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CN111954668A - 稠合噻吩衍生物及其用途 - Google Patents

稠合噻吩衍生物及其用途 Download PDF

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CN111954668A
CN111954668A CN201980012508.4A CN201980012508A CN111954668A CN 111954668 A CN111954668 A CN 111954668A CN 201980012508 A CN201980012508 A CN 201980012508A CN 111954668 A CN111954668 A CN 111954668A
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CN
China
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alkyl
group
optionally substituted
compound
clostridium
Prior art date
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Pending
Application number
CN201980012508.4A
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艾瑞克·梅尔德伦
贝诺伊特·德沙塞
彼得·梅钦
罗贝塔·拉纳罗
卡勒姆·麦克劳德
卡里纳·法比耶娜·马拉古
尼古拉斯·普罗伊斯
大卫·理查德·维西
保罗·科林·米歇尔·温希普
马克·钱伯斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Enyo Pharma SA
Original Assignee
Enyo Pharma SA
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Publication date
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Abstract

本发明涉及一类新型稠合噻吩衍生物及其用于治疗疾病例如感染、癌症、代谢性疾病、心血管疾病、铁贮积病症和炎性病症的用途。

Description

稠合噻吩衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及医学领域，特别是稠合噻吩衍生物及其用于治疗疾病例如感染、癌症、代谢性疾病、心血管疾病、铁贮积病症和炎性病症的用途。
背景技术
病毒是仅在其它生物体的活细胞内复制的小型感染因子。它们可以感染从动物和植物到微生物(包括细菌和古细菌)的所有类型的生命形式。其中，已知有超过400种病毒可引起人类疾病，其中许多会导致严重的病变，最终导致死亡。具体来说，在2012年，HIV被归类为全球第六大死亡原因，每年有150万例死亡(WHO,Fact sheet N°310,2014)。季节性流感病毒可引起流感，流感影响了约20％的世界人口并且每年造成250,000至500,000例死亡(WHO,Fact sheet N°211,2014)。在其它实例中，乙型和丙型肝炎每年总计造成约140万例死亡，并且人类乳头瘤病毒造成宫颈癌(全球第二常见女性癌症)，在2012年导致270,000例死亡(WHO,Fact sheets,2016)。
因为病毒利用宿主细胞内的重要代谢途径进行复制，所以，如果不使用一般对宿主细胞产生毒性作用的药物，则它们很难消除。对于病毒性疾病最有效的医学方法是提供感染免疫力的疫苗接种和选择性干扰病毒复制的抗病毒药物。对于预防用途，疫苗对稳定的病毒非常有效。然而，疫苗在治疗已经被感染的患者中用途有限。它们也很难成功地部署来抵抗快速突变的病毒，例如流感(每年更新其疫苗)和HIV。在这些情况下，抗病毒药物可能特别有用。
抗病毒药物是具体用于治疗病毒感染的一类药物。抗病毒药物不会破坏其目标病原体，而是会抑制其发展。抗病毒药物可以靶向病毒生命周期的任何阶段：附着于宿主细胞，将病毒基因和可能的酶释放到宿主细胞中，使用宿主细胞机制复制病毒成分，将病毒成分组装成完整的病毒颗粒，以及释放病毒颗粒以感染新的宿主细胞。最常见的抗病毒药物是可阻断病毒复制的核苷类似物。大多数抗病毒药物用于特定的病毒感染，而广谱抗病毒药物可有效对抗宽范围的病毒。
抗病毒药物开发后不久，就会出现耐药性。抗病毒药物耐药性可以定义为通过针对预防特定病毒引起的相关疾病的最低效或完全无效的治疗反应而对药物的易感性降低。抗病毒药物耐药性仍然是抗病毒治疗的主要障碍，因为它已发展到几乎所有特异性和有效的抗病毒药物。例如，可用于治疗和预防流感的抗病毒药物主要有两类：M2抑制剂(金刚烷胺和金刚乙胺)和神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦(oseltamivir)和扎那米韦(zanamivir))。尽管这些药物在降低与流感有关的发病率和死亡率方面有效，但是耐药性的出现对其应用构成了严重限制，并且迫切需要开发针对耐药性形式的新型抗流感药物。
因此，当今强烈需要开发新型抗病毒药物，特别是广谱抗病毒药物。本发明试图满足这些和其它需要。
发明内容
本发明涉及一种式(I)化合物：
Figure BDA0002623493230000021
其中：
Figure BDA0002623493230000022
X表示：
· -CR1bR1b'单元，
Figure BDA0002623493230000023
n是0、1或2；
Figure BDA0002623493230000031
R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'独立地表示：
· 氢，
· 卤素，
· (C1-C6)烷基，其任选被至少一个卤素取代，优选任选被至少一个氟取代，
· (C1-C6)烷基氧基，
· 氰基，
· 芳基，其任选被选自以下的至少一个基团取代：
o 卤素，
o (C1-C6)烷基，其任选被至少一个卤素取代，优选任选被至少一个氟取代，
o 羟基，和
o (C1-C6)烷基氧基；或
· R1a和R1a'、R1b和R1b'、R1c和R1c'以及R1d和R1d'一起形成环烷基，优选环丙基；或
· R1a或R1a'和R1d或R1d'一起形成桥连碳环基；
并且其中选自R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'的至少两个基团不是氢；
Figure BDA0002623493230000032
R2表示-COOH；
Figure BDA0002623493230000033
R3表示：
· 饱和或不饱和的5-10元环，其选自以下：
o 任选与间二氧杂环戊烯稠合的芳基，
o 杂芳基，
o 环烷基，
o 杂环烷基，和
o 5-10元桥连碳环基或杂环基，
所述5-10元环任选被选自以下的至少一个基团取代：
-卤素，
-任选被至少一个卤素取代、优选任选被至少一个氟、或者(C1-C6)烷基氧基取代的(C1-C6)烷基，
- -NH-(C1-C6)烷基或-N-((C1-C6)烷基)2，其任选被杂环烷基或(C1-C6)烷基氧基取代，
- -NH-杂环烷基、-NH-环烷基、-N((C1-C6)烷基)-杂环烷基或-N((C1-C6)烷基)-环烷基，其任选被(C1-C6)烷基氧基或-CO-R4取代，其中R4是氢或(C1-C6)烷基，
-羟基、-CO-R4或-CO2R4，其中R4是氢或(C1-C6)烷基，
-(C1-C6)烷基氧基，其任选被选自以下的至少一个基团取代：卤素，优选氟，羟基，(C1-C6)烷基氧基，-NR5R6，其中R5和R6独立地是氢或(C1-C6)烷基，-NHCOR7，-NHCO2R7，其中R7是(C1-C6)烷基，-CO2R4，其中R4是氢或(C1-C6)烷基，和杂环，
- -NHCOR7或-NHCO2R7，其中R7是(C1-C6)烷基，和
-杂环烷基、杂环烷基氧基或螺杂环烷基，其任选被(C1-C6)烷基氧基、羟基、卤素或任选被(C1-C6)烷基氧基取代的(C1-C6)烷基取代；和
其立体异构体和药用盐；并且
条件是所述式(I)化合物不是2-[(4-氯苯甲酰基氨基]-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸。
本发明还涉及一种用于治疗选自以下的疾病的化合物：感染，优选病毒或细菌感染，癌症，代谢性疾病，心血管疾病，炎性病症，和铁贮积疾病/病症，其中所述化合物具有式(I)：
Figure BDA0002623493230000041
其中：
Figure BDA0002623493230000044
X表示：
· -CR1bR1b'单元；
Figure BDA0002623493230000042
n是0、1或2；
Figure BDA0002623493230000043
R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'独立地表示：
· 氢，
· 卤素，
· (C1-C6)烷基，其任选被至少一个卤素取代，优选任选被至少一个氟取代，
· (C1-C6)烷基氧基，
· 氰基，
· 芳基，其任选被选自以下的至少一个基团取代：
o 卤素，
o (C1-C6)烷基，其任选被至少一个卤素取代，优选任选被至少一个氟取代，
o 羟基，和
o (C1-C6)烷基氧基，
· R1a和R1a'、R1b和R1b'、R1c和R1c'以及R1d和R1d'一起形成环烷基，优选环丙基；或
· R1a或R1a'和R1d或R1d'一起形成桥连碳环基；
并且其中选自R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'的至少两个基团不是氢；
Figure BDA0002623493230000051
R2表示-COOH；
Figure BDA0002623493230000052
R3表示：
· 饱和或不饱和的5-10元环，其选自以下：
o 任选与间二氧杂环戊烯稠合的芳基，
o 杂芳基，
o 环烷基，
o 杂环烷基，和
o 5-10元桥连碳环基或杂环基，
所述5-10元环任选被选自以下的至少一个基团取代：
-卤素，
-任选被至少一个卤素取代、优选任选被至少一个氟、或者(C1-C6)烷基氧基取代的(C1-C6)烷基，
- -NH-(C1-C6)烷基或-N-((C1-C6)烷基)2，其任选被杂环烷基或(C1-C6)烷基氧基取代，
- -NH-杂环烷基、-NH-环烷基、-N((C1-C6)烷基)-杂环烷基或-N((C1-C6)烷基)-环烷基，其任选被(C1-C6)烷基氧基或-CO-R4取代，其中R4是氢或(C1-C6)烷基，
-羟基、-CO-R4或-CO2R4，其中R4是氢或(C1-C6)烷基，
-(C1-C6)烷基氧基，其任选被选自以下的至少一个基团取代：卤素，优选氟，羟基，(C1-C6)烷基氧基，-NR5R6，其中R5和R6独立地是氢或(C1-C6)烷基，-NHCOR7，-NHCO2R7，其中R7是(C1-C6)烷基，-CO2R4，其中R4是氢或(C1-C6)烷基，和杂环，
- -NHCOR7或-NHCO2R7，其中R7是(C1-C6)烷基，和
-杂环烷基、杂环烷基氧基或螺杂环烷基，其任选被(C1-C6)烷基氧基、羟基、卤素或任选被(C1-C6)烷基氧基取代的(C1-C6)烷基取代，和
其立体异构体和药用盐。
在一个特定的实施方式中，R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'独立地表示氢，(C1-C6)烷基，优选(C1-C3)烷基，任选被至少一个卤素取代，优选任选被至少一个氟取代，或卤素，优选氟；R1a或R1a'和R1d或R1d'一起形成桥连碳环基；和/或R1a和R1a'、R1b和R1b'、R1c和R1c'、或R1d和R1d'一起形成环丙基。
优选地，R1a＝R1a'，R1b＝R1b'，R1c＝R1c'，并且R1d＝R1d'。
在一个特定的实施方式中，选自R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'的两个基团表示甲基，其它是氢。
在第二特定实施方式中，选自R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'的至少三个基团、优选四个基团表示甲基，其它是氢。
在第三特定实施方式中，R1b和R1b'一起形成环烷基，优选环丙基，并且R1a、R1a'、R1c、R1c'、R1d和R1d'是氢。
特别地，R3表示苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基或吡唑基，优选苯基，其任选被至少一个如本文所定义的基团取代。
在一个实施方式中，R3表示苯基，其任选被选自以下的至少一个基团取代：
-卤素，优选氟或溴；
-(C1-C6)烷基，其任选被至少一个卤素取代，优选任选被至少一个氟取代，
- -NH-(C1-C6)烷基或-N-((C1-C6)烷基)2，其任选被以下取代：(C1-C6)烷基氧基，选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、哌啶基和氮杂环丁烷基的杂环烷基，或环烷基，优选环丁基或环己基，所述环烷基和杂环烷基任选被(C1-C6)烷基氧基或-CO-R4取代，其中R4是氢或(C1-C6)烷基，
- -NH-杂环烷基、-NH-环烷基、-N((C1-C6)烷基)-杂环烷基或-N((C1-C6)烷基)-环烷基，优选-NH-四氢吡喃基、-N(CH3)-四氢吡喃基、-NH-四氢呋喃基、NH-哌啶基、-NH-氮杂环丁烷基、-NH-氧杂环丁烷基、-NH-环己基或-N(CH3)-环丁基，所述-NH-杂环烷基、-NH-环烷基、-N((C1-C6)烷基)-杂环烷基或-N((C1-C6)烷基)-环烷基任选被(C1-C6)烷基氧基或-CO-R4取代，其中R4是氢或(C1-C6)烷基，
-(C1-C6)烷基氧基，其任选被选自以下的至少一个基团取代：卤素，优选氟，(C1-C6)烷基氧基，和杂环，优选四氢吡喃基或氧杂环丁烷基(oxatenyl)，和
-杂环烷基，优选吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和氮杂环丁烷基，或螺杂环烷基，优选与氧杂环丁烷基螺环连接的哌啶基，所述杂环烷基和螺杂环烷基任选被(C1-C6)烷基氧基、羟基、卤素或任选被(C1-C6)烷基氧基取代的(C1-C6)烷基取代，和
-杂环烷基氧基，优选四氢吡喃基氧基。
在另一个实施方式中，R3表示吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基或吡嗪基，优选吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡唑基，其任选被选自以下的至少一个基团取代：
-(C1-C6)烷基，其任选被至少一个卤素、优选氟取代，或被杂环烷基、优选四氢吡喃基取代，
-(C1-C6)烷基氧基，其任选被选自卤素、优选氟的至少一个基团取代，
-杂环烷基，优选吗啉基，和
-杂环烷基氧基，优选四氢吡喃基氧基。
在一个优选的实施方式中，所述化合物或式(I)使用的化合物选自表A的化合物。
本发明的另一个目的是用作药物的如上文所定义的新的式(I)化合物。本发明的另一个目的是一种药物组合物，其包含如上文所定义的新化合物和可接受的药用赋形剂。在另一个进一步的特定实施方式中，本发明涉及用于治疗衰老或神经退行性疾病或病症的本发明的新化合物。
在一个特定的实施方式中，所述病毒感染是选自以下的病毒的感染：甲病毒科(Alphaviridae)、黄病毒科(Flaviviridae)、嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)、正粘病毒科(Orthomyxoviridae)、乳多空病毒科(Papovaviridae)、副粘病毒科(Paramyxoviridae)、微小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)、多瘤病毒科(Polyomaviridae)、呼肠孤病毒科(Reoviridae)、反转录病毒科(Retroviridae)、弹状病毒科(Rhabdoviridae)和烟草花叶病毒(Tobamoviruses)。
在另一个特定的实施方式中，所述细菌感染是选自以下的细菌的感染：幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、嗜酸假单胞菌(Pseudomonas acidovorans)、产酸假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophilia)、大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、福氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、宋内志贺氏菌(Shigella sonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)、图拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、摩氏摩根菌(Morganellamorganii)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、寻常变形杆菌(Proteus vulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providenciarettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、醋酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、假结核耶尔森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(Yersinia intermedia)、副百日咳博德特菌(Bordetellaparapertussis)、支气管败血博德特菌(Bordetella bronchiseptica)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血性嗜血杆菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血性嗜血杆菌(Haemophilus parahaemolyticus)、杜克嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、溶血巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica)、卡他布兰汉氏菌(Branhamella catarrhalis)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、伯氏疏螺旋体菌(Borrelia burgdorferi)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血性弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、单核细胞增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)、反硝化金氏菌(Kingella denitrificans)、生吲哚金氏菌(Kingella indologenes)、金氏金氏菌(Kingella kingae)、口金氏菌(Kingella oralis)、嗜肺军团菌(Legionellapneumophila)、牛莫拉菌(Moraxella bovis)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、腔隙莫拉菌(Moraxella lacunata)、阴道加德纳菌(Gardnerella vaginalis)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、狄氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroideseggerthii)、内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、分枝杆菌种(Mycobacterium species)、溃疡棒状杆菌(Corynebacterium ulcerans)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、阴道炎加德纳菌(Gardnerella vaginitis)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、创伤弧菌(Vibrio vulnificus)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diptheriae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌(Staphylococcus hyicus)、溶血性葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)和解糖葡萄球菌(Staphylococcus saccharolyticus)。
在另一个特定的实施方式中，所述癌症选自乳腺癌，肺癌，特别是NSCLC，黑色素瘤，结肠直肠癌，星形细胞瘤癌，肝癌，白血病，特别是急性髓细胞性白血病，胃癌，头颈癌，宫颈癌，胰腺癌和卵巢癌。
在另一个特定的实施方式中，所述代谢性疾病选自糖尿病，特别是由NEET蛋白引起的糖尿病，胰岛素抵抗，胰岛素缺乏症，肝脂肪变性，非酒精性脂肪肝疾病，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，葡萄糖不耐症，肥胖症，脂肪营养不良，冠心病，糖尿病性视网膜病变，糖尿病性神经病，糖尿病性肾病，低血糖，高血糖，β细胞功能障碍或高胰岛素血症，沃尔弗拉姆综合征(Wolfram syndrome)，特别是由NEET蛋白引起的沃尔弗拉姆综合征，多囊卵巢综合征，丙酮酸脱氢酶缺乏症，奥尔布赖特(Albright)遗传性骨营养不良，胱氨酸病，果糖不耐症，沃克-沃伯格综合征(Walker-Warburg syndrome)，低β脂蛋白血症，阿尔斯特伦综合征(
Figure BDA0002623493230000111
syndrome)和肝硬化。
在另一个特定的实施方式中，所述心血管疾病选自心肌损伤、缺血、缺血再灌注损伤和高血压。
在另一个特定的实施方式中，所述炎性疾病或病症选自克罗恩病(Crohndisease)、炎性肠病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、系统性红斑狼疮、囊性纤维化、牛皮癣、感染性关节炎和多发性硬化症。
在另一个特定的实施方式中，所述铁贮积病症或疾病选自铁转运蛋白缺乏症，遗传性血色素沉着症，包括由于HFE突变引起的遗传性血色素沉着症和由于转铁蛋白受体2突变引起的遗传性血色素沉着症，青少年血色素沉着症，包括由于铁调素(hepcidin)突变引起的青少年血色素沉着症和由于血幼素(hemojuvelin)突变引起的青少年血色素沉着症，铁超负荷，包括非洲铁超负荷、转铁蛋白血症继发的铁超负荷和铜蓝蛋白血症继发的铁超负荷，地中海贫血，骨髓增生异常综合征，先天性红细胞生成异常性贫血，镰状细胞病和其它血红蛋白病，红细胞酶缺乏症和多次输血。
具体实施方式
定义
根据本发明，以下术语具有下列含义：
本文提及的带有前缀例如C1-C3、C1-C6或C2-C6的术语也可以与较低碳原子数例如C1-C2、C1-C5或C2-C5一起使用。如果例如使用术语C1-C3，则意味着相应的烃链可包含1至3个碳原子，尤其是1、2或3个碳原子。如果例如使用术语C1-C6，则意味着相应的烃链可包含1至6个碳原子，尤其是1、2、3、4、5或6个碳原子。如果例如使用术语C2-C6，则意味着相应的烃链可包含2至6个碳原子，尤其是2、3、4、5或6个碳原子。
术语“烷基”是指饱和的直链或支链的脂族基团。术语“(C1-C3)烷基”更具体地是指甲基、乙基、丙基或异丙基。术语“(C1-C6)烷基”更具体地是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。在一个优选的实施方式中，“烷基”是甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基，更优选是甲基。
术语“烯基”是指包含至少一个碳碳双键的不饱和的直链或支链的脂族基团。术语“(C2-C6)烯基”更具体地是指乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基或己烯基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”对应于通过-O-(醚)键与分子键合的如上文所定义的烷基基团。(C1-C3)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。(C1-C6)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。在一个优选的实施方式中，“烷氧基”或“烷基氧基”是甲氧基。
术语“环烷基”对应于包含3至20个碳原子的饱和或不饱和的单环、双环或三环烷基基团。它还包括稠合、桥连或螺环连接的环烷基基团。术语“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“环烷基”还可以指5-10元桥连碳环基，例如双环[2,2,1]庚基、双环[2,2,2]辛基或金刚烷基，优选双环[2,2,2]辛基。在一个优选的实施方式中，“环烷基”是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“杂环烷基”对应于如上文所定义的饱和或不饱和的环烷基基团，其还包含至少一个杂原子，例如氮、氧或硫原子。它还包括稠合、桥连或螺环连接的杂环烷基基团。代表性的杂环烷基基团包括但不限于3-二氧戊环、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、吡喃基、硫代吗啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、1,4-二
Figure BDA0002623493230000131
烷基、咪唑啉基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、吡咯烷基、
Figure BDA0002623493230000132
唑啉基、
Figure BDA0002623493230000133
唑烷基、异
Figure BDA0002623493230000134
唑啉基、异
Figure BDA0002623493230000135
唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、二氢吡喃基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基和四氢噻吩基。术语“杂环烷基”还可以指5-10元桥连杂环基，例如7-氧杂双环[2,2,1]庚基。在一个特定的实施方式中，它也可以指螺环连接的杂环烷基基团或螺杂环烷基基团，例如与氮杂环丁烷基或哌啶基螺环连接的氧杂环丁烷基。在一个优选的实施方式中，杂环烷基基团是氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基，和与氮杂环丁烷基或哌啶基螺环连接的氧杂环丁烷基。
术语“芳基”对应于具有6至12个碳原子的单环或双环芳族烃。例如，术语“芳基”包括苯基、联苯基或萘基。在一个优选的实施方式中，芳基是苯基。
如本文所用的术语“杂芳基”对应于包含5至14个原子并且包含至少一个杂原子如氮、氧或硫原子的芳族单环或多环基团。这样的单环和多环杂芳基基团的实例可以是：吡啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫杂萘基、吲哚基、吲哚啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、三嗪基、噻蒽基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、吩
Figure BDA0002623493230000136
噻基、异噻唑基、异
Figure BDA0002623493230000137
唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩
Figure BDA0002623493230000141
嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、吲哚啉基、异吲哚啉基、
Figure BDA0002623493230000142
唑烷基、苯并三唑基、苯并异
Figure BDA0002623493230000143
唑基、羟吲哚基、苯并
Figure BDA0002623493230000144
唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、靛红基、二氢吡啶基、嘧啶基、s-三嗪基、
Figure BDA0002623493230000145
唑基或硫代呋喃基。在一个优选的实施方式中，杂芳基基团是吡啶基、呋喃基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和异
Figure BDA0002623493230000146
唑基。
术语“稠合芳基杂环烷基”和“稠合芳基环烷基”对应于其中如上文所定义的芳基通过至少两个碳与如上文所定义的杂环烷基或环烷基结合的双环基团。换句话说，芳基与杂环烷基或环烷基共用碳键。稠合芳基杂环烷基是例如苯并间二氧杂环戊烯(与间二氧杂环戊烯稠合的苯基)或异苯并呋喃。稠合芳基环烷基是例如茚满。
术语“卤素”对应于氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴。
表述“至少被取代”是指所述基团被列表中的一个或几个基团取代。
“立体异构体”是具有相同分子式和键合原子顺序，但原子在空间中的3D方向不同的异构化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、顺反异构体和E-Z异构体、构象异构体和端基差向异构体(anomer)。在本发明的一个优选实施方式中，立体异构体包括非对映异构体和对映异构体。对映异构体化合物可以使用本领域技术人员已知的任何纯化方法(例如LC/MS和手性HPLC分析方法和手性SFC纯化方法)从外消旋化合物制备。
“药用盐”包括无机酸盐以及有机酸盐。合适的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸等。合适的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、甲磺酸等。药学上无机或有机酸加成盐的其它实例包括在J.Pharm.Sci.1977,66,2以及《药用盐手册：性质、选择和使用》(Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use),P.Heinrich Stahl和CamilleG.Wermuth编,2002中列出的药用盐。在一个优选的实施方式中，所述盐选自马来酸盐、氯水合物、溴水合物和甲磺酸盐。“药用盐”还包括无机碱盐以及有机碱盐。合适的无机碱的代表性实例包括钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙或镁盐，或铵盐。合适的与有机碱形成的盐的代表性实例包括例如与甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。在一个优选的实施方式中，所述盐选自钠盐和钾盐。
如本文所用，术语“治疗”是指旨在改善患者健康状况的任何行为，例如治疗、防止、预防和延缓疾病，特别是感染，优选病毒感染。在某些实施方式中，这些术语是指疾病或与其相关的症状的改善或消除。在其它实施方式中，该术语是指使疾病的扩散或恶化程度最小化，这是由对患有这种疾病的受试者施用一种或多种治疗剂所引起的。
如本文所用，术语“受试者”、“个体”或“患者”是可互换的，并且是指动物，优选哺乳动物，甚至更优选人类，包括成人、儿童、新生儿和胎儿。然而，术语“受试者”也可以指非人类动物，特别是哺乳动物，例如狗、猫、马、牛、猪、绵羊和非人灵长类动物等。
术语“数量”、“量”和“剂量”在本文可互换使用，并且可以指分子的绝对定量。
如本文所用，术语“有效成分”、“活性成分”和“活性药物成分”是等同的，并且是指具有治疗效果的药物组合物的组分。
如本文所用，术语“治疗效果”是指由根据本发明的活性成分或药物组合物诱导的效果，其能够预防或延迟疾病或病症的出现或发展，或能够治愈或减轻疾病或病症的影响。
如本文所用，术语“有效量”是指预防、消除或减少疾病、特别是感染性疾病的有害作用的活性成分或药物组合物的量。显然，本领域技术人员可以根据所治疗的受试者、疾病的性质等来调整施用量。特别地，施用的剂量和方案可以根据以下因素而改变：待治疗疾病的性质、阶段和严重程度，以及待治疗受试者的体重、年龄和整体健康状况，以及医生的判断。
如本文所用，术语“赋形剂或药学上可接受的载体”是指药物组合物中存在的除活性成分以外的任何成分。其添加可以旨在向最终产品赋予特定的稠度或其它物理或味觉特性。赋形剂或药学上可接受的载体必须与活性成分没有任何相互作用，特别是化学相互作用。
如本文所用，术语“调节剂”是指靶向、添加、施加或作用于另一者以调节反应或防止不期望的改变的分子、化学物质或物质。如本文所用，术语“调节剂”是指对NEET蛋白的Fe-S团簇结合具有影响的任何分子或化合物。如本文所用的“调节剂”可以是稳定剂或去稳定剂。如本文所用的术语“稳定剂”是指能够使结合NEET蛋白的Fe-S团簇稳定化的任何化合物、化学物质或物质。特别地，稳定剂降低铁(Fe)的解离速率或减慢结合的Fe-S的释放。在一个优选的实施方式中，当如本文所公开的本发明化合物能够将达到50％的Fe-S团簇结合损失所需的时间增加超过25％时，其可以是“稳定剂”。如本文所用的术语“去稳定剂”是指能够使结合NEET蛋白的Fe-S团簇不稳定的任何化合物、化学物质或物质。特别地，去稳定剂增强了铁(Fe)的解离速率。在一个优选的实施方式中，当如本文所公开的本发明化合物能够将达到50％的Fe-S团簇结合损失所需的时间减少超过25％时，其可以是“去稳定剂”。调节剂的作用可以通过实施例B3中详述的方案来确定。
化合物
本发明提供了具有治疗意义的新型化合物。根据本发明，化合物具有以下式(I)：
Figure BDA0002623493230000171
其中：
Figure BDA0002623493230000172
X表示：
· -CR1bR1b'单元，
Figure BDA0002623493230000173
n是0、1或2；
Figure BDA0002623493230000174
R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'独立地表示：
· 氢，
· 卤素，
· (C1-C6)烷基，其任选被至少一个卤素取代，优选任选被至少一个氟取代，
· (C1-C6)烷基氧基，
· 氰基，
· 芳基，其任选被选自以下的至少一个基团取代：
o 卤素，
o (C1-C6)烷基，其任选被至少一个卤素取代，优选任选被至少一个氟取代，
o 羟基，和
o (C1-C6)烷基氧基；或
· R1a和R1a'、R1b和R1b'、R1c和R1c'以及R1d和R1d'一起形成环烷基，优选环丙基；或
· R1a或R1a'和R1d或R1d'一起形成桥连碳环基；
并且其中选自R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'的至少两个基团不是氢；
Figure BDA0002623493230000181
R2表示-COOH；
Figure BDA0002623493230000182
R3表示：
· 饱和或不饱和的5-10元环，其选自以下：
o 任选与间二氧杂环戊烯稠合的芳基，
o 杂芳基，
o 环烷基，
o 杂环烷基，和
o 5-10元桥连碳环基或杂环基，
所述5-10元环任选被选自以下的至少一个基团取代：
-卤素，
-任选被至少一个卤素取代、优选任选被至少一个氟、或者(C1-C6)烷基氧基取代的(C1-C6)烷基，
- -NH-(C1-C6)烷基或-N-((C1-C6)烷基)2，其任选被杂环烷基或(C1-C6)烷基氧基取代，
- -NH-杂环烷基、-NH-环烷基、-N((C1-C6)烷基)-杂环烷基或-N((C1-C6)烷基)-环烷基，其任选被(C1-C6)烷基氧基或-CO-R4取代，其中R4是氢或(C1-C6)烷基，
-羟基、-CO-R4或-CO2R4，其中R4是氢或(C1-C6)烷基，
-(C1-C6)烷基氧基，其任选被选自以下的至少一个基团取代：卤素，优选氟，羟基，(C1-C6)烷基氧基，-NR5R6，其中R5和R6独立地是氢或(C1-C6)烷基，-NHCOR7，-NHCO2R7，其中R7是(C1-C6)烷基，-CO2R4，其中R4是氢或(C1-C6)烷基，和杂环，
- -NHCOR7或-NHCO2R7，其中R7是(C1-C6)烷基，和
-杂环烷基、杂环烷基氧基或螺杂环烷基，其任选被(C1-C6)烷基氧基、羟基、卤素或任选被(C1-C6)烷基氧基取代的(C1-C6)烷基取代；和
其立体异构体和药用盐；并且
条件是所述式(I)化合物不是2-[(4-氯苯甲酰基氨基]-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸。
所述化合物-[(4-氯苯甲酰基氨基]-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸具有下式：
Figure BDA0002623493230000191
如实施例所示，本发明人已经证实所述式(I)化合物的抗病毒作用。因此，所述化合物可用作抗病毒药物，即用于治疗病毒感染。所述化合物也可用于治疗细菌感染、癌症、代谢性疾病、心血管疾病、铁贮积病症或炎性病症。因此，本发明涉及根据本发明使用的化合物，所述化合物具有式(I)：
Figure BDA0002623493230000192
其中：
Figure BDA0002623493230000193
X表示：
· -CR1bR1b'单元，
Figure BDA0002623493230000194
n是0、1或2；
Figure BDA0002623493230000195
R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'独立地表示：
· 氢，
· 卤素，
· (C1-C6)烷基，其任选被至少一个卤素取代，优选任选被至少一个氟取代，
· (C1-C6)烷基氧基，
· 氰基，
· 芳基，其任选被选自以下的至少一个基团取代：
o 卤素，
o (C1-C6)烷基，其任选被至少一个卤素取代，优选任选被至少一个氟取代，
o 羟基，
o (C1-C6)烷基氧基，
· R1a和R1a'、R1b和R1b'、R1c和R1c'以及R1d和R1d'一起形成环烷基，优选环丙基；或
· R1a或R1a'和R1d或R1d'一起形成桥连碳环基；
并且其中选自R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'的至少两个基团不是氢；
Figure BDA0002623493230000201
R2表示-COOH；
Figure BDA0002623493230000202
R3表示：
· 饱和或不饱和的5-10元环，其选自以下：
o 任选与间二氧杂环戊烯稠合的芳基，
o 杂芳基，
o 环烷基，
o 杂环烷基，和
o 5-10元桥连碳环基或杂环基，
所述5-10元环任选被选自以下的至少一个基团取代：
-卤素，
-任选被至少一个卤素取代、优选任选被至少一个氟、或者(C1-C6)烷基氧基取代的(C1-C6)烷基，
- -NH-(C1-C6)烷基或-N-((C1-C6)烷基)2，其任选被杂环烷基或(C1-C6)烷基氧基取代，
- -NH-杂环烷基、-NH-环烷基、-N((C1-C6)烷基)-杂环烷基或-N((C1-C6)烷基)-环烷基，其任选被(C1-C6)烷基氧基或-CO-R4取代，其中R4是氢或(C1-C6)烷基，
-羟基、-CO-R4或-CO2R4，其中R4是氢或(C1-C6)烷基，
-(C1-C6)烷基氧基，其任选被选自以下的至少一个基团取代：卤素，优选氟，羟基，(C1-C6)烷基氧基，-NR5R6，其中R5和R6独立地是氢或(C1-C6)烷基，-NHCOR7，-NHCO2R7，其中R7是(C1-C6)烷基，-CO2R4，其中R4是氢或(C1-C6)烷基，和杂环，
- -NHCOR7或-NHCO2R7，其中R7是(C1-C6)烷基，和
-杂环烷基、杂环烷基氧基或螺杂环烷基，其任选被(C1-C6)烷基氧基、羟基、卤素或任选被(C1-C6)烷基氧基取代的(C1-C6)烷基取代，
及其立体异构体和药用盐。
根据本发明，选自R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'的至少两个基团不是氢。这排除其中所有R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'都是氢或者其中R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'中仅一者是如本文所定义的基团并且其它是氢的式(I)化合物。因此，在一个特定方面，选自R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d、R1d'的至少两个、三个或四个基团不是氢。
优选地，R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'独立地表示氢或(C1-C6)烷基，优选(C1-C3)烷基，仍更特别是甲基，其任选被至少一个卤素取代，优选任选被至少一个氟取代(例如三氟甲基)。
更优选地，所述式(I)化合物具有R1a＝R1a'，R1b＝R1b'，R1c＝R1c'，并且R1d＝R1d'。
在一个特定的实施方式中，选自R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'的两个基团独立地表示氢或(C1-C6)烷基，优选(C1-C3)烷基，仍更特别是甲基，其任选被至少一个卤素取代，优选任选被至少一个氟取代。优选地，选自R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'的两个基团表示甲基并且其它是氢。在一个优选的实施方式中，当n是1或2时，优选当n是1时，R1b和R1b'表示甲基并且R1a、R1a'、R1c、R1c'、R1d和R1d'表示氢。在另一个优选的实施方式中，当n是1或2时，优选当n是1时，R1c和R1c'表示甲基并且R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1d和R1d'表示氢。在另一个优选的实施方式中，当n是1或2时，优选当n是1时，R1d和R1d'表示甲基并且R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c和R1c'表示氢。在另一个优选的实施方式中，当n是0时，R1d和R1d'表示甲基并且R1b、R1b'、R1c和R1c'表示氢。
在另一个特定的实施方式中，选自R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'的至少三个基团、优选三个或四个基团独立地表示氢或(C1-C6)烷基，优选(C1-C3)烷基，其任选被至少一个卤素取代，优选任选被至少一个氟取代。
在一个优选的实施方式中，选自R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'的三个基团独立地表示氢或(C1-C6)烷基，优选(C1-C3)烷基，其任选被至少一个卤素取代，优选任选被至少一个氟取代。选自R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'的优选三个基团表示甲基并且其它是氢。在一个优选的实施方式中，当n是1或2时，优选当n是1时，R1b和R1b'表示甲基，R1a、R1a'、R1c和R1c'表示氢并且R1d和R1d'中的一者表示甲基，另一者表示氢。在一个优选的实施方式中，当n是0时，R1b和R1b'表示甲基，R1c和R1c'表示氢并且R1d和R1d'中的一者表示甲基，另一者表示氢。
在另一个优选的实施方式中，选自R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'的四个基团独立地表示氢或(C1-C6)烷基，优选(C1-C3)烷基，其任选被至少一个卤素取代，优选任选被至少一个氟取代。选自R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'的优选四个基团表示甲基并且其它是氢。在一个优选的实施方式中，当n是1或2时，优选当n是1时，R1a、R1a'、R1c和R1c'表示甲基，并且R1b、R1b'、R1d和R1d'表示氢。
在另一个特定的实施方式中，R1b和R1b'一起形成环丙基，并且R1a、R1a'、R1c、R1c'、R1d和R1d'是氢。在一个优选的实施方式中，当n是1时，R1b和R1b'一起形成环丙基并且R1a、R1a'、R1c、R1c'、R1d和R1d'是氢。
在另一个特定的实施方式中，当n是1时，R1a或R1a'和R1d或R1d'一起形成桥连碳环基，并且R1b、R1b'、R1c和R1c'优选是氢。在本发明的另一个特定的实施方式中，R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'独立地表示氢，卤素，优选氟，或任选被取代的芳基，并且选自R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'的至少两个基团不是氢。所述芳基，优选苯基，可被选自以下的至少一个基团取代：卤素，任选被至少一个卤素取代、优选任选被至少一个氟取代的(C1-C6)烷基，羟基，和(C1-C6)烷基氧基。在一个优选的实施方式中，R1b和R1b'中的一者是苯基并且另一者是氰基，并且R1a、R1a'、R1c、R1c'、R1d和R1d'是氢。在另一个优选的实施方式中，R1b和R1b'表示氟并且R1a、R1a'、R1c、R1c'、R1d和R1d'是氢。
根据本发明，R2表示-COOH。
本文还描述了如上文在任何特定实施方式中所述的式(I)化合物，其中R2表示：
· -CO2R4，其中R4是(C1-C6)烷基；或
· 饱和或不饱和的5-10元环，其选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，所述5-10元环任选被以下取代：羟基，卤素，或任选被至少一个卤素取代、优选任选被至少一个氟取代的(C1-C6)烷基，
并且n、R1a、R1a'、R1c、R1c'、R1d、R1d'和R3如本文所定义。
在一个实施方式中，所述5-10元环被选择以作为羧基基团的(生物)等排体。
在一个优选的实施方式中，R2表示杂芳基，优选四唑基，任选被羟基取代的芳基，优选被羟基或-CO2R4取代的苯基，其中R4是氢或(C1-C6)烷基，优选乙基。在一个更优选的实施方式中，R2表示-CO2R4，其中R4是氢，即-COOH。
根据本发明，所述化合物和式(I)所用化合物具有R3，其表示：
· 饱和或不饱和的5-10元环，其选自以下：
o 任选与间二氧杂环戊烯稠合的芳基，
o 杂芳基，
o 环烷基，
o 杂环烷基，和
o 5-10元桥连碳环基或杂环基，
所述5-10元环任选被选自以下的至少一个基团取代：
-卤素，
-任选被至少一个卤素取代、优选任选被至少一个氟、或者(C1-C6)烷基氧基取代的(C1-C6)烷基，
- -NH-(C1-C6)烷基或-N-((C1-C6)烷基)2，其任选被杂环烷基或(C1-C6)烷基氧基取代，
- -NH-杂环烷基、-NH-环烷基、-N((C1-C6)烷基)-杂环烷基或-N((C1-C6)烷基)-环烷基，其任选被(C1-C6)烷基氧基或-CO-R4取代，其中R4是氢或(C1-C6)烷基，
-羟基、-CO-R4或-CO2R4，其中R4是氢或(C1-C6)烷基，
-(C1-C6)烷基氧基，其任选被选自以下的至少一个基团取代：卤素，优选氟，羟基，(C1-C6)烷基氧基，-NR5R6，其中R5和R6独立地是氢或(C1-C6)烷基、-NHCOR7，-NHCO2R7，其中R7是(C1-C6)烷基，-CO2R4，其中R4是氢或(C1-C6)烷基，和杂环，
- -NHCOR7或-NHCO2R7，其中R7是(C1-C6)烷基，和
-杂环烷基、杂环烷基氧基或螺杂环烷基，其任选被(C1-C6)烷基氧基、羟基、卤素或任选被(C1-C6)烷基氧基取代的(C1-C6)烷基取代，
并且n、R1a、R1a'、R1c、R1c'、R1d、R1d'和R2如本文所定义。
在一个特定的实施方式中，R3表示苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基或吡唑基，优选苯基，其任选被至少一个如上文所定义的基团取代。
在一个优选的实施方式中，R3表示苯基，其任选被选自以下的至少一个基团取代：
-卤素，优选氟或溴；
-(C1-C6)烷基，其任选被至少一个卤素取代，优选任选被至少一个氟取代，
- -NH-(C1-C6)烷基、-N-((C1-C6)烷基)2，其任选被以下取代：(C1-C6)烷基氧基，选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基和氮杂环丁烷基的杂环烷基，或环烷基，优选环丁基或环己基，所述环烷基和杂环烷基任选被(C1-C6)烷基氧基或-CO-R4取代，其中R4是氢或(C1-C6)烷基，
- -NH-杂环烷基、-NH-环烷基、-N((C1-C6)烷基)-杂环烷基或-N((C1-C6)烷基)-环烷基，优选-NH-四氢吡喃基、-N(CH3)-四氢吡喃基、-NH-四氢呋喃基、NH-哌啶基、-NH-氮杂环丁烷基、-NH-氧杂环丁烷基、-NH-环己基或-N(CH3)-环丁基，所述-NH-杂环烷基、-NH-环烷基、-N((C1-C6)烷基)-杂环烷基或-N((C1-C6)烷基)-环烷基任选被(C1-C6)烷基氧基或-CO-R4取代，其中R4是氢或(C1-C6)烷基，
-(C1-C6)烷基氧基，其任选被选自以下的至少一个基团取代：卤素，优选氟，(C1-C6)烷基氧基，和杂环，优选四氢吡喃基或氧杂环丁烷基，
-杂环烷基，优选吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和氮杂环丁烷基，或螺杂环烷基，优选与氧杂环丁烷基螺环连接的哌啶基，所述杂环烷基和螺杂环烷基任选被(C1-C6)烷基氧基、羟基、卤素或任选被(C1-C6)烷基氧基取代的(C1-C6)烷基取代，和
-杂环烷基氧基，优选四氢吡喃基氧基。
在一个优选的实施方式中，R3是苯基，即未取代的苯基。
在另一个优选的实施方式中，R3是被至少一个基团取代的苯基，所述基团选自卤素，优选氯、氟或溴，甲基，三氟甲基，羟基，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，被甲氧基取代的乙氧基(-O-(CH2)2-OCH3)或被羟基取代的乙氧基(-O-(CH2)2-OH)，和-NHCOR7，其中R7是甲基。
在另一个优选的实施方式中，R3是被以下取代的苯基：杂环，优选氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基或与氧杂环丁烷基螺环连接的氮杂环丁烷基或哌啶基，所述杂环任选被甲氧基、乙氧基、羟基、任选被甲氧基取代的甲基、卤素、优选氟取代。
在另一个优选的实施方式中，R3是被-NH-(C1-C6)烷基或-N-((C1-C6)烷基)2取代，任选被杂环烷基或(C1-C6)烷基氧基，优选-NH-CH2-氮杂环丁烷基、-NH-CH2-氧杂环丁烷基、-NH-(CH2)2-OCH3、-NH-(CH2)3-OCH3、-NH-CH2-四氢吡喃基、-N(CH3)-CH2-四氢吡喃基和-N(CH3)-(CH2)2-OCH3取代的苯基。
在另一个优选的实施方式中，R3是被-NH-杂环烷基、-NH-环烷基、-N((C1-C6)烷基)-环烷基或-N((C1-C6)烷基)-杂环烷基取代，任选被(C1-C6)烷基氧基或-CO-R4(其中R4是氢或(C1-C6)烷基)，优选-NH-四氢吡喃基、-NH-四氢呋喃基、-NH-氧杂环丁烷基、任选被-CO-CH3取代的-NH-哌啶基、任选被-CO-CH3取代的-NH-氮杂环丁烷基、任选被-CO-CH3取代的-N(CH3)-氮杂环丁烷基、-N(CH3)-四氢吡喃基和-NH-环己基取代的苯基。
在另一个优选的实施方式中，R3是被(C1-C6)烷基氧基，优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基取代的苯基，所述(C1-C6)烷基氧基被选自以下的基团取代：-NHCO2R7，其中R7是甲基，-NR5R6，其中R5和R6是氢，-CO2R4，其中R4是甲基，和杂环，优选四氢吡喃基或氧杂环丁烷基。
在另一个优选的实施方式中，R3是被杂环烷基氧基、优选四氢吡喃基氧基取代的苯基。
在一个更优选的实施方式中，R3是选自以下的基团：
Figure BDA0002623493230000271
Figure BDA0002623493230000281
在另一个特定的实施方式中，R3是与任选被至少一个氟取代的间二氧杂环戊烯、优选苯并[1,3]间二氧杂环戊烯稠合的芳基。
在另一个特定的实施方式中，R3是杂芳基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基或吡嗪基，优选吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡唑基，所述杂芳基任选被至少一个如上文所定义的基团取代。
在一个优选的实施方式中，R3表示吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基或吡嗪基，优选吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡唑基，其任选被选自以下的至少一个基团取代：
-(C1-C6)烷基，其任选被至少一个卤素、优选氟取代，或被杂环烷基、优选四氢吡喃基取代，
-(C1-C6)烷基氧基，其任选被选自卤素、优选氟的至少一个基团取代，
-杂环烷基，优选吗啉基，和
-杂环烷基氧基，优选四氢吡喃基氧基。
在另一个优选的实施方式中，R3表示未取代的吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡唑基。
在另一个优选的实施方式中，R3表示吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡唑基，其被选自以下的至少一个基团取代：(C1-C6)烷基，优选甲基，(C1-C6)烷基氧基，优选甲氧基，被(C1-C6)烷基氧基取代的(C1-C6)烷基，优选-(CH2)2-OCH3，四氢吡喃基，和-CH2-四氢吡喃基。
在一个更优选的实施方式中，R3是选自以下的基团：
Figure BDA0002623493230000291
在一个更优选的实施方式中，根据本发明的化合物和式(I)所用化合物选自下表A的化合物：
表A：
Figure BDA0002623493230000292
Figure BDA0002623493230000301
Figure BDA0002623493230000311
Figure BDA0002623493230000321
Figure BDA0002623493230000331
Figure BDA0002623493230000341
Figure BDA0002623493230000351
化合物的治疗用途
本发明涉及包含根据本发明的新化合物的药物或兽医学组合物。优选地，所述药物组合物还包含药学上或兽医学上可接受的载体或赋形剂。本发明涉及根据本发明的新化合物作为药物的用途。本发明还涉及一种用于治疗受试者的疾病的方法，其中将治疗有效量的根据本发明的新化合物施用于有需要的所述受试者。本发明还涉及根据本发明的新化合物用于制造药物的用途。
另外，本发明涉及一种用于治疗受试者的感染性疾病、优选病毒性疾病的方法，其中向患有感染性疾病、优选病毒性疾病的所述受试者施用治疗有效量的根据本发明的化合物。本发明涉及根据本发明的化合物作为抗感染剂、优选抗病毒剂的用途。本发明还涉及根据本发明的化合物用于制造治疗感染性疾病、优选病毒感染的药物的用途。本发明涉及用于治疗感染性疾病、优选病毒感染的根据本发明的化合物。
本发明还涉及一种用于治疗受试者的癌症的方法，其中将治疗有效量的根据本发明的化合物施用于患有癌症的所述受试者。本发明涉及根据本发明的化合物作为抗肿瘤剂的用途。本发明还涉及根据本发明的化合物用于制造治疗癌症的药物的用途。本发明涉及用于治疗癌症的根据本发明的化合物。
本发明还涉及一种用于治疗受试者的代谢性病症或疾病的方法，其中将治疗有效量的根据本发明的化合物施用于患有代谢性病症或疾病的所述受试者。本发明还涉及根据本发明的化合物用于制造治疗代谢性病症或疾病的药物的用途。本发明涉及用于治疗代谢性病症或疾病的根据本发明的化合物。
本发明还涉及一种用于治疗受试者的心血管疾病的方法，其中向患有心血管疾病的所述受试者施用治疗有效量的根据本发明的化合物。本发明还涉及根据本发明的化合物用于制造治疗心血管疾病的药物的用途。本发明涉及用于治疗心血管疾病的根据本发明的化合物。
本发明还涉及一种用于治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其中将治疗有效量的根据本发明的化合物施用于患有炎性疾病或病症的所述受试者。本发明还涉及根据本发明的化合物用于制造治疗炎性疾病或病症的药物的用途。本发明涉及用于治疗炎性疾病或病症的根据本发明的化合物。
本发明还涉及一种包含根据本发明的化合物，优选根据本发明的新化合物的植物检疫组合物。本发明还涉及根据本发明的化合物，优选根据本发明的新化合物作为植物检疫剂的用途。因此，根据本发明的化合物。本发明还涉及一种用于处理植物以抵抗感染，尤其是病毒感染的方法，所述方法包括使所述植物与有效量的根据本发明的化合物，优选根据本发明的新化合物接触。
本发明还涉及一种用于治疗受试者的衰老或神经退行性疾病或病症的方法，其中将治疗有效量的根据本发明的新化合物施用于患有衰老或神经退行性疾病或病症的所述受试者。本发明还涉及根据本发明的新化合物用于制造治疗衰老或神经退行性疾病或病症的药物的用途。本发明涉及用于治疗衰老或神经退行性疾病或病症的根据本发明的新化合物。
抗病毒剂
本发明涉及根据本发明的化合物作为抗病毒剂的用途。本发明还涉及用于治疗病毒感染的本发明化合物，本发明化合物用于制造治疗病毒感染的药物的用途，以及用于治疗受试者的病毒感染的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据本发明的化合物。
本发明还涉及本发明的化合物作为研究工具，尤其是用于研究病毒感染的用途。本发明还涉及在细胞、组织或受试者中阻断病毒感染的方法。
病毒因子(viral agent)可以是DNA病毒或RNA病毒。病毒因子可选自甲病毒科、黄病毒科、嗜肝DNA病毒科、疱疹病毒科、正粘病毒科、乳多空病毒科、副粘病毒科、微小核糖核酸病毒科、多瘤病毒科、呼肠孤病毒科、反转录病毒科、弹状病毒科和烟草花叶病毒。
在一个实施方式中，甲病毒科选自巴马森林病毒(Barmah Forest virus)、米德尔堡病毒(Middelburg virus)、恩杜姆病毒(Ndumu virus)、贝巴鲁病毒(Bebaru virus)、基孔肯雅病毒(Chikungunya virus)、马亚罗病毒(Mayaro virus)、欧尼恩病毒(O'nyong'nyong virus)、罗斯河病毒(Ross River virus)、塞姆利基森林病毒(Semliki Forestvirus)、辛德毕斯病毒(Sindbis virus)、乌纳病毒(Una virus)、东部马脑炎病毒(Easternequine encephalitis virus)、托纳特病毒(Tonate virus)、委内瑞拉马脑炎病毒(Venezuelan equine encephalitis virus)、卡巴苏病毒(Cabassou virus)、沼泽地病毒(Everglades virus)、莫斯达斯佩德拉斯病毒(Mosso das Pedras virus)、穆坎布病毒(Mucambo virus)、帕马纳病毒(Parmana virus)、皮克苏纳病毒(Pixuna virus)、里奥内格罗病毒(Rio Negro virus)、特罗卡拉病毒(Trocara virus)、奥拉病毒(Aura virus)、巴班肯病毒(Babanki virus)、孜拉加奇病毒(Kyzylagach virus)、奥克尔布病毒(Ockelbovirus)、瓦塔罗阿病毒(Whataroa virus)、睡眠病病毒、Samon胰腺疾病病毒、南方象海豹病毒(Southern elephant seal virus)和西方马脑炎病毒(Western equine encephalitisvirus)；优选选自巴马森林病毒、基孔肯雅病毒、马亚罗病毒、欧尼恩病毒、罗斯河病毒、塞姆利基森林病毒、辛德毕斯病毒、乌纳病毒、东部马脑炎病毒、托纳特病毒、委内瑞拉马脑炎病毒和西方马脑炎病毒。
在一个实施方式中，黄病毒科选自登革热病毒、丙型肝炎病毒、日本脑炎病毒、西尼罗河病毒(West Nile virus)、黄热病病毒、寨卡病毒(Zika virus)、蜱传脑炎病毒、科萨努尔森林病病毒(Kyasanur forest disease virus)、墨累谷脑炎病毒(Murray Valleyencephalitis virus)和圣路易斯脑炎病毒(Saint Louis encephalitis virus)。
在一个实施方式中，嗜肝DNA病毒科选自乙型肝炎病毒。
在一个实施方式中，疱疹病毒科选自单纯疱疹病毒1(HSV-1)、单纯疱疹病毒2(HSV-2)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、巨细胞病毒(CMV)、玫瑰疹病毒(HHV-6A和6B)、HHV-7和卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)。
在一个实施方式中，正粘病毒科选自甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、传染性鲑鱼贫血病毒(Isavirus)、托高土病毒(Thogotovirus)和夸兰加病毒(Quaranjavirus)，优选选自甲型流感病毒和乙型流感病毒。在一个实施方式中，甲型流感病毒选自以下亚型：H1N1、H1N2、H2N2、H3N1、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H7N9、H9N2和H10N7。
在一个实施方式中，乳多空病毒科选自乳头瘤病毒(HPC)和多瘤病毒，尤其是猿猴病毒40，梅克尔细胞多瘤病毒，棘状毛发发育不良多瘤病毒(Trichodysplasia spinulosapolyomavirus)，BK多瘤病毒，JC多瘤病毒和人类多瘤病毒7。
在一个实施方式中，副粘病毒科选自腮腺炎病毒、麻疹病毒、肺病毒、偏肺病毒、禽腮腺炎病毒(Avulavirus)、蛇副粘病毒(Ferlavirus)、亨尼帕病毒(Henipavirus)和呼吸道病毒(Respirovirus)。在一个特定的实施方式中，副粘病毒科是腮腺炎病毒、麻疹病毒、人副流感病毒(HPIV)，尤其是HPIV-1、HPIV-2、HPIV-3或HPIV-4，呼吸道合胞病毒(RSV)，特别是人类呼吸道合胞病毒(HRSV)，犬瘟热病毒，海豹瘟热病毒，鲸麻疹病毒，新城疫病毒(Newcastle disease virus)，牛瘟病毒，亨德拉病毒(Hendra virus)和尼帕病毒(Nipahvirus)。
在一个实施方式中，微小核糖核酸病毒科选自口蹄疫病毒，Aquamavirus，禽肝病毒，心病毒，柯萨病毒(Cosavirus)，Dicipivirus，肠病毒，马鼻炎病毒，肝病毒，嵴病毒(Kobuvirus)，Megrivirus，副肠孤病毒(Parechovirus)，Piscevirus，鼻病毒，唾液病毒，萨佩罗病毒(Sapelovirus)，塞内卡病毒(Senecavirus)，捷申病毒(Techovirus)和震颤病毒(Tremovirus)。在一个特定的实施方式中，微小核糖核酸病毒科是鼻病毒，例如鼻病毒A、鼻病毒B或鼻病毒C。
在一个实施方式中，反转录病毒科选自：α反转录病毒，尤其是禽白血病病毒和劳斯肉瘤病毒；β反转录病毒，尤其是小鼠乳腺肿瘤病毒；γ反转录病毒，尤其是鼠白血病病毒和猫白血病病毒；δ反转录病毒，尤其是牛白血病病毒和人类嗜T淋巴细胞病毒；ε反转录病毒，尤其是沃莱真皮肉瘤病毒；慢病毒，尤其是人类免疫缺陷病毒1和猿猴、猫免疫缺陷病毒；泡沫病毒，尤其是猿猴泡沫病毒。
在一个实施方式中，弹状病毒科选自水疱病毒，尤其是水疱性口炎病毒，狂犬病病毒(lyssavirus)，狂犬病毒，暂时热病毒(Ephemerovirus)，诺拉弹状病毒(novirhabdovirus)，质型弹状病毒(cytorhabdovirus)和核型弹状病毒(nucleorhabdovirus)。
在一个优选的实施方式中，根据本发明的病毒因子选自疱疹病毒科，例如水痘带状疱疹病毒(VZV)、爱泼斯坦-巴尔(EB)病毒、1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、卡波西肉瘤疱疹病毒(KSHV)、鼠类γ-HV68病毒(γ-MHV68)或人类巨细胞病毒(HCMV)；嗜肝DNA病毒科，例如乙型肝炎病毒(HBV)；乳多空病毒科，例如16型人类乳头瘤病毒(HPV16)；细小病毒科，例如人类细小病毒B19；多瘤病毒科，例如猿猴病毒40；反转录病毒科，例如人类免疫缺陷病毒1(HIV-1)或猿猴免疫缺陷病毒1型(SIV 1)；正粘病毒科，例如甲型流感病毒；黄病毒科，例如登革热病毒或丙型肝炎病毒；微小核糖核酸病毒科，例如脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒B3(CVB3)或柯萨奇病毒B4(CVB4)；呼肠孤病毒科，例如轮状病毒；甲病毒科，例如辛德毕斯病毒；烟草花叶病毒，例如普通烟草花叶病毒(Tabacco mosaic virus)；弹状病毒科，例如水疱性口炎病毒。更优选地，根据本发明的病毒因子是流感病毒。仍优选地，根据本发明的病毒因子是甲型或乙型流感病毒，甚至更优选是甲型流感病毒。
在另一个优选的实施方式中，根据本发明的病毒因子对经典抗病毒药物呈现抗病毒耐药性。如本文所用，术语“抗病毒耐药性”、“抗病毒剂耐药性”或“抗病毒药物耐药性”是等同的，并且是指病毒抵抗先前用于治疗它们的抗病毒剂的作用的能力。抗病毒耐药性可以定义为通过针对预防特定病毒引起的相关疾病的最低效或完全无效的治疗反应而对药物的易感性降低。
在一个实施方式中，本发明的化合物可以与另一种抗病毒药物组合使用，例如但非穷举地选自以下的药剂：神经氨酸酶抑制剂，M2抑制剂，RNA聚合酶抑制剂，干扰素(免疫系统调节剂干扰素α-2a和PEG化干扰素α-2a(Pegasys)和干扰素α-2b(ViraferonPeg ouIntrona))，抗病毒疫苗，抗原性多肽或针对病毒性抗原性多肽的中和抗体。
抗细菌剂
本发明涉及根据本发明的化合物作为抗细菌剂的用途。本发明还涉及用于治疗细菌感染的本发明化合物，本发明化合物用于制造治疗细菌感染的药物的用途，以及用于治疗受试者的细菌感染的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据本发明的化合物。
细菌可以是革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌，优选是感染性细菌。这样的革兰氏阳性细菌包括但不限于巴斯德氏菌种、葡萄球菌种和链球菌种。
细菌的具体实例包括但不限于幽门螺杆菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、嗜酸假单胞菌、产酸假单胞菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、嗜水气单胞菌、大肠埃希氏杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、副伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌、痢疾志贺氏菌、福氏志贺氏菌、宋内志贺氏菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、粘质沙雷氏菌、图拉弗朗西斯菌、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、寻常变形杆菌、产碱普罗威登斯菌、雷氏普罗威登斯菌、斯氏普罗威登斯菌、鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、溶血不动杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、假结核耶尔森氏菌、中间耶尔森氏菌、副百日咳博德特菌、支气管败血博德特菌、副流感嗜血杆菌、溶血性嗜血杆菌、副溶血性嗜血杆菌、杜克嗜血杆菌、多杀巴斯德氏菌、溶血巴斯德氏菌、卡他布兰汉氏菌、胎儿弯曲杆菌、空肠弯曲杆菌、大肠弯曲杆菌、伯氏疏螺旋体菌、霍乱弧菌、副溶血性弧菌、单核细胞增生李斯特氏菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、反硝化金氏菌、生吲哚金氏菌、金氏金氏菌、口金氏菌、嗜肺军团菌、牛莫拉菌、卡他莫拉菌、腔隙莫拉菌、阴道加德纳菌、脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、普通拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、内脏拟杆菌、艰难梭菌、破伤风梭菌、分枝杆菌种、溃疡棒状杆菌、无乳链球菌、阴道炎加德纳菌、化脓性链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、具核梭杆菌、牙龈卟啉单胞菌、创伤弧菌、肉毒梭菌、白喉棒状杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、中间葡萄球菌、猪葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、人葡萄球菌或解糖葡萄球菌。
在一个特定的实施方式中，所述细菌是分枝杆菌，例如分枝杆菌种选自非洲分枝杆菌(M.africanum)、牛分枝杆菌(M.bovis)、牛分枝杆菌BCG(M.bovis BCG)、坎纳分枝杆菌(M.canetti)、山羊分枝杆菌(M.caprae)、田鼠分枝杆菌(M.microti)、M.mungi、M.orygis、海豹分枝杆菌(M.pinnipedii)、M.suricattae、结核分枝杆菌(M.tuberculosis)、鸟分枝杆菌(M.avium)、鸟分枝杆菌副结核亚种(M.avium paratuberculosis)、鸟分枝杆菌森林土壤亚种(M.avium silvaticum)、鸟分枝杆菌人猪亚种(M.avium“hominissuis”)、哥伦比亚分枝杆菌(M.colombiense)、M.indicus pranii、亚洲分枝杆菌(M.asiaticum)、戈登分枝杆菌(M.gordonae)、胃分枝杆菌(M.gastri)和堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、爱尔兰分枝杆菌(M.hiberniae)、不产色分枝杆菌(M.nonchromogenicum)、土地分枝杆菌(M.terrae)、次要分枝杆菌(M.triviale)、溃疡分枝杆菌(M.ulcerans)、假石氏分枝杆菌(M.pseudoshottsii)、石氏分枝杆菌(M.shottsii)、三重分枝杆菌(M.triplex)、日内瓦分枝杆菌(M.genavense)、佛罗伦萨分枝杆菌(M.florentinum)、缓黄分枝杆菌(M.lentiflavum)、沼泽分枝杆菌(M.palustre)、库比卡分枝杆菌(M.kubicae)、副瘰疬分枝杆菌(M.parascrofulaceum)、海德堡分枝杆菌(M.heidelbergense)、居间分枝杆菌(M.interjectum)、猿分枝杆菌(M.simiae)、波西米亚分枝杆菌(M.bohemicum)、波特尼亚分枝杆菌(M.botniense)、布兰德分枝杆菌(M.branderi)、隐藏分枝杆菌(M.celatum)、奇美拉分枝杆菌(M.chimaera)、出众分枝杆菌(M.conspicuum)、库克分枝杆菌(M.cookie)、安科纳分枝杆菌(M.doricum)、鼻疽分枝杆菌(M.farcinogenes)、嗜血分枝杆菌(M.haemophilum)、黑克肖分枝杆菌(M.heckeshornense)、胞内分枝杆菌(M.intracellular)、湖分枝杆菌(M.lacus)、麻风分枝杆菌(M.leprae)、鼠麻风分枝杆菌(M.lepraemurium)、弥漫型麻风分枝杆菌(M.lepromatosis)、M.liflandii、玛尔摩分枝杆菌(M.malmoense)、海分枝杆菌(M.marinum)、慕里黑分枝杆菌(M.monacense)、蒙特非奥分枝杆菌(M.montefiorense)、墙分枝杆菌(M.murale)、内布拉斯加分枝杆菌(M.nebraskense)、莎斯喀彻温分枝杆菌(M.saskatchewanense)、瘰疬分枝杆菌(M.scrofulaceum)、施氏分枝杆菌(M.shimoidei)、苏尔加分枝杆菌(M.szulgai)、托斯卡纳分枝杆菌(M.tusciae)、蟾分枝杆菌(M.xenopi)、莲建洞分枝杆菌(M.yongonense)、中间分枝杆菌(M.intermedium)、脓肿分枝杆菌(M.abscessus)、龟分枝杆菌(M.chelonae)、博莱分枝杆菌(M.bolletii)、偶发分枝杆菌(M.fortuitum)、偶发分枝杆菌去乙酰胺亚种(M.fortuitum subsp.Acetamidolyticum)、波尼克分枝杆菌(M.boenickei)、外来分枝杆菌(M.peregrinum)、猪分枝杆菌(M.porcinum)、塞内加尔分枝杆菌(M.senegalense)、败血症分枝杆菌(M.septicum)、新奥尔良分枝杆菌(M.neworleansense)、休斯顿分枝杆菌(M.houstonense)、产黏液分枝杆菌(M.mucogenicum)、玛格丽特分枝杆菌(M.mageritense)、布里斯班分枝杆菌(M.brisbanense)、美容品分枝杆菌(M.cosmeticum)、副偶发分枝杆菌(M.parafortuitum)、南非分枝杆菌(M.austroafricanum)、迪氏分枝杆菌(M.diernhoferi)、霍德勒分枝杆菌(M.hodleri)、新金色分枝杆菌(M.neoaurum)、腓特烈斯堡分枝杆菌(M.frederiksbergense)、金色分枝杆菌(M.aurum)、母牛分枝杆菌(M.vaccae)、千田分枝杆菌(M.chitae)、诡诈分枝杆菌(M.fallax)、科布伦茨分枝杆菌(M.confluentis)、微黄分枝杆菌(M.flavescens)、马达加斯加分枝杆菌(M.madagascariense)、草分枝杆菌(M.phlei)、耻垢分枝杆菌(M.smegmatis)、古蒂分枝杆菌(M.goodie)、沃林斯基分枝杆菌(M.wolinskyi)、抗热分枝杆菌(M.thermoresistibile)、加地斯分枝杆菌(M.gadium)、科莫斯分枝杆菌(M.komossense)、奥布分枝杆菌(M.obuense)、泥炭藓分枝杆菌(M.sphagni)、田野分枝杆菌(M.agri)、爱知分枝杆菌(M.aichiense)、河槽分枝杆菌(M.alvei)、阿罗普分枝杆菌(M.arupense)、冬天分枝杆菌(M.brumae)、加那利群岛分枝杆菌(M.canariasense)、楚布分枝杆菌(M.chubuense)、设计分枝杆菌(M.conceptionense)、杜氏分枝杆菌(M.duvalii)、象分枝杆菌(M.elephantis)、浅黄分枝杆菌(M.gilvum)、黑森分枝杆菌(M.hassiacum)、荷尔斯泰因分枝杆菌(M.holsaticum)、免疫原分枝杆菌(M.immunogenum)、马赛分枝杆菌(M.massiliense)、盛冈分枝杆菌(M.moriokaense)、耐冷分枝杆菌(M.psychrotolerans)、食芘分枝杆菌(M.pyrenivorans)、范巴伦分枝杆菌(M.vanbaalenii)、灰尘分枝杆菌(M.pulveris)、奥尔胡斯分枝杆菌(M.arosiense)、奥巴涅分枝杆菌(M.aubagnense)、山羊分枝杆菌(M.caprae)、氯酚分枝杆菌(M.chlorophenolicum)、食荧蒽分枝杆菌(M.fluoroanthenivorans)、熊本分枝杆菌(M.kumamotonense)、纽卡斯尔分枝杆菌(M.novocastrense)、帕尔马分枝杆菌(M.parmense)、福西亚分枝杆菌(M.phocaicum)、海绵分枝杆菌(M.poriferae)、罗德西亚分枝杆菌(M.rhodesiae)、首尔分枝杆菌(M.seoulense)和东海分枝杆菌(M.tokaiense)，优选结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌或溃疡分枝杆菌。
在另一个优选的实施方式中，根据本发明的细菌对经典抗细菌药物呈现耐药性。如本文所用，术语“抗细菌耐药性”、“抗细菌剂耐药性”或“抗细菌药物耐药性”是等同的并且是指细菌抵抗先前用于治疗它们的抗细菌剂的作用的能力。抗细菌耐药性可以定义为通过针对预防特定细菌引起的相关疾病的最低效或完全无效的治疗反应而对药物的易感性降低。
在一个实施方式中，本发明的化合物可以与另一种抗细菌药物组合使用。
NEET蛋白调节剂
本发明的化合物能够调节NEET蛋白。特别地，所述化合物可以是NEET蛋白稳定剂。或者，所述化合物可以是NEET蛋白去稳定剂。
所述NEET蛋白家族包括由CISD1、CISD2和CISD3基因编码的三类蛋白质。
CISD1基因编码蛋白质mitoNEET。它先前被称为C10orf70或ZCD1或MDS029。编码所述蛋白质的基因在数据库GeneCards GCID GC10P058269；HGNC:30880；Entrez Gene:55847；和UniGene:Hs.370102中进行了描述。所述蛋白质在UniProtKB中在Q9NZ45下进行了描述。mitoNEET的氨基酸和核苷酸参考序列分别在GenPept和Genbank中以NP_060934.1和NM_018464.4公开。
CISD2基因编码蛋白质NAF-1(营养剥夺自噬因子-1)。它先前被称为WFS2或ZCD2，并且也被称为Miner1、ERIS(内质网膜间小蛋白)和mitoNEET相关1。编码所述蛋白质的基因在数据库GeneCards GCID GC04P102868；HGNC:24212；Entrez Gene:493856；以及UniGene:Hs.444955和Hs.745013中进行了描述。所述蛋白质在UniProtKB中在Q8N5K1下进行了描述。NAF-1的氨基酸和核苷酸参考序列分别在GenPept和Genbank中以NP_001008389.1和NM_001008388.4公开。
CISD3基因编码蛋白质Miner2。它也被称为mitoNEET相关蛋白2或线粒体基质定位的线粒体内部NEET蛋白(MiNT)。编码所述蛋白质的基因在数据库GeneCards GCIDGC17P038730；HGNC:27578；Entrez Gene:284106；和UniGene:Hs.713595中进行了描述。所述蛋白质在UniProtKB中在ID P0C7P0下进行了描述。Miner2的氨基酸和核苷酸参考序列分别在GenPept和Genbank中以NP_001129970.1和NM_001136498.1公开。NEET蛋白对人类健康和疾病至关重要。例如，它们参与肿瘤学(Holt等,2016,J Cell Sci,129,155-165；Bai等,2015,Proc Natl Acad Sci USA,112,3698-3703；Tamir等,2014,Proc Natl Acad SciUSA,111,5177-5182；Sohn等,2013,Proc Natl Acad Sci USA,110,14676-14681；Darash-Yahana等,2016,Proc Natl Acad Sci USA,113,10890-10895)，尤其是细胞凋亡和自噬；代谢性病症和疾病(Tamir等,2015,Biochim Biophys Acta,1853,1294-1315；Takahashi等,Journal of Pharmacology and experimental therapeutics,2015,352,338-345)；心血管疾病(Du等,2015,Cell Biol Int,39,816-823；Habener等,2016,PLoS One,11,e0156054)；炎性疾病和病症(Taminelli等,2008,Biochem Biophys Res Commun,365,856-862)；铁贮积病症(REF)；衰老(Chen等,2009,Genes Dev,23,1183-1194)和神经退行性疾病或病症(He等,2016,Sci Rep,6,35205)。研究证明了mitoNEET和NAF-1在调节细胞铁、钙和ROS稳态中的作用，以及NEET蛋白在关键过程例如癌细胞增殖和肿瘤生长，肥胖症和糖尿病中的脂质和葡萄糖稳态，自噬控制、小鼠寿命和植物衰老中的关键作用(Tamir等,2015,Biochim Biophys Acta,1853,1294-1315)。因此发现NEET蛋白的异常调节导致多种健康状况。例如，NAF-1错剪接会导致沃尔弗拉姆综合征2。NAF-1在功能上也与癌症和衰老中的自噬调控有关。
癌症
本发明的化合物能够杀死肿瘤细胞。另外，本发明的化合物也能够调节NEET蛋白(Holt等,2016,J Cell Sci,129,155-165；Bai等,2015,Proc Natl Acad Sci USA,112,3698-3703；Tamir等,2014,Proc Natl Acad Sci USA,111,5177-5182；Sohn等,2013,ProcNatl Acad Sci USA,110,14676-14681；Darash-Yahana等,2016,Proc Natl Acad SciUSA,113,10890-10895)。NEET蛋白参与癌症生物学中细胞凋亡/自噬的调控。因此，本发明涉及本发明化合物作为抗肿瘤剂的用途。本发明还涉及用于治疗癌症的本发明化合物，本发明化合物用于制造治疗癌症的药物的用途，以及用于治疗受试者的癌症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的本发明化合物。
在一个方面，癌症可以是实体肿瘤或造血癌症。例如，癌症可选自骨癌，胃肠道癌，肝癌，胰腺癌，胃癌，结肠直肠癌，食道癌，口咽癌，喉癌，唾液腺癌，甲状腺癌，肺癌，头颈癌，皮肤癌，鳞状细胞癌，黑色素瘤，子宫癌，宫颈癌，子宫内膜癌，外阴癌，卵巢癌，乳腺癌，前列腺癌，内分泌系统癌，软组织肉瘤，膀胱癌，肾癌，胶质母细胞瘤和各种类型的中枢神经系统癌症，淋巴瘤和白血病。在一个优选的实施方式中，癌症是乳腺癌，特别是三阴性乳腺癌，前列腺癌和卵巢癌。在一个特定的实施方式中，癌症是乳腺癌。
任选地，用于治疗癌症的本发明化合物是mitoNEET和/或NAF-1的调节剂。在一个方面，所述化合物是mitoNEET的调节剂。在另一方面，所述化合物是NAF-1的调节剂。在另一方面，所述化合物是mitoNEET和NAF-1的调节剂。
在这个方面，本发明化合物可以与本领域技术人员众所周知的放射疗法、免疫疗法、激素疗法或化学疗法组合。
代谢性病症和疾病
NEET蛋白参与代谢性病症和疾病(Tamir等,2015,Biochim Biophys Acta,1853,1294-1315)。因此，本发明还涉及一种用于治疗受试者的代谢性病症或疾病的方法，其中将治疗有效量的根据本发明的化合物施用于患有代谢性病症或疾病的所述受试者。本发明还涉及根据本发明的化合物用于制造治疗代谢性病症或疾病的药物的用途。本发明涉及用于治疗代谢性病症或疾病的根据本发明的化合物。
代谢性病症和疾病可选自糖尿病，胰岛素抵抗，胰岛素缺乏症，肝脂肪变性，非酒精性脂肪肝疾病，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，葡萄糖不耐症，肥胖症，脂肪营养不良，冠心病，糖尿病性视网膜病变，糖尿病性神经病，糖尿病性肾病，低血糖，高血糖，β细胞功能障碍或高胰岛素血症，沃尔弗拉姆综合征，多囊卵巢综合征，丙酮酸脱氢酶缺乏症，奥尔布赖特遗传性骨营养不良，胱氨酸病，果糖不耐症，沃克-沃伯格综合征，低β脂蛋白血症，阿尔斯特伦综合征和肝硬化。
在一个方面，代谢性疾病或病症可选自糖尿病，特别是I型糖尿病或II型糖尿病，动脉粥样硬化，肥胖症，糖尿病性神经病，溶酶体贮积病，严重的胰岛素抵抗，高胰岛素血症，高脂血症，Rabson-Mendenhall综合征，妖精症，脂肪萎缩性糖尿病，急性和慢性肾功能不全，终末期慢性肾衰竭，肾小球肾炎，间质性肾炎，肾盂肾炎，肾小球硬化，和脂肪萎缩性糖尿病，肝脂肪变性，非酒精性脂肪肝疾病，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，葡萄糖不耐症，脂肪营养不良，冠心病，糖尿病性视网膜病变，糖尿病性神经病，糖尿病性肾病，低血糖，高血糖，β细胞功能障碍或高胰岛素血症，沃尔弗拉姆综合征，多囊卵巢综合征，丙酮酸脱氢酶缺乏症，奥尔布赖特遗传性骨营养不良，胱氨酸症，果糖不耐症，沃克-沃伯格综合征，低β脂蛋白血症，阿尔斯特伦综合征和肝硬化。
在另一方面，代谢性疾病或病症可选自激活剂缺乏/GM2神经节苷脂沉积病，α-甘露糖苷病，天冬氨酰葡萄糖尿症，胆固醇酯贮积病，慢性己糖胺酶A缺乏症，胱氨酸病，达农病(Danon disease)，法布里病(Fabry disease)，法伯病(Farber disease)，岩藻病，半乳糖唾液酸病，高雪氏病(Gaucher Disease)(I型、II型和III型)，GM1神经节苷脂沉积病(包括婴儿、晚期婴儿/青少年和成人/慢性)，亨特综合征(Hunter syndrome)(MPS II)，粘脂病II，婴儿游离唾液酸贮积病(ISSD)，青少年己糖胺酶A缺乏症，克拉伯病(Krabbe disease)，溶酶体酸性脂肪酶缺乏症，异色性白细胞营养不良，胡勒综合征(Hurler syndrome)，席耶综合征(Scheie syndrome)，胡勒-席耶综合征，沙费利波综合征(Sanfilippo syndrome)，Morquio A型和B型，Maroteaux-Lamy，Sly综合征，粘脂病，多硫酸盐缺乏症，Niemann-Pick病，神经元蜡样脂褐藻糖病，CLN6病，Jansky-Bielschowsky病，致密性成骨不全，山德霍夫氏病(Sandhoff disease)，辛德勒病(Schindler disease)，以及Tay-Sachs病或沃尔曼病(Wolman disease)。
在一个优选的实施方式中，代谢性病症和疾病可选自糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖症和沃尔弗拉姆综合征。
任选地，用于治疗代谢性疾病或病症的本发明化合物是mitoNEET、NAF-1和/或MiNT的调节剂。特别地，它可以是NEET蛋白组合例如mitoNEET和NAF-1、mitoNEET和MiNT、NAF-1和MiNT或mitoNEET、NAF-1和MiNT的调节剂。或者，它可以是mitoNEET、NAF-1或MiNT的调节剂。
本发明的化合物可以与其它已知用于治疗代谢性疾病或病症的药物组合。
心血管疾病
已公开NEET蛋白参与心血管疾病和病症(Du等,2015,Cell Biol Int,39,816-823；Habener等,2016,PLoS One,11,e0156054；Tamir等,2015,Biochim Biophys Acta,1853,1294-1315)。因此，本发明还涉及一种用于治疗受试者的心血管疾病的方法，其中向患有心血管疾病的所述受试者施用治疗有效量的根据本发明的化合物。本发明还涉及根据本发明的化合物用于制造治疗心血管疾病的药物的用途。本发明涉及用于治疗心血管疾病的根据本发明的化合物。
在一个方面，心血管疾病选自心肌损伤、缺血、缺血再灌注损伤和高血压。在一个实施方式中，心血管疾病是心肌损伤。
任选地，用于治疗心血管疾病的本发明化合物是mitoNEET和/或NAF-1的调节剂。在一个方面，所述化合物是mitoNEET的调节剂。在另一方面，所述化合物是NAF-1的调节剂。在另一方面，所述化合物是mitoNEET和NAF-1的调节剂。
本发明的化合物可以与其它已知用于治疗心血管疾病或病症的药物组合。
炎性疾病
已公开NEET蛋白参与炎症(Tamir等,2015,Biochim Biophys Acta,1853,1294-1315)。
在一个方面，炎性疾病或病症可选自克罗恩病、炎性肠病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、系统性红斑狼疮、囊性纤维化、牛皮癣、感染性关节炎和多发性硬化症。
任选地，用于治疗炎性疾病或病症的本发明化合物是mitoNEET的调节剂。
在一个特定的实施方式中，炎性疾病或病症是囊性纤维化(Taminelli等,2008,Biochem Biophys Res Commun,365,856-862)。任选地，用于治疗囊性纤维化的本发明化合物是mitoNEET的调节剂。
本发明的化合物可以与其它已知用于治疗炎性疾病或病症的药物组合。
铁贮积病症
NEET蛋白参与铁稳态。本发明的化合物能够例如通过使NEET蛋白与铁的结合稳定化和去稳定化来调节该结合。
因此，本发明涉及用于治疗铁贮积病症的本发明化合物，本发明化合物用于制造治疗铁贮积病症的药物的用途，以及用于治疗受试者的铁贮积病症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的本发明化合物。
铁贮积病症或疾病可能与铁缺乏或铁超负荷有关。
铁贮积病症或疾病包括但不限于铁转运蛋白缺乏症，遗传性血色素沉着症，包括由于HFE突变引起的遗传性血色素沉着症和由于转铁蛋白受体2突变引起的遗传性血色素沉着症，青少年血色素沉着症，包括由于铁调素突变引起的青少年血色素沉着症和由于血幼素突变引起的青少年血色素沉着症，铁超负荷，包括非洲铁超负荷、转铁蛋白血症继发的铁超负荷和铜蓝蛋白血症继发的铁超负荷，地中海贫血，骨髓增生异常综合征，先天性红细胞生成异常性贫血，镰状细胞病和其它血红蛋白病，红细胞酶缺乏症和多次输血。
衰老和神经退行性疾病
已知NEET蛋白参与衰老(Chen等,2009,Genes Dev,23,1183-1194)和神经退行性疾病和病症(He等,2016,Sci Rep,6,35205)。因此，本发明的化合物，特别是本发明的新化合物可用于治疗衰老或神经退行性疾病或病症。因此，本发明涉及用于治疗受试者的衰老或神经退行性疾病或病症的方法，其中将治疗有效量的根据本发明的化合物，优选新化合物施用于患有衰老或神经退行性疾病或病症的所述受试者。本发明还涉及根据本发明的化合物，优选新化合物用于制造治疗衰老或神经退行性疾病或病症的药物的用途。本发明涉及用于治疗衰老或神经退行性疾病或病症的根据本发明的化合物，优选新化合物。
在一个实施方式中，本发明的化合物用于治疗衰老或者治疗或预防衰老损害。任选地，用于治疗衰老的本发明化合物是NAF-1的调节剂。
在另一个实施方式中，本发明的化合物用于治疗神经退行性疾病或病症。神经退行性疾病可选自肾上腺脑白质营养不良，亚历山大氏病(Alexander's disease)，阿尔珀氏病(Alper's disease)，阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)，肌萎缩性侧索硬化症，共济失调毛细血管扩张症，巴滕病(Batten disease)，牛海绵状脑病，卡纳万病(Canavandisease)，脑性瘫痪，皮质基底膜变性，克雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)，家族性致命性失眠，额颞叶变性，亨廷顿氏病(Huntington's disease)，HIV相关性痴呆，肯尼迪病(Kennedy's disease)，克拉伯氏病(Krabbe's disease)，路易体痴呆(Lewy bodydementia)，神经疏螺旋体病，马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)，多系统萎缩，多发性硬化症，发作性睡病，尼曼皮克病(Niemann Pick disease)，帕金森病(Parkinson'sdisease)，比利牛斯-默兹巴赫病(Pelizaeus-Merzbacher disease)，匹克氏病(Pick'sdisease)，原发性侧索硬化症，朊病毒病，进行性核上性麻痹，雷弗素姆病(Refsum'sdisease)，山德霍夫氏病，希尔德氏病(Schilder's disease)，恶性贫血继发的亚急性合并脊髓变性，Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病，脊髓小脑共济失调，脊髓性肌萎缩症，Steele-Richardson-Olszewski病，脊髓痨和中毒性脑病。优选地，神经退行性疾病或病症可选自多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩性侧索硬化症。
神经退行性疾病或病症还包括中枢神经系统(CNS)损伤。
任选地，用于治疗神经退行性疾病或病症的本发明化合物是mitoNEET的调节剂。
本发明的化合物可以与其它已知用于治疗神经退行性疾病或病症的药物组合。
药物组合物
本发明还涉及包含本发明化合物，优选本发明的新化合物的药物组合物。所述组合物还包含至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个特定的实施方式中，根据本发明的药物组合物还包含至少另一种活性成分，优选选自抗病毒剂，抗癌剂，抗生素，或旨在治疗代谢性疾病、心血管疾病、炎性疾病、衰老、肌肉疾病、神经退行性疾病或铁贮积病症的分子。优选地，另一种活性成分是抗病毒剂。更优选地，另一种活性成分是针对流感病毒、优选甲型流感病毒的抗病毒剂。
在一个特定的实施方式中，根据本发明的药物组合物还包含抗病毒剂，例如但非穷举地选自以下的药剂：神经氨酸酶抑制剂，M2抑制剂，RNA聚合酶抑制剂，干扰素(免疫系统调节剂干扰素α-2a和聚乙二醇化干扰素α-2a(Pegasys)和干扰素α-2b(ViraferonPeg ouIntrona))，抗病毒疫苗，抗原性多肽或针对病毒性抗原性多肽的中和抗体。
本发明还涉及用于治疗疾病的本发明的药物组合物。本发明还涉及根据本发明的药物组合物用于制造治疗受试者疾病的药物的用途。本发明还涉及用于治疗受试者的疾病的方法，其中将治疗有效量的根据本发明的药物组合物施用于患有所述疾病的所述受试者。
根据本发明的受试者是动物，优选是哺乳动物，甚至更优选是人类。然而，术语“受试者”也可以指需要治疗的非人类动物，特别是哺乳动物，例如狗、猫、马、牛、猪、绵羊、驴、兔、雪貂、沙鼠、仓鼠、龙猫、大鼠、小鼠、豚鼠和非人灵长类动物等。
根据本发明的人类受试者可以是胎儿、新生儿、儿童、婴儿、青少年或成人。
在一个优选的实施方式中，所述受试者已被诊断出患有疾病。优选地，所述受试者已被诊断出患有选自以下的疾病：病毒感染，细菌感染，癌症，代谢性疾病或病症，心血管疾病或病症，炎性疾病或病症，铁贮积病症，衰老和神经退行性疾病或病症。这些疾病的诊断方法是本领域技术人员众所周知的。
根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物可通过任何常规施用途径来施用。特别地，本发明的化合物或药物组合物可以通过局部、肠内、口服、肠胃外、鼻内、静脉内、动脉内、肌内、肿瘤内、皮下或眼内施用等进行施用。
特别地，可以将根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物配制成用于局部、肠内、口服、肠胃外、鼻内、静脉内、动脉内、肌内、肿瘤内、皮下或眼内施用等。
优选地，通过肠内或肠胃外施用途径来施用根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物。当肠胃外施用时，根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物优选通过静脉内施用途径来施用。当肠内施用时，优选通过口服施用途径来施用根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物。
根据本领域技术人员已知的标准药学实践(Lippincott Williams&Wilkins,2000和制药技术百科全书(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology),J.Swarbrick和J.C.Boylan编,1988-1999,Marcel Dekker,New York)来配制包含所述分子的药物组合物。
对于口服施用，可以将组合物配制成常规口服剂型，例如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂和液体制剂如糖浆剂、酏剂和浓缩滴剂。可以使用无毒的固体载体或稀释剂，其包括例如药物级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖、镁、碳酸盐等。对于压制片剂，还需要粘合剂，其是向粉末状材料赋予粘聚性的试剂。例如，淀粉、明胶、糖如乳糖或右旋糖以及天然或合成树胶可以用作粘合剂。片剂中也需要崩解剂以促进片剂的分解。崩解剂包括淀粉、粘土、纤维素、藻类、树胶和交联聚合物。此外，片剂中还包含润滑剂和助流剂，以防止在制造过程中将片剂材料粘附到表面上，并在制造过程中改善粉末材料的流动特性。胶态二氧化硅最常用作助流剂，并且化合物如滑石或硬脂酸最常用作润滑剂。
对于透皮施用，可以将组合物配制成软膏、乳膏或凝胶形式，并且可以使用适当的渗透剂或去污剂以促进渗透，例如二甲亚砜、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺。
对于经粘膜施用，可以使用鼻喷雾剂、直肠或阴道栓剂。可以通过本领域已知的方法将活性化合物掺入任何已知的栓剂基质中。这类基质的实例包括可可脂，聚乙二醇(碳蜡)，聚乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，以及这些物质与用于改变熔点或溶出速率的其它相容材料的混合物。
根据本发明的药物组合物可以配制成基本上在施用后立即或在施用后的任何预定时间或时间段释放活性药物。
优选地，在诊断出疾病之后不超过一个月，优选地不超过一周，开始用根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物进行治疗。在一个最优选的实施方式中，治疗从诊断当天开始。
根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物可以单剂量或多剂量施用。
优选地，定期地施用治疗，优选每天至每个月，更优选每天至每两周，更优选每天至每周，甚至更优选每天施用治疗。在一个特定的实施方式中，一天几次，优选一天2或3次，甚至更优选一天3次施用治疗。
用根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物治疗的持续时间优选为1天至20周，更优选为1天至10周，仍更优选为1天至4周，甚至更优选为1天至2周。在一个特定的实施方式中，治疗的持续时间为约1周。或者，只要疾病持续存在，治疗就可以持续。
根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物的施用量必须通过本领域普通技术人员熟知的标准程序来确定。必须考虑患者的生理学数据(例如年龄、体型和体重)和施用途径来确定适当的剂量，以便将治疗有效量施用于患者。
在一个优选的实施方式中，根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物的每次施用的总化合物剂量为0.00001至1g，优选0.01至10mg。
药物组合物的形式，根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物的施用途径和施用剂量，可以由本领域技术人员根据以下因素进行调整：疾病的类型和严重程度，以及患者，特别是其年龄、体重、性别和一般身体状况。
试剂盒和试剂盒的用途
本发明还涉及本发明化合物与至少另一种活性成分用于治疗选自癌症、感染性疾病特别是病毒性疾病、代谢性疾病或病症、心血管疾病或病症、炎性疾病、铁贮积病症、衰老和神经退行性疾病的疾病的组合用途，所述另一种活性成分优选选自抗病毒剂，抗癌剂，抗凋亡剂，抗自噬剂，自噬诱导剂，抗生素，抗寄生虫剂，抗真菌剂，或旨在治疗神经退行性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、肝脏疾病、衰老、肌肉疾病或代谢性疾病的分子。
本发明还涉及包含本发明化合物和另一种活性成分的产品，作为同时、分开或依序使用的组合制剂，特别是用于治疗选自癌症、感染性疾病特别是病毒性疾病、代谢性疾病或病症、心血管疾病或病症、炎性疾病、铁贮积病症、衰老和神经退行性疾病的疾病。优选地，所述另一种活性成分选自抗病毒剂，抗癌剂，抗凋亡剂，抗自噬剂，自噬诱导剂，抗生素，抗寄生虫剂，抗真菌剂，或旨在治疗癌症、感染性疾病特别是病毒性疾病、代谢性疾病或病症、心血管疾病或病症、炎性疾病、铁贮积病症、衰老和神经退行性疾病的分子。优选地，所述其它活性成分是抗病毒剂。
在以下实施例中将描述本发明的其它方面和优点，这些实施例应被视为说明性而非限制性的。
实施例
实施例A–化学
缩写
Aq 水性
br s 宽单峰
CDCl3 氘代氯仿
d 双重峰
DAD 二极管阵列检测器
DCM 二氯甲烷(甲叉二氯)
dd 双重峰的双重峰
ddd 双重峰的双重峰的双重峰
ddt 三重峰的双重峰的双重峰
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dq 四重峰的双重峰
dt 三重峰的双重峰
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O 二乙醚
EtOH 乙醇
g 克
h 小时
HCl 盐酸
HPLC 高压液相色谱法
i-PrOH 异丙醇
LC/MS 液相色谱法/质谱法
LiOH 氢氧化锂
m 多重峰
M 摩尔浓度
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
min 分钟
mmol 毫摩尔
MHz 兆赫
MS 质谱法
N 当量浓度
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2SO4 硫酸钠
NH4Cl 氯化铵
NMR 核磁共振
p 对
PDA 光电二极管阵列
PG 保护基
ppm 百万分率
q 四重峰
quin 五重峰
RP-HPLC 反相高压液相色谱法
Rt 保留时间
RT 室温
s 单峰
t 三重峰
td 双重峰的三重峰
tdd 双重峰的双重峰的三重峰
tert- 叔
THF 四氢呋喃
tt 三重峰的三重峰
一般合成方案
本发明化合物可以使用方案I-V中说明的合成转化来制备。起始原料可商购获得，或者可通过本文所述的程序，通过文献程序或通过有机化学领域技术人员熟知的程序制备。除非另有说明，否则所有水溶液都是饱和的。
本发明的在双环支架上和在苯甲酰胺上含有各种取代的2-[(苯甲酰基)氨基]-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸和2-[(苯甲酰基)氨基]-5,6-二氢环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸化合物的制备方法说明于方案I-II中。在方案I步骤a中，2-氨基噻吩-3-甲酸酯支架3可商购获得或者在使用硫和合适的碱的3组分反应中从商购的无环酮1和氰基乙酸酯2合成。该反应称为Gewald反应(如Ber.,1966,99,94-100中所述)，可以使用例如制备#1、制备#3和制备#6中所述的下列程序之一或通过本领域技术人员已知的方法(例如，European Journalof Medicinal Chemistry,2016,123,31-47)进行，得到2-氨基噻吩-3-甲酸酯化合物3。如方案I步骤b所述，使用例如实施例#1中所述那些的条件，或通过本领域技术人员已知的方法(例如，J.Med.Chem.,2013,56(24),10118-10131)，2-氨基噻吩-3-甲酸酯3可与被取代的苯甲酰氯反应，得到2-(苯甲酰胺基)噻吩-3-甲酸酯衍生物4。酰氯可以商购获得或如例如制备#2和实施例#11中所述或通过本领域技术人员已知的方法(例如，J.Med.Chem.,2016,59(13),6201-6220)合成。在方案I步骤b中，如实施例#41中所述，在偶联试剂如2-氯-1-甲基吡锭碘化物(也称为Mukaiyama试剂)的存在下，或通过本领域技术人员已知的方法(例如，European Journal of Medicinal Chemistry,2014,76,110-117)，2-氨基噻吩-3-甲酸酯3也可与被取代的苯甲酸反应，得到2-(苯甲酰胺基)噻吩-3-甲酸酯衍生物4。在方案I步骤c中，使用例如实施例#1和实施例#8中所述那些的条件，或通过本领域技术人员已知的方法(例如，J.Med.Chem.,2013,56(24),10118-10131)，2-(苯甲酰胺基)噻吩-3-甲酸酯衍生物4的酯可水解为2-(苯甲酰胺基)噻吩-3-甲酸5。
方案I：
Figure BDA0002623493230000601
在方案II中，报道了2-氨基噻吩-3-甲酸酯衍生物3的替代制备方法。在方案II步骤d中，如制备#8和制备#11中所述或通过本领域技术人员已知的方法(例如，SyntheticCommunications,2006,36(22),3305-3317)，可使用乙酸铵从商购的氰基乙酸酯2和环状酮1合成2-氰基-2-(亚环戊基)乙酸酯和2-氰基-2-(亚环己基)乙酸酯化合物6。该反应通常被本领域技术人员称为Knoevenagel缩合反应。在方案II步骤e中，如制备#8和制备#11中所述或通过本领域技术人员已知的方法(例如，J.Med.Chem.,2005,48(26),8270-8288)，2-氰基-2-(亚环戊基)乙酸酯和2-氰基-2-(亚环己基)乙酸酯化合物6可与硫和碱反应，得到2-氨基噻吩3。
方案II：
Figure BDA0002623493230000602
如方案I中描绘的一般结构4的化合物可稍后在如方案III中所述的合成中进行修饰。使用例如方案I步骤b中所述的类似条件，如方案III步骤b中所述，2-氨基噻吩3可与O-保护的苯甲酰氯反应。合适的保护基可以是例如乙酰氧基，如制备#15中所示。在方案III步骤f中，使用例如制备#15中所述那些的适当条件，或通过本领域技术人员已知的方法(例如，ACS Medicinal Chemistry Letters,2014,5(1),84-88)，合适的保护基(PG)可被裂解以得到2-(4-羟基苯甲酰胺基)噻吩-3-甲酸酯衍生物8。在方案III步骤c中，使用例如方案I步骤c中所述那些的条件，2-(4-羟基苯甲酰胺基)噻吩-3-甲酸酯衍生物8的酯可水解为2-(4-羟基苯甲酰胺基)噻吩-3-甲酸9。
方案III：
Figure BDA0002623493230000611
方案IV步骤g显示2-(4-羟基苯甲酰胺基)噻吩-3-甲酸酯衍生物8的另一种修饰，其可与亲电子试剂反应以得到一般结构10的醚。这种转化已如例如实施例#77中所概述进行描述或可以通过本领域技术人员已知的方法(例如，ACS Medicinal ChemistryLetters,2014,5(11),1230-1234)实现。在方案IV步骤c中，使用例如方案I步骤c中所述那些的条件，2-(苯甲酰胺基)噻吩-3-甲酸酯衍生物10的酯可水解成2-(苯甲酰胺基)噻吩-3-甲酸11。
方案IV：
Figure BDA0002623493230000621
在方案V中，报道了2-氨基噻吩-3-甲酸酯支架3的另一种衍生化。在方案V步骤b中，2-氨基噻吩-3-甲酸酯3可与含有合适离去基X(对于钯催化反应，例如卤离子)的苯甲酰氯反应，得到2-(苯甲酰胺基)噻吩-3-甲酸酯衍生物12。典型程序描述于方案I步骤b中以及制备#7中。在方案V步骤h中，如例如实施例#20中所述或通过本领域技术人员已知的方法(例如，J.Med.Chem.,2014,57(7),3094-3116)，使用合适的钯催化剂，2-(卤代苯甲酰胺基)噻吩-3-甲酸酯衍生物12可与胺反应，得到2-(氨基苯甲酰胺基)噻吩-3-甲酸酯衍生物13。在方案V步骤c中，使用例如方案I步骤c中所述那些的条件，2-(氨基苯甲酰胺基)噻吩-3-甲酸酯衍生物13的酯可水解成2-(氨基苯甲酰胺基)噻吩-3-甲酸14。
方案V：
Figure BDA0002623493230000622
分析方法
分析数据包括在以下程序中，一般程序说明中或实施例表格中。除非另外说明，否则所有1H NMR数据都是在配备有5mm QNP探针的Bruker Avance 400MHz或配备有5mm BBFOplus探针的Bruker Avance III 400MHz仪器上收集的，并且化学位移以百万分率(ppm)表示。LC/MS在与Waters ZQ质谱仪耦合的Acquity UPLC(二元泵/PDA检测器)或与QuattroMicro质谱仪耦合或与Waters DAD+Waters SQD2、单四极杆UPLC-MS耦合的Acquity i-Class(四元泵/PDA检测器)上进行。LC/MS数据参照的是使用表1中提供的方法编号的LC/MS条件。
表1.LC/MS分析方法
Figure BDA0002623493230000641
纯化方法
对于一般程序，可以通过本领域技术人员已知的任何技术或技术组合来纯化中间体和最终化合物。非限制性的一些实例包括具有固相(即硅胶、氧化铝等)和溶剂(或溶剂组合，即庚烷、EtOAc、DCM、MeOH、MeCN、水等)的快速色谱法，其洗脱所需化合物；在AgilentTechnologies1260Infinity纯化系统和Agilent 6120系列单四极杆质谱仪上进行的RP-HPLC纯化(一些非限制性条件请参见表2)；从适当溶剂(即MeOH、EtOH、i-PrOH、EtOAc、甲苯等)或溶剂组合(即EtOAc/庚烷、EtOAc/MeOH等)中重结晶；从溶剂组合(即DMF/水、DMSO/DCM、EtOAc/庚烷等)沉淀；用适当溶剂(即EtOAc、DCM、MeCN、MeOH、EtOH、i-PrOH、n-PrOH等)湿磨；通过将化合物溶解在液体中并用适当不混溶的液体(即DCM/水、EtOAc/水、DCM/饱和NaHCO3、EtOAc/饱和NaHCO3、DCM/10％HCl水溶液、EtOAc/10％HCl水溶液等)洗涤来提取；蒸馏(即简单、分级、Kugelrohr等)。这些技术的描述可见于以下参考文献中：Gordon,A.J.和Ford,R.A.“化学家的同伴(The Chemist's Companion)”,1972；Palleros,D.R.“实验有机化学(Experimental Organic Chemistry)”,2000；Still,W.C.,Kahn和M.Mitra,A.J.Org.Chem.1978,43(14),2923-2925；Yan,B.“组合化学中的分析和纯化方法(Analysisand Purification Methods in Combinatorial Chemistry)”2003；Harwood,L.M.,Moody,C.J.和Percy,J.M.“实验有机化学：标准和微型(Experimental Organic Chemistry:Standard and Microscale),第2版”,1999。
表2.RP-HPLC纯化方法
Figure BDA0002623493230000651
制备和实施例
除非化学名称后另有说明，否则所有起始原料均可从Sigma-Aldrich(包括Fluka和Discovery CPR)或Acros商购获得。给出的试剂/反应物名称与商品瓶上的名称相同，或由IUPAC惯例或ChemDraw 16.0生成。本文所述的任何具体条件和试剂均不应解释为限制本发明的范围，并且仅出于说明性目的而提供。
实施例#1. 2-苯甲酰胺基-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#15)
Figure BDA0002623493230000661
向2-氨基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#1，200mg，0.84mmol)于DCM(5.0ml)中的溶液中加入DIPEA(CAS：7087-68-5，220μl，1.25mmol)和苯甲酰氯(CAS：98-88-4，120μl，1.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用DCM和水稀释所得混合物。分离两相。使有机层通过相分离器并减压除去溶剂。将残余物溶解在THF(4.0ml)和MeOH(2.0ml)中。向溶液中加入LiOH水溶液(CAS：1310-66-3，2.0M，1.7ml，3.36mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2小时。使混合物冷却至室温并用1N HCl水溶液酸化。然后用EtOAc萃取反应混合物。将有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压除去溶剂。通过RP-HPLC(表2，方法1)纯化，得到呈浅黄色固体的2-苯甲酰胺基-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(71mg，产率26％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.31(br s,1H),12.48(s,1H),7.92-7.90(m,2H),7.70-7.60(m,3H),2.76(t,J＝6.2Hz,2H),2.44(s,2H),1.50(t,J＝6.4Hz,2H),0.97(s,6H)。LC/MS(表1，方法A)Rt＝5.53分钟；MS m/z:330[M+H]+。
实施例#2. 2-[(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#16)
Figure BDA0002623493230000662
根据实施例#1中所述的程序，使用2-氨基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#1)和2-氟-4-甲氧基苯甲酰氯(CAS：321-24-4)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率44％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.23(br s,1H),12.36(d,J＝11.0Hz,1H),8.00(t,J＝9.0Hz,1H),7.09-6.98(m,2H),3.88(s,3H),2.75(t,J＝6.2Hz,2H),2.42(s,2H),1.49(t,J＝6.3Hz,2H),0.97(s,6H)。LC/MS(表1，方法A)Rt＝5.61分钟；MSm/z:378[M+H]+。
实施例#3. 2-[(2,4-二氟苯甲酰基)氨基]-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#17)
Figure BDA0002623493230000671
根据实施例#1中所述的程序，使用2-氨基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#1)和2,4-氟苯甲酰氯(CAS：72482-64-5)作为起始原料，合成标题化合物(浅黄色固体，产率37％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.29(br s,1H),12.53(s,1H),8.15-8.09(m,1H),7.54(dq,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.33(dt,J＝8.3,2.4Hz,1H),2.76(t,J＝6.3Hz,2H),2.43(s,2H),1.50(t,J＝6.4Hz,2H),0.97(s,6H)。LC/MS(表1，方法A)Rt＝5.65分钟；MS m/z:366[M+H]+。
实施例#4. 2-[(3,4-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#18)
Figure BDA0002623493230000672
根据实施例#1中所述的程序，使用2-氨基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#1)和3,4-二甲氧基苯甲酰氯(CAS：3535-37-3)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率56％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.34(br s,1H),12.36(s,1H),7.49-7.45(m,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),2.75(t,J＝5.9Hz,2H),2.42(s,2H),1.50(t,J＝6.3Hz,2H),0.98(s,6H)。LC/MS(表1，方法A)Rt＝5.31分钟；MS m/z:390[M+H]+。
实施例#5. 2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#19)
Figure BDA0002623493230000681
根据实施例#1中所述的程序，使用2-氨基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#1)和4-氟苯甲酰氯(CAS：403-43-0)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率47％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.34(br s,1H),12.37(s,1H),7.99-7.95(m,2H),7.49-7.45(m,2H),2.76(t,J＝6.3Hz,2H),2.44(s,2H),1.50(t,J＝6.4Hz,2H),0.97(s,6H)。LC/MS(表1，方法A)Rt＝5.60分钟；MS m/z:348[M+H]+。
实施例#6. 2-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#20)
Figure BDA0002623493230000682
根据实施例#1中所述的程序，使用2-氨基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#1)和4-甲氧基苯甲酰氯(CAS：100-07-2)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率47％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.28(br s,1H),12.35(s,1H),7.88-7.85(m,2H),7.17-7.14(m,2H),3.86(s,3H),2.75(t,J＝6.2Hz,2H),2.43(s,2H),1.50(t,J＝6.4Hz,2H),0.97(s,6H)。LC/MS(表1，方法A)Rt＝5.50分钟；MS m/z:360[M+H]+。
实施例#7. 2-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#21)
Figure BDA0002623493230000691
根据实施例#1中所述的程序，使用2-氨基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#1)和3-甲氧基苯甲酰氯(CAS：1711-05-3)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率52％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.36(br s,1H),12.38(s,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),7.27-7.24(m,1H),3.85(s,3H),2.76(t,J＝6.2Hz,2H),2.44(s,2H),1.50(t,J＝6.4Hz,2H),0.97(s,6H)。LC/MS(表1，方法A)Rt＝5.58分钟；MS m/z:360[M+H]+。
实施例#8. 6,6-二甲基-2-[(4-吗啉代苯甲酰基)氨基]-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#22)
Figure BDA0002623493230000692
向6,6-二甲基-2-(4-吗啉代苯甲酰胺基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#2，90mg，0.21mmol)于THF(1.6ml)和MeOH(1.6ml)中的溶液中加入LiOH水溶液(CAS：1310-66-3，1M，1.0ml，1.05mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌5小时。使混合物冷却至室温。使反应物在1N HCl水溶液与DCM之间分配。分离两相。用DCM(x2)萃取水相。使合并的有机层通过相分离器并减压除去溶剂。用MeOH湿磨残余物，得到呈黄色固体的6,6-二甲基-2-[(4-吗啉代苯甲酰基)氨基]-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(51mg，产率59％)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ＝11.96(s,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,2H),6.94(d,J＝9.0Hz,2H),3.89-3.85(m,4H),3.32-3.29(m,4H),2.87(t,J＝6.3Hz,2H),2.47(s,2H),1.57(t,J＝6.4Hz,2H),1.02(s,6H),一个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法B)Rt＝2.79分钟；MSm/z:415[M+H]+。
实施例#9. 2-[[4-(二氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#23)
Figure BDA0002623493230000701
根据实施例#1中所述的程序，使用2-氨基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#1)和4-(二氟甲氧基)苯甲酰氯(CAS：57320-63-5)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率41％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.36(s,1H),12.50(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.61-7.24(m,3H),2.78(t,J＝6.0Hz,2H),2.46(s,2H),1.52(t,J＝6.2Hz,2H),0.98(s,6H)。LC/MS(表1，方法C)Rt＝3.87分钟；MS m/z:396[M+H]+。
实施例#10. 6,6-二甲基-2-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#24)
Figure BDA0002623493230000702
根据实施例#1中所述的程序，使用2-氨基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#1)和4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(CAS：36823-88-8)作为起始原料，合成标题化合物(浅黄色固体，产率39％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.38(br s,1H),12.54(s,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,2H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),2.82(t,J＝5.9Hz,2H),2.49(s,2H),1.56(t,J＝6.4Hz,2H),1.01(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝3.00分钟；MS m/z:414[M+H]+。
实施例#11. 2-[(5-甲氧基吡啶-2-羰基)氨基]-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#25)
Figure BDA0002623493230000711
向5-甲氧基吡啶甲酸(CAS：29082-92-6，166mg，1.09mmol)于甲苯(4.0ml)和DMF(0.01ml)中的悬浮液中加入草酰氯(CAS：79-37-8，109μl，1.25mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌3小时。使反应物冷却至室温。在真空中除去挥发物并将残余物溶解在DCM(4ml)中。将2-氨基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#1，200mg，0.84mmol)和DIPEA(CAS：7087-68-5，190μl，1.09mmol)加入到反应混合物中。将反应物在室温下搅拌过夜。用DCM稀释所得混合物并用0.1N HCl水溶液洗涤有机相。使有机相通过相分离器并减压除去溶剂。将残余物溶解在THF(6.0ml)和甲醇(2.0ml)中并加入LiOH水溶液(CAS：1310-66-3，2M，1.68ml，3.34mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。加入另一等份的LiOH水溶液(2M，0.84ml，1.67mmol)并且将反应混合物再在60℃下加热7小时。使混合物冷却至室温并用1N HCl水溶液酸化。将沉淀物过滤并通过RP-HPLC(表2，方法1)纯化所收集的固体，得到呈黄色固体的2-[(5-甲氧基吡啶-2-羰基)氨基]-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(35mg，产率12％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.11(s,1H),12.91(s,1H),8.43(d,J＝2.5Hz,1H),8.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.63(dd,J＝2.9,8.8Hz,1H),3.95(s,3H),2.77(t,J＝6.3Hz,2H),2.43(s,2H),1.50(t,J＝6.4Hz,2H),0.98(s,6H)。LC/MS(表1，方法A)Rt＝5.32分钟；MS m/z:361[M+H]+。
实施例#12. 2-苯甲酰胺基-5,5-二甲基-6,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#26)
Figure BDA0002623493230000712
根据实施例#1中所述的程序，使用2-氨基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#3)和苯甲酰氯(CAS：98-88-4)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率45％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.33(s,1H),12.51(s,1H),7.94-7.89(m,2H),7.71-7.65(m,1H),7.65-7.59(m,2H),2.67(t,J＝6.1Hz,2H),2.58(s,2H),1.54(t,J＝6.3Hz,2H),0.97(s,6H)。LC/MS(表1，方法A)Rt＝5.46分钟；MS m/z:330[M+H]+。
实施例#13. 2-[(3,4-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-5,5-二甲基-6,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#27)
Figure BDA0002623493230000721
根据实施例#1中所述的程序，使用2-氨基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#3)和3,4-二甲氧基苯甲酰氯(CAS：3535-37-3)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率46％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.36(s,1H),12.39(s,1H),7.50-7.46(m,2H),7.18(d,J＝8.1Hz,1H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),2.65(t,J＝6.3Hz,2H),2.57(s,2H),1.54(t,J＝6.3Hz,2H),0.97(s,6H)。LC/MS(表1，方法A)Rt＝5.25分钟；MSm/z:390[M+H]+。
实施例#14. 2-苯甲酰胺基-4,5,6,7-四氢-4,7-甲桥苯并[b]噻吩-3-甲酸(化合物#28)
Figure BDA0002623493230000722
将降樟脑(norcamphor)(CAS：497-38-1，1000mg，9.08mmol)、氰基乙酸乙酯(CAS：105-56-6，1.1ml，9.99mmol)、吗啉(CAS：110-91-8，1.96ml，22.7mmol)和硫(CAS：7704-34-9，320mg，9.99mmol)于乙醇(14ml)中的溶液在50℃下搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温并且减压除去挥发物。使残余物在水与EtOAc之间分配并分离两相。用EtOAc萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压除去溶剂。通过硅胶快速色谱法(用0-40％EtOAc的异己烷溶液洗脱)纯化，得到2-氨基-4,5,6,7-四氢-4,7-甲桥苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(150mg，产率7％)。然后根据实施例#1中所述的程序，使用2-氨基-4,5,6,7-四氢-4,7-甲桥苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯和苯甲酰氯(CAS：98-88-4)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率20％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.26(s,1H),12.10(s,1H),7.93-7.89(m,2H),7.70-7.59(m,3H),3.70(s,1H),3.53(s,1H),1.85-1.79(m,2H),1.74(d,J＝8.5Hz,1H),1.52(d,J＝8.5Hz,1H),0.89-0.82(m,2H)。LC/MS(表1，方法A)Rt＝5.00分钟；MSm/z:314[M+H]+。
实施例#15. 2-苯甲酰胺基螺[5,7-二氢-4H-苯并噻吩-6,1'-环丙烷]-3-甲酸(化合物#29)
Figure BDA0002623493230000731
根据实施例#1中所述的程序，使用2-氨基-4,7-二氢-5H-螺[苯并[b]噻吩-6,1'-环丙烷]-3-甲酸甲酯(制备#4)和苯甲酰氯(CAS：98-88-4)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率26％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝12.05(s,1H),10.77(s,1H),8.01-7.98(m,2H),7.63-7.51(m,3H),2.96(t,J＝6.2Hz,2H),2.58(s,2H),1.62(t,J＝6.2Hz,2H),0.47-0.45(m,4H)。LC/MS(表1，方法A)Rt＝5.24分钟；MS m/z:328[M+H]+。
实施例#16. 2-[(3,4-二甲氧基苯甲酰基)氨基]螺[5,7-二氢-4H-苯并噻吩-6,1'-环丙烷]-3-甲酸(化合物#30)
Figure BDA0002623493230000732
根据实施例#1中所述的程序，使用2-氨基-4,7-二氢-5H-螺[苯并[b]噻吩-6,1'-环丙烷]-3-甲酸甲酯(制备#4)和3,4-二甲氧基苯甲酰氯(CAS：3535-37-3)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率18％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.34(s,1H),12.37(s,1H),7.51-7.45(m,2H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.86(s,3H),2.82(t,J＝5.6Hz,2H),2.53(s,2H),1.53(t,J＝6.0Hz,2H),0.43-0.36(m,4H)。LC/MS(表1，方法A)Rt＝5.08分钟；MS m/z:388[M+H]+。
实施例#17. 2-[(4-吗啉代苯甲酰基)氨基]螺[5,7-二氢-4H-苯并噻吩-6,1'-环丙烷]-3-甲酸(化合物#31)
Figure BDA0002623493230000741
根据实施例#8中所述的程序，使用2-(4-吗啉代苯甲酰胺基)-4,7-二氢-5H-螺[苯并[b]噻吩-6,1'-环丙烷]-3-甲酸甲酯(制备#5)作为起始原料，合成标题化合物(浅黄色固体，产率34％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝12.01(s,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,2H),6.94(d,J＝9.0Hz,2H),3.89-3.85(m,4H),3.32-3.28(m,4H),2.93(t,J＝6.4Hz,2H),2.56(s,2H),1.61(t,J＝6.3Hz,2H),0.46-0.43(m,4H),一个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法C)Rt＝3.66分钟；MS m/z:413[M+H]+。
实施例#18. 2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]螺[5,7-二氢-4H-苯并噻吩-6,1'-环丙烷]-3-甲酸(化合物#32)
Figure BDA0002623493230000742
根据实施例#1中所述的程序，使用2-氨基-4,7-二氢-5H-螺[苯并[b]噻吩-6,1'-环丙烷]-3-甲酸甲酯(制备#4)和4-氟苯甲酰氯(CAS：403-43-0)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率21％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝12.06(s,1H),8.03-7.97(m,2H),7.21(t,J＝8.6Hz,2H),2.94(t,J＝6.1Hz,2H),2.57(s,2H),1.63(t,J＝6.0Hz,2H),0.49-0.41(m,4H),一个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法C)Rt＝3.77分钟；MS m/z:346[M+H]+。
实施例#19. 2-苯甲酰胺基-5,5,7,7-四甲基-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#33)
Figure BDA0002623493230000751
根据实施例#1中所述的程序，使用2-氨基-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#6)和苯甲酰氯(CAS：98-88-4)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率56％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.37(s,1H),12.44(s,1H),7.93-7.89(m,2H),7.72-7.61(m,3H),2.60(s,2H),1.57(s,2H),1.33(s,6H),1.00(s,6H)。LC/MS(表1，方法A)Rt＝5.88分钟；MS m/z:358[M+H]+。
实施例#20. 2-[[4-(4-羟基-1-哌啶基)苯甲酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#34)
Figure BDA0002623493230000752
将2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7，100mg，0.22mmol)、乙酸哌啶-4-基酯盐酸盐(CAS：81270-37-3，63mg，0.32mmol)、RuPhos Pd G2(CAS：1375325-68-0，33mg，0.04mmol)和Cs2CO3(CAS：534-17-8，175mg，0.54mmol)悬浮在二
Figure BDA0002623493230000753
烷(3.0ml)中。将反应混合物用氮气脱气5分钟。将反应物在70℃下加热过夜，然后使其冷却至室温。用DCM稀释反应物。将有机相用水洗涤并通过相分离器。减压除去溶剂，得到呈黄色油状物的2-(4-(4-乙酰氧基哌啶-1-基)苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(116mg，定量产率)。将2-(4-(4-乙酰氧基哌啶-1-基)苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(116mg，0.22mmol)溶解在THF(3.0ml)和MeOH(3.0ml)中。加入LiOH水溶液(CAS：1310-66-3，1M，60mg，1.43mmol)。将反应混合物在35℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温。在真空中除去挥发物并用1N HCl水溶液将残余物酸化至pH～3。过滤沉淀物并通过RP-HPLC(表2，方法2)纯化固体，得到呈灰白色固体的2-[[4-(4-羟基-1-哌啶基)苯甲酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(8mg，产率8％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝12.71(s,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.02(d,J＝8.9Hz,2H),4.67(s,1H),3.73-3.64(m,3H),3.03(t,J＝11.0Hz,2H),2.57(s,2H),1.80-1.73(m,2H),1.50(s,2H),1.43-1.35(m,2H),1.26(s,6H),0.94(s,6H),一个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法C)Rt＝3.78分钟；MS m/z:457[M+H]+。
实施例#21. 5,5,7,7-四甲基-2-[[4-(四氢吡喃-4-基氨基)苯甲酰基]氨基]-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#35)
Figure BDA0002623493230000761
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7)和4-氨基四氢吡喃(CAS：38041-19-9)作为起始原料，合成标题化合物(黄色固体，产率29％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝12.47(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),6.78(d,J＝8.6Hz,2H),6.57(d,J＝7.5Hz,1H),3.96-3.90(m,2H),3.62(br s,1H),3.49(t,J＝11.0Hz,2H,被水峰部分遮蔽),2.63(s,2H),1.94(d,J＝12.2Hz,2H),1.61(s,2H),1.52-1.41(m,2H),1.34(s,6H),1.05(s,6H),一个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法C)Rt＝3.88分钟；MS m/z:457[M+H]+。
实施例#22. 5,5,7,7-四甲基-2-[(4-吗啉代苯甲酰基)氨基]-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#36)
Figure BDA0002623493230000771
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7)和吗啉(CAS：110-91-8)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率20％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝12.76(s,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,2H),7.14(d,J＝8.7Hz,2H),3.80(dd,J＝4.1,4.1Hz,4H),3.35-3.33(m,4H,被水峰部分遮蔽),2.65(s,2H),1.60(s,2H),1.37(s,6H),1.04(s,6H),一个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法C)Rt＝3.94分钟；MS m/z:443[M+H]+。
实施例#23. 2-苯甲酰胺基-4,4-二甲基-5,6-二氢环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸(化合物#37)
Figure BDA0002623493230000772
根据实施例#1中所述的程序，使用2-氨基-4,4-二甲基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#8)和苯甲酰氯(CAS：98-88-4)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率35％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝12.20(s,1H),8.02-7.98(m,2H),7.60(tt,J＝1.5,7.3Hz,1H),7.55-7.49(m,2H),2.85(t,J＝7.3Hz,2H),2.29(t,J＝7.2Hz,2H),1.42(s,6H),一个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法C)Rt＝3.74分钟；MS m/z:316[M+H]+。
实施例#24. 2-[(3,4-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4,4-二甲基-5,6-二氢环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸(化合物#38)
Figure BDA0002623493230000773
根据实施例#1中所述的程序，使用2-氨基-4,4-二甲基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#8)和3,4-二甲氧基苯甲酰氯(CAS：3535-37-3)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率69％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝12.16(s,1H),7.61-7.55(m,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),3.98(s,3H),3.96(s,3H),2.88-2.83(m,2H),2.31-2.26(m,2H),1.42(s,6H),一个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法C)Rt＝3.66分钟；MSm/z:376[M+H]+。
实施例#25. 2-[[4-(二氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]-4,4-二甲基-5,6-二氢环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸(化合物#39)
Figure BDA0002623493230000781
根据实施例#1中所述的程序，使用2-氨基-4,4-二甲基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#8)和4-(二氟甲氧基)苯甲酰氯(CAS：57320-63-5)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率35％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.95(s,1H),8.02-7.97(m,2H),7.59-7.21(m,4H),2.82-2.77(m,2H),2.19(t,J＝7.1Hz,2H),1.38(s,6H),一个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法B)Rt＝2.87分钟；MS m/z:382[M+H]+。
实施例#26. 4,4-二甲基-2-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]-5,6-二氢环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸(化合物#40)
Figure BDA0002623493230000782
根据实施例#1中所述的程序，使用2-氨基-4,4-二甲基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#8)和4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(CAS：36823-88-8)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率29％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝14.00(s,1H),8.09-8.04(m,2H),7.61-7.57(m,2H),7.17(s,1H),2.83-2.77(m,2H),2.22-2.17(m,2H),1.38(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝2.97分钟；MS m/z:400[M+H]+。
实施例#27. 4,4-二甲基-2-[(4-吗啉代苯甲酰基)氨基]-5,6-二氢环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸(化合物#41)
Figure BDA0002623493230000791
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-4,4-二甲基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#9)和吗啉(CAS：110-91-8)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率19％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.45(s,1H),12.38(s,1H),7.82(d,J＝8.9Hz,2H),7.17(d,J＝8.3Hz,2H),3.83-3.79(m,4H),3.37-3.33(m,4H,被水峰部分覆盖),2.84(t,J＝7.0Hz,2H),2.25(t,J＝7.0Hz,2H),1.40(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝2.81分钟；MS m/z:401[M+H]+。
实施例#28. 2-苯甲酰胺基-4,4-二甲基-6,7-二氢-5H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#42)
Figure BDA0002623493230000792
向经搅拌的2,2-二甲基环己酮(CAS：1193-47-1，0.33ml，2.38mmol)、氰基乙酸甲酯(CAS：105-34-0，210μl，2.38mmol)和硫(CAS：7704-34-9，76mg，2.38mmol)于乙醇(3.5ml)中的溶液中加入吗啉(CAS：110-91-8，210μl，2.38mmol)。将反应混合物在50℃下加热48小时并在75℃下再加热24小时。使反应混合物冷却至室温。用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液稀释反应物。用EtOAc(x3)萃取水相。将合并的有机相用0.5N HCl水溶液洗涤，通过相分离器并减压除去溶剂。通过硅胶快速色谱法(用0-30％EtOAc的异己烷溶液洗脱)纯化，得到呈黄色油状物的2-苯甲酰胺基-4,4-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(40mg，产率9％)。然后根据实施例#1中所述的程序，使用2-氨基-4,4-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯和苯甲酰氯(CAS：98-88-4)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率4％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.35(s,1H),7.94-7.90(m,2H),7.68-7.58(m,3H),2.65(t,J＝6.2Hz,2H),1.83-1.75(m,2H),1.59-1.54(m,2H),1.41(s,6H),一个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法B)Rt＝2.76分钟；MS m/z:330[M+H]+。
实施例#29. 2-苯甲酰胺基-4,6,6-三甲基-4,5-二氢环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸(化合物#43)
Figure BDA0002623493230000801
根据实施例#1中所述的程序，使用2-氨基-4,6,6-三甲基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#10)和苯甲酰氯(CAS：98-88-4)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率44％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.40(br s,1H),12.32(s,1H),7.97(d,J＝7.5Hz,2H),7.77-7.66(m,3H),3.38-3.30(m,1H,被水峰部分遮蔽),2.55-2.47(m,1H,被DMSO峰部分遮蔽),1.88(dd,J＝2.7,12.8Hz,1H),1.40(s,3H),1.35-1.30(m,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝2.85分钟；MS m/z:330[M+H]+。
实施例#30. 2-苯甲酰胺基-4,6,6-三甲基-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#44)
Figure BDA0002623493230000802
根据实施例#1中所述的程序，使用2-氨基-4,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#11)和苯甲酰氯(CAS：98-88-4)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率3％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.17(br s,2H),7.92(d,J＝7.6Hz,2H),7.69-7.56(m,3H),3.16-3.10(m,1H),2.50-2.35(m,3H),1.75-1.71(m,1H),1.20(d,J＝6.3Hz,3H),1.06(s,3H),0.88(s,3H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝2.86分钟；MS m/z:344[M+H]+。
实施例#31. 2-[[4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)苯甲酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#58)
Figure BDA0002623493230000811
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7)和3-甲氧基氮杂环丁烷(CAS：110925-17-2)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率21％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝12.65(br s,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,2H),6.59(d,J＝8.6Hz,2H),4.45-4.37(m,1H),4.23-4.16(m,2H),3.79(dd,J＝3.7,8.7Hz,2H),3.31(s,3H),2.65(s,2H),1.60(s,2H),1.36(s,6H),1.04(s,6H),一个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法B)Rt＝3.03分钟；MS m/z:443[M+H]+。
实施例#32. 5,5,7,7-四甲基-2-[[4-(氧杂环丁烷-3-基甲基氨基)苯甲酰基]氨基]-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#59)
Figure BDA0002623493230000812
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7)和1-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(CAS：6246-05-5)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率6％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.24(br s,1H),12.33(br s,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,2H),6.74(dd,J＝8.7,8.7Hz,3H),4.76-4.70(m,2H),4.36(dd,J＝5.8,5.8Hz,2H),3.46(dd,J＝6.2,6.2Hz,2H),3.31-3.21(m,1H),2.63(s,2H),1.60(s,2H),1.36(s,6H),1.04(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝2.94分钟；MS m/z:443[M+H]+。
实施例#33. 2-[[4-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#60)
Figure BDA0002623493230000821
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7)和2-甲氧基乙基胺(CAS：109-85-3)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率23％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.19(br s,1H),12.28(br s,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),6.74(d,J＝8.9Hz,2H),6.62(dd,J＝5.5,5.5Hz,1H),3.52(dd,J＝5.5,5.5Hz,2H),3.30(s,5H),2.59(s,2H),1.56(s,2H),1.32(s,6H),1.00(s,6H)。LC/MS(表1，方法A)Rt＝3.88分钟；MS m/z:431[M+H]+。
实施例#34. 5,5,7,7-四甲基-2-[[4-(四氢呋喃-3-基氨基)苯甲酰基]氨基]-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#61)
Figure BDA0002623493230000822
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7)和3-氨基四氢呋喃(CAS：88675-24-5)作为起始原料，合成标题化合物(浅黄色固体，产率42％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.17(brs,1H),12.24(s,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),6.81(d,J＝6.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,2H),4.13-4.06(m,1H),3.94-3.72(m,3H),3.57(dd,J＝3.5,8.9Hz,1H),2.59(s,2H),2.23(ddd,J＝7.3,12.6,15.1Hz,1H),1.85-1.76(m,1H),1.56(s,2H),1.32(s,6H),1.00(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝2.89分钟；MS m/z:443[M+H]+。
实施例#35. 4,4-二甲基-2-[[4-(四氢吡喃-4-基氨基)苯甲酰基]氨基]-5,6-二氢环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸(化合物#62)
Figure BDA0002623493230000831
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-4,4-二甲基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#9)和4-氨基四氢吡喃(CAS：38041-19-9)作为起始原料，合成标题化合物(黄色固体，产率45％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.37(br s,1H),12.26(br s,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,2H),6.79(d,J＝8.1Hz,2H),6.59(d,J＝7.6Hz,1H),3.93(d,J＝11.4Hz,2H),3.67-3.60(m,1H),3.50(dd,J＝11.0,11.0Hz,2H),2.82(dd,J＝6.4,6.4Hz,2H),2.24(dd,J＝6.7,6.7Hz,2H),1.98-1.93(m,2H),1.50-1.45(m,2H),1.39(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝2.79分钟；MS m/z:415[M+H]+。
实施例#36. 2-[[4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]苯甲酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#63)
Figure BDA0002623493230000832
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7)和1-乙酰基哌啶-4-胺(CAS：160357-94-8)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率6％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.29(br s,1H),12.47(br s,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,2H),6.79(d,J＝8.6Hz,2H),6.57(d,J＝7.8Hz,1H),4.29(d,J＝12.6Hz,1H),3.85(d,J＝13.1Hz,1H),3.69-3.61(m,1H),3.24(dd,J＝11.2,11.2Hz,1H),2.86(dd,J＝11.2,11.2Hz,1H),2.64(s,2H),2.06(s,3H),1.99(dd,J＝14.5,19.8Hz,2H),1.60(s,2H),1.44-1.21(m,8H),1.04(s,6H)。LC/MS(表1，方法A)Rt＝3.72分钟；MS m/z:498[M+H]+。
实施例#37. 2-[[4-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酰基]氨基]-4,4-二甲基-5,6-二氢环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸(化合物#64)
Figure BDA0002623493230000841
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-4,4-二甲基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#9)和2-甲氧基乙基胺(CAS：109-85-3)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率41％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝12.08(s,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,2H),6.67(d,J＝8.6Hz,2H),3.65(dd,J＝5.1,5.1Hz,2H),3.42(s,3H),3.38(t,J＝5.0Hz,2H),2.82(dd,J＝7.1,7.1Hz,2H),2.26(dd,J＝7.1,7.1Hz,2H),1.40(s,6H),两个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法B)Rt＝2.77分钟；MS m/z:389[M+H]+。
实施例#38. 5,5-二甲基-2-[(6-吗啉代吡啶-3-羰基)氨基]-6,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#65)
Figure BDA0002623493230000842
根据实施例#11中所述的程序，使用2-氨基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#3)和6-吗啉代烟酸(CAS：120800-52-4)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率13％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.32(br s,1H),12.27(s,1H),8.70(s,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),3.73(s,4H),3.68(s,4H),2.69(s,2H),2.61(s,2H),1.60(s,2H),1.01(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝2.73分钟；MS m/z:416[M+H]+。
实施例#39. 2-[[4-(4-羟基-1-哌啶基)苯甲酰基]氨基]-4,4-二甲基-5,6-二氢环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸(化合物#78)
Figure BDA0002623493230000851
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-4,4-二甲基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#9)和4-乙酰氧基-哌啶盐酸盐(CAS：94886-04-1)作为起始原料，合成标题化合物(黄色固体，产率20％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.32(br s,1H),12.37(br s,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),4.61(s,1H),3.67-3.57(m,3H),2.99-2.91(m,2H),2.67(t,J＝7.0Hz,2H),2.11-2.05(m,2H),1.72-1.65(m,2H),1.34-1.29(m,2H),1.24(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝2.78分钟，MS m/z:415[M+H]+。
实施例#40. 5,5,7,7-四甲基-2-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#80)
Figure BDA0002623493230000852
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7)和1-甲基哌嗪(CAS：109-01-3)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率29％)。1H NMR(Pyr-d5,400MHz):δ＝13.21(s,1H),8.24(d,J＝9.0Hz,2H),6.91(d,J＝8.9Hz,2H),3.26-3.21(m,4H),3.02(s,2H),2.38-2.33(m,4H),2.17(s,3H),1.52(s,2H),1.37(s,6H),1.05(s,6H),一个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法B)Rt＝2.95分钟，MS m/z:456[M+H]+。
实施例#41. 5,5,7,7-四甲基-2-(吡啶-2-羰基氨基)-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#90)
Figure BDA0002623493230000861
向经搅拌的2-氨基-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#6，147mg，0.55mmol)于DCM(4.0ml)中的溶液中加入2-吡啶甲酸(CAS：98-98-6，81mg，0.66mmol)、2-氯-1-甲基吡锭碘化物(CAS：14338-32-0，281mg，1.10mmol)和三乙胺(CAS：121-44-8，0.17ml，1.21mmol)。将反应混合物在40℃下加热24小时。使反应物在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间分配并分离两相。用DCM(x2)进一步萃取水相。使合并的有机相通过相分离器并减压除去溶剂。通过硅胶快速色谱法(用0-20％EtOAc的异己烷溶液洗脱)纯化，得到呈黄色固体的5,5,7,7-四甲基-2-(吡啶甲酰胺基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(121mg，产率59％)。向5,5,7,7-四甲基-2-(吡啶甲酰胺基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(121mg，0.31mmol)于THF(2.5ml)和MeOH(2.5ml)中的溶液中加入LiOH水溶液(CAS：1310-66-3，1M，1.57ml，1.57mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌20小时并且然后在40℃下再搅拌72小时。将反应物冷却至室温并用1N HCl水溶液酸化。用DCM(x2)萃取反应混合物。合并的有机相经MgSO4干燥并减压除去溶剂。通过RP-HPLC(表2，方法1)纯化残余物，得到呈黄色固体的5,5,7,7-四甲基-2-(吡啶-2-羰基氨基)-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(35mg，产率31％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.21(br s,2H),8.81(d,J＝4.4Hz,1H),8.23(d,J＝7.7Hz,1H),8.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.79-7.73(m,1H),2.66(s,2H),1.62(s,2H),1.38(s,6H),1.05(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝2.91分钟，MS m/z:359[M+H]+。
实施例#42. 2-[(5,6-二甲氧基吡啶-2-羰基)氨基]-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#94)
Figure BDA0002623493230000871
根据实施例#11中所述的程序，使用2-氨基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#1)和5,6-二甲氧基吡啶甲酸(CAS：324028-89-9)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率21％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.69(br s,1H),8.30(brs,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),4.05(s,3H),3.87(s,3H),2.85-2.78(m,2H),2.42(s,2H),1.49(t,J＝6.1Hz,2H),0.97(s,6H)。LC/MS(表1，方法D)Rt＝5.33分钟，MS m/z:391[M+H]+。
实施例#43. 6,6-二甲基-2-(吡啶-2-羰基氨基)-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#96)
Figure BDA0002623493230000872
根据实施例#11中所述的程序，使用2-氨基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#1)和2-吡啶甲酸(CAS：98-98-6)作为起始原料，合成标题化合物(黄色固体，产率41％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.05(br s,2H),8.77-8.74(m,1H),8.20-8.17(m,1H),8.10(ddd,J＝7.7,7.7,1.7Hz,1H),7.72(ddd,J＝1.2,4.8,7.5Hz,1H),2.77(t,J＝6.2Hz,2H),2.45(s,2H),1.51(t,J＝6.4Hz,2H),0.98(s,6H)。LC/MS(表1，方法D)Rt＝5.22分钟，MS m/z:331[M+H]+。
实施例#44. 2-[[3-(二氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]-4,4-二甲基-5,6-二氢环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸(化合物#98)
Figure BDA0002623493230000881
根据实施例#11中所述的程序，使用2-氨基-4,4-二甲基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#8)和3-(二氟甲氧基)苯甲酸(CAS：4837-19-8)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率11％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.23(br s,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.71-7.66(m,2H),7.48(dd,J＝2.2,8.2Hz,1H),7.37(t,J＝73.6Hz,1H),7.14(br s,1H),2.81(t,J＝7.2Hz,2H),2.20(t,J＝7.1Hz,2H),1.37(s,6H)。LC/MS(表1，方法C)Rt＝3.78分钟，MS m/z:380[M-H]-。
实施例#45. 6-氰基-2-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]-6-苯基-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#105)
Figure BDA0002623493230000882
根据实施例#1中所述的程序，使用2-氨基-6-氰基-6-苯基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(其本身根据制备#1使用4-氰基-4-苯基环己酮(CAS：25115-74-6)作为起始原料制备)和邻甲苯甲酰氯(CAS：933-88-0)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率22％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.48(br s,1H),11.92(br s,1H),7.66-7.60(m,3H),7.53-7.46(m,3H),7.42-7.36(m,3H),3.43-3.34(m,2H),3.15-3.06(m,1H),3.02-2.91(m,1H),2.48(s,3H),2.39-2.34(m,2H)。LC/MS(表1，方法A)Rt＝5.16分钟，MS m/z:417[M+H]+。
实施例#46. 2-苯甲酰胺基-6,6-二氟-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#117)
Figure BDA0002623493230000891
根据实施例#1中所述的程序，使用2-氨基-6,6-二氟-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(其本身根据制备#1使用4,4-二氟环己酮(CAS：22515-18-0)作为起始原料制备)和苯甲酰氯(CAS：98-88-4)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率19％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.55(br s,1H),12.44(br s,1H),7.95-7.91(m,2H),7.72-7.61(m,3H),3.31-3.24(m,2H,被水峰部分遮蔽),3.01(t,J＝6.6Hz,2H),2.30-2.17(m,2H)。LC/MS(表1，方法A)Rt＝4.67分钟，MS m/z:338[M+H]+。
实施例#47. 5,5,7,7-四甲基-2-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸盐酸盐(化合物#131)
Figure BDA0002623493230000892
将2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7，250mg，0.54mmol)、4-氨基-1-Boc-哌啶(CAS：87120-72-7，162mg，0.81mmol)、RuPhos Pd G2(CAS：1375325-68-0，84mg，0.11mmol)和Cs2CO3(CAS：534-17-8，263mg，0.81mmol)悬浮在二
Figure BDA0002623493230000893
烷(5.0ml)中。将反应混合物用氮气脱气5分钟。将反应混合物在80℃下加热过夜，然后使其冷却至室温。用DCM稀释反应物。将混合物通过
Figure BDA0002623493230000894
垫过滤并减压除去溶剂。通过硅胶快速色谱法(用0-30％EtOAc的异己烷溶液洗脱)纯化，得到呈白色固体的4-((4-((3-(乙氧基羰基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)氨甲酰基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(193mg，产率61％)，将其溶解在THF(2.5ml)和MeOH(2.5ml)中。向溶液中加入LiOH水溶液(CAS：1310-66-3，1M，69mg，1.65mmol)。将反应混合物在45℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温。用DCM和1N HCl水溶液稀释反应物。分离两相并用DCM(x2)萃取水相。使合并的有机相通过相分离器并减压除去溶剂。从MeOH中湿磨，得到呈黄色固体的2-(4-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸(149mg，产率81％)。将残余物溶解在DCM(0.3ml)和MeOH(0.9ml)中，然后加入4N HCl的二
Figure BDA0002623493230000902
烷溶液(CAS：7647-01-0，0.9ml)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂并通过RP-HPLC(表2，方法1)纯化残余物。将残余物(50mg，0.11mmol)溶解在MeOH(0.5ml)和DCM(0.2ml)中，然后加入4N HCl的二
Figure BDA0002623493230000903
烷溶液(CAS：7647-01-0，0.9ml)。将反应混合物在室温下搅拌90分钟。减压除去溶剂并用MeOH湿磨化合物，得到呈灰白色固体的5,5,7,7-四甲基-2-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基]-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸盐酸盐(50mg，产率18％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.19(br s,1H),12.24(s,1H),8.74(br s,1H),8.66(br s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),6.79(d,J＝8.8Hz,2H),6.73(d,J＝7.8Hz,1H),3.73-3.67(m,1H),3.31-3.26(m,2H,被水峰部分遮蔽),3.05-3.04(m,2H),2.60(s,2H),2.10(d,J＝11.6Hz,2H),1.67-1.56(m,4H),1.33(s,6H),1.02(s,6H)。LC/MS(表1，方法C)Rt＝3.07分钟；MS m/z:456[M+H]+。
实施例#48. 5,5,7,7-四甲基-2-[[4-(四氢吡喃-4-基甲基氨基)苯甲酰基]氨基]-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#132)
Figure BDA0002623493230000901
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7)和四氢吡喃-4-基甲胺(CAS：130290-79-8)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率10％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.39(br s,1H),12.65(s,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),6.74(d,J＝8.6Hz,2H),6.68(dd,J＝4.9,4.9Hz,1H),3.91(dd,J＝2.5,11.1Hz,2H),3.34-3.28(m,2H,被水峰部分遮蔽),3.05(dd,J＝5.9,5.9Hz,2H),2.65(s,2H),1.90-1.80(m,1H),1.71(d,J＝12.6Hz,2H),1.60(s,2H),1.35(s,6H),1.33-1.21(m,2H),1.04(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝3.02分钟；MS m/z:471[M+H]+。
实施例#49. 2-[[4-[(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氨基]苯甲酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#133)
Figure BDA0002623493230000911
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7)和1-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(CAS：1137870-15-5)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率7％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.36(br s,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,2H),7.16(d,J＝5.6Hz,1H),6.68(d,J＝8.6Hz,2H),4.52(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),4.33-4.21(m,2H),3.93(dd,J＝4.4,8.5Hz,1H),3.72(dd,J＝4.3,9.1Hz,1H),2.69(s,2H),1.83(s,3H),1.59(s,2H),1.35(s,6H),1.04(s,6H),一个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法C)Rt＝3.62分钟；MS m/z:470[M+H]+。
实施例#50. 2-苯甲酰胺基-4,4-二甲基-5,6-二氢环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸(化合物#134)
Figure BDA0002623493230000912
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7)和1-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(CAS：1137870-15-5)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率8％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝14.57(br s,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,2H),7.42(d,J＝6.6Hz,1H),6.76(d,J＝8.3Hz,2H),4.59(dd,J＝6.2,6.2Hz,1H),4.37(dd,J＝8.5,8.5Hz,2H),4.01-3.92(m,2H),2.76(s,2H),1.58(s,2H),1.34(s,6H),1.02(s,6H),两个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法C)Rt＝3.03分钟；MS m/z:428[M+H]+。
实施例#51. 5,5,7,7-四甲基-2-[[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]苯甲酰基]氨基]-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#135)
Figure BDA0002623493230000921
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7)和N-甲基-4-氨基四氢吡喃(CAS：220641-87-2)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率16％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.17(br s,1H),12.31(s,1H),7.74(d,J＝9.0Hz,2H),6.98(d,J＝9.2Hz,2H),4.08(ddd,J＝3.9,7.7,15.4Hz,1H),3.95(dd,J＝4.1,11.0Hz,2H),3.50(dd,J＝10.2,11.5Hz,2H),2.86(s,3H),2.59(s,2H),1.87-1.74(m,2H),1.63-1.55(m,4H),1.32(s,6H),1.01(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝3.08分钟；MS m/z:471[M+H]+。
实施例#52. 4,6,6-三甲基-2-[[4-(四氢吡喃-4-基氨基)苯甲酰基]氨基]-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#136)
Figure BDA0002623493230000922
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-4,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#12)和4-氨基四氢吡喃(CAS：38041-19-9)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率40％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝7.69(d,J＝8.6Hz,2H),6.78(d,J＝8.6Hz,2H),6.53(d,J＝7.3Hz,1H),3.93(dd,J＝3.4,7.5Hz,2H),3.65-3.60(m,1H),3.49(dd,J＝10.7,10.7Hz,2H,被水峰部分遮蔽),3.19-3.11(m,1H),2.37(d,J＝15.7Hz,1H),1.93(d,J＝12.1Hz,2H),1.81-1.73(m,1H),1.52-1.40(m,2H),1.25(d,J＝6.6Hz,4H),1.22-1.14(m,1H),1.10(s,3H),0.92(s,3H),两个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法B)Rt＝2.93分钟；MS m/z:443[M+H]+。
实施例#53. 5,5,7,7-四甲基-2-[[4-(4-哌啶基氨基)苯甲酰基]氨基]-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#137)
Figure BDA0002623493230000931
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-4,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#12)和吗啉(CAS：110-91-8)作为起始原料，合成标题化合物(浅黄色固体，产率46％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.39(s,1H),12.14(s,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),3.84-3.76(m,4H),3.37-3.32(m,4H,被水峰部分遮蔽),3.18-3.10(m,1H),2.52-2.49(m,1H,被DMSO峰部分遮蔽),2.39(d,J＝15.7Hz,1H),1.82-1.76(m,1H),1.26-1.21(m,4H),1.11(s,3H),0.92(s,3H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝2.85分钟；MS m/z:429[M+H]+。
实施例#54. 2-[(4-溴苯甲酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#138)
Figure BDA0002623493230000932
根据实施例#8中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率47％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.35(br s,1H),12.43(br s,1H),7.85(d,J＝2.8Hz,4H),2.60(s,2H),1.57(s,2H),1.33(s,6H),1.01(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝3.06分钟；MS m/z:436[M+H]+。
实施例#55. 5,5,7,7-四甲基-2-[[4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)苯甲酰基]氨基]-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#139)
Figure BDA0002623493230000941
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7)和3-氨基氧杂环丁烷(CAS：21635-88-1)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率32％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝12.43(brs,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,2H),7.32(d,J＝5.8Hz,1H),6.67(d,J＝8.6Hz,2H),4.92(dd,J＝6.4,6.4Hz,2H),4.69(dd,J＝6.3,12.6Hz,1H),4.49(dd,J＝6.1,6.1Hz,2H),2.64(s,2H),1.60(s,2H),1.35(s,6H),1.04(s,6H),一个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法B)Rt＝2.98分钟；MS m/z:429[M+H]+。
实施例#56. 2-[[4-(3-甲氧基丙基氨基)苯甲酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#140)
Figure BDA0002623493230000942
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7)和3-甲氧基丙基胺(CAS：5332-73-0)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率15％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.34(br s,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,2H),7.35(br s,1H),6.70(d,J＝8.6Hz,2H),6.54(br s,1H),3.44(m,2H,被水峰部分遮蔽),3.30(s,3H),3.23-3.14(m,2H),2.68(s,2H),1.87-1.78(m,2H),1.59(s,2H),1.35(s,6H),1.04(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝3.06分钟；MS m/z:445[M+H]+。
实施例#57. 5,5,7,7-四甲基-2-[[4-(四氢吡喃-3-基甲基氨基)苯甲酰基]氨基]-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#141)
Figure BDA0002623493230000951
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7)和四氢吡喃-3-基甲胺(CAS：7179-99-9)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率20％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.30(brs,1H),12.37(br s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),6.67(dd,J＝5.3,5.3Hz,1H),3.90(d,J＝10.1Hz,1H),3.81-3.74(m,1H),3.37(m,2H,被水峰部分遮蔽),3.25-3.16(m,1H),3.03(q,J＝6.0Hz,2H),2.63(s,2H),1.89(dd,J＝11.5,11.5Hz,2H),1.60(s,3H),1.57-1.48(m,1H),1.35(s,6H),1.04(s,6H)。LC/MS(表1，方法C)Rt＝3.96分钟；MS m/z:471[M+H]+。
实施例#58. 5,5,7,7-四甲基-2-[[4-(四氢吡喃-3-基氨基)苯甲酰基]氨基]-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#142)
Figure BDA0002623493230000952
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7)和四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐(CAS：120811-32-7)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率18％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.30(br s,1H),12.37(br s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),6.67(dd,J＝5.3,5.3Hz,1H),3.90(d,J＝10.1Hz,1H),3.81-3.74(m,1H),3.59-3.41(m,2H,被水峰部分遮蔽),3.25-3.16(m,1H),2.63(s,2H),2.06-1.99(m,1H),1.79-1.49(m,5H),1.35(s,6H),1.04(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝3.06分钟；MS m/z:457[M+H]+。
实施例#59. 5,5,7,7-四甲基-2-[[4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯甲酰基]氨基]-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#143)
Figure BDA0002623493230000961
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(CAS：174-78-7)作为起始原料，合成标题化合物(黄色固体，产率41％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.26(br s,1H),12.31(s,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,2H),6.59(d,J＝8.6Hz,2H),4.78(s,4H),4.17(s,4H),2.63(s,2H),1.60(s,2H),1.35(s,6H),1.04(s,6H)。LC/MS(表1，方法C)Rt＝3.91分钟；MS m/z:455[M+H]+。
实施例#60. 5,5,7,7-四甲基-2-[[4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯甲酰基]氨基]-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#144)
Figure BDA0002623493230000962
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7)和2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(CAS：241820-91-7)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率53％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.27(br s,1H),12.35(s,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),4.40(s,4H),3.36(m,4H,被水峰部分遮蔽),2.63(s,2H),1.90(dd,J＝5.3,5.3Hz,4H),1.60(s,2H),1.36(s,6H),1.04(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝3.07分钟；MS m/z:483[M+H]+。
实施例#81. 2-[[4-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酰基]氨基]-4,6,6-三甲基-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#145)
Figure BDA0002623493230000971
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-4,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#12)和2-甲氧基乙基胺(CAS 109-85-3)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率47％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.34(br s,1H),12.10(s,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),6.77(d,J＝8.6Hz,2H),6.66(dd,J＝5.4,5.4Hz,1H),3.55(dd,J＝5.6,5.6Hz,2H),3.41-3.35(m,5H,被水峰部分遮蔽),3.15(m,1H),2.50(d,J＝16.7Hz,1H),2.38(d,J＝15.4Hz,1H),1.78(dd,J＝6.9,13.0Hz,1H),1.28-1.21(m,4H),1.10(s,3H),0.92(s,3H)。LC/MS(表1，方法C)Rt＝3.80分钟；MS m/z:417[M+H]+。
实施例#62. 2-[[4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)苯甲酰基]氨基]-4,4-二甲基-5,6-二氢环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸(化合物#146)
Figure BDA0002623493230000972
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-4,4-二甲基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#9)和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(CAS：148644-09-1)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率63％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.42(br s,1H),12.34(br s,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,2H),6.60(d,J＝8.6Hz,2H),4.45-4.38(m,1H),4.25-4.18(m,2H),3.81(dd,J＝3.8,8.6Hz,2H),3.31(s,3H),2.83(dd,J＝7.1,7.1Hz,2H),2.24(dd,J＝7.1,7.1Hz,2H),1.39(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝2.94分钟；MS m/z:401[M+H]+。
实施例#63. 2-[[4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)苯甲酰基]氨基]-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#147)
Figure BDA0002623493230000981
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#13)和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(CAS：148644-09-1)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率73％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝7.78(d,J＝8.6Hz,2H),6.60(d,J＝8.6Hz,2H),4.24-4.17(m,2H),3.80(dd,J＝3.8,8.6Hz,2H),3.31(s,4H),2.81(s,2H),2.46(s,2H),1.54(dd,J＝6.2,6.2Hz,2H),1.02(s,6H),两个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法B)Rt＝2.97分钟；MS m/z:415[M+H]+。
实施例#64. 2-[[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯甲酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#148)
Figure BDA0002623493230000982
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAS：288315-03-7)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率39％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝7.83(d,J＝8.6Hz,2H),6.76(d,J＝8.6Hz,2H),4.47(dd,J＝12.3,12.3Hz,4H),2.63(s,2H),1.60(s,2H),1.36(s,6H),1.05(s,6H),两个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法C)Rt＝4.01分钟；MS m/z:449[M+H]+。
实施例#65. 2-[[4-(环己基氨基)苯甲酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#149)
Figure BDA0002623493230000991
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7)和环己基胺(CAS：108-91-8)作为起始原料，合成标题化合物(浅黄色固体，产率11％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.16(br s,1H),12.22(s,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),6.74(d,J＝8.6Hz,2H),6.50-6.49(m,1H),3.39-3.32(m,1H,被水峰部分遮蔽),2.62(s,2H),2.05-1.94(m,2H),1.82-1.73(m,2H),1.58(s,2H),1.46-1.38(m,2H),1.35(s,6H),1.30-1.19(m,4H),1.04(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝3.27分钟；MS m/z:455[M+H]+。
实施例#66. 2-[[4-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]苯甲酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#150)
Figure BDA0002623493230000992
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7)和(2-甲氧基乙基)甲基胺(CAS：38256-93-8)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率44％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.19(br s,1H),12.24(s,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),3.61(dd,J＝5.3,5.3Hz,2H),3.51(dd,J＝5.3,5.3Hz,2H),3.27(s,3H),3.02(s,3H),2.58(s,2H),1.55(s,2H),1.31(s,6H),0.99(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝3.11分钟；MS m/z:445[M+H]+。
实施例#67. 5,5,7,7-四甲基-2-[[4-[甲基(四氢吡喃-4-基甲基)氨基]苯甲酰基]氨基]-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#152)
Figure BDA0002623493230001001
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7)和甲基-(四氢吡喃-4-基甲基)胺(CAS：439081-52-4)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率3％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.20(br s,1H),12.28(s,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),3.91-3.86(m,2H),3.38(m,2H,被水峰部分遮蔽),3.34-3.24(m,2H),3.09(s,3H),2.63(s,2H),2.06-1.97(m,1H),1.62-1.53(m,4H),1.35(s,8H),1.05(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝3.15分钟；MS m/z:485[M+H]+。
实施例#68. 2-[[4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)苯甲酰基]氨基]-4,6,6-三甲基-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#153)
Figure BDA0002623493230001002
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-4,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#12)和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(CAS：148644-09-1)作为起始原料，合成标题化合物(浅黄色固体，产率38％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.09(br s,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,2H),7.25-7.25(m,1H),6.57(d,J＝8.8Hz,2H),4.44-4.37(m,1H),4.19(dd,J＝7.3,7.3Hz,2H),3.79(dd,J＝3.8,8.6Hz,2H),3.31(s,3H),3.23-3.13(m,1H),2.50(d,J＝16.4Hz,1H),2.37(d,J＝15.4Hz,1H),1.80-1.72(m,1H),1.25(d,J＝6.8Hz,4H),1.10(s,3H),0.92(s,3H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝3.04分钟；MS m/z:429[M+H]+。
实施例#69. 2-[(4-溴苯甲酰基)氨基]-5,5-二甲基-6,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#154)
Figure BDA0002623493230001011
根据实施例#8中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#14)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率37％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.36(br s,1H),12.42(br s,1H),7.85(s,4H),2.67(dd,J＝6.1,6.1Hz,2H),2.58(s,2H),1.55(dd,J＝6.3,6.3Hz,2H),0.98(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝3.07分钟；MS m/z:408[M+H]+。
实施例#70. 2-[[4-(4-甲氧基-1-哌啶基)苯甲酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#155)
Figure BDA0002623493230001012
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7)和4-甲氧基哌啶(CAS：4045-24-3)作为起始原料，合成标题化合物(浅黄色固体，产率68％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.27(br s,1H),12.32(br s,1H),7.77(d,J＝9.1Hz,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),3.78-3.69(m,2H),3.51-3.44(m,1H),3.33(s,3H),3.20-3.12(m,2H),2.63(s,2H),2.05-1.92(m,2H),1.60(s,2H),1.59-1.48(m,2H),1.36(s,6H),1.04(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝3.12分钟；MS m/z:471[M+H]+。
实施例#71. 2-[[4-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)苯甲酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#156)
Figure BDA0002623493230001013
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7)和3-乙氧基氮杂环丁烷盐酸盐(CAS：88536-21-4)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率53％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.27(br s,1H),12.31(s,1H),7.77(d,J＝8.6Hz,2H),6.59(d,J＝8.6Hz,2H),4.53-4.45(m,1H),4.25-4.19(m,2H),3.79(dd,J＝3.9,8.5Hz,2H),3.51(q,J＝6.9Hz,2H),2.63(s,2H),1.60(s,2H),1.36(s,6H),1.20(dd,J＝6.9,6.9Hz,3H),1.04(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝3.15分钟；MS m/z:457[M+H]+。
实施例#72. 4,6,6-三甲基-2-[[4-(四氢吡喃-4-基甲基氨基)苯甲酰基]氨基]-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#157)
Figure BDA0002623493230001021
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-4,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#12)和四氢吡喃-4-基甲胺(CAS：130290-79-8)作为起始原料，合成标题化合物(浅黄色固体，产率20％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝12.22(s,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,2H),6.75(d,J＝8.6Hz,2H),6.72-6.69(m,1H),3.95-3.87(m,2H),3.32(t,J＝11.7Hz,2H,被水峰部分遮蔽),3.18-3.13(m,1H),3.05(dd,J＝5.8,5.8Hz,2H),2.50(d,J＝16.9Hz,1H),2.38(d,J＝15.8Hz,1H),1.89-1.70(m,4H),1.31-1.21(m,6H),1.10(s,3H),0.92(s,3H),一个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法B)Rt＝3.15分钟；MS m/z:457[M+H]+。
实施例#73. 2-[(4-溴苯甲酰基)氨基]-4,4-二甲基-5,6-二氢环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸(化合物#158)
Figure BDA0002623493230001022
根据实施例#8中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-4,4-二甲基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#9)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率35％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.08(s,1H),7.89(s,4H),2.85(dd,J＝6.9,6.9Hz,2H),2.24(dd,J＝7.1,7.1Hz,2H),1.40(s,6H),一个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法B)Rt＝3.01分钟；MS m/z:394[M+H]+。
实施例#74. 5,5-二甲基-2-[(4-吗啉代苯甲酰基)氨基]-6,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#159)
Figure BDA0002623493230001031
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#14)和吗啉(CAS：110-91-8)作为起始原料，合成标题化合物(黄色固体，产率50％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.28(br s,1H),12.37(s,1H),7.81(d,J＝9.0Hz,2H),7.15(d,J＝9.0Hz,2H),3.82-3.78(m,4H),3.40-3.33(m,4H,被水峰部分遮蔽),2.69(t,J＝5.3Hz,2H),2.61(s,2H),1.58(t,J＝6.1Hz,2H),1.02(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝2.95分钟；MS m/z:415[M+H]+。
实施例#75. 5,5-二甲基-2-[[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]苯甲酰基]氨基]-6,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#160)
Figure BDA0002623493230001032
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#14)和N-甲基四氢吡喃-4-胺(CAS：220641-87-2)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率31％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.24(br s,1H),12.30(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(d,J＝8.9Hz,2H),4.16-4.09(m,1H),3.99(dd,J＝3.6,10.9Hz,2H),3.55(t,J＝11.4Hz,2H),2.91(s,3H),2.69(t,J＝5.7Hz,2H),2.61(s,2H),1.85(dq,J＝4.2,11.8Hz,2H),1.65(d,J＝13.1Hz,2H),1.58(t,J＝5.9Hz,2H),1.02(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝3.00分钟；MS m/z:443[M+H]+。
实施例#76. 5,5-二甲基-2-[[4-(四氢吡喃-4-基氨基)苯甲酰基]氨基]-6,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#161)
Figure BDA0002623493230001041
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#14)和4-氨基四氢吡喃(CAS：38041-19-9)作为起始原料，合成标题化合物(浅黄色固体，产率25％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.19(br s,1H),12.26(s,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),6.79(d,J＝8.9Hz,2H),6.58(d,J＝7.5Hz,1H),3.94(d,J＝11.0Hz,2H),3.67-3.58(m,1H),3.49(t,J＝10.8Hz,2H),2.68(t,J＝5.8Hz,2H),2.60(s,2H),1.95(d,J＝12.7Hz,2H),1.58(t,J＝6.1Hz,2H),1.52-1.41(m,2H),1.02(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝2.94分钟；MS m/z:429[M+H]+。
实施例#77. 5,5,7,7-四甲基-2-[[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰基]氨基]-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#162)
Figure BDA0002623493230001042
在0℃下向经搅拌的2-(4-羟基苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#15，200mg，0.50mmol)于THF(3.0ml)中的溶液中加入4-(羟基甲基)四氢吡喃(CAS：14774-37-9，58mg，0.50mmol)和三苯基膦(CAS：603-35-0，157mg，0.60mmol)。此后接着加入偶氮二甲酸二异丙酯(CAS：2446-83-5，120μl，0.60mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟并使其升温至室温过夜。使反应物在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离两相。用DCM萃取水相并且使合并的有机相通过相分离器。减压除去溶剂。用EtOAc湿磨残余物并且在真空中干燥固体，得到呈白色固体的5,5,7,7-四甲基-2-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酰胺基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(183mg，产率73％)。然后根据实施例#8中所述的程序，使用5,5,7,7-四甲基-2-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酰胺基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率73％)。1H NMR(Pyr-d5,400MHz):δ＝13.25(s,1H),8.28(d,J＝8.9Hz,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),3.96(dd,J＝3.0,11.2Hz,2H),3.74(d,J＝6.4Hz,2H),3.32(t,J＝11.4Hz,2H),3.02(s,2H),1.92(br s,1H),1.60(d,J＝12.1Hz,2H),1.52(s,2H),1.44-1.33(m,8H),1.04(s,6H),一个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法C)Rt＝4.11分钟；MS m/z:472[M+H]+。
实施例#78. 2-[[4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)苯甲酰基]氨基]-5,5-二甲基-6,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#163)
Figure BDA0002623493230001051
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#14)和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(CAS：148644-09-1)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率59％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.25(br s,1H),12.32(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),6.60(d,J＝8.7Hz,2H),4.44-4.39(m,1H),4.21(t,J＝7.3Hz,2H),3.81(dd,J＝3.8,8.7Hz,2H),3.32(s,3H),2.68(t,J＝5.5Hz,2H),2.60(s,2H),1.58(t,J＝6.1Hz,2H),1.02(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝2.96分钟；MS m/z:415[M+H]+。
实施例#79. 5,5-二甲基-2-[[4-(四氢吡喃-4-基甲基氨基)苯甲酰基]氨基]-6,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#164)
Figure BDA0002623493230001061
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#14)和四氢吡喃-4-基甲胺(CAS：130290-79-8)作为起始原料，合成标题化合物(浅黄色固体，产率39％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.19(brs,1H),12.25(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H),6.78-6.71(m,3H),3.91(dd,J＝2.9,11.2Hz,2H),3.35-3.28(m,2H,被水峰部分遮蔽),3.06(t,J＝5.8Hz,2H),2.68(t,J＝5.4Hz,2H),2.60(s,2H),1.86(br s,1H),1.73(d,J＝12.8Hz,2H),1.57(t,J＝5.9Hz,2H),1.27(ddt,J＝3.9,12.0,12.1Hz,2H),1.01(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝2.89分钟；MS m/z:443[M+H]+。
实施例#80. 2-[[4-[(3-甲氧基环丁基)-甲基-氨基]苯甲酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#165)
Figure BDA0002623493230001062
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7)和3-甲氧基-N-甲基环丁-1-胺(CAS：1520446-07-4)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率25％，以比率2:1的异构体混合物形式分离)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.25(br s,1H),12.31(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),6.96-6.89(m,2H),4.51-4.43(m，0.3H,次要异构体),4.01-3.87(m,1H),3.69(tt,J＝6.9,6.7Hz，0.7H,主要异构体),3.24(s,1H),3.22(s,2H),2.99(s,1H),2.97(s,2H),2.78-2.70(m,1H),2.64(s,2H),2.42-2.35(m,2H),2.03-1.94(m,1H),1.61(s,2H),1.37(s,6H),1.04(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝3.16分钟；MS m/z:471[M+H]+。
实施例#81. 5,5,7,7-四甲基-2-[[4-(四氢吡喃-2-基甲基氨基)苯甲酰基]氨基]-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#166)
Figure BDA0002623493230001071
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7)和四氢吡喃-2-基甲基胺(CAS：6628-83-7)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率55％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.10(br s,1H),12.24(s,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,2H),6.78(d,J＝8.7Hz,2H),6.66(t,J＝5.5Hz,1H),3.94(d,J＝11.8Hz,1H),3.53-3.45(m,1H),3.25-3.11(m,3H),2.63(s,2H),1.83(s,1H),1.71(d,J＝12.6Hz,1H),1.60(s,2H),1.56-1.46(m,3H),1.37-1.24(m,7H),1.04(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝3.16分钟；MS m/z:471[M+H]+。
实施例#82. 5,5,7,7-四甲基-2-[[4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯甲酰基]氨基]-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#167)
Figure BDA0002623493230001072
根据实施例#77中所述的程序，使用2-(4-羟基苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#15)和氧杂环丁烷-3-甲醇(CAS：6246-06-6)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率57％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.35(br s,1H),12.42(s,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,2H),7.24(d,J＝8.7Hz,2H),4.78(t,J＝7.0Hz,2H),4.49(t,J＝6.0Hz,2H),4.37(d,J＝6.8Hz,2H),3.52-3.44(m,1H),2.65(s,2H),1.62(s,2H),1.38(s,6H),1.06(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝3.09分钟；MS m/z:444[M+H]+。
实施例#83. 2-[[4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#168)
Figure BDA0002623493230001081
根据实施例#77中所述的程序，使用2-(4-羟基苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#15)和2-甲氧基乙醇(CAS：109-86-4)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率58％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝12.10(s,1H),7.94(d,J＝7.1Hz,2H),7.01(d,J＝7.2Hz,2H),4.18(s,2H),3.78(s,2H),3.47(s,3H),2.68(s,2H),1.60(s,2H),1.39(s,6H),1.05(s,6H),一个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法B)Rt＝3.15分钟；MS m/z:432[M+H]+。
实施例#84. 2-[[4-[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]苯甲酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#169)
Figure BDA0002623493230001082
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7)和3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(CAS：942400-33-1)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率59％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.45(s,1H),12.53(s,1H),7.95(d,J＝8.7Hz,2H),6.76(d,J＝8.8Hz,2H),4.24(t,J＝7.9Hz,2H),3.92(dd,J＝5.6,7.6Hz,2H),3.78(d,J＝6.1Hz,2H),3.53(s,3H),3.26-3.18(m,1H),2.82(s,2H),1.79(s,2H),1.55(s,6H),1.23(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝3.14分钟；MS m/z:457[M+H]+。
实施例#85. 5,5,7,7-四甲基-2-[(4-四氢吡喃-4-基氧基苯甲酰基)氨基]-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#170)
Figure BDA0002623493230001091
根据实施例#77中所述的程序，使用2-(4-羟基苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#15)和四氢吡喃-4-醇(CAS：2081-44-9)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率37％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.00(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.20(d,J＝8.7Hz,2H),4.77-4.69(m,1H),3.87(td,J＝4.4,11.4Hz,2H),3.52(ddd,J＝2.4,9.5,11.7Hz,2H),2.62(s,2H),2.06-2.00(m,2H),1.63(tdd,J＝4.6,13.1,13.1Hz,4H),1.33(s,6H),1.01(s,6H),一个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法B)Rt＝3.14分钟；MS m/z:458[M+H]+。
实施例#86. 5,5,7,7-四甲基-2-[(4-四氢吡喃-4-基氧基苯甲酰基)氨基]-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#171)
Figure BDA0002623493230001092
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-4,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#12)和N-甲基四氢吡喃-4-胺(CAS：220641-87-2)作为起始原料，合成标题化合物(浅黄色固体，产率22％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝12.40(s,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,2H),7.02(d,J＝8.9Hz,2H),4.14-4.08(m,1H),3.99(dd,J＝3.3,10.9Hz,2H),3.54(t,J＝11.7Hz,2H),3.19-3.13(m,1H),2.90(s,3H),2.50(d,J＝15.1Hz,1H),2.38(d,J＝15.6Hz,1H),1.90-1.74(m,3H),1.64(d,J＝11.5Hz,2H),1.29-1.22(m,4H),1.10(s,3H),0.93(s,3H),一个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法C)Rt＝3.96分钟；MS m/z:457[M+H]+。
实施例#87. 2-[[4-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酰基]氨基]-5,5-二甲基-6,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#173)
Figure BDA0002623493230001101
根据实施例#20中所述的程序，使用2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#14)和2-甲氧基乙胺(CAS：109-85-3)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率29％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.19(br s,1H),12.23(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),6.78(d,J＝8.7Hz,2H),6.67(t,J＝5.3Hz,1H),3.56(t,J＝5.4Hz,2H),3.38(s,3H),3.36-3.30(m,2H,被水峰部分遮蔽),2.68(t,J＝5.6Hz,2H),2.60(s,2H),1.57(t,J＝6.1Hz,2H),1.01(s,6H)。LC/MS(表1，方法C)Rt＝3.73分钟；MSm/z:403[M+H]+。
实施例#88. 5,5,7,7-四甲基-2-[(4-四氢吡喃-4-基苯甲酰基)氨基]-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#174)
Figure BDA0002623493230001102
向反应容器中装入2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#7，247mg，0.53mmol)、四氢吡喃-4-烯基频哪醇硼烷(CAS：287944-16-5，167mg，0.80mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(CAS：14221-01-3，123mg，0.11mmol)、Cs2CO3(CAS：534-17-8，260mg，0.80mmol)并在1,4-二
Figure BDA0002623493230001103
烷(4.0ml)和水(1.0ml)中溶剂化。将反应物用氮气脱气5分钟并设置为在室温下搅拌。接着将混合物在90℃下加热16小时。将反应物冷却至室温并在EtOAc与盐水之间分配。分离两相。有机相经MgSO4干燥并减压除去溶剂。通过硅胶快速色谱法(用0-40％EtOAc的异己烷溶液洗脱)纯化，得到呈黄色固体的2-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(207mg，产率85％)。将残余物溶解在EtOAc(5.0ml)和甲醇(1.0ml)中并且将溶液用氮气脱气5分钟，然后加入钯/碳(5.0％，450mg)。将反应抽空并用氢气填充。然后将混合物在室温下在大气压氢气下搅拌16小时。将反应抽空并用氮气填充。将混合物通过
Figure BDA0002623493230001112
垫过滤，用EtOAc/MeOH(1:1)洗涤。减压除去溶剂，得到呈白色固体的5,5,7,7-四甲基-2-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(135mg，产率65％)。然后根据实施例#8中所述的程序，使用5,5,7,7-四甲基-2-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率33％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.36(br s,1H),12.42(s,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝7.9Hz,2H),4.02(d,J＝10.2Hz,2H),3.55-3.45(m,2H),2.97-2.88(m,1H),2.64(s,2H),1.81-1.72(m,4H),1.62(s,2H),1.37(s,6H),1.05(s,6H)。LC/MS(表1，方法C)Rt＝4.09分钟；MS m/z:442[M+H]+。
实施例#89. 5,5,7,7-四甲基-2-[(1-甲基吡唑-4-羰基)氨基]-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#176)
Figure BDA0002623493230001111
根据实施例#11中所述的程序，使用2-氨基-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#6)和1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(CAS：5952-92-1)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率23％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.51(br s,1H),12.30(br s,1H),8.36(s,1H),7.87(s,1H),3.94(s,3H),2.61(s,2H),1.56(s,2H),1.31(s,6H),1.00(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝2.77分钟；MS m/z:362[M+H]+。
实施例#90. 5,5,7,7-四甲基-2-[(6-吗啉代吡啶-3-羰基)氨基]-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#201)
Figure BDA0002623493230001121
根据实施例#11中所述的程序，使用2-氨基-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#6)和6-吗啉代吡啶-3-甲酸(CAS：120800-52-4)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率47％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.37(br s,1H),12.44(s,1H),8.71(d,J＝2.7Hz,1H),8.00(dd,J＝2.5,9.1Hz,1H),7.05(d,J＝8.9Hz,1H),3.77-3.67(m,8H),2.65(s,2H),1.62(s,2H),1.37(s,6H),1.06(s,6H)。LC/MS(表1，方法C)Rt＝3.87分钟；MS m/z:444[M+H]+。
实施例#91. 5,5-二甲基-2-[(1-甲基吡唑-4-羰基)氨基]-6,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#202)
Figure BDA0002623493230001122
根据实施例#11中所述的程序，使用2-氨基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#3)和1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(CAS：5952-92-1)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率8％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.12(br s,1H),12.01(s,1H),8.36(s,1H),7.86(s,1H),3.94(s,3H),2.64(t,J＝6.7Hz,2H),2.57(s,2H),1.53(t,J＝6.3Hz,2H),0.97(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝2.61分钟；MS m/z:334[M+H]+。
实施例#92. 6,6-二甲基-2-[(3-吗啉代苯甲酰基)氨基]-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#203)
Figure BDA0002623493230001131
根据实施例#11中所述的程序，使用2-氨基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#1)和3-吗啉代苯甲酸(CAS：215309-00-5)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率14％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.36(br s,1H),12.39(s,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.43(t,J＝1.8Hz,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(dd,J＝2.3,8.4Hz,1H),3.79-3.76(m,4H),3.24-3.19(m,4H),2.78(t,J＝6.1Hz,2H),2.45(s,2H),1.51(t,J＝6.4Hz,2H),0.98(s,6H)。LC/MS(表1，方法C)Rt＝3.82分钟；MS m/z:415[M+H]+。
实施例#93. 6,6-二甲基-2-[(6-吗啉代吡啶-3-羰基)氨基]-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#204)
Figure BDA0002623493230001132
根据实施例#11中所述的程序，使用2-氨基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#1)和6-吗啉代吡啶-3-甲酸(CAS：120800-52-4)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率20％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝14.38(br s,1H),8.71(s,1H),8.01(d,J＝9.0Hz,1H),6.94(d,J＝7.7Hz,1H),3.73(br s,4H),3.62(br s,4H),2.87(br s,2H),2.44(s,2H),1.52(s,2H),1.01(s,6H),一个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法C)Rt＝3.69分钟；MS m/z:416[M+H]+。
实施例#94. 5,5,7,7-四甲基-2-(嘧啶-4-羰基氨基)-4,6-二氢苯并噻吩-3-甲酸(化合物#205)
Figure BDA0002623493230001133
根据实施例#11中所述的程序，使用2-氨基-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#6)和嘧啶-4-甲酸(CAS：31462-59-6)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率29％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.59(br s,1H),9.44(d,J＝1.4Hz,1H),9.17(d,J＝5.0Hz,1H),8.16(dd,J＝1.4,5.0Hz,1H),2.64(s,2H),1.58(s,2H),1.34(s,6H),1.01(s,6H),一个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法C)Rt＝3.76分钟；MS m/z:360[M+H]+。
实施例#95. 5,5-二甲基-2-(嘧啶-4-羰基氨基)-6,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#206)
Figure BDA0002623493230001141
根据实施例#11中所述的程序，使用2-氨基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#3)和嘧啶-4-甲酸(CAS：31462-59-6)作为起始原料，合成标题化合物(黄色固体，产率8％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝14.04(br s,1H),9.33(s,1H),9.06(d,J＝5.1Hz,1H),8.07(dd,J＝1.1,5.0Hz,1H),7.23(br s,1H),2.60(t,J＝5.8Hz,2H),2.55(s,2H),1.45(t,J＝6.3Hz,2H),0.90(s,6H)。LC/MS(表1，方法C)Rt＝3.55分钟；MS m/z:332[M+H]+。
实施例#96. 6,6-二甲基-2-[(2-吗啉代嘧啶-5-羰基)氨基]-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#208)
Figure BDA0002623493230001142
根据实施例#11中所述的程序，使用2-氨基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#1)和2-吗啉代嘧啶-5-甲酸(CAS：253315-05-8)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率18％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.50(br s,1H),8.81(s,2H),3.86-3.80(m,4H),3.71-3.65(m,4H),2.81(t,J＝5.8Hz,2H),2.41(s,2H),1.49(t,J＝6.3Hz,2H),0.98(s,6H),一个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法C)Rt＝3.75分钟；MSm/z:417[M+H]+。
实施例#97. 5,5-二甲基-2-[(2-吗啉代嘧啶-5-羰基)氨基]-6,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#209)
Figure BDA0002623493230001151
根据实施例#11中所述的程序，使用2-氨基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#3)和2-吗啉代嘧啶-5-甲酸(CAS：253315-05-8)作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率13％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.29(s,1H),12.24(s,1H),8.81(s,2H),3.88-3.84(m,4H),3.72-3.67(m,4H),2.66(t,J＝6.0Hz,2H),2.57(s,2H),1.55(t,J＝6.2Hz,2H),0.97(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝2.82分钟；MS m/z:417[M+H]+。
实施例#98. 6,6-二甲基-2-[(1-甲基吡唑-4-羰基)氨基]-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#212)
Figure BDA0002623493230001152
根据实施例#11中所述的程序，使用2-氨基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#1)和1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(CAS：5952-92-1)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率41％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.18(br s,1H),11.88(s,1H),8.36(s,1H),7.86(s,1H),3.94(s,3H),2.75(t,J＝6.3Hz,2H),2.42(s,2H),1.50(t,J＝6.4Hz,2H),0.98(s,6H)。LC/MS(表1，方法C)Rt＝3.43分钟；MS m/z:334[M+H]+。
实施例#99. 5,5-二甲基-2-[(6-吗啉代吡啶-2-羰基)氨基]-6,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#213)
Figure BDA0002623493230001161
根据实施例#11中所述的程序，使用2-氨基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#3)和6-吗啉代吡啶-2-甲酸(CAS554405-17-3)作为起始原料，合成标题化合物(浅黄色固体，产率40％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.20(br s,1H),7.79(dd,J＝7.2,8.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),3.74-3.72(m,4H),3.62-3.60(m,4H),2.65(t,J＝6.3Hz,2H),2.58(s,2H),1.53(t,J＝6.3Hz,2H),0.96(s,6H),一个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法D)Rt＝5.52分钟；MS m/z:416[M+H]+。
实施例#100. 6,6-二甲基-2-[(6-吗啉代吡啶-2-羰基)氨基]-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#219)
Figure BDA0002623493230001162
根据实施例#11中所述的程序，使用2-氨基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#1)和6-吗啉代吡啶-2-甲酸(CAS554405-17-3)作为起始原料，合成标题化合物(黄色固体，产率97％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.37(br s,1H),7.79(dd,J＝7.2,8.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,1H),3.74-3.71(m,4H),3.63-3.60(m,4H),2.78(t,J＝6.3Hz,2H),2.42(s,2H),1.48(t,J＝6.3Hz,2H),0.96(s,6H),一个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法A)Rt＝5.68分钟；MS m/z:416[M+H]+。
实施例#101. 5,5-二甲基-2-(嘧啶-5-羰基氨基)-6,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#220)
Figure BDA0002623493230001171
根据实施例#11中所述的程序，使用2-氨基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#3)和嘧啶-5-甲酸(CAS：4595-61-3)作为起始原料，合成标题化合物(黄色固体，产率70％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.42(br s,1H),12.32(s,1H),9.42(s,1H),9.22(s,2H),2.67(t,J＝6.4Hz,2H),2.57(s,2H),1.54(t,J＝6.4Hz,2H),0.97(s,6H)。LC/MS(表1，方法D)Rt＝4.59分钟；MS m/z:332[M+H]+。
实施例#102. 5,5-二甲基-2-[(2-吗啉代吡啶-4-羰基)氨基]-6,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#221)
Figure BDA0002623493230001172
根据实施例#11中所述的程序，使用2-氨基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#3)和2-吗啉代吡啶-4-甲酸(CAS：295349-64-3)作为起始原料，合成标题化合物(黄色固体，产率16％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.52(br s,1H),12.61(s,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),7.26(s,1H),7.07(d,J＝5.1Hz,1H),3.81-3.74(m,4H),3.62-3.55(m,4H),2.72(s,2H),2.62(s,2H),1.59(t,J＝6.1Hz,2H),1.01(s,6H)。LC/MS(表1，方法C)Rt＝3.67分钟；MS m/z:416[M+H]+。
实施例#103. 6,6-二甲基-2-[(2-吗啉代吡啶-4-羰基)氨基]-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#222)
Figure BDA0002623493230001181
根据实施例#11中所述的程序，使用2-氨基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#1)和2-吗啉代吡啶-4-甲酸(CAS：295349-64-3)作为起始原料，合成标题化合物(黄色固体，产率5％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝12.29(br s,1H),8.35(d,J＝5.1Hz,1H),7.22(s,1H),7.06(d,J＝5.1Hz,1H),3.85-3.82(m,4H),3.62-3.59(m,4H),2.86(t,J＝6.4Hz,2H),2.47(s,2H),1.57(t,J＝6.4Hz,2H),1.02(s,6H),一个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法D)Rt＝5.16分钟；MS m/z:416[M+H]+。
实施例#104. 5,5-二甲基-2-(1H-吡唑-3-羰基氨基)-6,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#225)
Figure BDA0002623493230001182
向经搅拌的2-氨基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#3，200mg，0.84mmol)于DCM(4.0ml)中的溶液中加入1H-吡唑-3-甲酸(CAS：1621-91-6，141mg，1.25mmol)、2-氯-1-甲基吡锭碘化物(CAS：14338-32-0，256mg，1.00mmol)、DMAP(CAS：1122-58-3，51mg，0.42mmol)和三乙胺(CAS：121-44-8，0.35ml，2.51mmol)。将反应混合物在40℃下加热72小时。使反应物冷却至室温。使混合物在EtOAc与盐水之间分配。分离两相并且有机相经MgSO4干燥。减压除去溶剂。通过硅胶快速色谱法(用0-50％EtOAc的异己烷溶液洗脱)纯化，得到呈黄色油状物的5,5-二甲基-2-(1H-吡唑-3-甲酰胺基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(140mg，产率50％)。然后根据实施例#8中所述的程序，使用5,5-二甲基-2-(1H-吡唑-3-甲酰胺基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率26％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.67(br s,1H),13.23(br s,1H),7.99(s,1H),7.46(br s,1H),6.84(s,1H),2.71-2.63(m,4H),1.56(t,J＝5.9Hz,2H),0.99(s,6H)。LC/MS(表1，方法C)Rt＝3.44分钟；MS m/z:320[M+H]+。
实施例#105. 2-[[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-羰基]氨基]-5,5-二甲基-6,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#226)
Figure BDA0002623493230001191
根据实施例#104中所述的程序，使用2-氨基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#3)和1-(2-甲氧基乙基)1H-吡唑-3-甲酸(CAS：936249-32-0)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率49％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝12.95(s,1H),7.96(d,J＝2.1Hz,1H),6.83(d,J＝2.2Hz,1H),4.43(t,J＝5.0Hz,2H),3.80(t,J＝5.1Hz,2H),3.29(s,3H),2.73-2.60(m,4H),1.56(t,J＝6.0Hz,2H),1.01(s,6H),一个可交换质子未观测到。LC/MS(表1，方法C)Rt＝3.58分钟；MS m/z:378[M+H]+。
实施例#106. 5,5-二甲基-2-[(6-吗啉代哒嗪-3-羰基)氨基]-6,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#227)
Figure BDA0002623493230001192
根据实施例#104中所述的程序，使用2-氨基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#3)和6-吗啉-4-基哒嗪-3-甲酸(CAS：914637-36-8)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率24％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.24(br s,1H),12.98(s,1H),8.04(d,J＝9.3Hz,1H),7.48(d,J＝9.9Hz,1H),3.81(s,8H),2.74-2.68(m,2H),2.63(s,2H),1.59(t,J＝6.1Hz,2H),1.02(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝2.77分钟；MSm/z:417[M+H]+。
实施例#107. 5,5-二甲基-2-[[1-(四氢吡喃-4-基甲基)吡唑-3-羰基]氨基]-6,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#228)
Figure BDA0002623493230001201
向1H-吡唑-3-甲酸乙酯(CAS：5932-27-4，260mg，1.86mmol)于乙腈(5.0ml)中的溶液中加入Cs2CO3(CAS：534-17-8，604mg，1.86mmol)和4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(CAS：125552-89-8，365mg，2.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。使反应物在DCM与水之间分配。分离两相并且使有机相通过相分离器。减压除去溶剂。通过硅胶快速色谱法(用0-60％EtOAc的DCM溶液洗脱)纯化，得到1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(220mg，产率50％)。用2N NaOH水溶液(CAS：1310-73-2，1.2ml，2.40mmol)处理1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(220mg，0.93mmol)于MeOH(3.0ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌20小时。用2M HCl水溶液将反应物酸化至pH～3并减压除去溶剂。用EtOAc湿磨残余物，得到1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(194mg，定量产率)。然后根据实施例#104中所述的程序，使用2-氨基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#3)和1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸作为起始原料，合成标题化合物(白色固体，产率6％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.23(br s,1H),12.52(s,1H),7.95(d,J＝2.3Hz,1H),6.82(d,J＝2.3Hz,1H),4.15(d,J＝7.2Hz,2H),3.84(dd,J＝2.6,11.6Hz,2H),3.27(dt,J＝1.7,11.6Hz,2H),2.65(t,J＝6.1Hz,2H),2.57(s,2H),2.18-2.07(m,1H),1.55(t,J＝6.4Hz,2H),1.44(d,J＝13.0Hz,2H),1.34-1.21(m,2H),0.98(s,6H)。LC/MS(表1，方法B)Rt＝2.8分钟；MS m/z:418[M+H]+。
实施例#108. 6,6-二甲基-2-[(5-吗啉代吡啶-2-羰基)氨基]-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#229)
Figure BDA0002623493230001211
向经搅拌的2-氨基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#1，300mg，1.25mmol)于DMF(10.0ml)中的溶液中加入5-溴吡啶-2-甲酸(CAS：30766-11-1，380mg，1.88mmol)、2-氯-1-甲基吡锭碘化物(CAS：14338-32-0，512mg，2.01mmol)、DMAP(CAS：1122-58-3，46mg，0.38mmol)和三乙胺(CAS：121-44-8，0.52ml，3.76mmol)。将反应混合物在40℃下加热24小时。使反应物冷却至室温。使混合物在DCM与1N HCl水溶液之间分配。分离两相并用DCM萃取水相。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤并通过相分离器。减压除去溶剂。通过硅胶快速色谱法(用0-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体的2-(5-溴吡啶甲酰胺基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(517mg，产率97％)。然后根据实施例#20中所述的程序，使用2-(5-溴吡啶甲酰胺基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯和吗啉(CAS：110-91-8)作为起始原料，合成标题化合物(灰白色固体，产率10％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.03(br s,1H),12.86(s,1H),8.43(d,J＝2.7Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(dd,J＝2.8,8.9Hz,1H),3.80-3.76(m,4H),3.40(t,J＝4.7Hz,4H),2.78(t,J＝5.9Hz,2H),2.44(s,2H),1.51(t,J＝6.1Hz,2H),0.98(s,6H)。LC/MS(表1，方法E)Rt＝5.5分钟；MS m/z:416[M+H]+。
实施例#109. 6,6-二甲基-2-[(5-吗啉代吡嗪-2-羰基)氨基]-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸(化合物#230)
Figure BDA0002623493230001212
然后根据实施例#108中所述的程序，使用2-氨基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#1)、5-溴-2-吡嗪甲酸(CAS：876161-05-6)和吗啉(CAS：110-91-8)作为起始原料，合成标题化合物(浅黄色固体，产率23％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝13.12(br s,1H),12.71(s,1H),8.81(s,1H),8.45(s,1H),3.79(s,8H),2.81(t,J＝5.5Hz,2H),2.48(s,2H),1.54(t,J＝6.1Hz,2H),1.03(s,6H)。LC/MS(表1，方法F)Rt＝3.36分钟；MSm/z:417[M+H]+。
制备#1. 2-氨基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯
Figure BDA0002623493230001221
向反应容器中装入4,4-二甲基环己酮(CAS：4255-62-3，5.00g，39.6mmol)、氰基乙酸甲酯(CAS：105-34-0，3.8ml，43.6mmol)、二乙胺(CAS：109-89-7，2.0ml，19.8mmol)和硫(CAS：7704-34-9，1.52g，47.5mmol)。将反应物在甲醇(25ml)中溶剂化并设置为在室温下搅拌。将反应混合物在室温下搅拌60小时。减压除去挥发物并通过硅胶快速色谱法(用0-20％EtOAc的异己烷溶液洗脱)纯化残余物，得到呈浅黄色固体的2-氨基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(7.22g，产率76％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝5.92(s,2H),3.79(s,3H),2.69(t,J＝6.4Hz,2H),2.27(s,2H),1.48(t,J＝6.4Hz,2H),0.98(s,6H)。
制备#2. 6,6-二甲基-2-(4-吗啉代苯甲酰胺基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯
Figure BDA0002623493230001222
在室温下向经搅拌的4-吗啉代苯甲酸(CAS：7470-38-4，104mg，0.50mmol)于DCM(5ml)中的悬浮液中加入催化DMF(3μl，0.033mmol)和草酰氯(CAS：79-37-8，52μl，0.60mmol)。将反应混合物在室温下搅拌90分钟。向反应物中加入2-氨基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#1，80mg，0.33mmol)和DIPEA(CAS：7087-68-5，170μl，1.00mmol)于DCM(5ml)中的溶液。将反应物在室温下搅拌过夜。接着使反应物在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间分配并分离两相。用DCM(x2)萃取水相。使合并的有机相通过相分离器并减压除去溶剂。通过硅胶快速色谱法(用0-50％DCM的异己烷溶液洗脱)纯化，得到6,6-二甲基-2-(4-吗啉代苯甲酰胺基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(90mg，产率63％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝12.16(s,1H),7.93(d,J＝9.1Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),3.91(s,3H),3.87(t,J＝4.8Hz,4H),3.30(t,J＝4.7Hz,4H),3.06(d,J＝9.5Hz,2H),2.79(t,J＝6.3Hz,2H),2.45(s,2H),1.01(s,6H)。
制备#3. 2-氨基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯
Figure BDA0002623493230001231
向反应容器中装入3,3-二甲基环己酮(CAS：2979-19-3，1.00ml，7.20mmol)、氰基乙酸甲酯(CAS：105-34-0，0.70ml，7.92mmol)、二乙胺(CAS：109-89-7，370μl，3.60mmol)和硫(CAS：7704-34-9，277mg，8.64mmol)。将反应物在甲醇(10ml)中溶剂化并设置为在室温下搅拌。将反应物在室温下搅拌48小时。使反应物在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配并分离两相。用EtOAc(x3)萃取水相。使合并的有机相通过相分离器并减压除去溶剂。通过硅胶快速色谱法(用0-20％EtOAc的异己烷溶液洗脱)纯化残余物，得到呈黄色固体的2-氨基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(588mg，产率34％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝5.91(s,2H),3.79(s,3H),2.53-2.47(m,4H),1.55-1.50(m,2H,被水峰部分覆盖),0.98(s,6H)。
制备#4. 2-氨基-4,7-二氢-5H-螺[苯并[b]噻吩-6,1'-环丙烷]-3-甲酸甲酯
Figure BDA0002623493230001241
根据制备#3中所述的程序，使用螺[2.5]辛-6-酮(CAS：15811-21-9)作为起始原料，合成标题化合物(220mg，产率29％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝6.00(s,2H),3.79(s,3H),2.42(t,J＝6.7Hz,2H),2.37(t,J＝1.8Hz,2H),1.69(t,J＝6.6Hz,2H),0.42-0.36(m,4H)。
制备#5. 2-(4-吗啉代苯甲酰胺基)-4,7-二氢-5H-螺[苯并[b]噻吩-6,1'-环丙烷]-3-甲酸甲酯
Figure BDA0002623493230001242
根据制备#2中所述的程序，使用2-氨基-4,7-二氢-5H-螺[苯并[b]噻吩-6,1'-环丙烷]-3-甲酸甲酯(制备#4)和4-(4-吗啉基)苯甲酸作为起始原料，合成标题化合物(产率61％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝12.17(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝9.0Hz,2H),3.91(s,3H),3.88-3.85(m,4H),3.33-3.28(m,4H),3.21-3.17(m,2H),2.90-2.85(m,2H),2.54(s,2H),0.44(s,4H)。
制备#6. 2-氨基-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯
Figure BDA0002623493230001243
向反应容器中装入3,3,5,5-四甲基环己酮(CAS：14376-79-5，0.56ml，3.20mmol)、氰基乙酸乙酯(CAS：105-56-6，370μl，3.52mmol)、吗啉(CAS：110-91-8，310μl，3.52mmol)和硫(CAS：7704-34-9，121mg，3.78mmol)。将反应物在乙醇(20ml)中溶剂化并设置为在室温下搅拌。接着将反应物在60℃下加热6小时。将反应物冷却至室温并在EtOAc与1N HCl水溶液之间分配。分离两相并用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机相。有机相经MgSO4干燥并减压除去溶剂。通过硅胶快速色谱法(用20％EtOAc的异己烷溶液洗脱)纯化，得到2-氨基-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(340mg，产率38％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝5.93(s,2H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),2.51(s,2H),1.53(s,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.24(s,6H),1.02(s,6H)。
制备#7. 2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯
Figure BDA0002623493230001251
在室温下向经搅拌的2-氨基-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#6，600mg，2.13mmol)于DCM(30ml)中的反应物中加入DIPEA(CAS：7087-68-5，0.74ml，4.26mmol)，接着加入4-溴苯甲酰氯(CAS：586-75-4，934mg，4.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。使反应物在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离两相。用DCM(x2)萃取水相。使合并的有机相通过相分离器并减压除去溶剂。通过硅胶快速色谱法(用0-20％EtOAc的异己烷溶液洗脱)纯化，得到呈白色固体的2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(298mg，产率31％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝12.40(s,1H),7.90-7.86(m,2H),7.67-7.64(m,2H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),2.60(s,2H),1.58(s,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H),1.37(s,6H),1.04(s,6H)。
制备#8. 2-氨基-4,4-二甲基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯
Figure BDA0002623493230001252
步骤A.2-氰基-2-(2,2-二甲基亚环戊基)乙酸乙酯
Figure BDA0002623493230001261
在室温下向经搅拌的2,2-二甲基环戊酮(CAS：4541-32-6，0.56ml，4.46mmol)于甲苯(10ml)中的反应物中加入氰基乙酸乙酯(CAS：105-56-6，0.47ml，4.46mmol)、乙酸铵(CAS：631-61-8，241mg，3.12mmol)和乙酸(0.3ml)。将反应混合物在回流下加热过夜。使反应物冷却至室温。使混合物在EtOAc与盐水之间分配。分离两相。使有机相通过相分离器并减压除去溶剂。通过硅胶快速色谱法(用20％EtOAc的异己烷溶液洗脱)纯化，得到呈无色油状物的2-氰基-2-(2,2-二甲基亚环戊基)乙酸乙酯(703mg，产率76％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝4.26(q,J＝7.1Hz,2H),3.10(t,J＝7.0Hz,2H),1.79-1.65(m,4H),1.41(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤B.2-氨基-4,4-二甲基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯
Figure BDA0002623493230001262
向经搅拌的2-氰基-2-(2,2-二甲基亚环戊基)乙酸乙酯(制备#8，步骤A，200mg，0.97mmol)和硫(CAS：7704-34-9，34mg，1.06mmol)于乙醇(10ml)中的反应物中加入二乙胺(CAS：109-89-7，50μl，0.48mmol)。将反应混合物在50℃下加热150分钟。使反应物冷却至室温。用EtOAc稀释混合物并过滤。减压除去溶剂并通过硅胶快速色谱法(用20％EtOAc的异己烷溶液洗脱)纯化残余物，得到呈黄色固体的2-氨基-4,4-二甲基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(227mg，产率98％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝5.98(s,2H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),2.68-2.64(m,2H),2.19-2.14(m,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.32(s,6H)。
制备#9. 2-(4-溴苯甲酰胺基)-4,4-二甲基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯
Figure BDA0002623493230001271
根据制备#7中所述的程序，使用2-氨基-4,4-二甲基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#8，步骤B)和4-溴苯甲酰氯(CAS：586-75-4)作为起始原料，合成标题化合物(产率85％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝12.44(s,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,2H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),2.83(t,J＝7.0Hz,2H),2.26(t,J＝7.0Hz,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),1.36(s,6H)。
制备#10. 2-氨基-4,6,6-三甲基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯
Figure BDA0002623493230001272
根据制备#6中所述的程序，使用2,4,4-三甲基环戊-1-酮(CAS：4694-12-6)作为起始原料，合成标题化合物(黄色固体，产率21％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝5.90(s,2H),4.32-4.20(m,2H),3.29-3.20(m,1H),2.41(dd,J＝8.8,12.8Hz,1H),1.78(dd,J＝2.6,12.7Hz,1H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H),1.29(s,3H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H),1.22(s,3H)。
制备#11. 2-氨基-4,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯
Figure BDA0002623493230001273
根据制备#8中所述的程序，使用2,4,4-三甲基环己-1-酮(CAS：2230-70-8)作为起始原料，合成标题化合物(黄色油状物，产率65％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝5.82(s,2H),4.36-4.20(m,2H),3.03(q,J＝6.5Hz,1H),2.36(dd,J＝1.6,15.5Hz,1H),2.16(d,J＝15.5Hz,1H),1.74-1.66(m,1H),1.55-1.51(m,1H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.16(d,J＝7.0Hz,3H),1.05(s,3H),0.94(s,3H)。
制备#12. 2-(4-溴苯甲酰胺基)-4,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯
Figure BDA0002623493230001281
根据制备#7中所述的程序，使用2-氨基-4,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#11)和4-溴苯甲酰氯(CAS：586-75-4)作为起始原料，合成标题化合物(浅黄色固体，产率64％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝12.21(s,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,2H),7.65(d,J＝8.7Hz,2H),4.48-4.31(m,2H),3.18-3.11(m,1H),2.52(d,J＝15.8Hz,1H),2.38(d,J＝16.3Hz,1H),1.80-1.75(m,1H),1.42(t,J＝7.4Hz,3H),1.31-1.18(m,4H),1.10(s,3H),0.92(s,3H)。
制备#13. 2-(4-溴苯甲酰胺基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯
Figure BDA0002623493230001282
根据制备#7中所述的程序，使用2-氨基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#1)和4-溴苯甲酰氯(CAS：586-75-4)作为起始原料，合成标题化合物(产率100％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝12.30(s,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),3.92(s,3H),2.79(t,J＝6.3Hz,2H),2.46(s,2H),1.58-1.55(m,2H,被水峰部分遮蔽),1.01(s,6H)。
制备#14. 2-(4-溴苯甲酰胺基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯
Figure BDA0002623493230001291
根据制备#7中所述的程序，使用2-氨基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(制备#3)和4-溴苯甲酰氯(CAS：586-75-4)作为起始原料，合成标题化合物(产率99％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝12.32(s,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),3.92(s,3H),2.70(t,J＝6.2Hz,2H),2.57(s,2H),1.59(t,J＝6.3Hz,2H),1.01(s,6H)。
制备#15. 2-(4-羟基苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯
Figure BDA0002623493230001292
向经搅拌的2-氨基-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(制备#6，1.00g，3.55mmol)于DCM(50ml)中的反应物中加入DIPEA(CAS：7087-68-5，3.1ml，17.8mmol)，接着加入4-(乙酰氧基)苯甲酰氯(CAS：27914-73-4，1.41g，7.11mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。接着使反应物在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离两相。用DCM(x3)萃取水相。使合并的有机相通过相分离器并减压除去溶剂。用MeOH(x2)湿磨残余物。收集固体并真空干燥，得到呈灰白色固体的2-(4-乙酰氧基苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(1.22g，产率77％)。将2-(4-乙酰氧基苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(900mg)溶解在DCM(30ml)中，然后加入甲醇氨溶液(CAS：67-56-1，2.0M，7.2ml，14.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。加入另一等份的甲醇氨溶液(CAS：7664-41-7，7.0M，1ml)并将反应混合物再在室温下搅拌72小时。减压去除有机溶剂并用MeOH(x2)湿磨残余物，得到呈白色固体的2-(4-羟基苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(766mg，产率94％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝12.26(s,1H),7.94(d,J＝8.6Hz,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),2.60(s,2H),1.57(s,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H),1.37(s,6H),1.04(s,6H),一个可交换质子未观测到。
实施例B-生物学
实施例B1–抗病毒作用
实施例B1-甲型流感
已经在感染H1N1(甲型流感/New Caledonia/20/99)的A549细胞系上测试了本发明化合物的抗病毒作用。IC50报告在下表1中。结果表明，本发明的化合物呈现抗病毒作用。
表1：
Figure BDA0002623493230001301
Figure BDA0002623493230001311
材料和方法
用一系列浓度的测试分子处理人类A549细胞(在96孔板中80,000个细胞/孔)，并立即在补充有0.25μg/ml TPCK胰蛋白酶(Sigma)的DMEM/1％青霉素/链霉素中以0.1的MOI通过H1N1 A/New Caledonia/20/99病毒(临床分离株)进行感染，并在5％CO2中于37℃温育。感染后48小时，收集上清液(25μl)并转移到96孔黑色平底板中，与25μl含Ca++/Mg++的PBS(Thermo Fisher)和50μl 2'-(4-甲基伞形酮基)-α-D-N-乙酰基神经氨酸钠盐水合物储备溶液(20μM，MUNANA，Sigma)混合。将板在37℃下温育1小时，并且通过加入100μl终止溶液(甘氨酸0.1M pH 10.7/25％乙醇)终止反应。由MUNANA水解(4-MU)释放的荧光产物的量在Tecan分光光度计中测量，其中激发和发射波长分别为365和450nm。
实施例B1-B西尼罗河病毒、登革热病毒和寨卡病毒
在其它病毒上测试化合物#18。结果如表4所示。NEET蛋白调节剂能够以高效率抑制其它病毒如西尼罗河病毒、登革热病毒和寨卡病毒。
表2
病毒 IC50(μM)
西尼罗河病毒 2.5
登革热病毒 5
寨卡病毒 3
材料和方法
用以下菌株/血清型进行测定：
-DENV血清2型新几内亚C株
-ZIKV菌株MR766
-WNV菌株New-York 99
在测试化合物存在下以每个细胞0.1pfu的MOI用DENV、ZIKV或WNV感染1x 105个Huh7细胞。感染后两小时，将接种物移出并用PBS 1x洗涤细胞两次。加入含有测试化合物的新鲜培养基。感染后48小时收获上清液，通过0.45μm孔膜过滤并直接用于斑块测定。
斑块测定
用病毒上清液的连续稀释液感染VeroE6细胞。感染后两小时，将接种物用含有1.5％羧甲基纤维素(Sigma-Aldrich)的无血清MEM培养基(Gibco,Life Technologies)代替。在感染后的不同天(对于WNV为第3天，对于ZIKV为第4天，对于DENV为第7天)，通过加入甲醛至终浓度5％来固定细胞。将细胞在室温下用结晶紫溶液(1％结晶紫，10％乙醇的H2O溶液)染色30分钟，并用H2O彻底冲洗。考虑到相应的稀释因子，计算感染滴度。
实施例B2-抗肿瘤作用
结果
在五个不同的细胞系即LXFL 1121、MAXF 401、MMXF L-636、PRXF PC-3M和UXF1138上测试本发明化合物的细胞毒性，所述细胞系分别是肺大细胞癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、前列腺腺癌和子宫肉瘤。
下表3中提供了IC50。
表3：
Figure BDA0002623493230001331
因此，所述化合物对肿瘤细胞具有细胞毒性，并且可用于治疗癌症。
材料和方法
化合物处理
在DMSO中以33mM或8.25mM的浓度制备测试化合物的工作储备溶液，并将小等分试样储存在-20℃下。在实验的每一天，在处理之前和期间，将工作储备溶液的冷冻等分试样解冻并储存在室温下。
所有液体处理步骤均使用Tecan Freedom EVO 200平台执行。首先，在DMSO中对33mM DMSO工作储备溶液进行2倍系列稀释。然后将DMSO稀释液以1:22稀释到中间稀释板中的细胞培养基中。最后，将取自中间稀释板的10μl转移到最终测定板的140μl/孔。因此，将DMSO系列稀释液用细胞培养基以1:330稀释，并且测定中的DMSO浓度为0.3％v/v。
肿瘤细胞系
本研究中使用的细胞系来源于实体肿瘤以及血液系统恶性肿瘤。
细胞系常规每周传代一次或两次，并在培养物中维持多达20次传代。大多数细胞系在37℃下在含5％CO2的潮湿气氛中在补充有10％(v/v)胎牛血清(Sigma,Taufkirchen,Germany)和0.05mg/mL庆大霉素(Life Technologies,Karlsruhe,Germany)的RPMI 1640培养基(25mM HEPES，含L-谷氨酰胺，#FG1385，Biochrom,Berlin,Germany)中生长。
基于碘化丙锭的单层测定法
一种改进的基于碘化丙锭(PI)的单层测定法用于评估所述化合物的抗癌活性。简而言之，从指数相培养物中收集细胞，计数并以取决于细胞系生长速率的4,000至40,000个细胞/孔的细胞密度接种在96孔平底微量滴定板中。每个细胞系的单独接种密度可确保在整个治疗期间或至少大部分治疗期间内的指数增长条件。24小时恢复期后，为了使细胞恢复指数生长，添加10μl培养基(6个对照孔/细胞系/板)或含测试化合物的培养基。以十种浓度施加化合物，2倍增量，一式两份，最高25μM或100μM，并持续处理四天。处理四天后，接下来用200μl PBS洗涤细胞以去除死细胞和碎片，然后加入200μl含7μg/ml碘化丙锭(PI)和0.1％(v/v)Triton X-100的溶液。在室温下1-2小时温育期后，使用Enspire多模式读板器(激发λ＝530nm，发射λ＝620nm)测量荧光(FU)，以量化附着的活细胞的量。
数据评估
如果满足以下质量控制标准，则认为测定可完全评估：
-在测定板内计算的Z'因子≥0.5
-对照/背景比>3.0
-生长对照孔中的变异系数≤30％
药物作用以荧光信号百分比表示，该荧光信号百分比是通过将处理孔中的平均信号与未处理对照的平均信号进行比较而获得的(由测试/对照值即T/C值[％]表示)：
Figure BDA0002623493230001341
所报告的IC值反映了达到T/C＝50％的测试化合物的浓度。通过4参数非线性曲线拟合进行计算。
实施例B3–NEET蛋白调节剂
已经测试了本发明化合物对于由人类CISD1、CISD2和CISD3基因编码的NEET蛋白的调节剂作用，并在下面报道。特别地，通过纯化的NEET蛋白的Fe-S团簇结合的稳定性来测量NEET蛋白的生物化学功能。
已知NEET蛋白的Fe-S团簇结合能力是由16个伸长段中的四个氨基酸(三个半胱氨酸和一个组氨酸)协调的。由于NEET蛋白的Fe-S团簇的不稳定性对环境敏感，因此团簇稳定性测量是NEET蛋白与小分子和化合物相互作用的一种量度。NEET蛋白/2Fe-2S团簇稳定性可以通过监测其特征性458nm峰(氧化的2Fe-2S团簇的特征)随时间的吸光度衰减来评估。在不存在或存在根据本发明的化合物的情况下，测试每种NEET蛋白(mitoNEET、NAF-1和Miner 2)的Fe-S结合(参见下表4)。在存在一种本发明化合物(蛋白质:化合物摩尔比为1:3)的情况下，相对于单独的每种蛋白质，比较每种NEET蛋白的团簇释放速率(结合的Fe-S团簇达到50％损失的时间(分钟))。
在pH 6下，所有三种NEET蛋白(mitoNEET、NAF-1和Miner 2)都具有结合的Fe-S团簇的特征损失率，其可以通过使用分光光度计在波长458nm下的吸光度随时间的降低来测量。因此，在pH 6下使用Bis-Tris缓冲液(100mM Bis-Tris pH6，100mM Nacl)稀释DMSO(空白样品：Bis-Tris缓冲液pH 6，66μM DMSO)，DMSO和三种NEET蛋白之一(对照样品：Bis-Tris缓冲液pH 6，66μM DMSO，20μM纯化NEET蛋白)，或DMSO、三种NEET蛋白之一和本发明化合物(测试样品：Bis-Tris缓冲液pH 6，66μM DMSO，20μM纯化NEET蛋白，60μM本发明化合物)。
制备了含有或不含本发明化合物的用Bis-Tris缓冲液稀释的含DMSO的反应混合物。纯化NEET蛋白是添加到反应混合物中的最后一个组分，然后将其等分成96孔板中的4个重复样品。用分光荧光计在37℃下以5分钟的间隔获取波长458nm下的吸光度。CISD2基因产物(NAF-1)的测定操作时间为500分钟，CISD1基因产物(mitoNEET)和CISD3基因产物(Miner2)的测定操作时间均为180分钟。
除时间监测外，还对每个测试样品在光谱测定的最后点测量残余的结合NEET蛋白的Fe-S团簇，并与对照样品数据进行比较(在表4括号中)。通过在时间零点的吸光度458nm与实验结束时(即，如上所述分别为500或180分钟)的吸光度458nm之间的差异百分比来测量该残余结合，显示仍能够结合Fe-S团簇的NEET蛋白的百分比。
表4：
Figure BDA0002623493230001361
吸光度的分析使得能够确定每个测试样品和每个对照样品(表4括号中)的结合Fe-S团簇达到50％损失的时间(即在458nm下吸光度降低50％)。然后比较数据以确定本发明化合物是否使NEET蛋白/Fe-S团簇结合稳定或不稳定。
去稳定剂增强了结合Fe-S团簇的释放(即与对照样品相比，测试样品达到50％Fe-S团簇结合损失所需的时间降低超过25％)。如表4所示，在所测试的浓度下，CISD2基因产物(NAF-1)的去稳定剂是化合物#147、#132、#35、#60和#135。CISD3基因产物(Miner2)的去稳定剂是化合物#20和#136。
NEET蛋白与Fe-S团簇结合的稳定剂减慢了结合的Fe-S的释放(即与对照样品相比，测试样品达到50％Fe-S团簇结合损失所需的时间增加超过25％)。如表4所示，在所测试的浓度下，CISD1基因产物(mitoNEET)的稳定剂是化合物#18、#60、#135、#138和#58。CISD2基因产物(NAF-1)的稳定剂是化合物#138。CISD3基因产物(Miner2)的稳定剂是化合物#132、#18、#60、#135、#138、#58、#36和#37。
如表4所报道(第二部分：“实验结束时残余的结合团簇”)，稳定剂可防止NEET蛋白释放Fe-S团簇，光谱实验结束时残余的结合团簇的范围为30％至78％，表示在实验结束时，测定中30％至78％的Fe-S团簇仍与总蛋白结合。
实施例B4-化合物响应于TNFa刺激而抑制NFkB活化
已经测试了本发明化合物抑制NFκB的能力。结果如下表所示。
表5
化合物 NFκB EC50(μM)
#15 0.15
#33 0.40
#36 0.2
#132 0.04
#164 0.09
#16 0.15
#62 0.38
材料和方法
· 构建NFκB报告基因细胞系
NFκB报告基因构建体是通过在侧接有AAVS1基因组序列的NanoLuciferase报告基因上游克隆5个NFκB反应元件而制成的。
使用NFKB-NLUC-F和NFKB-NLUC-R引物从pNL3.2-NFκB-Nluc(Promega)扩增与NanoLuciferase和SV40晚期Poly(A)信号融合的NFκB反应元件，并通过输注(TaKaRa)插入在由Sal1消化的AAVS1SA-2A-puro-pA供体质粒中(Hockemeyer等,Nat Biotechnol.2009,27,851-7)。通过将AAVS1-T2A杂交引物插入由Bsmb1消化的pLentiCRISPR v2-blast(Sanjana等,Nat Methods.2014,11,783-4)中来构建表达向导RNA(gRNA)以靶向人类AAVS1(T2靶序列)的pCRISPR AAVS1-T2。
寡核苷酸序列
NFKB-NLUC-F:ggctctatggGTCGACGGCCTAACTGGCCGGTACC(SEQ ID NO:1)
NFKB-NLUC-R:
agcttagtactGTCGACGATCAGCGGAAGAGCGCCCA(SEQ ID NO:2)
AAVS1-T2A-1CACCGGGGGCCACTAGGGACAGGAT(SEQ ID NO:3)
AAVS1-T2A-2AAACATCCTGTCCCTAGTGGCCCCC(SEQ ID NO:4)
通过质粒转染A549细胞，并选择嘌呤霉素持续5天(1μg mL-1)。然后通过有限稀释获得克隆，并选择以使依赖于TNFα的NFkB-NanoLuciferase诱导最大化。
· NFκB报告基因测定
用含10％FBS的DMEM将报告细胞接种在96孔板上过夜。加入不同浓度的测试化合物。然后用DMEM+10％FBS中的4ng/ml TNFα(Peprotech,ref E251)处理细胞。6小时后进行NanoGlo荧光素酶测定(Promega)。使用Spark 20M分光荧光计(Tecan)测量发光。将值相对于未处理细胞中测量的发光进行标准化。
序列表
<110> 埃尼奥制药公司（ENYO PHARMA）
<120> 稠合噻吩衍生物及其用途
<130> B2943PC
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 35
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> NFKB-NLUC-F
<400> 1
ggctctatgg gtcgacggcc taactggccg gtacc 35
<210> 2
<211> 37
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> NFKB-NLUC-R
<400> 2
agcttagtac tgtcgacgat cagcggaaga gcgccca 37
<210> 3
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> AAVS1-T2A-1
<400> 3
caccgggggc cactagggac aggat 25
<210> 4
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> AAVS1-T2A-2
<400> 4
aaacatcctg tccctagtgg ccccc 25

Claims (15)

1.一种式(I)化合物：
Figure FDA0002623493220000011
其中：
Figure FDA0002623493220000012
X表示：
· -CR1bR1b'单元，
Figure FDA0002623493220000013
n是0、1或2；
Figure FDA0002623493220000014
R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'独立地表示：
·氢，
·卤素，
·(C1-C6)烷基，其任选被至少一个卤素取代，优选任选被至少一个氟取代，
·(C1-C6)烷基氧基，
·氰基，
·芳基，其任选被选自以下的至少一个基团取代：
o卤素，
o(C1-C6)烷基，其任选被至少一个卤素取代，优选任选被至少一个氟取代，
o羟基，和
o(C1-C6)烷基氧基；或
· R1a和R1a'、R1b和R1b'、R1c和R1c'以及R1d和R1d'一起形成环烷基，优选环丙基；或
· R1a或R1a'和R1d或R1d'一起形成桥连碳环基；
并且其中选自R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'的至少两个基团不是氢；
Figure FDA0002623493220000021
R2表示-COOH；
Figure FDA0002623493220000022
R3表示：
·饱和或不饱和的5-10元环，其选自以下：
o任选与间二氧杂环戊烯稠合的芳基，
o杂芳基，
o环烷基，
o杂环烷基，和
o 5-10元桥连碳环基或杂环基，
所述5-10元环任选被选自以下的至少一个基团取代：
-卤素，
-任选被至少一个卤素取代、优选任选被至少一个氟、或者(C1-C6)烷基氧基取代的(C1-C6)烷基，
- -NH-(C1-C6)烷基或-N-((C1-C6)烷基)2，其任选被杂环烷基或(C1-C6)烷基氧基取代，
- -NH-杂环烷基、-NH-环烷基、-N((C1-C6)烷基)-杂环烷基或-N((C1-C6)烷基)-环烷基，其任选被(C1-C6)烷基氧基或-CO-R4取代，其中R4是氢或(C1-C6)烷基，
-羟基、-CO-R4或-CO2R4，其中R4是氢或(C1-C6)烷基，
-(C1-C6)烷基氧基，其任选被选自以下的至少一个基团取代：卤素，优选氟，羟基，(C1-C6)烷基氧基，-NR5R6，其中R5和R6独立地是氢或(C1-C6)烷基，-NHCOR7，-NHCO2R7，其中R7是(C1-C6)烷基，-CO2R4，其中R4是氢或(C1-C6)烷基，和杂环，
- -NHCOR7或-NHCO2R7，其中R7是(C1-C6)烷基，和
-杂环烷基、杂环烷基氧基或螺杂环烷基，其任选被(C1-C6)烷基氧基、羟基、卤素或任选被(C1-C6)烷基氧基取代的(C1-C6)烷基取代；和
其立体异构体和药用盐；并且
条件是所述式(I)化合物不是2-[(4-氯苯甲酰基氨基]-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-苯并噻吩-3-甲酸。
2.一种用于治疗选自感染、优选病毒或细菌感染、癌症、代谢性疾病、心血管疾病、炎性病症、和铁贮积疾病/病症的疾病的化合物，其中所述化合物具有式(I)：
Figure FDA0002623493220000031
其中：
Figure FDA0002623493220000032
X表示：
· -CR1bR1b'单元；
Figure FDA0002623493220000033
n是0、1或2；
Figure FDA0002623493220000034
R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'独立地表示：
·氢，
·卤素，
· (C1-C6)烷基，其任选被至少一个卤素取代，优选任选被至少一个氟取代，
· (C1-C6)烷基氧基，
·氰基，
·芳基，其任选被选自以下的至少一个基团取代：
o卤素，
o (C1-C6)烷基，其任选被至少一个卤素取代，优选任选被至少一个氟取代，
o羟基，和
o (C1-C6)烷基氧基，
· R1a和R1a'、R1b和R1b'、R1c和R1c'以及R1d和R1d'一起形成环烷基，优选环丙基；或
· R1a或R1a'和R1d或R1d'一起形成桥连碳环基；
并且其中选自R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'的至少两个基团不是氢；
Figure FDA0002623493220000035
R2表示-COOH；
Figure FDA0002623493220000041
R3表示：
·饱和或不饱和的5-10元环，其选自以下：
o任选与间二氧杂环戊烯稠合的芳基，
o杂芳基，
o环烷基，
o杂环烷基，和
o 5-10元桥连碳环基或杂环基，
所述5-10元环任选被选自以下的至少一个基团取代：
-卤素，
-任选被至少一个卤素取代、优选任选被至少一个氟、或者(C1-C6)烷基氧基取代的(C1-C6)烷基，
- -NH-(C1-C6)烷基或-N-((C1-C6)烷基)2，其任选被杂环烷基或(C1-C6)烷基氧基取代，
- -NH-杂环烷基、-NH-环烷基、-N((C1-C6)烷基)-杂环烷基或-N((C1-C6)烷基)-环烷基，其任选被(C1-C6)烷基氧基或-CO-R4取代，其中R4是氢或(C1-C6)烷基，
-羟基、-CO-R4或-CO2R4，其中R4是氢或(C1-C6)烷基，
-(C1-C6)烷基氧基，其任选被选自以下的至少一个基团取代：卤素，优选氟，羟基，(C1-C6)烷基氧基，-NR5R6，其中R5和R6独立地是氢或(C1-C6)烷基，-NHCOR7，-NHCO2R7，其中R7是(C1-C6)烷基，-CO2R4，其中R4是氢或(C1-C6)烷基，和杂环，
- -NHCOR7或-NHCO2R7，其中R7是(C1-C6)烷基，和
-杂环烷基、杂环烷基氧基或螺杂环烷基，其任选被(C1-C6)烷基氧基、羟基、卤素或任选被(C1-C6)烷基氧基取代的(C1-C6)烷基取代，和
其立体异构体和药用盐。
3.根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求2所述使用的化合物，其中R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'独立地表示氢，(C1-C6)烷基，优选(C1-C3)烷基，任选被至少一个卤素取代，优选任选被至少一个氟取代，或卤素，优选氟；R1a或R1a'和R1d或R1d'一起形成桥连碳环基；和/或R1a和R1a'、R1b和R1b'、R1c和R1c'、或R1d和R1d'一起形成环丙基。
4.根据权利要求1或3所述的化合物或根据权利要求2或3所述使用的化合物，其中R1a＝R1a'，R1b＝R1b'，R1c＝R1c'，并且R1d＝R1d'。
5.根据权利要求1和3至4中任一项所述的化合物或根据权利要求2至4中任一项所述使用的化合物，其中选自R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'的两个基团表示甲基，其它是氢。
6.根据权利要求1和3至4中任一项所述的化合物或根据权利要求2至4中任一项所述使用的化合物，其中选自R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d和R1d'的至少三个基团，优选四个基团表示甲基，其它是氢。
7.根据权利要求1和3至4中任一项所述的化合物或根据权利要求2至4中任一项所述使用的化合物，其中R1b和R1b'一起形成环烷基，优选环丙基，并且R1a、R1a'、R1c、R1c'、R1d和R1d'是氢。
8.根据权利要求1和3至7中任一项所述的化合物或根据权利要求2至7中任一项所述使用的化合物，其中R3表示苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基或吡唑基，优选苯基，其任选被至少一个如权利要求1或2中所定义的基团取代。
9.根据权利要求1和3至8中任一项所述的化合物或根据权利要求2至8中任一项所述使用的化合物，其中R3表示任选被选自以下的至少一个基团取代的苯基：
-卤素，优选氟或溴；
-(C1-C6)烷基，其任选被至少一个卤素取代，优选任选被至少一个氟取代，
- -NH-(C1-C6)烷基或-N-((C1-C6)烷基)2，其任选被以下取代：(C1-C6)烷基氧基，选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基和氮杂环丁烷基的杂环烷基，或环烷基，优选环丁基或环己基，所述环烷基和杂环烷基任选被(C1-C6)烷基氧基或-CO-R4取代，其中R4是氢或(C1-C6)烷基，
- -NH-杂环烷基、-NH-环烷基、-N((C1-C6)烷基)-杂环烷基或-N((C1-C6)烷基)-环烷基，优选-NH-四氢吡喃基、-N(CH3)-四氢吡喃基、-NH-四氢呋喃基、NH-哌啶基、-NH-氮杂环丁烷基、-NH-氧杂环丁烷基、-NH-环己基或-N(CH3)-环丁基，所述-NH-杂环烷基、-NH-环烷基、-N((C1-C6)烷基)-杂环烷基或-N((C1-C6)烷基)-环烷基任选被(C1-C6)烷基氧基或-CO-R4取代，其中R4是氢或(C1-C6)烷基，
-(C1-C6)烷基氧基，其任选被选自以下的至少一个基团取代：卤素，优选氟，(C1-C6)烷基氧基，和杂环，优选四氢吡喃基或氧杂环丁烷基，和
-杂环烷基，优选吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和氮杂环丁烷基，或螺杂环烷基，优选与氧杂环丁烷基螺环连接的哌啶基，所述杂环烷基和螺杂环烷基任选被(C1-C6)烷基氧基、羟基、卤素或任选被(C1-C6)烷基氧基取代的(C1-C6)烷基取代，和
-杂环烷基氧基，优选四氢吡喃基氧基。
10.根据权利要求1和3至9中任一项所述的化合物或根据权利要求2至9中任一项所述使用的化合物，其中R3表示吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基或吡嗪基，优选吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡唑基，其任选被选自以下的至少一个基团取代：
-(C1-C6)烷基，其任选被至少一个卤素、优选氟取代，或被杂环烷基、优选四氢吡喃基取代，
-(C1-C6)烷基氧基，其任选被选自卤素、优选氟的至少一个基团取代，
-杂环烷基，优选吗啉基，和
-杂环烷基氧基，优选四氢吡喃基氧基。
11.根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求2所述使用的化合物，其中所述化合物选自表A的化合物。
12.根据权利要求1和3至11中任一项所述的化合物，其用作药物。
13.一种药物组合物，其包含如权利要求1和3至11中任一项所述的化合物，和可接受的药用赋形剂。
14.根据权利要求1和3至11中任一项所述的化合物，其用于治疗衰老或神经退行性疾病或病症。
15.根据权利要求2至11中任一项所述使用的化合物，其中
-所述病毒感染是选自以下的病毒的感染：甲病毒科、黄病毒科、嗜肝DNA病毒科、疱疹病毒科、正粘病毒科、乳多空病毒科、副粘病毒科、微小核糖核酸病毒科、多瘤病毒科、呼肠孤病毒科、反转录病毒科、弹状病毒科和烟草花叶病毒，
-所述细菌感染是选自以下的细菌的感染：幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、嗜酸假单胞菌(Pseudomonas acidovorans)、产酸假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophilia)、大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、福氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、宋内志贺氏菌(Shigellasonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、图拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、寻常变形杆菌(Proteusvulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、醋酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、假结核耶尔森氏菌(Yersiniapseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(Yersinia intermedia)、副百日咳博德特菌(Bordetella parapertussis)、支气管败血博德特菌(Bordetella bronchiseptica)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血性嗜血杆菌(Haemophilushaemolyticus)、副溶血性嗜血杆菌(Haemophilus parahaemolyticus)、杜克嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、溶血巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica)、卡他布兰汉氏菌(Branhamella catarrhalis)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、伯氏疏螺旋体菌(Borrelia burgdorferi)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、副溶血性弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、单核细胞增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)、反硝化金氏菌(Kingella denitrificans)、生吲哚金氏菌(Kingella indologenes)、金氏金氏菌(Kingella kingae)、口金氏菌(Kingella oralis)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、牛莫拉菌(Moraxella bovis)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、腔隙莫拉菌(Moraxella lacunata)、阴道加德纳菌(Gardnerella vaginalis)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、狄氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、分枝杆菌种(Mycobacterium species)、溃疡棒状杆菌(Corynebacterium ulcerans)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、阴道炎加德纳菌(Gardnerella vaginitis)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、创伤弧菌(Vibrio vulnificus)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diptheriae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌(Staphylococcus hyicus)、溶血性葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)和解糖葡萄球菌(Staphylococcus saccharolyticus)；
-所述癌症选自乳腺癌，肺癌，特别是NSCLC，黑色素瘤，结肠直肠癌，星形细胞瘤癌，肝癌，白血病，特别是急性髓细胞性白血病，胃癌，头颈癌，宫颈癌，胰腺癌和卵巢癌；
-所述代谢性疾病选自糖尿病，胰岛素抵抗，胰岛素缺乏症，肝脂肪变性，非酒精性脂肪肝疾病，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，葡萄糖不耐症，肥胖症，脂肪营养不良，冠心病，糖尿病性视网膜病变，糖尿病性神经病，糖尿病性肾病，低血糖，高血糖，β细胞功能障碍或高胰岛素血症，沃尔弗拉姆综合征，特别是由NEET蛋白引起的沃尔弗拉姆综合征，多囊卵巢综合征，丙酮酸脱氢酶缺乏症，奥尔布赖特遗传性骨营养不良，胱氨酸病，果糖不耐症，沃克-沃伯格综合征，低β脂蛋白血症，阿尔斯特伦综合征和肝硬化；
-所述心血管疾病选自心肌损伤、缺血、缺血再灌注损伤和高血压；或
-所述炎性疾病或病症选自克罗恩病、炎性肠病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、系统性红斑狼疮、囊性纤维化、牛皮癣、感染性关节炎和多发性硬化症；或
-所述铁贮积病症或疾病选自铁转运蛋白缺乏症，遗传性血色素沉着症，包括由于HFE突变引起的遗传性血色素沉着症和由于转铁蛋白受体2突变引起的遗传性血色素沉着症，青少年血色素沉着症，包括由于铁调素突变引起的青少年血色素沉着症和由于血幼素突变引起的青少年血色素沉着症，铁超负荷，包括非洲铁超负荷、转铁蛋白血症继发的铁超负荷和铜蓝蛋白血症继发的铁超负荷，地中海贫血，骨髓增生异常综合征，先天性红细胞生成异常性贫血，镰状细胞病和其它血红蛋白病，红细胞酶缺乏症和多次输血。
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