CN112023056B - 一种氟康唑药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氟康唑药物组合物，由氟康唑和微晶纤维素复合物组成，二者的重量比为：氟康唑:微晶纤维素复合物＝(1:4)～(2:1)。本发明通过选择适宜的微晶纤维素复合物，能够增加粉体流动性，提高药物均匀度、溶出速率、显著改善氟康唑胶囊的稳定性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种氟康唑药物组合物及其制备方法。
背景技术
氟康唑为辉瑞制药有限公司(Pfizer Pharmaceuticals Ltd)研制的吡咯类广谱抗真菌药，高度选择性干扰真菌的细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成，使胞内物质外泄而死亡。临床主要用于阴道念珠菌病，鹅口疮，萎缩性口腔念珠菌病，真菌性脑膜炎、肺部真菌感染、腹部感染、泌尿道感染及皮肤真菌感菌等。分子作用靶点为： Lanosterol 14-alpha demethylase。
氟康唑化学名称为α-(2,4-二氟苯基)-α-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基乙醇。结构式如下式I所示，分子式C13H12F2N6O，分子量306.28，CAS号86386-73-4，氟康唑为类白色结晶性粉末，无臭，熔点137℃—141℃，在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在二氯甲烷、水或醋酸中微溶，在乙醚中不溶。
I.氟康唑结构式
根据报道(严小红等，氟康唑的多晶性及转化研究；中国现代应用药学2012年8月第 29卷第8期)，氟康唑有Ⅰ晶型、Ⅱ晶型、Ⅲ晶型和一水合物晶型四种晶型，Ⅰ晶型和Ⅱ晶型具有较好的热稳定性，一水合物晶型在60℃～160℃时转化为Ⅱ晶型。
辉瑞制药在法国药监局官网公布的氟康唑胶囊(商品名：
)说明书，其辅料包括乳糖、玉米淀粉、十二烷基硫酸钠、二氧化硅、硬脂酸镁，明胶、二氧化钛(E171)、蓝色5号(E131)。同时查询阿根廷上市的氟康唑胶囊(商品名：
规格：50mg)的处方信息表，得知氟康唑胶囊处方中乳糖49.708mg/粒，玉米淀粉16.500mg/粒，十二烷基硫酸钠0.117mg/粒，二氧化硅与硬脂酸镁混合物(比例为1：9)1.175mg/粒。氟康唑胶囊
中辅料种类繁多，且十二烷基硫酸钠用量低，容易混合不均匀，影响药物的稳定性。
公开号为CN 108578377A的中国发明专利公开了一种氟康唑片及其制备方法，制备氟康唑速释片剂，药用辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂；制备工艺包括原辅料粉碎、混合、湿法制粒及干燥、混合、压片。该发明处方组分繁多，制备工艺复杂，生产效率低。
公开号为CN 1812783A的中国发明专利中提供了一种具有改进释放的氟康唑胶囊，该专利中将氟康唑与能为颗粒提供亲水表面特性的试剂和任选于表面活性剂形成颗粒，得到的颗粒与填充剂、崩解剂、润滑剂及助流剂混合，充填于胶囊中。但其技术方案的不足之处在于：在该发明的氟康唑与亲水性表面活性剂形成颗粒工序中，因表面活性剂用量少，容易出现颗粒中表面活性剂分布不均匀，影响溶解及体内吸收，生物利用度不高。
经检索，目前针对改善氟康唑胶囊的稳定性的现有技术，多数采用辅料或工艺的改进方式，其共性的缺点在于：所制成的氟康唑药物组合物，存在流动性差且批内差异大、溶出速率低、稳定性差等风险。尚未见使用复合物来改善氟康唑胶囊稳定性的文献报道。
复合物，是通过共处理至少一种水溶性赋形剂和至少一种水不溶性赋形剂制备的赋形剂混合物。如，公开号为CN 101460150A的中国发明专利的说明书里，介绍了用于口腔崩解片剂的可直接压片复合物，其复合物的组合形式为水溶性赋形剂和水不溶性赋形剂的组合，但该专利方案所列举的药物众多且种类广泛，也未表明可针对特定药物(如氟康唑)；从该专利说明书列举的实施例1～10中，仅知悉甘露醇与至少一种水不溶性赋形剂组合成复合物应用于阿司帕坦片；故如何选择适宜的复合物组分对氟康唑胶囊的稳定性具有改善作用，无法从该专利中获悉技术启示。
又如，公开号为CN 105520918A的中国发明专利公开了一种普瑞巴林胶囊，是由普瑞巴林、乳糖复合物、药学上可接受的载体组成，乳糖复合物选用乳糖-微晶纤维素复合物，能够显著改善普瑞巴林胶囊的稳定性差，但该技术方案的不足之处在于：①该专利采用直混工艺，由于处方中含有高比例的淀粉，会因淀粉本身流动性较差导致所制备的总混粉存在流动性的的风险；②又因淀粉存在不同来源、不同型号的多个品种，不同品种间的性质差异大，故存在批内溶出差异大的风险；③普瑞巴林的理化性质迥异于氟康唑，故乳糖-微晶纤维素复合物能否适用于氟康唑胶囊的开发，也存在不确定性。
综上所述，如何选择适宜的复合物组分，进而开发出一种流动性好且稳定性高的氟康唑胶囊，是本领域技术人员尚未解决的技术难题。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于，提供了一种氟康唑药物组合物及其制备方法，采用微晶纤维素复合物作为辅料与氟康唑共混形成组合物，灌装胶囊，来改善氟康唑药物的流动性和稳定性。
为解决上述技术问题，本发明采取了以下技术方案：
一种氟康唑药物组合物，由氟康唑和微晶纤维素复合物组成，二者的重量比为：氟康唑: 微晶纤维素复合物＝(1:4)～(2:1)。
优选的，氟康唑粒度分布D90为150μm～300μm，D50为50μm～120μm，D10为10μm～30μm。
优选的，微晶纤维素复合物为以下之一：硅化微晶纤维素、微晶纤维素-乳糖复合物、微晶纤维素-羧甲淀粉钠复合物、微晶纤维素-甘露醇复合物。
优选的，微晶纤维素复合物为硅化微晶纤维素或微晶纤维素-羧甲淀粉钠复合物。
优选的，氟康唑晶型为Ⅰ晶型、Ⅱ晶型、Ⅲ晶型或一水合物晶型之中的一种或多种，优选为Ⅱ晶型或Ⅲ晶型。
优选的，组合物被填充在明胶空心胶囊中，所述明胶空心胶囊选用以下型号之一：2号、 3号或4号。
优选的，组合物由氟康唑和硅化微晶纤维素复合物组成，氟康唑与硅化微晶纤维素复合物的重量比为2:3。
优选的，组合物由氟康唑和微晶纤维素-羧甲淀粉钠复合物组成，氟康唑与微晶纤维素- 羧甲淀粉钠复合物的重量比为2:3。
一种制备如前所述的氟康唑药物组合物的方法，步骤如下：
(1)将处方量的氟康唑、微晶纤维素复合物过筛网，备用；
(2)将步骤(1)所得的氟康唑、微晶纤维素复合物加入至混合机中，混合均匀；
(3)将步骤(2)所得的总混粉充填于明胶空心胶囊中。
优选的，步骤如下：
(1)将处方量的氟康唑、微晶纤维素复合物过40目筛网，备用；
(2)将步骤(1)所得的氟康唑、微晶纤维素复合物加入至混合机中，设置转速10rpm，混合15～25min；
(3)将步骤(2)所得的总混粉充填于明胶空心胶囊中。
本发明提供的一种氟康唑药物组合物及其制备方法，与现有技术相比，有益效果如下：
本发明通过选择适宜的微晶纤维素复合物，能够增加粉体流动性，提高药物均匀度、溶出速率、显著改善氟康唑胶囊的稳定性。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1：氟康唑药物组合物处方与工艺
处方见下，以氟康唑的规格为50mg/粒、处方量为1000粒计，胶囊中各组分的用量(单位：g)为：
| 氟康唑 | 50.00g |
| 硅化微晶纤维素 | 75.00g |
| 3号明胶空心胶囊 | 1000套 |
实施例1处方中氟康唑与硅化微晶纤维素的含量比为2:3，氟康唑为Ⅱ晶型，氟康唑的粒度分布为D90＝215.28μm，D50＝94.39μm，D10＝15.14μm；硅化微晶纤维素的堆密度为0.25g/ml，振实密度为0.42g/ml。
制备方法见下：
(1)将处方量的氟康唑、硅化微晶纤维素分别过40目筛网，备用；
(2)将步骤(1)所得的氟康唑、硅化微晶纤维素加入至混合机中，设置转速10rpm，混合15min；
(3)将步骤(2)所得的总混粉充填于3号明胶空心胶囊中，即得。
实施例2：氟康唑药物组合物处方与工艺
处方见下，以氟康唑的规格为50mg/粒、处方量为1000粒计，胶囊中各组分的用量(单位：g)为：
| 氟康唑 | 50.00g |
| 微晶纤维素-乳糖复合物 | 200.00g |
| 2号明胶空心胶囊 | 1000套 |
实施例2处方中氟康唑与微晶纤维素-乳糖复合物的含量比为1:4，氟康唑为一水合物晶型，氟康唑的粒度分布为D90＝169.40μm，D50＝55.91μm，D10＝12.83μm；微晶纤维素-乳糖复合物的堆密度为0.39g/ml，振实密度为0.57g/ml。
制备方法见下：
(1)将处方量的氟康唑、微晶纤维素-乳糖复合物分别过40目筛网，备用；
(2)将步骤(1)所得的氟康唑、微晶纤维素-乳糖复合物加入至混合机中，设置转速10rpm，混合15min；
(3)将步骤(2)所得的总混粉充填于2号明胶空心胶囊中，即得。
实施例3：氟康唑药物组合物处方与工艺
处方见下，以氟康唑的规格为50mg/粒、处方量为1000粒计，胶囊中各组分的用量(单位：g)为：
| 氟康唑 | 50.00g |
| 微晶纤维素-甘露醇复合物 | 25.00g |
| 4号明胶空心胶囊 | 1000套 |
实施例3处方中氟康唑与微晶纤维素-甘露醇复合物的含量比为2:1，氟康唑为Ⅲ晶型，氟康唑的粒度分布为D90＝296.39μm，D50＝118.70μm，D10＝28.98μm；微晶纤维素-乳糖复合物的堆密度为0.30g/ml，振实密度为0.49g/ml。
制备方法见下：
(1)将处方量的氟康唑、微晶纤维素-甘露醇复合物过40目筛网，备用；
(2)将步骤(1)所得的氟康唑、微晶纤维素-甘露醇复合物加入至混合机中，设置转速 10rpm，混合20min；
(3)将步骤(2)所得的总混粉充填于4号明胶空心胶囊中，即得。
实施例4：氟康唑药物组合物处方与工艺
处方见下，以氟康唑的规格为50mg/粒、处方量为1000粒计，胶囊中各组分的用量(单位：g)为：
| 氟康唑 | 50.00g |
| 微晶纤维素-羧甲淀粉钠复合物 | 75.00g |
| 3号明胶空心胶囊 | 1000套 |
实施例4处方中氟康唑与微晶纤维素-羧甲淀粉钠复合物的含量比为2:3，氟康唑为Ⅲ晶型，氟康唑的粒度分布为D90＝221.37μm，D50＝99.48μm，D10＝19.73μm；微晶纤维素-乳糖复合物的堆密度为0.28g/ml，振实密度为0.49g/ml。
制备方法见下：
(1)将处方量的氟康唑、微晶纤维素-羧甲淀粉钠复合物过40目筛网，备用；
(2)将步骤(1)所得的氟康唑、微晶纤维素-羧甲淀粉钠复合物加入至混合机中，设置转速10rpm，混合20min；
(3)将步骤(2)所得的总混粉充填于3号明胶空心胶囊中，即得。
实施例5：对比制剂及相关测试实验
为便于阐述本发明处方筛选的用意，本实施例汇总以实施例1～4为基础的对比制剂处方 (工艺均同实施例1)，以及制剂相关性能的测试实验。
对比制剂1：处方的组分与实施例2相同，仅改变氟康唑与复合物的含量比为4:1。
| 氟康唑 | 50.00g |
| 微晶纤维素-乳糖复合物 | 12.50g |
| 4号明胶空心胶囊 | 1000套 |
对比制剂2：以氟康唑的规格为50mg/粒、处方量为1000粒计，胶囊中各组分的用量(单位：g)为：
| 氟康唑 | 50.00g |
| 乳糖 | 50.00g |
| 玉米淀粉 | 16.70g |
| 二氧化硅 | 0.12g |
| 硬脂酸镁 | 1.18g |
| 3号明胶空心胶囊 | 1000套 |
对比制剂3：处方的组分与实施例1相同，仅改变氟康唑与复合物的含量比为1:5。
| 氟康唑 | 50.00g |
| 微晶纤维素-硅化微晶纤维素复合物 | 250.00g |
| 2号明胶空心胶囊 | 1000套 |
对比制剂4：处方的组分与实施例1相同，仅改变氟康唑与复合物的含量比为5:2。
| 氟康唑 | 50.00g |
| 微晶纤维素-硅化微晶纤维素复合物 | 20.00g |
| 4号明胶空心胶囊 | 1000套 |
参比制剂：辉瑞制药的氟康唑胶囊(商品名：
规格：50mg)。
一、粉粒流动性测试
本发明中，粉体流动性测试的评价指标为休止角、压缩指数。
压缩指数的测定：将一定量粉体在无振动的条件下装入量筒中，测定表观体积V1，轻敲至最终体积无变化的敲击体积V2。压缩指数的计算方法如下：压缩指数＝(V1－V2)/V1×100％。 USP<1174>中流动性与压缩指数的判断标准如下：
| 流动性 | 压缩指数(％) |
| 极好 | ≤10 |
| 好 | 11～15 |
| 一般 | 16～20 |
| 可通过 | 21～25 |
| 差 | 26～31 |
| 很差 | 32～37 |
| 非常差 | ＞38 |
休止角的测定：参照USP<1174>粉体流动性测定，采用固定漏斗法，将漏斗固定于水平放置的坐标纸上适宜的高度，使漏斗下口距坐标纸的距离为H，小心将粉粒倒入漏斗中，直到漏斗下形成的圆锥体的尖端接触漏斗的出口为止，圆锥的半径r可由坐标纸测出。
休止角α的计算方法如下：α＝tan-1(H/r)
USP<1174>中流动性与休止角判断的标准如下：
| 流动性 | 休止角(°) |
| 非常好 | 25～30 |
| 很好 | 31～35 |
| 好—无需加入辅助物 | 36～40 |
| 可接受—需要加入辅助物 | 41～45 |
| 差 | 46～55 |
| 非常差 | 55～65 |
| 非常非常差 | >66 |
二、体外溶出度测试
本发明中，体外溶出度的测定采用如下方法：照溶出度与释放度测定法(中国药典2015 年版通则0931第一法)，以0.1mol/L盐酸溶液(量取9ml盐酸，加水稀释至1000ml)、pH4.5 醋酸盐缓冲液(取醋酸钠18g，加冰醋酸9.8ml，再加水稀释至1000ml)500ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，分别于5min、10min、15min、30min及45min取样，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取氟康唑对照品适量，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下方法测定，计算每粒的溶出度。
三、稳定性考察试验
影响因素：取本发明的实施例、对比例样品，于高温(60±2℃)、高湿(90％±5％RH)、光照(4500Lx±500Lx)条件放置10天，于第10天取样，检测溶出度，并与0天样品对比溶出度。
加速留样：取本发明的实施例、对比例样品，铝塑包装，外套复合膜袋(参比制剂采用市售包装)，于40℃、75％RH条件放置6个月，放置结束取样，检测溶出度，并与0天样品对比溶出度。
长期留样：取本发明的实施例、对比例样品，铝塑包装，外套复合膜袋(参比制剂采用市售包装)，于25℃，60％RH条件放置12个月(或24个月)，放置结束取样，检测溶出度，并与0天样品对比溶出度。
实施例6：处方对制剂粉体流动性的影响考察
本实施例旨在通过测试实施例1～4、对比制剂1～4、参比制剂的压缩指数和休止角，来评价制剂的粉体流动性。
本实施例所述的粉体流动性测试方法见实施例5，测试结果见表1。
表1.粉体流动性的测试结果
| 样品名称 | 压缩指数(％) | 休止角(°) |
| 实施例1 | 18.7 | 37.5 |
| 实施例2 | 16.2 | 36.2 |
| 实施例3 | 18.9 | 39.3 |
| 实施例4 | 16.1 | 34.3 |
| 对比制剂1 | 26.6 | 46.3 |
| 对比制剂2 | 28.3 | 47.4 |
| 对比制剂3 | 22.1 | 38.1 |
| 对比制剂4 | 24.5 | 44.2 |
| 参比制剂 | 29.0 | 48.6 |
结合压缩指数及休止角的判定标准，从表1中可知：
1)实施例1～4的压缩指数介于16％～20％之间，休止角介于31°～40°之间，表明粉体流动性较佳，此时氟康唑与复合物的含量比在(1:4)～(2:1)区间；尤其是实施例4，粉体流动性最佳，此时氟康唑与复合物的含量比为2:3。
2)对比制剂1和2、参比制剂的压缩指数介于26％～31％之间，休止角介于46°～55°之间，表明粉体流动性差。
3)对比制剂3和4的压缩指数介于21％～25％之间，处于“可通过”的标准范围，但休止角介于46°～55°之间，处于“好”或“可接受”的标准范围，表明粉体流动性较对比制剂1和2好，此时氟康唑与复合物的含量比为<1:4或>2:1。
实施例7：处方对制剂体外溶出度的影响考察
本实施例旨在通过测试实施例1～4、对比制剂1～4、参比制剂的体外溶出度，来评价制剂的溶出速率和批内差异。
本实施例所述的体外溶出度测试方法见实施例5，首先，对实施例1～4、对比制剂1～4、参比制剂在溶出介质为0.1mol/L盐酸溶液下进行体外累计溶出量的测试，发现在15min时全部实验组的累积溶出量均大于85％。其次，对实施例1～4、对比制剂1～4、参比制剂在溶出介质为pH4.5醋酸盐缓冲液下进行体外累计溶出量的测试，测试结果见表2。
表2.放置0天时样品累积溶出量的测试结果
注：“/”表示室温放置，无特殊条件处理。
根据国家食品药品监督管理总局于2015年2月5日发文的《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》规定：当15min时累积溶出量≤85％，第一个取样时间点的溶出量相对标准偏差>20％，其余取样时间点的溶出量相对标准偏差>10％，视为批内溶出差异较大。
从表2中可知：
1)实施例1～4在15min的累积溶出量均大于85％，5min的溶出度RSD值均小于10％， 10～45min的溶出度RSD值均小于3％，属于快速溶出，批内溶出差异小。
2)对比制剂1～4在15min的累积溶出量分别为70.5％、57.6％、84.1％、79.4％，均小于 85％；且5min的溶出度RSD值均大于20％，10min的溶出度RSD值均大于10％，故批内溶出差异较大。
3)参比制剂在15min的累积溶出量为62.9％，且5min的溶出度RSD值为38.0％，10～15min 的溶出度RSD值分别为24.8％、17.0％，故批内溶出差异较大。
4)可见，实施例1～4与对比制剂1～4、参比制剂相比，具有更高的溶出速率，溶出批内差异小。
实施例8：处方对制剂稳定性的影响考察
本实施例旨在通过测试实施例1～4、对比制剂1～4、参比制剂在不同放置条件下的累积溶出量，来评价制剂的稳定性。
稳定性考察时，选择放置条件为：高温、高湿、光照、加速(6个月)、长期(12个月)，选择溶出介质为：0.1mol/L盐酸；测试方法见实施例5，测试结果见表3～表11。
表3.实施例1样品稳定性考察的测试结果
注：“/”表示室温放置，无特殊条件处理。
从表3中可知，在高温、高湿、光照、加速(6个月)、长期(12个月)的特殊放置条件下，实施例1样品在15min的累积溶出量均大于85％，与室温放置条件下相比无显著差异。
表4.实施例2样品稳定性考察的测试结果
注：“/”表示室温放置，无特殊条件处理。
从表4中可知，在高温、高湿、光照、加速(6个月)、长期(12个月)的特殊放置条件下，实施例2样品在15min的累积溶出量均大于85％，与室温放置条件下相比无显著差异。
表5.实施例3样品稳定性考察的测试结果
注：“/”表示室温放置，无特殊条件处理。
从表5中可知，在高温、高湿、光照、加速(6个月)、长期(12个月)的特殊放置条件下，实施例3样品在15min的累积溶出量均大于85％，与室温放置条件下相比无显著差异。
表6.实施例4样品稳定性考察的测试结果
注：“/”表示室温放置，无特殊条件处理。
从表6中可知，在高温、高湿、光照、加速(6个月)、长期(12个月)的特殊放置条件下，实施例4样品在15min的累积溶出量均大于85％，与室温放置条件下相比无显著差异。
表7.对比制剂1样品稳定性考察的测试结果
注：“/”表示室温放置，无特殊条件处理。
从表7中可知，在高温、高湿、光照、长期(12个月)的特殊放置条件下，对比制剂1样品在15min的累积溶出量均大于85％，与室温放置条件下相比无显著差异；但在加速(6个月)的特殊放置条件下，对比制剂1样品在15min的累积溶出量为72.5％，与室温放置条件下相比15min的累积溶出量下降约17％。此外，10min的溶出度RSD值均大于10％，表明批内溶出差异大。
表8.对比制剂2样品稳定性考察的测试结果
注：“/”表示室温放置，无特殊条件处理。
从表8中可知，在高温、高湿、光照、长期(12个月)的特殊放置条件下，对比制剂2样品在15min的累积溶出量均大于85％，与室温放置条件下相比无显著差异；但在加速(6个月)的特殊放置条件下，对比制剂2样品在15min的累积溶出量为65.6％，与室温放置条件下相比15min的累积溶出量下降约20％。此外，10min的溶出度RSD值均大于10％，表明批内溶出差异大。
表9.对比制剂3样品稳定性考察的测试结果
注：“/”表示室温放置，无特殊条件处理。
从表9中可知，在高温、高湿、光照、长期(12个月)的特殊放置条件下，对比制剂3样品在15min的累积溶出量均大于85％，与室温放置条件下相比无显著差异；但在加速(6个月)的特殊放置条件下，对比制剂3样品在15min的累积溶出量为84.5％，与室温放置条件下相比15min的累积溶出量下降约5％。此外，10min的溶出度RSD值均大于10％，表明批内溶出差异大。
表10.对比制剂4样品稳定性考察的测试结果
注：“/”表示室温放置，无特殊条件处理。
从表10中可知，在高温、高湿、光照、长期(12个月)的特殊放置条件下，对比制剂4样品在15min的累积溶出量均大于85％，与室温放置条件下相比无显著差异；但在加速(6个月)的特殊放置条件下，对比制剂4样品在15min的累积溶出量为73.5％，与室温放置条件下相比15min的累积溶出量下降约16％。此外，10min的溶出度RSD值均大于10％，表明批内溶出差异大。
表11.参比制剂样品稳定性考察的测试结果
注：“/”表示室温放置，无特殊条件处理。
从表11中可知，在高温、高湿、光照、长期(12个月)的特殊放置条件下，参比制剂样品在15min的累积溶出量均大于85％，与室温放置条件下相比无显著差异；但在加速(6 个月)的特殊放置条件下，参比制剂样品在15min的累积溶出量为72.3％，与室温放置条件下相比15min的累积溶出量下降约27％。此外，10min的溶出度RSD值均大于10％，表明批内溶出差异大。
综上可知，本发明提供的氟康唑药物组合物(实施例1～4)，稳定性要优于对比制剂1～4 和参比制剂。
实施例9：处方对制剂长期稳定性的影响考察
在实施例8的基础上，对本发明的实施例1～4进行长期(24个月)的稳定性考察，以筛选出最优处方。
稳定性考察时，选择溶出介质为0.1mol/L盐酸；测试方法见本发明的实施例5，测试结果见表12。
表12.本发明实施例1～4样品稳定性考察的测试结果
注：“/”表示室温放置，无特殊条件处理。
从表12中可知，
1)长期(24个月)放置后，实施例1和实施例4在15min的累积溶出量分别为94.9％、96.8％，均大于85％，与室温放置条件下相比无显著差异；且在5min的溶出度RSD值均小于10％，10～45min的溶出度RSD值均小于3％，批内溶出差异小。
2)长期(24个月)放置后，实施例2和实施例3虽然在5min的溶出度RSD值均小于20％，10～45min的溶出度RSD值均小于10％，批内溶出差异小；但是15min的累积溶出量分别为83.5％、84.2％，均小于85％，与室温放置条件下相比溶出不相似。
综上可知，本发明提供的氟康唑组合物，最优处方中的微晶纤维素复合物可选择硅化微晶纤维素、微晶纤维素-羧甲淀粉钠复合物。
Claims (10)
1.一种氟康唑药物组合物，其特征在于，由氟康唑和微晶纤维素复合物组成，二者的重量比为：氟康唑：微晶纤维素复合物＝(1:4)～(2:1)；
所述微晶纤维素复合物为以下之一：硅化微晶纤维素、微晶纤维素-乳糖复合物、微晶纤维素-羧甲淀粉钠复合物、微晶纤维素-甘露醇复合物；
所述药物组合物为胶囊剂。
2.根据权利要求1所述的氟康唑药物组合物，其特征在于，所述的氟康唑粒度分布D90为150μm～300μm，D50为50μm～120μm，D10为10μm～30μm。
3.根据权利要求1所述的氟康唑药物组合物，其特征在于，所述的微晶纤维素复合物为硅化微晶纤维素或微晶纤维素-羧甲淀粉钠复合物。
4.根据权利要求1所述的氟康唑药物组合物，其特征在于，所述的氟康唑晶型为Ⅰ晶型、Ⅱ晶型、Ⅲ晶型或一水合物晶型之中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的氟康唑药物组合物，其特征在于，所述的氟康唑晶型为II晶型或III晶型。
6.根据权利要求1所述的氟康唑药物组合物，其特征在于，所述的组合物被填充在明胶空心胶囊中，所述明胶空心胶囊选用以下型号之一：2号、3号或4号。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的氟康唑药物组合物，其特征在于，所述的组合物由氟康唑和硅化微晶纤维素复合物组成，氟康唑与硅化微晶纤维素复合物的重量比为2:3。
8.根据权利要求1～6中任一项所述的氟康唑药物组合物，其特征在于，所述的组合物由氟康唑和微晶纤维素-羧甲淀粉钠复合物组成，氟康唑与微晶纤维素-羧甲淀粉钠复合物的重量比为2:3。
9.一种制备如权利要求1所述的氟康唑药物组合物的方法，其特征在于，步骤如下：
(1)将处方量的氟康唑、微晶纤维素复合物过筛网，备用；
(2)将步骤(1)所得的氟康唑、微晶纤维素复合物加入至混合机中，混合均匀；
(3)将步骤(2)所得的总混粉充填于明胶空心胶囊中。
10.根据权利要求9所述的氟康唑药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)将处方量的氟康唑、微晶纤维素复合物过40目筛网，备用；
(2)将步骤(1)所得的氟康唑、微晶纤维素复合物加入至混合机中，设置转速10rpm，混合15～25min；
(3)将步骤(2)所得的总混粉充填于明胶空心胶囊中。
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