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CN111973593A - 硝唑尼特及其药学上可接受的盐在制备治疗膀胱癌药物中的用途 - Google Patents

硝唑尼特及其药学上可接受的盐在制备治疗膀胱癌药物中的用途 Download PDF

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CN111973593A
CN111973593A CN202010388532.2A CN202010388532A CN111973593A CN 111973593 A CN111973593 A CN 111973593A CN 202010388532 A CN202010388532 A CN 202010388532A CN 111973593 A CN111973593 A CN 111973593A
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吴松
孙海燕
杨紫怡
欧铜
朱士茂
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Abstract

本发明公开硝唑尼特或其药学上可接受的盐在制备治疗膀胱癌药物中的用途，所述硝唑尼特或其药学上可接受的盐能够抑制不同膀胱肿瘤细胞系的增殖和克隆形成能力；导致线粒体膜电位降低和ROS产生增加，引起膀胱癌细胞发生凋亡；同时能够有效抑制膀胱癌细胞的干性维持；所述硝唑尼特及其药学上可接受的盐在体内仍具有抑制膀胱肿瘤生长的效果，并且在治疗剂量下裸鼠未出现活动、进食减少等表现，未出现裸鼠明显消瘦或死亡等现象，预示着硝唑尼特及其药学上可接受的盐对膀胱癌有较好的治疗和应用前景。

Description

硝唑尼特及其药学上可接受的盐在制备治疗膀胱癌药物中的 用途
技术领域
本发明涉及硝唑尼特的新医药领域，特别涉及硝唑尼特及其药学上可接受的盐在制备治疗膀胱癌药物中的用途。
背景技术
硝唑尼特(Nitazoxanide，NTZ)属于硝噻柳酸酰胺衍生物，其化学名为2-乙酸基-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺，最初被美国FDA批准用于治疗多种肠道原虫病。NTZ是一种前药，药物动力学研究表明，在血液中NTZ 被血浆酯酶脱去乙酰基，水解为活性产物替唑尼特(Tizoxanide，TIZ)。研究发现，NTZ作用机制可能是其抑制了厌氧能量代谢过程中关键代谢酶即丙酮酸盐：铁氧化还原蛋白酶PFOR。PFOR能够催化丙酮酸氧化脱氢，并产生乙酰辅酶A和CO2。在结构上，NTZ与PFOR的辅因子焦磷酸硫胺素TPP 有一定相似性，因此，NTZ阻碍了丙酮酸盐与TPP的结合，进一步抑制了厌氧微生物及原生动物等的能量代谢，从而发挥抗原生虫及厌氧菌的作用。此外，已报道硝唑尼特及其活性代谢物对抗病毒感染同样有效，但作用机制尚不确切，可能与这类化合物影响关键病毒糖蛋白的成熟和转运密切相关。
膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，临床上膀胱癌具有易复发耐药特点，需定期膀胱镜检和多次手术治疗，使膀胱癌成为治疗费用最高的癌症之一。膀胱癌患者中绝大多数为尿路上皮癌，主要包括肌层浸润性膀胱癌(MIBC)以及非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)，其中前者病人5年总体生存率不足50％。现阶段，对于非肌层浸润性膀胱癌，常采用经尿道膀胱肿瘤电切术(TUBRT)，但术后50％-70％患者其在两年内仍可能复发，而且在过去二十年来其复发率并没有得到明显改善。临床研究发现，术后进行膀胱灌注治疗是有效降低膀胱癌术后复发的主要途径之一。现阶段，常规的膀胱灌注化疗药物如长春碱、顺铂、卡介苗等，其疗效并不十分理想，且普遍存在毒副作用大、多药耐药等临床问题。因此，亟待开发一种能有效阻止膀胱癌复发和进展的膀胱癌治疗候选药物。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供硝唑尼特及其药学上可接受的盐在制备治疗膀胱癌药物中的用途，旨在解决现有治疗膀胱癌的药物疗效差以及毒副作用大的问题。
本发明的技术方案如下：
本发明的目的是提供硝唑尼特或其药学上可接受的盐的新医药用途，即在制备治疗膀胱癌药物中的用途。
本发明中，所述硝唑尼特及其药学上可接受的盐可导致膀胱癌细胞的增殖抑制和线粒体功能损伤，诱导膀胱癌细胞凋亡，抑制膀胱癌细胞的干性维持；在体内同样具有显著抑制膀胱肿瘤生长的作用，并在治疗剂量下未观察到明显毒副作用。
进一步地，所述药学上可接受的盐包括无机酸盐、有机酸盐，例如盐酸盐、醋酸盐等。
本发明还提供一种药物组合物在制备治疗膀胱癌药物中的用途，所述药物组合物包括硝唑尼特或其药学上可接受的盐以及药学上可接收的辅料。
本发明中，所述药学上可接受的辅料为药用溶剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、着色剂和防腐剂中的一种或多种。
本发明中，所述药物组合物为固体制剂、注射剂、外用制剂、喷剂、液体制剂和复方制剂中的一种。
有益效果：本发明发掘了硝唑尼特及其药学上可接受的盐的新医疗用途，即在制备治疗膀胱癌药物中的用途，开拓了硝唑尼特及其药学上可接受的盐的应用方向；本发明的硝唑尼特及其药学上可接受的盐能够抑制不同膀胱肿瘤细胞系的增殖和克隆形成能力；导致线粒体膜电位降低和ROS 产生增加，引起膀胱癌细胞发生凋亡；同时能够有效抑制膀胱癌细胞的干性维持；所述硝唑尼特及其药学上可接受的盐在体内仍具有抑制膀胱肿瘤生长的效果，并且在治疗剂量下裸鼠未出现活动、进食减少等表现，未出现裸鼠明显消瘦或死亡等现象，预示着硝唑尼特及其药学上可接受的盐对膀胱癌有较好的治疗和应用前景。
附图说明
图1a为硝唑尼特对膀胱肿瘤细胞T24的增殖影响结果图。
图1b为硝唑尼特对膀胱肿瘤细胞UMUC-3的增殖影响结果图。
图1c为硝唑尼特对膀胱肿瘤细胞5637的增殖影响结果图。
图1d为硝唑尼特对膀胱肿瘤细胞MGHU3的增殖影响结果图。
图2为结晶紫染色观察硝唑尼特对膀胱肿瘤细胞MGHU3克隆形成的影响结果图。
图3为JC-1染色结合流式细胞术分析硝唑尼特对线粒体膜电位的影响结果图。
图4为MitoSox染色结合流式细胞术分析硝唑尼特对线粒体ROS产生的调控作用结果图。
图5为Annexin V-FITC/PI双染结合流式细胞术分析硝唑尼特处理后细胞早期凋亡和晚期凋亡情况示意图。
图6为western blot法检测细胞凋亡相关蛋白(PARP、caspase 3) 的剪切活化结果图。
图7a为肿瘤细胞悬浮成球实验检测硝唑尼特对膀胱癌细胞(MGHU3、 T24)成球能力的影响结果图。
图7b为膀胱癌细胞T24在不同浓度硝唑尼特的作用下形成的肿瘤球结果图，其中，ns.表示没有显著差异，**P<0.01vs对照组。
图7c为膀胱癌细胞MGHU3在不同浓度硝唑尼特的作用下形成的肿瘤球结果图，其中，ns.表示没有显著差异，**P<0.01vs对照组。
图8a为实施例5中对照组及给药组肿瘤大小示意图。
图8b为实施例5中各组肿瘤平均体积随时间变化的结果图。
图8c为实施例5中各组裸鼠平均体重随时间变化的结果图。
具体实施方式
本发明提供硝唑尼特及其药学上可接受的盐在制备治疗膀胱癌药物中的用途，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
从现有“老药”中挖掘新功能是药物研发的重要途径之一，硝唑尼特 (NTZ)的化学结构式为：
Figure RE-GDA0002707517190000041
现有研究表明硝唑尼特抑制了厌氧微生物及原生动物等的能量代谢，从而可发挥抗原生虫及厌氧菌的作用。但目前，并未有报道NTZ对膀胱癌的抑制作用及调控机制，NTZ作为膀胱癌灌注化疗替代性药物的潜力值得挖掘。
本发明对硝唑尼特的体内外抗膀胱肿瘤活性进行了较为系统的研究，发现硝唑尼特或其药学上可接受的盐能够抑制不同膀胱肿瘤细胞系的增殖和克隆形成能力；导致线粒体膜电位降低和ROS产生增加，引起膀胱癌细胞发生凋亡；同时硝唑尼特或其药学上可接受的盐能够有效抑制膀胱癌细胞的干性维持；裸鼠皮下移植瘤实验表明硝唑尼特或其药学上可接受的盐能显著抑制膀胱癌皮下移植瘤的生长。
下面通过具体实施例对本发明做进一步的解释说明：
本发明实施例中用到的硝唑尼特购自MCE公司，含量高于98％，使用DMSO配置成100mM母液，置于-20度保存。
实施例1
检测硝唑尼特对膀胱癌细胞的杀伤作用
1)、体外膀胱肿瘤细胞培养：本实验所用的膀胱癌细胞主要包括 UMUC-3、T24、5637、MGHU3细胞，其中UMUC-3、T24细胞用含10％胎牛血清、1％双抗的DMEM培养液，5637、MGHU3细胞使用含10％胎牛血清、1％双抗的RPMI1640培养液，均在37℃、5％CO2的培养箱中培养。待细胞长至80％密度时，胰酶消化、离心收集细胞并重悬于培养液中，取适量细胞悬液进行传代。
2)、体外增殖抑制实验：取一定数量细胞(0.6×104/孔)接种于96孔板中，设置对照组与实验组，每组6个复孔，培养12h后用不同浓度硝唑尼特处理上述膀胱肿瘤细胞。继续培养24h、48h、72h后，每孔中加入 10ul CCK-8溶液，在37℃共孵育1h。酶标仪检测其在450nm波长处的光吸收值。细胞存活率按下式计算：细胞存活率％＝实验组平均OD值/对照组平均OD值×100％，实验结果如图1a-图1d所示。
从图1a-图1d可看出，硝唑尼特对多种膀胱肿瘤细胞系均有显著抑制作用，并且其抑制率呈显著时间和剂量依赖性增加，其中，对5637、MGHU3 细胞的增殖抑制作用较明显。选取MGHU3细胞进一步考察硝唑尼特的抗膀胱肿瘤活性。
3)、克隆形成实验：取一定数量细胞(4×105/孔)接种于6孔板中，设置对照与实验组，培养12h后用不同浓度硝唑尼特处理MGHU3细胞，继续培养48h；胰酶消化并重悬成单细胞悬液，对单细胞悬液计数，按每孔 2000个细胞密度重新接种于6孔板，继续培养2周左右。弃培养液并用预冷PBS清洗，经4％多聚甲醛固定30min后，使用1％结晶紫染色5min，对每孔形成的细胞克隆数进行统计，结果如图2所示。
从图2可看出，不同浓度的硝唑尼特均能够抑制MGHU3细胞的克隆形成能力，随着药物浓度升高其抑制作用逐渐增强。
实施例2
检测硝唑尼特对膀胱癌细胞线粒体的损伤
1)、JC-1染色检测细胞膜电位(MMP)变化：取一定数量细胞(4× 105/孔)接种于6孔板中，设置对照与实验组，培养12h后用60μM浓度硝唑尼特处理MGHU3细胞，继续培养6、12、24h；消化收集细胞并用预冷 PBS清洗，使用浓度为5μM JC-1溶液(PBS配置)重悬细胞，于37℃恒温避光染色15min；经300目筛网过滤后，用Guava easyCyte型流式细胞仪检测线粒体膜电位MMP的变化(JC-1为聚合物状态：Ex＝488nm、Em＝575 nm，JC-1为单体状态：Ex＝488nm、Em＝525nm)。采用FlowJo软件对数据进行分析，结果如图3所示。
利用流式细胞仪检测经硝唑尼特处理后，细胞内线粒体膜电位变化。结果显示，从图3中可以看出，与对照组相比，药物处理组中线粒体膜电位较高的细胞所占比例逐渐降低(从96.8％到16.2％)，并呈较好的时间依赖关系，说明硝唑尼特处理引起MGHU3细胞线粒体损伤，线粒体膜电位下降。
2)、使用线粒体特异性荧光染料MitoSox检测线粒体ROS产生情况：取一定数量细胞(4×105/孔)接种于6孔板中，设置对照与实验组，培养12 h后用60μM浓度硝唑尼特处理MGHU3细胞，继续培养6、12、24h；消化收集细胞并用预冷HBSS/Ca/Mg溶液清洗，使用终浓度为5μM MitoSox 溶液(HBSS/Ca/Mg配置)重悬细胞，于37℃恒温避光染色10min；缓冲液清洗细胞2遍后，300目筛网过滤，采用Guava easyCyte型流式细胞仪检测硝唑尼特处理后细胞ROS产生情况(其中，Ex＝510nm、Em＝580nm)。采用FlowJo软件对数据进行分析，结果如图4所示。
从图4可以看出，60μM硝唑尼特处理不同时间导致MGHU3细胞中红色荧光明显增强，并呈时间依赖性增加，说明硝唑尼特引起MGHU3细胞线粒体ROS产生增强。
实施例3
硝唑尼特诱导膀胱癌细胞凋亡的检测
1)、Annexin V-FITC/PI双染法检测细胞凋亡：取一定数量细胞(4× 105/孔)接种于6孔板中，设置对照与实验组，培12h后用不同浓度硝唑尼特处理MGHU3细胞，继续培养48h；消化收集细胞并用预冷PBS清洗，使用含有5μL Annexin V-FITC和3μL PI的PBS溶液(500μL)重悬细胞，于37℃恒温避光染色15min；经300目筛网过滤后，用Guava easyCyte 型流式细胞仪检测细胞凋亡情况(其中，Annexin V-FITC：Ex＝488nm、 Em＝525nm，PI：Ex＝488nm、Em＝620nm)。采用FlowJo软件对数据进行分析，结果如图5所示。
从图5可以看出，经Annexin V-FITC/PI双染后，与对照组相比，硝唑尼特处理组出现了早期凋亡(Annexin V+/PI-)和晚期凋亡(Annexin V+ /PI+)的细胞，随着药物浓度的升高，细胞凋亡比率由15.65％(30μM) 升高到38.6％(120μM)。
2)、western blot实验检测硝唑尼特对凋亡相关蛋白的调控作用：取一定数量细胞(4×105/孔)接种于6孔板中，设置对照与实验组，培12h 后用不同浓度硝唑尼特处理MGHU3细胞，继续培养48h；消化收集细胞，采用含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA裂解液裂解细胞获得总蛋白；经BCA 法蛋白定量后，取等量蛋白样品进行SDS-PAGE凝胶电泳、转膜；经封闭、一抗(anti-PARP,anti-caspase3)、二抗孵育后，采用ECL化学发光法进行测定。选取GAPDH作为实验内参，结果如图6所示。
PARP蛋白作为细胞凋亡核心成员蛋白酶Caspase的切割底物，其剪切活化形式被认为是细胞凋亡的一个重要指标。从图6可以看出，经硝唑尼特处理后细胞内PARP、caspase3蛋白水平呈剂量依赖性降低，而其剪切活化形式即cleaved-PARP、cleaved-caspase 3的量呈剂量依赖性升高，说明硝唑尼特可以诱导膀胱肿瘤细胞凋亡发生。
实施例4
硝唑尼特对膀胱癌细胞成球能力的抑制作用检测：
1)、试验方法：取一定数量细胞(4×105/孔)接种于6孔板中，设置对照与实验组，培养12h后用不同浓度硝唑尼特处理MGHU3、T24细胞，继续培养48h；胰酶消化并用无血清培养基(含2％B27、20ng/ml人源bFGF) 重悬，对细胞悬液计数；按每孔2000个细胞密度接种于6孔的超低黏附细胞培养板，培养7-10天形成肿瘤细胞球；离心收集肿瘤球，胰酶消化，并用无血清培养基重悬成单细胞悬液；将每组细胞重新接种于超低黏附6孔板中，继续培养7-10天形成肿瘤球(2代)。在显微镜下拍照并统计各组中肿瘤球(大于30μm)的形成数量，每组至少3个复孔，结果如图7a-7c 所示。
从图7a-7c可以看出，在MGHU3、T24细胞中，与对照组相比，不同浓度硝唑尼特处理组中肿瘤球的形成数量都明显降低，说明硝唑尼特能够抑制膀胱肿瘤细胞的自我更新能力，即抑制了膀胱肿瘤细胞的干性维持。
实施例5
硝唑尼特对膀胱肿瘤皮下移植瘤的抑制作用检测：
1)、试验方法：使用的雌性BALB/c裸鼠购自广东省医学实验动物中心，随机分为对照和给药组，每个处理组至少5只裸鼠。待其长至4-5周龄时，消化收集MGHU3细胞，用PBS缓冲液重悬细胞并计数，于裸鼠左腋下部位皮下接种约0.8×107个细胞。待肿瘤体积(0.5×长×宽2)长至约 50mm3时，采用灌胃法给药，设置溶剂对照组(0.2％羧甲基纤维素钠，盐酸调至pH＝2-3)和给药组(200mg/kg硝唑尼特)。每天给药一次，共给药三周，期间每隔两天对裸鼠的重量及肿瘤的长、宽进行测量。于最后一次给药之后1天处死裸鼠，取出各组肿瘤块并称重，结果如图8a-8c所示。
从图8a-8c可以看出，裸鼠体内试验表明，在MGHU3肿瘤模型中，与溶剂对照组相比，硝唑尼特处理组其肿瘤体积明显降低，为对照组的54.2％。更重要的是，处理组中裸鼠在体重上较对照组并没有显著差异，也未出现任何异常行为，说明硝唑尼特在体内具有较好耐受性。这些结果说明硝唑尼特在体内仍具有显著抗膀胱肿瘤生长作用。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (5)

1.硝唑尼特或其药学上可接受的盐在制备治疗膀胱癌药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括无机酸盐、有机酸盐。
3.一种药物组合物在制备治疗膀胱癌药物中的用途，其特征在于，所述药物组合物包括硝唑尼特或其药学上可接受的盐以及药学上可接收的辅料。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述药学上可接受的辅料为药用溶剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、着色剂和防腐剂中的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述药物组合物为固体制剂、注射剂、外用制剂、喷剂、液体制剂和复方制剂中的一种。
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