CN112028868A

CN112028868A - 一种乙交酯的制备方法

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Publication number: CN112028868A
Application number: CN201910482760.3A
Authority: CN
Inventors: 朱志荣; 刘国栋
Original assignee: Tongji University
Current assignee: Tongji University
Priority date: 2019-06-04
Filing date: 2019-06-04
Publication date: 2020-12-04

Abstract

本发明提供了一种乙交酯的制备方法，包括：加入乙醇酸甲酯、辛酸亚锡，搅拌，持续地通入氮气，将温度升高到150℃～180℃开始反应，然后升高温度至200℃～210℃继续反应，反应过程中保持蒸馏头的温度在甲醇的沸点以上，当没有甲醇蒸出时结束反应，生成的黄褐色固体即为乙醇酸甲酯低聚物；将乙醇酸甲酯低聚物加热到240℃～260℃，保持反应体系内的真空度在1.0kPa～1.5kPa反应，得到淡黄色的晶体，该淡黄色的晶体即为乙交酯粗制品；将乙交酯粗制品取出，用蒸馏水洗涤，然后将洗涤后的乙交酯粗制品重结晶，得到乙交酯。本发明提供的乙交酯的制备方法，利用煤化工制乙二醇的中间产物为原料，得到了高纯度的乙交酯，工艺简单，有利于工业推广。

Description

一种乙交酯的制备方法

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种乙交酯的制备方法。

背景技术

乙交酯作为聚合单体，既可以均聚合成聚乙醇酸，又可以与其他环状单体开环共聚，得到无规共聚物或者嵌段共聚物，它们作为可生物降解高分子材料中的一类，在医用高分子材料的研究和开发中占有重要的地位，在手术缝合线、人造皮肤及血管、骨骼固定及修复、药物控制释放、组织工程等领域得到了广泛的应用。因此，高产率、高纯度的乙交酯的合成方法就成为了关键的环节，但目前乙交酯合成的原料大多是乙醇酸，而目前我国乙醇酸的产量难以达到发展的需求，因此利用乙醇酸的替代品来合成乙交酯，以提高乙交酯合成的经济性，是该领域内的研究热点。

乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)是一种由乳酸和乙醇酸共聚而成的聚合物，分子链段上乙交酯(GA)链节和丙交酯(LA)链节无规或者交替排列，分子结构设计的自由度大，通过调节GA和LA的共聚比例，可以设计出具有独特分子结构的PLGA，具备良好的生物相容性、适当的力学性能，可以满足不同的使用需要。

中国发明专利(公开号：CN105622567A)发明公开了一种高产率乙交酯的制备方法，该方法是在常压下加热使乙醇酸融化，然后在1h～3h内将体系升温至180℃～200℃进行常压反应,并将形成的水蒸馏除去，随后在反应压力为1kPa～10kPa下进行减压反应，使反应物脱水缩聚生成乙醇酸低聚物；使乙醇酸低聚物完全熔融,在反应温度240℃～290℃，反应压力为10Pa～1kPa，解聚催化剂存在下，进行乙醇酸低聚物解聚反应，减压蒸馏，经冷却收集系统得到乙交酯粗产品；将得到的乙交酯粗产品进行重结晶,得到纯乙交酯产品。该方法虽然制备出了高纯度的乙交酯，但是却消耗了大量的乙醇酸，使其合成成本相应提高。

发明内容

本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种成本低的乙交酯的制备方法。

本发明提供了一种乙交酯的制备方法，具有这样的特征，包括以下步骤：

步骤一，加入乙醇酸甲酯、辛酸亚锡，搅拌，持续地通入氮气，将温度升高到150℃～180℃开始反应第一预定时间，然后升高温度至200℃～210℃继续反应，反应过程中保持蒸馏头的温度在甲醇的沸点以上，当没有甲醇蒸出时结束反应，生成的黄褐色固体即为乙醇酸甲酯低聚物；

步骤二，将步骤一得到的乙醇酸甲酯低聚物加热到240℃～260℃，保持反应体系内的真空度在1.0kPa～1.5kPa反应，得到淡黄色的晶体，该淡黄色的晶体即为乙交酯粗制品；

步骤三，将乙交酯粗制品取出，用蒸馏水洗涤，然后将洗涤后的乙交酯粗制品重结晶，得到乙交酯。

在本发明提供的乙交酯的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，辛酸亚锡的用量为乙醇酸甲酯的质量的0.3％～0.7％。

在本发明提供的乙交酯的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，步骤一中的预定时间为50min～90min。

在本发明提供的乙交酯的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，步骤三中重结晶的具体操作为：将洗涤后的乙交酯粗制品在回流冷凝的条件下用有机溶剂重结晶三次。

在本发明提供的乙交酯的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，有机溶剂为体积比5:1的乙酸乙酯与石油醚。

发明的作用与效果

本发明所提供的乙交酯的制备方法，以乙醇酸甲酯为起始原料，通过乙醇酸甲酯的熔融缩聚反应生成乙醇酸甲酯低聚物，乙醇酸甲酯低聚物在240℃～260℃，1.0kPa～1.5kPa的真空度下发生解聚反应得到乙交酯粗品，而乙交酯粗品经过重结晶后得到纯度大于95％的乙交酯。

另外，熔融缩聚反应过程中，蒸馏头的温度一直能够达到甲醇的沸点，保证了在此温度下被蒸馏出去的是甲醇，甲醇被蒸馏出去既有利于反应的进行，也能直观的判断反应进行的程度，当在此温度下无液体被蒸馏出时即说明反应完全。

此外，一直通入氮气形成氮气流将甲醇带出，加速甲醇的排出。

综上，本发明提供的乙交酯的制备方法，利用煤化工制乙二醇生产工艺中的中间产物乙醇酸甲酯为原料，制备得到了高纯度的乙交酯，环保的同时大大降低了乙交酯的生产成本；并且该方法工艺简单，副产物甲醇同样在工业上有广泛用途，反应过程中无其他废液废气固体产生，环保，有利于工业推广。

附图说明

图1是本发明的实施例1制备的乙交酯的红外光谱图；

图2是本发明的实施例1制备的乙交酯的乙交酯的核磁氢谱图；

图3是本发明的实施例1制备的乙交酯的差示扫描量热图；

图4是本发明的实施例1制备的乙交酯的X射线衍射(XRD)图；

图5是本发明的实施例3制备的PLGA的红外光谱图；

图6是本发明的实施例3制备的PLGA的X射线衍射(XRD)图；

图7是本发明的实施例3制备的PLGA的差示扫描量热图；以及

图8是本发明的实施例3制备的PLGA的GPC图。

具体实施方式

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合实施例及附图对本发明一种乙交酯的制备方法作具体阐述。

在本发明的实施例中，除实验室自制原料外，其余所需原料均通过一般商业途径购买。

本发明的反应路线如下：

本发明提供的乙交酯的制备方法，包括以下步骤：

其中，辛酸亚锡的用量为乙醇酸甲酯的质量的0.3％～0.7％，步骤一中的预定时间为50min～90min，步骤三中重结晶的具体操作为：将洗涤后的乙交酯粗制品在回流冷凝的条件下用体积比5:1的乙酸乙酯与石油醚重结晶三次。

本发明所用的乙醇酸甲酯为煤化工制乙二醇生产工艺中的中间产物乙醇酸甲酯。

<实施例1>

本实施例制备一种乙交酯，具体操作为：

步骤一，将70g的乙醇酸甲酯加入到250mL的三口烧瓶中，另加入0.35g催化剂辛酸亚锡，搅拌并且加热，将温度升高到160℃，通入氮气，此时观察蒸馏头的温度应达到甲醇的沸点，此过程中有甲醇蒸馏出。保持蒸馏头的温度达到甲醇的沸点，60min后升高温度到200℃，直至甲醇完全蒸出，烧瓶内壁有黄褐色固体生成，停止搅拌。产物为乙醇酸甲酯低聚物。

步骤二，将步骤一得到的乙醇酸甲酯低聚物放入到另外的三口烧瓶中，加热到240℃，抽真空，保持反应体系内的真空度保持在1.5kPa以内，有淡黄色的晶体蒸馏出来。此为乙交酯粗制品。

步骤三，将步骤二得到的乙交酯粗制品取出，用蒸馏水充分洗涤，放在布氏漏斗上抽滤10min左右，然后装入到接有回流冷凝装置的干净的三口烧瓶内，加入提前配好的溶剂(乙酸乙酯与石油醚体积比5:1)，重结晶三次，得到乙交酯27.97g，计算乙交酯的产率为62％(以乙醇酸甲酯计)。

对本实施例制备的乙交酯进行检测，检测结果见图1-4。

图1是本发明的实施例1制备的乙交酯的红外光谱图，其中横坐标为波数，纵坐标为透射率。

由图1可知，羰基C＝O的吸收峰的波数位于1761cm^-1，与直链羰基1750cm^-1的吸收峰相比，发生了明显的偏移，但是却在五元环内酯的羰基吸收峰1750cm^-1-1780cm^-1的波数范围内，所以可以判断样品为环状化合物；波数1289cm^-1和1210cm^-1均为酯键(C-O-C)的反对称伸缩振动峰；1037cm^-1为酯键(C-O-C)的对称伸缩振动峰；794cm^-1是环内C-H单键的面外变形振动峰，由于乙交酯是特殊的六元环结构，其环内C-H单键的面外变形振动峰的吸收与环己烷C-H单键的吸收峰类似。从以上分析再结合现有技术可知，实施例1制备的产物为乙交酯。

图2是本发明的实施例1制备的乙交酯的乙交酯的核磁氢谱图。

从图2可知，在δ＝5.06ppm处是一个单峰，表明样品的分子结构中只有一种氢原子，也就是乙交酯的亚甲基的氢原子的共振吸收峰。通过和图1的信息比对，进一步确定产物为乙交酯。

图3是本发明的实施例1制备的乙交酯的差示扫描量热图，其中横坐标表示温度，纵坐标表示热流率。

从图3可知，乙交酯的熔点大约在80.5℃。由范特霍夫(Van’t Hoff)定律To—Tm＝(X₂×R×To²)/(ΔH_f)求出乙交酯的纯度为95％。

其中，To为纯乙交酯的熔点，K；Tm为含杂质的乙交酯熔点，K；X₂为杂质的总摩尔数；ΔH_f为乙交酯的熔化热，J/mol；R为8.314J/mol·K，纯度＝100-100×X₂(％)。

由文献得纯乙交酯的熔点为357K，实验得到的产物的熔点是353.5K，DSC测试的熔融热ΔH_f＝13960J/mol，R＝8.314J/mol·K，带入公式得到杂质的物质的量X₂＝0.046mol，则产物的纯度为95.4％。

图4是本发明的实施例1制备的乙交酯的X射线衍射(XRD)图，其中横坐标表示X射线衍射(XRD)的衍射角，纵坐标表示峰的强度。

由图4可知，乙交酯(GA)在18.52°、20.74°、26.58°、29.36°、31.92°和37.74°均有较强的特征衍射峰，而且峰形尖锐，可以判断出是一种高度结晶性的化合物。

<实施例2>

步骤一，将81g的乙醇酸甲酯加入到250mL的三口烧瓶中，另加入0.56g催化剂辛酸亚锡，搅拌并且加热，将温度升高到180℃，持续通入氮气，此时观察蒸馏头的温度应达到甲醇的沸点，此过程中有甲醇蒸馏出。保持蒸馏头的温度达到甲醇的沸点，1h后升高温度到210℃，直至甲醇完全蒸出，烧瓶内壁有黄褐色固体生成，停止搅拌。产物为乙醇酸甲酯低聚物。

步骤二，将步骤一得到的乙醇酸甲酯低聚物放入到另外的三口烧瓶中，加热到250℃，抽真空，保持反应体系内的真空度保持在1.4kPa以内，有淡黄色的晶体出现，该淡黄色晶体即为乙交酯粗制品。

步骤三，将步骤二得到的乙交酯粗制品取出，用蒸馏水充分洗涤，放在布氏漏斗上抽滤10min左右，然后装入到接有回流冷凝装置的干净的三口烧瓶内，加入提前配好的溶剂(乙酸乙酯与石油醚体积比5:1)，重结晶三次，得到乙交酯31.32g，计算乙交酯的产率为60％(以乙醇酸甲酯计)。

本发明制备的乙交酯能够用来制备聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)，下述实施例对聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的制备进行描述。

<实施例3>

本实施例用实施例1制备的乙交酯与丙交酯共聚制备聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)，具体操作为：

步骤S1，将丙交酯和乙交酯按照1:1～9:1的质量比加入到烧瓶中，加入提前配置好的催化剂辛酸亚锡的标准溶液(溶剂为石油醚，浓度是0.01mol/L)，催化剂辛酸亚锡的用量为丙交酯质量的0.5％～1％；再加入引发剂1-4丁二醇，其用量为丙交酯质量的0.1％～0.3％，充分混合均匀后形成反应液。

步骤S2，用氮气置换出反应体系中的水分和氧气，使反应体系处于无水无氧的环境，然后将反应液的温度升高到160℃～180℃。再阶梯式递进抽真空，60min真空度从常压抽到0.01MPa～0.05MPa，并维持该压力反应120min～140min。然后继续缓慢渐进式提高真空度，一直将真空度提高到50Pa～100Pa，此时反应温度可适当提高到180℃～190℃，继续反应240min～260min，结束反应，自然冷却至室温得到聚乳酸-乙醇酸共聚物粗品。

步骤S3，将聚乳酸-乙醇酸共聚物粗品用二氯甲烷、丙酮、氯仿这三种溶剂中的其中任意一种溶解，之后再用溶剂体积量十倍的甲醇进行沉降，放入离心机离心，所得到的产物在真空干燥箱中常温干燥72小时，得到聚乳酸-乙醇酸共聚物。

其中丙交酯和乙交酯的质量配比分别为50:50、65:35、75:25、85:15、90:10，得到的聚乳酸-乙醇酸共聚物分别记为P5050、P6535、P7525、P8515、P9010。

对聚乳酸-乙醇酸共聚物P5050、P6535、P7525、P8515、P9010进行检测，检测结果见图5-8以及表1、表2。

图5是本发明的实施例3制备的PLGA的红外光谱图，其中横坐标为波数，纵坐标为透射率。

图6是本发明的实施例3制备的PLGA的X射线衍射(XRD)图，其中横坐标表示X射线衍射(XRD)的衍射角，纵坐标表示峰的强度。

图7是本发明的实施例3制备的PLGA的差示扫描量热图，其中横坐标表示温度，纵坐标表示热流率。

表1是对实施例3中的五种比例的PLGA进行核磁共振氢谱检测，用峰面积积分法得到不同共聚比例PLGA的共聚组成。

表1不同共聚比例PLGA的共聚组成

样品名称	单体投料比(LA:GA)	共聚组成比(LA:GA)
			PLGA5050	50:50	49.5:50.5
PLGA6535	65:35	62.3:37.7
			PLGA7525	75:25	72.7:27.3
PLGA8515	85:15	84.3:15.7
			PLGA9010	90:10	84.0:16.0

图8是本发明的实施例3制备的PLGA的GPC图，其中横坐标表示保留体积，所使用的仪器为日本岛津公司的GPC-20A型凝胶色谱仪测定聚氨酯的分子量和分子量分布，溶剂为四氢呋喃，标样为单分散聚苯乙烯。

以单分散聚苯乙烯为标样，根据图8中保留体积计算得到实施例1-5制备的不同共聚比例PLGA相对分子质量。

表2不同共聚比例PLGA相对分子质量

从图5可知，五个不同共聚比例的PLGA，其红外光谱的吸收峰的波数和强度都几乎一模一样，可以确定这五个样品均为同一种化合物。从2990cm^-1位置的饱和C-H键伸缩振动吸收峰、1750cm^-1位置的羰基C＝O的伸缩振动吸收峰、1450cm^-1附近的共聚物中亚甲基和次甲基的弯曲振动吸收峰、1180cm^-1和1080cm^-1处的酯键C-O-C的伸缩振动吸收峰，可以确定测试样品为共聚物PLGA。

如图6可知，在实施例3设置的投料共聚比例下，乙交酯的含量在50％以下的PLGA，全部的样品均是弥散峰，没有结晶峰出现，说明PLGA5050、PLGA6535、PLGA7525、PLGA8515、PLGA9010均是无定型共聚物。

如图7可知，实施例3中所有比例的PLGA的DSC谱图都没有出现熔融峰和结晶峰，这充分说明了PLGA在温度升高的过程中并没有结晶行为发生，均属于无定型聚合物。

由表1可知，五个不同投料比合成的产物PLGA中，实际的LA和GA所占有的比例均与投料比不同，GA的摩尔比例稍高于投料比。我们以PLGA75:25的数据举例说明：合成实验中的投料比为LA:GA＝75:25，而得到的产物中GA所占的摩尔比例为27.3。导致这种变化的主要原因是GA的竞聚率远远高于LA，而且LA的反应活性要低于GA。

由图8可知，实施例3制备的五个不同共聚比例的PLGA的GPC的流出曲线均只有一个峰，从这一点可以判断样品均为PLGA共聚物，并没有其他杂质，排除包含PLA和PGA的均聚物存在的可能性。

从表2可知，五种不同共聚比例的PLGA的数均分子量都在19000以上，已经能够达到医用缝合线的使用标准。

由以上实验结果可知，用本发明合成的高纯度乙交酯和丙交酯进行共聚反应，不同的投料比都得到了接近投料比的无定型共聚物，说明本发明合成的乙交酯在PLGA的合成中具有优异的性能。

实施例的作用与效果

以下结合对上述各实施例的性能试验结果来说明本发明的各实施例的作用与效果。

本发明的实施例提供的乙交酯的制备方法，以乙醇酸甲酯为起始原料，通过乙醇酸甲酯的熔融缩聚反应生成乙醇酸甲酯低聚物，乙醇酸甲酯低聚物在240℃～260℃，1.0kPa～1.5kPa的真空度下发生解聚反应得到乙交酯粗品，而乙交酯粗品经过重结晶后得到乙交酯。经红外检测以及核磁检测，可以确定目标产物为乙交酯，经DSC检测和范特霍夫(Van’t Hoff)定律求出，乙交酯的纯度大于95％。

此外，反应初始的时候温度为150℃～180℃，此时甲醇很容易被蒸馏出，当反应一段时间，产生的甲醇量变少不易被蒸馏出时，提高反应的温度至200℃～220℃，使甲醇能够被蒸馏出。

此外，制备得到的乙交酯用于与丙交酯聚合生成聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)，在不同的共聚比例下，都得到了接近投料比的无定型聚合物。

综上，本发明的实施例提供的乙交酯的制备方法，利用煤化工制乙二醇生产工艺中的中间产物乙醇酸甲酯为原料，制备得到了高纯度的乙交酯，环保的同时大大降低了乙交酯的生产成本，生产出来的乙交酯用于聚乳酸-乙醇酸共聚物的合成，同样降低了聚乳酸-乙醇酸共聚物的生产成本；并且该方法工艺简单，副产物甲醇同样在工业上有广泛用途，反应过程中无其他废液废气固体产生，环保，有利于工业推广。

上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。

Claims

1.一种乙交酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一，加入乙醇酸甲酯、辛酸亚锡，搅拌，持续地通入氮气，将温度升高到150℃～180℃开始反应第一预定时间，然后升高温度至200℃～210℃继续反应，反应过程中保持蒸馏头的温度在甲醇的沸点以上，当没有所述甲醇蒸出时结束反应，生成的黄褐色固体即为乙醇酸甲酯低聚物；

步骤二，将步骤一得到的所述乙醇酸甲酯低聚物加热到240℃～260℃，保持反应体系内的真空度在1.0kPa～1.5kPa反应，得到淡黄色的晶体，该淡黄色的晶体即为乙交酯粗制品；

步骤三，将所述乙交酯粗制品取出，用蒸馏水洗涤，然后将洗涤后的所述乙交酯粗制品重结晶，得到乙交酯。

2.根据权利要求1所述的乙交酯的制备方法，其特征在于：

其中，所述辛酸亚锡的用量为所述乙醇酸甲酯的质量的0.3％～0.7％。

3.根据权利要求1所述的乙交酯的制备方法，其特征在于：

其中，步骤一中的所述预定时间为50min～90min。

4.根据权利要求1所述的乙交酯的制备方法，其特征在于：

其中，步骤三中所述重结晶的具体操作为：将洗涤后的所述乙交酯粗制品在回流冷凝的条件下用有机溶剂重结晶三次。

5.根据权利要求4所述的乙交酯的制备方法，其特征在于：

其中，所述有机溶剂为体积比5:1的乙酸乙酯与石油醚。