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CN111960932B - 二氯雷琐酚类化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents

二氯雷琐酚类化合物及其制备方法和医药用途 Download PDF

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CN111960932B CN202010970367.1A CN202010970367A CN111960932B CN 111960932 B CN111960932 B CN 111960932B CN 202010970367 A CN202010970367 A CN 202010970367A CN 111960932 B CN111960932 B CN 111960932B
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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及二氯雷琐酚类化合物及其制备方法和应用，具体涉及二氯雷琐酚类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明提供通式I或II所示的二氯雷琐酚类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6如权利要求和说明书所述。本发明所述的二氯雷琐酚类化合物及其盐、溶剂化物或异构体及包含该化合物的组合物具有明显的抗肿瘤活性，尤其对于淋巴瘤、白血病具有显著的抗肿瘤活性。

Description

二氯雷琐酚类化合物及其制备方法和医药用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及二氯雷琐酚类化合物及其制备方法和应用，具体涉及二氯雷琐酚类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，并且呈现出越来越年轻化的态势，极大地危害人类的健康，恶性肿瘤总称为癌症。
2019年1月，国家癌症中心发布了中国最新癌症数据，最新公布的是2015年的发病和死亡数据。平均每天超过1万人被确诊为癌症，每分钟约7.5人确诊患癌。因此，寻找并开发新的抗肿瘤药物十分迫切，抗肿瘤化合物的筛选是新药开发的重要领域，能够发现特异性的杀伤肿瘤细胞的先导化合物将对人类生命健康具有重要的意义。
真菌是大自然赋予人类的一座生物宝库，其次级代谢产物给人类提供大量的生物活性物质，用于寻找并发现治疗各种不同类型的肿瘤细胞药物。采用真菌的代谢产物提取生物活性成分越来越受到相关领域技术人员的重视。
发明内容
本发明的目的在于提供一系列二氯雷琐酚类化合物。
本发明的第二个目的在于提供所述的二氯雷琐酚类化合物的提取分离纯化方法。
本发明的第三个目的在于提供含有所述的二氯雷琐酚类化合物的药物组合物。
本发明的第四个目的在于提供所述的二氯雷琐酚类化合物或药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明提供通式I、II或III所示的二氯雷琐酚类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体：
Figure BDA0002683833260000021
其中：
通式I或II中，
R1为H、羟基、
Figure BDA0002683833260000022
取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C2-C6烯基，所述取代基为C1-C4烷基、羟基；
R2、R3、R5、R6为H、羟基、取代或未取代的C1-C4烷基，所述取代基为C1-C4烷基；
R4为C或N；
通式III中，
R1、R2、R3为H、C1-C4羰基、羟基、取代或未取代的C1-C4烷基，所述取代基为C1-C4烷基；
本发明优选如下的二氯雷琐酚类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体：
其中：
通式I或II中，
R1为H、羟基
Figure BDA0002683833260000023
取代或未取代的C1-C4烷基，所述取代基为C1-C4烷基；
R2、R3、R5、R6为H、羟基、取代或未取代的C1-C4烷基，所述取代基为C1-C4烷基；
R4为C或N；
通式III中，
R1、R2、R3为C1-C4烷基；
本发明优选如下的二氯雷琐酚类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体：
Figure BDA0002683833260000031
本发明还提供了所述二氯雷琐酚类化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)菌种的发酵生产：
选用固体大米培养基，将菌种毛壳属真菌(Chaetomium sp.)用无菌水稀释，均匀接种于大米培养基上，26-30℃恒温培养30-35天，得发酵物。
(2)总浸膏的制备：
步骤(1)的发酵物利用乙酸乙酯浸泡、超声、再减压蒸馏得到粗品浸膏，再用90％甲醇-水溶解后，用等体积环己烷萃取3-4次，除去较小极性的物质，合并提取液并再次减压浓缩得到总浸膏。
(3)化合物的分离纯化：
步骤(2)的总浸膏，用二氯甲烷/三氯甲烷-甲醇系统(100:1-1:100)进行硅胶柱层析粗分成三段：
第一段是二氯甲烷/三氯甲烷-甲醇(V/V)＝80:1-70:1的粗馏分，以甲醇-水(10％-70％)为流动相，先进行ODS柱层析分离，再将ODS柱分离得到的馏分，利用双波长全制备液相以甲醇-水(30-40％)为流动相进行分离纯化得到化合物T1和T2。
第二段是二氯甲烷/三氯甲烷-甲醇(V/V)＝60：1-50：1的粗馏分，
以甲醇-水(10％-80％)为流动相，先进行ODS柱层析分离，再将ODS柱分离得到的馏分，利用双波长全制备液相以甲醇-水(30-40％)为流动相进行分离纯化得到化合物T3、T4和T5。
第三段是二氯甲烷/三氯甲烷-甲醇(V/V)＝40:1、20：1、10：1的粗馏分，以甲醇-水(10％-55％)为流动相，先进行ODS柱层析分离，再将ODS柱分离得到的馏分，利用双波长全制备液相以甲醇-水(50-60％)为流动相进行分离纯化得到化合物T6。
所述二氯雷琐酚类化合物的制备方法中：
步骤(1)所述的固体大米培养基组成为：
大米35-45g，蒸馏水50-55mL，装于200-300mL锥形瓶中，pH自然，于121℃灭菌30-60min。
步骤(1)中所述的菌种(Chaetomium sp.)的接种浓度为：105-107个/mL。
步骤(2)的浸泡时间为：12-24h超声条件：1-2h。
步骤(3)中的双波长指：210-254nm。
本发明还涉及一种药物组合物，包含所述的二氯雷琐酚类化合物其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体和药学上可接受的载体。
本发明提供了二氯雷琐酚类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体或其药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
药理实验证明，本发明分离鉴定的化合物均具有较好的抗肿瘤活性，尤其是化合物T1和T2对人T淋巴瘤细胞(H9)、人早幼粒急性白血病细胞(HL-60)、人慢性粒细胞白血病细胞(K562)、单核巨噬细胞(THP-1)、白血病细胞(CEM)均具有较强的抗肿瘤作用。化合物T1对CEM和H9细胞具有较强的细胞毒活性，其IC50分别为9和7.9μmol/L，对于HL-60、THP-1和K562细胞表现出中等强度的细胞毒活性，其IC50为13、13.6和27.2μmol/L；化合物T2对CEM和H9细胞表现较强的细胞毒活性，其IC50分别为7.9和8.5μmol/L，对于HL-60和THP-1细胞表现出中等强度的细胞毒活性，其IC50分别为30和26μmol/L。
具体实施方式
实施例1
二氯雷琐酚类化合物的富集及制备，它包括如下步骤：
(1)菌种的发酵生产：选用固体大米培养基(250ml锥形瓶中，40g大米55ml水)，将菌种毛壳属真菌(Chaetomiumsp.)用无菌水稀释，均匀接种于大米培养基上，30℃恒温培养35-40天。
(2)浸膏的制备：发酵物利用乙酸乙酯浸泡、超声3次得到总组分，再利用减压蒸馏得到总浸膏。
(3)化合物的分离纯化：发酵得到总浸膏，用二氯甲烷-甲醇系统进行硅胶柱层析粗分成三段。第一段是二氯甲烷-甲醇(V/V)＝80:1的粗馏分，以甲醇-水为流动相，先进行ODS柱层析分离，再将ODS柱分离得到的馏分，利用双波长全制备液相以甲醇-水为流动相进行分离纯化得到化合物T1和T2。第二段是二氯甲烷-甲醇(V/V)＝60：1、50：1的粗馏分，以甲醇-水为流动相先进行ODS柱分离，再利用双波长全制备液相，以甲醇-水为流动相将硅胶柱得到的馏分依次制备，既得到相应的化合物T3、T4和T5。第三段是二氯甲烷-甲醇(V/V)＝10:1、5:1、3:1:1的粗馏分，以甲醇-水为流动相先进行ODS柱分离，再利用双波长全制备液相以甲醇-水为流动相将ODS柱得到的馏分进行制备，得到化合物T6。
化合物的核磁数据如下：
T1：为白色不定型粉末，HRESIMS显示准分子离子峰m/z 291.0691[M+H]+(calcdfor 291.0689,C13H17 35Cl2O3)，m/z 293.0662[M+H]+(calcd for 293.0660,C13H17 35Cl37ClO3)，可以得出分子式为C13H16Cl2O3，不饱和度为5。
1H NMR(400MHz DMSO)δ:6.84(1H,s,H-1),5.16(1H,dd,4.0,8.0,H-8),4.53(1H,t,4.0,H-9),1.18(1H,d,4.0,H-10),1.80(1H,d,H-1'),3.90(1H,d,2,6-OMe)。13C NMR(400MHz DMSO)δ:98.0(C-1),154.2(C-2,6),111.8(C-3),112.1(C-5),142.7(C-4),129.6(C-7),136.8(C-8),63.1(C-9),23.7(C-10),16.3(C-1'),56.6(2,6-OMe)。
T2：为白色不定型粉末，HRESIMS显示准分子离子峰m/z 249.0081[M+H]+(calcdfor 249.0079,C10H11 35Cl2O3)，m/z 251.0049[M+H]+(calcd for 251.0046,C10H11 35Cl37ClO3)，因此可以得出分子式为C10H10Cl2O3，不饱和度为6。
1H NMR(400MHz DMSO)δ:6.96(1H,s,H-1),2.49(1H,s,H-8),3.94(1H,s,2,6-OMe)。13C NMR(400MHz DMSO)δ:98.7(C-1),154.7(C-2,6),107.2(C-3,5),140.7(C-4),199.7(C-7),30.8(C-8),56.9(2,6-OMe)。
T3：为白色不定型粉末，HRESIMS显示准分子离子峰m/z 388.1196[M+Na]+(calcdfor 388.1194,C16H23Na35Cl2NO4)。因此可以得出分子式为C16H23Cl2NO4，不饱和度为5。
1H NMR(400MHz DMSO)δ:6.89(1H,s,H-1),3.52(1H,s,H-8),3.51(1H,s,H-9),5.49(1H,dt,4.0,H-11),4.85(1H,s,H-12),1.48(1H,s,H-13),1.45(1H,t,H-1'),1.81(1H,s,H-2'),3.90(1H,d,2,6-OMe)。13C NMR(400MHz DMSO)δ:97.8(C-1),154.7(C-2),154.0(C-6),113.5(C-3),111.6(C-5),138.2(C-4),127.0(C-10),137.6(C-11),61.6(C-12),16.7(C-13),24.5(C-1'),21.4(C-2'),56.7(2,6-OMe)。
T4：为白色不定型粉末，HRESIMS显示准分子离子峰m/z 360.3237[M-H]-(calcdfor 360.3235,C16H20 35Cl2NO4)，因此可以得出分子式为C16H21Cl2NO4，不饱和度为6。
1H NMR(400MHz DMSO)δ:6.92(1H,s,H-1),3.63(1H,s,H-8),3.63(1H,s,H-9),6.25(1H,s,H-11),2.22(1H,s,H-13),1.39(1H,s,H-1'),2.24(1H,d,H-2'),3.92(1H,d,2,6-OMe)。13C NMR(400MHz DMSO)δ:98.0(C-1),154.1(C-2),154.6(C-6),113.2(C-3),111.5(C-5),137.8(C-4),63.2(C-8),65.1(C-9),148.3(C-10),124.3(C-11),198.3(C-12),32.0(C-13),15.5(C-1'),16.7(C-2'),56.8(2,6-OMe)。
T5：为白色不定型粉末，质谱给出分子式为C13H14Cl2O3，不饱和度为6。1H NMR(400MHz DMSO)δ:6.78(1H,s,H-1),6.15(1H,d,1.4,H-8),2.25(1H,s,H-10),2.29(1H,d,1.4,H-1'),3.93(1H,s,6-OMe)。13C NMR(400MHz DMSO)δ:96.6(C-1),155.1(C-2,6),111.4(C-3,5),142.3(C-4),151.2(C-7),127.9(C-8),199.8(C-9),30.7(C-10),18.3(C-1'),55.8(2,6-OMe)。
T6：为白色不定型粉末，HRESIMS显示准分子离子峰m/z 347.0779[M-H]-(calcdfor 347.0783,C15H17 35Cl2O5)，m/z 349.0762[M-H]-(calcd for 249.0760,C15H17 35Cl37ClO5)，m/z 351.0838[M-H]-(calcd for 351.0840,C15H17 37Cl2O5)，因此可以得出分子式为C15H18Cl2O5，不饱和度为6。
1H NMR(400MHz DMSO)δ:6.90(1H,s,H-1),3.94(1H,s,H-8),6.23(1H,s,H-10),1.43(1H,t,H-1'),1.96(1H,s,H-2'),3.91(1H,d,2,6-OMe)。13C NMR(400MHz DMSO)δ:97.9(C-1),154.6(C-2),154.0(C-6),113.2(C-3),111.7(C-5),137.8(C-4),61.8(C-10),62.5(C-11),142.2(C-9),131.2(C-10),16.7(C-1'),20.5(C-2'),56.7(2,6-OMe)。
实施例2
采用MTT还原法检测化合物的细胞毒活性，人T淋巴瘤细胞(H9)、人早幼粒急性白血病细胞(HL-60)、人慢性粒细胞白血病细胞(K562)、单核巨噬细胞(THP-1)、白血病细胞(CEM)这些细胞为贴壁细胞，接种在含10％胎牛血清、2％谷氨酰胺的1640培养液中，在37℃，5％CO2培养箱中培养。
选用对数生长期的肿瘤细胞，用胰酶进行消化处理后，使用含有10％胎牛血清的培养基配制5*104个/mL的细胞悬液，在37℃，5％CO2培养箱中培养24h。以含有不同浓度被测样品的培养液为实验组，含有同体积溶剂的培养液为对照组，每组设置3个平行孔，于37℃，5％CO2培养箱中培养48h。弃上清，加入PBS轻摇，清洗细胞后弃去，每孔加入0.5mg/mL的MTT溶液100μL，继续于37℃孵育4h。吸弃培养上清液后加入150μL DMSO。用酶标仪于492nm处检测光密度值。以如下公式计算肿瘤细胞生长抑制率，利用软件求得化合物样品的半数抑制浓度。肿瘤细胞生长抑制率(％)＝[A492(阴性对照)－A(加药组)]/A492(阴性对照)×100％。
表1化合物的体外抗肿瘤活性结果
Figure BDA0002683833260000071
AraC为阳性对照药。

Claims (9)

1.通式I 所示的二氯雷琐酚类化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 403282DEST_PATH_IMAGE001
I
其中：
R1为
Figure 288061DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 555094DEST_PATH_IMAGE003
；
R2为羟基；
R3 为H；
R5、R6为H、取代或未取代的C1-C4烷基，所述取代基为C1-C4烷基；
R4为N。
2.如下的二氯雷琐酚类化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 816311DEST_PATH_IMAGE004
Figure 485190DEST_PATH_IMAGE005
Figure 478554DEST_PATH_IMAGE006
Figure 793735DEST_PATH_IMAGE007
。
3.药物组合物，包含权利要求1或2所述的二氯雷琐酚类化合物或其药学上可接受的盐。
4.二氯雷琐酚类化合物的制备方法，其特征在于，
(1) 菌种的发酵生产：
选用固体大米培养基，将菌种毛壳属真菌Chaetomiumsp. 用无菌水稀释，均匀接种于大米培养基上，得发酵物；
(2) 总浸膏的制备：
步骤（1）的发酵物利用乙酸乙酯浸泡、超声、再减压蒸馏得到粗品浸膏，再用90%甲醇-水溶解后，用等体积环己烷萃取 3-4次，除去较小极性的物质，合并提取液并再次减压浓缩得到总浸膏；
(3) 化合物的分离纯化：
步骤（2）的总浸膏，用二氯甲烷/三氯甲烷-甲醇系统100:1-1:100进行硅胶柱层析粗分成三段：
第一段是二氯甲烷/三氯甲烷-甲醇V/V =80:1-70:1的粗馏分，以甲醇-水10%-70%为流动相，先进行ODS柱层析分离，再将ODS柱分离得到的馏分，利用双波长全制备液相分离纯化得到化合物T1；
第二段是二氯甲烷/三氯甲烷-甲醇V/V =60：1-50：1的粗馏分，以甲醇-水10%-80%为流动相，先进行ODS柱层析分离，再将ODS柱分离得到的馏分，利用双波长全制备液相分离纯化得到化合物T3、T4和T5；
第三段是二氯甲烷/三氯甲烷-甲醇V/V =40:1-10：1的粗馏分，以甲醇-水10%-55%为流动相，先进行ODS柱层析分离，再将ODS柱分离得到的馏分，利用双波长全制备液相分离纯化得到化合物T6；
Figure 530747DEST_PATH_IMAGE004
Figure 116449DEST_PATH_IMAGE005
Figure 546294DEST_PATH_IMAGE006
Figure 787919DEST_PATH_IMAGE008
Figure 125360DEST_PATH_IMAGE007
。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，第一段以甲醇-水30-40%为流动相分离纯化得化合物T1；第二段以甲醇-水30-40%为流动相分离纯化得化合物T3、T4和T5；第三段中利用双波长全制备液相以甲醇-水50-60%为流动相分离纯化得化合物T6。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的固体大米培养基组成为：大米 35-45 g，蒸馏水 50-55 mL，装于 200-300 mL 锥形瓶中，pH自然，于121℃灭菌 30-60 min。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的菌种Chaetomiumsp.的接种浓度为：105-107个/mL。
8.权利要求1或2所述的二氯雷琐酚类化合物或其药学上可接受的盐或权利要求3所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为T淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、巨细胞瘤。
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