＝1.5Hz,1H),7.68(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.37(s,1H),7.24-7.20(m,5H),4.19-4.03(m,2H),3.96-3.91(m,1H),3.59-3.50(m,1H),3.52-3.50(m,1H),2.92(d,J＝15.6, 1H),2.49-2.46(m,4H),2.25-2.15(m,1H),1.77(s,3H),1.67(s,3H),1.12(t,J＝6.9Hz,3H).
5.7 2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1-氧代-1，3，4，5，10，10a-六氢苯并[g]异喹啉 -4a(2H)-甲酸甲酯:
将2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1-氧代-1，3，4，5-四氢苯并[g]异喹啉-4a(2H) -甲酸甲酯(3g，7.4mmol)溶于80mL甲醇中，加入Pd/C(1.65g)，H2氛围下，室温搅拌过夜，反应结束后，过滤，浓缩，柱层析提纯得到2.6g固体。收率：86％。LC-MS(ESI+):m/z 407(M+1)。
5.8(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙烷-2-基)-1，3，4，5，10，10a-六氢苯并[g]异喹啉-4a (2H)-基)甲醇:
将2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1-氧代-1，3，4，5，10，10a-六氢苯并[g]异喹啉-4a(2H)-甲酸甲酯(50mg，0.123mmol)溶于4mLTHF中，室温条件下加入LiAlH4(30mg，0.79mmol)，室温搅拌2h，然后30℃搅拌过夜，TLC和LC-MS跟踪反应，反应结束后，滴加一滴氢氧化钠溶液，搅拌10min，过滤，滤饼以THF洗涤2-3次，滤液浓缩得到40mg固体，直接用于下一步。收率：93％。LC-MS(ESI+):m/z 351(M+1)。
5.9 4a-(乙氧基甲基)-2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1，2，3，4，4a，5，10，10a- 八氢苯并[g]异喹啉:
将(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙烷-2-基)-1，3，4，5，10，10a-六氢苯并[g]异喹啉-4a (2H)-基)甲醇(40mg，0.11mmol)溶于8mL DMF中，加入60％NaH(37mg，0.92mmol) 室温搅拌，然后加入溴乙烷(45mg，0.41mmol)的1mL DMF溶液，室温搅拌4h，TLC跟踪反应，反应结束后，向体系中加入5mL水，并以乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗有机相，分液，干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯得到40mg固体。收率：93％。 LC-MS(ESI+):m/z 379(M+1)；1H NMR(300MHz,MeOD):δ8.72(s,1H),8.10-8.07(m,1H), 7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.07-7.00(m,4H),3.59-3.53(m,1H),3.39-3.17(m,7H),2.84-2.67(m, 6H),2.68-2.59(m,1H),2.57(s,3H),2.49-2.41(m,1H),2.38-2.17(m,2H),1.88(s,6H), 1.88-1.79(m,1H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例6 4a-(1H-咪唑-2-基)-2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙烷-2-基)-1，2，3，4，4a， 5，10，10a-八氢苯并[g]异喹啉的合成:
Figure RE-GDA0002707717030000171
6.1 2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1，3，4，5，10，10a-六氢苯并[g]异喹啉-4a(2H) -甲醛:
将(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙烷-2-基)-1，3，4，5，10，10a-六氢苯并[g]异喹啉-4a (2H)-基)甲醇(300mg,0.86mmol)溶于40mL丙酮中，加入IBX(360mg，1.29mmol)， 60℃反应过夜，TLC跟踪反应，反应结束后，过滤，浓缩，柱层析提纯得到262mg黄色油状物。收率：88％。LC-MS(ESI+):m/z 349(M+1)。
6.2 4a-(1H-咪唑-2-基)-2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙烷-2-基)-1，2，3，4，4a，5，10， 10a-八氢苯并[g]异喹啉:
将2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1，3，4，5，10，10a-六氢苯并[g]异喹啉-4a(2H) -甲醛(150mg，0.43mmol)溶于10mL甲醇中，加入0.6mLNH4OH与40％乙二醛(0.14mol)，加热至55℃反应过夜，TLC跟踪反应，反应结束后，快速柱层析及制备提纯后成酒石酸盐得到22mg产品。收率：13％。LC-MS(ESI+):m/z 387(M+1)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.65 (d,J＝1.8Hz,1H),8.53(s,1H),7.77(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.16-7.06(m,5H),6.96(s,1H),6.71(s,1H),3.27(t,J＝10.5Hz,1H),3.13-2.93(m,2H),2.82-2.75(m,1H),2.71-2.66(m,1H), 2.55-2.53(m,4H),2.44-2.40(m,3H),2.28-2.16(m,1H),1.78-1.74(m,1H),1.39(s,3H),1.38(s, 3H).
实施例7 2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1，3，4，5，10，10a-六氢苯并[g]异喹啉-4a (2H)-甲酸的合成:
Figure RE-GDA0002707717030000172
7.1 2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1，3，4，5，10，10a-六氢苯并[g]异喹啉-4a(2H) -甲酸:
将2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1，3，4，5，10，10a-六氢苯并[g]异喹啉-4a(2H) -甲醛(45mg，0.13mmol)溶于5mL H2O/t-BuOH＝1/4，加入1滴2-甲基-2-丁烯，NaH2PO4·2H2O (100mg，0.64mmol)与NaClO2(64mg，0.71mmol)于0℃搅拌1h，TLC跟踪反应，反应结束后，向体系中加入5mL水，并以DCM/CH3OH(10/1，5mL×3)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，制备提纯得到37.6mg白色固体，成柠檬酸盐得到40.3mg产品。收率：80％。LC-MS(ESI+):m/z 365(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.04(s,1H),8.56(s,1H),7.76(d,J＝6.6Hz,1H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),7.05-7.01(m,4H),3.06(d,J＝15.6Hz,1H),2.99-2.85(m, 1H),2.71-2.53(m,5H),2.43(s,3H),2.29-2.14(m,1H),2.06(d,J＝12.9Hz,1H),1.99-1.87(m, 1H),1.58-1.48(m,1H),1.33(s,6H).
实施例8 N-甲基-2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1，3，4，5，10，10a-六氢苯并[g] 异喹啉-4a(2H)-甲酰胺:
Figure RE-GDA0002707717030000181
将2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1，3，4，5，10，10a-六氢苯并[g]异喹啉-4a(2H) -甲酸(60mg，0.16mmol)，甲胺盐酸盐(10mg，0.15mmol)，EDCl(75mg，0.39mmol)， HOBt(54mg，0.40mmol)与Et3N(50mg，0.49mmol)溶于2mL DMF，室温搅拌过夜，TLC 跟踪反应，反应结束后，向体系中加入5mL水，并以DCM/MeOH(15/1，5mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，分液，干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯得到17mg产品，成柠檬酸盐得到27mg。收率：27％。LC-MS(ESI+):m/z 378(M+1)；1H NMR(300MHz,MeOD):δ8.57 (d,J＝2.1Hz,1H),7.90(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.26(d,J＝8.1,1H),7.04-6.99(m,4H),3.17 -2.93(m,3H),2.70-2.61(m,4H),2.57-2.50(m,6H),2.40-2.37(m,1H),2.03-2.00(m,2H), 1.58-1.59(m,1H),1.41(s,6H).
实施例9 2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1，3，4，5，10，10a-六氢苯并[g]异喹啉 -4a(2H)-甲酰胺的合成:
Figure RE-GDA0002707717030000191
将2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1，3，4，5，10，10a-六氢苯并[g]异喹啉-4a(2H) -甲酸(80mg，0.22mmol)与0.8mLSOCl2加热回流2h，将反应液浓缩蒸干，向体系中加入8mLDCM、8mL含NH3的1,4-二氧六环溶液，继续搅拌2h，TLC跟踪反应，反应结束后，向体系中加入5mL水，并以DCM/MeOH(15/1，5mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，分液，干燥，过滤，浓缩，制备提纯得到30mg产品，成柠檬酸盐得到41mg。收率：38％。 LC-MS(ESI+):m/z364(M+1)；1H NMR(300MHz,MeOD):δ8.85(d,J＝2.1Hz,1H),8.30 (dd,8.1,2.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.11-7.06(m,4H),3.84-3.74(m,1H),3.48-3.18 (m,4H),2.96-2.87(m,1H),2.79-2.63(m,2H),2.63(s,3H),2.45-2.41(m,1H),2.29-2.42(m, 1H),2.17-2.16(m,1H),1.97(s,6H).
实施例10 2-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙烷-2-基)-1，3，4，5，10，10a-六氢苯并[g] 异喹啉-4a(2H)-基)-1，3，4-噁二唑的合成:
Figure RE-GDA0002707717030000192
10.1 2-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢苯并[g] 异喹啉-4a-羰基)肼-1-甲酸叔丁酯:
将2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1，3，4，5，10，10a-六氢苯并[g]异喹啉-4a(2H) -甲酸(170mg，0.47mmol)，NH2NHBoc(61.2mg，0.46mmol)，HATU(52mg，0.14mmol) 与DIEA(176.8mg，1.37mmol)溶于7mL DMF，室温搅拌过夜，TLC跟踪反应，反应结束后，向体系中加入2mL水淬灭，并以DCM/MeOH(10/1，5mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，分液，干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯得到100mg产品。收率：45％。LC-MS(ESI+): m/z 479(M+1)。
10.2 2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1，3，4，5，10，10a-六氢苯并[g]异喹啉-4a(2H) -碳酰肼:
将2-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢苯并[g]异喹啉-4a-羰基)肼-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.21mmol)中加入3mL TFA/DCM(4/1)溶液中，室温搅拌1h，TLC跟踪反应，反应结束后，向体系中加入2mL水淬灭，并以 DCM/MeOH(10/1，5mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，分液，干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯得到75mg产品。收率：95％。LC-MS(ESI+):m/z 379(M+1)。
10.3 2-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙烷-2-基)-1，3，4，5，10，10a-六氢苯并[g]异喹啉 -4a(2H)-基)-1，3，4-噁二唑:
将2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1，3，4，5，10，10a-六氢苯并[g]异喹啉-4a(2H) -碳酰肼(75mg，0.20mmol)加入5mL三乙氧基甲烷加热回流1h，TLC跟踪反应，反应结束后直接浓缩，柱层析提纯得到25mg产品，成柠檬酸盐得到31.2mg。收率：32％。LC-MS(ESI+):m/z 389(M+1)；1H NMR(300MHz,MeOD):δ8.75(s,1H),8.61(s,1H),7.97(d,J＝6.9Hz, 1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.13-6.92(m,4H),3.49-3.38(m,1H),3.09-2.88(m,4H),2.87-2.71(m,2H),2.65(s,3H),2.50-2.33(m,2H),2.29-2.18(m,1H),2.08-1.88(m,1H),1.51(s,3H),1.49 (s,3H)。
以上实施例中，DCM为二氯甲烷，TFA为三氟乙酸，THF为四氢呋喃，DMF为N,N-二甲基甲酰胺，LHMDS为双三甲基硅基胺基锂，EDCI为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，HOBt为，IBX为1-羟基苯并三唑，HATU为O-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N`,N`-四甲基脲六氟磷酸酯，DIEA为N,N-二异丙基乙胺，TLC为薄层色谱，LC-MS为液相色谱质谱联用。本发明中所使用的试剂和原料均市售可得。

Claims (7)

1.一种多氢异喹啉衍生物，其特征在于，为式(I)所示的化合物或其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、或其药学上可接受的盐；
Figure RE-FDA0002707717020000011
其中：
Z表示取代或未取代的：烷基，杂烷基，环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基；
G表示取代或为取代的烷基，n为1-4的整数；
其中R1和R2是独立地选自H和取代或未取代的基团：烷基，杂烷基，3-至7-环烷基，3-至7-杂环烷基，芳基和杂芳基；
W表示取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基和无；
如果W为无，则Y为空，但是如果W不为无，则Y选自：(i)H，OH，NH2，NO2，-SO2NH2，卤素(ii)取代或未取代的：烷基，杂烷基，环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基。
2.如权利要求1所述的多氢异喹啉衍生物，其特征在于，式(I)所示的化合物，其中n＝1，W为吡啶。
3.如权利要求2所述的多氢异喹啉衍生物，其特征在于，式(I)所示的化合物为如下中的一种：
(6-甲基吡啶-3-基)-3，4，5，10，10-六氢苯并[g]异喹啉-2(1H)-基)甲酮；
(吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4，5，10，10-八氢苯并[g]异喹啉；
2-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-N-(吡啶-2-基)-1，2，3，4，5，10，10-八氢苯并[g]异喹啉；
4a-(乙氧基甲基)-2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1,2,3,4,4a，5,10,10a-八氢苯并[g]异喹啉；
4a-(1H-咪唑-2-基)-2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1,2,3,4,4a，5,10,10a-八氢苯并[g]异喹啉；
2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1,2,3,4,4a，5,10,10a-八氢苯并[g]异喹啉-4a-羧酸；
2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1-氧代-1,3,4,5-四氢苯并[g]异喹啉-4a(2H)-羧酸乙酯；
N-甲基-2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1,3,4,5,10,10a-六氢苯并[g]异喹啉-4a(2H)-甲酰胺；
2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1,3,4,5,10,10a-六氢苯并[g]异喹啉-4a(2H)-甲酰胺；
2-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-1,3,4,5,10,10a-六氢苯并[g]异喹啉-4a(2H)-基)-1,3,4-恶二唑；
2-(1-(4,6-二甲基吡啶-3-基)乙基)-4a-(吡啶-2-基)-1,2,3,4,4a，5,10,10a-八氢苯并[g]异喹啉。
4.如权利要求1所述的多氢异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，当式(I)中的“Z”是芳基或杂芳基结构的部分化合物时，所述式(I)所示的化合物可由以下方法制备得到：
Figure RE-FDA0002707717020000021
其中Z＝芳基或杂芳基，R1，R2，G，n，W，Y如权利要求1中定义。
5.如权利要求1所述的多氢异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，当式(I)的“Z”是烷基，杂烷基，环烷基，杂环烷基或杂芳基结构的部分化合物时，所述式(I)所示的化合物可由以下方法制备得到：
Figure RE-FDA0002707717020000031
其中Z＝烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，R1，R2，G，n，W，Y如权利要求1中定义。
6.如权利要求1所述的多氢异喹啉衍生物的用途，其特征在于，用于制备镇痛药物。
7.如权利要求6所述的多氢异喹啉衍生物的用途，其特征在于，用于制备治疗偏头痛的药物。
CN202010955411.1A 2020-09-11 2020-09-11 一种多氢异喹啉衍生物及其制备方法和医疗用途 Pending CN112028878A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010955411.1A CN112028878A (zh) 2020-09-11 2020-09-11 一种多氢异喹啉衍生物及其制备方法和医疗用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010955411.1A CN112028878A (zh) 2020-09-11 2020-09-11 一种多氢异喹啉衍生物及其制备方法和医疗用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112028878A true CN112028878A (zh) 2020-12-04

Family

ID=73588696

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010955411.1A Pending CN112028878A (zh) 2020-09-11 2020-09-11 一种多氢异喹啉衍生物及其制备方法和医疗用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112028878A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999045925A1 (en) * 1998-03-10 1999-09-16 Research Triangle Institute Novel opiate compounds, methods of making and methods of use
CN1243510A (zh) * 1997-01-08 2000-02-02 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 三环苯并[e]异吲哚和苯并[h]异喹啉
CN1489581A (zh) * 2000-12-11 2004-04-14 ����ҩƷ��ҵ��ʽ���� 喹唑啉酮衍生物
US20050203123A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-15 Adolor Corporation Substituted piperidine compounds and methods of their use

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1243510A (zh) * 1997-01-08 2000-02-02 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 三环苯并[e]异吲哚和苯并[h]异喹啉
WO1999045925A1 (en) * 1998-03-10 1999-09-16 Research Triangle Institute Novel opiate compounds, methods of making and methods of use
CN1489581A (zh) * 2000-12-11 2004-04-14 ����ҩƷ��ҵ��ʽ���� 喹唑啉酮衍生物
US20050203123A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-15 Adolor Corporation Substituted piperidine compounds and methods of their use

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JAMES B. THOMAS等: "N-SUBSTITUTED OCTAHYDRO-4a-(3-HYDROXYPHENYL)- 10a-METHYL-BENZO[g]ISOQUINOLINES ARE OPIOID RECEPTOR PURE ANTAGONISTS", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
MANUEL PLAZA等: "Domino Synthesis of Benzo-Fusedβ, γ-Unsaturated Ketones from Alkenylboronic Acids andN‑ Tosylhydrazone-Tethered Benzonitriles", 《ORG. LETT.》 *
R.J. PARIZA等: "Studies Related to the Robinson Transposition Reaction", 《J.ORG.CHEM.》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017294231B2 (en) Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
CN103827101B (zh) 双环二氢喹啉-2-酮衍生物
KR102204804B1 (ko) 디히드로피라졸 gpr40 조절제
CN102482221B (zh) 作为katii抑制剂的双环和三环化合物
TW200540169A (en) Mtp inhibiting aryl piperidines or piperazines substituted with 5-membered heterocycles
TW201639819A (zh) 苯并氮呯二甲醯胺化合物
TW200815431A (en) Azabenzimidazolyl compounds
MXPA02003515A (es) Compuestos quimicos.
CN1882540A (zh) N－[苯基(哌啶－2－基)甲基]苯甲酰胺衍生物、其制备以及其治疗用途
KR20080048502A (ko) 멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체
CN101679357A (zh) 取代的杂环衍生物及其组合物和作为抗菌剂的药物用途
CN105330595B (zh) 吡啶衍生物及其作为抗分支杆菌的应用
JP2021513549A (ja) インドール−２、３−ジオキシゲナーゼ阻害剤としてのスピロ化合物
WO2022226408A1 (en) Novel ergolines and methods of treating mood disorders
CN102105458B (zh) 作为nk1受体的拮抗剂的5-[5-[2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰基甲基氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)]-2-吡啶基-2-烷基-脯氨酰胺
WO2024091506A2 (en) Novel ergolines and methods of treating mood disorders
AU2005213538A1 (en) Piperidinylcarbonyl-pyrrolidines and their use as melanocortin agonists
JP2007517868A (ja) 治療薬ｉ
TWI824050B (zh) 化合物、製備化合物的方法、化合物的用途、藥物組合物、用作藥物的化合物及用作治療疼痛的藥物的化合物
CN111108101A (zh) 用于治疗疼痛和疼痛相关病症的新丙胺衍生物
WO2004056788A1 (en) Benzoxazocines and their use as monoamine-reuptake inhibitors
CN112028878A (zh) 一种多氢异喹啉衍生物及其制备方法和医疗用途
CN102216289A (zh) 烟碱乙酰胆碱受体配体及其用途
CA3215043A1 (en) Taar1 and serotonin modulators, and pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
CN108727416A (zh) 三环杂芳香体系酰胺衍生物及其制备和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20201204

RJ01 Rejection of invention patent application after publication