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CN1119336C - 新的具有止痛作用的化合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物及其可药用盐和包含该新化合物的药物组合物。该新的式(I)化合物用于治疗疼痛。

Description

新的具有止痛作用的化合物
发明领域
本发明涉及新的化合物，其制备方法，其应用及含该新化合物的药物组合物。该新的化合物用于治疗，特别是用于治疗疼痛。
背景和先有技术
已确定，δ受体在很多身体功能如循环系统和疼痛系统中起作用。因此，发现δ受体的配体能用作止痛药，和/或抗高血压药。δ受体的配体也显示出具有免疫调节活性。
目前，至少已确定有三类不同的鸦片样物质受体(μ，δ和κ)并且这三种受体在很多物种包括人的中枢和外周神经系统中都是显而易见的。在各种动物模型中，当激活这些受体中的一种或多种时，可观测到止痛作用。
几乎没有例外，通常所获得的选择性鸦片样δ配体是天然存在的肽并且不适用于通过全身途径给药。有时可获得某些非肽类δ拮抗剂(参见Takemori和Portoghese，1992，Ann.Rev.Pharmacol.Tox.，32：239-269.)。这些化合物如naltrindole对δ受体与μ’受体结合的选择性极差(即＜10倍)并且不显示止痛活性，事实上，迫切需要开发高选择性的非肽类δ激动剂。
最近，Chang等人在1993，J.Pharmacol.Exp.Ther.，267：852-857中描述了非肽类δ激动剂BW 373U86作为第一种具有止痛活性的δ-选择性非肽物质，然而，它对μ受体表现出明显的亲和力。
因此，本发明的根本问题是找到新的具有极好止痛作用而且改善现有μ激动剂副作用并口服有效的止痛药。
已确定的并在先有技术中存在的止痛药具有很多缺点，它们的药物动力学差并且当通过全身途径给药时不能止痛。也已证明，当通过全身给药时，先有技术中所描述的优选化合物表现出明显的惊厥作用。
在WO 93/15062和WO 95/045051中描述了某些二芳基甲基哌嗪和二芳基甲基哌啶化合物，包括BW 373U86，但这些先有技术化合物在结构上不同于本发明化合物。
上述问题已通过开发下文所描述的新的哌嗪和哌啶化合物而得到解决。
本发明概述
通过式(I)来定义本发明新的化合物
Figure C9618010200101
其中
G为碳原子或氮原子；
A选自
(i)、由-COOH，-CONH2，COOCH3，-CN，NH2或-COCH3任一基团取代的苯基；
(ii)、萘基，苯并呋喃基，和喹啉基；和
(iii)、
Figure C9618010200102
和
Figure C9618010200104
其中，各个A取代基的苯环可任选地并且独立地由1或2个取代基取代，所述取代基选自氢，CH3，(CH2)OCF3，卤素，CONR7R8，CO2R7，COR7，(CH2)oNR7R8，(CH2)OCH3(CH2)OSOR7，(CH2)OSOR7和(CH2)OSO2R7R8，其中o为0，1，或2，并且R7和R8如下定义；
R1选自氢；支链或直链C1-C6烷基，C1-C6链烯基，-CO(C1-C6烷基)；(C1-C6烷基)-B，其中B如下定义；C3-C8环烷基，C4-C8(烷基-环烷基)，其中烷基为C1-C2烷基并且环烷基为C3-C6环烷基；C6-C10芳基；和具有5-10个选自C，S，N和O原子的杂芳基；其中，C6-C10芳基和杂芳基可任选地被1或2个取代基取代，所述取代基选自氢，CH3，(CH2)OCF3，卤素，CONR7R8，CO2R7，COR7，(CH2)ONR7R8，(CH2)OCH3(CH2)OSOR7，(CH2)OSO2R7和(CH2)OSO2NR7R8，其中o为0，1，或2，并且R7和R8如下定义；
R7和R8各自独立地与上文R1的定义相同；
R2选自氢，CH3，OR1，CO2R1，和CH2CO2R1，其中
R1定义同上；
R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17和R18各自独立地与上文R1的定义相同；
B为取代的或未取代的芳族基团；任选取代的C5-C10氢化芳族基团；分别具有5-10个选自C，S，N和O原子的杂芳族基团或氢化杂芳族基团，并且各基团可任选地且独立地由1或2个选自氢，CH3，CF3，卤素，(CH2)PCONR7R8，(CH2)PNR7R8，(CH2)PCOR7，(CH2)PCO2R7，OR7，(CH2)PSOR7，(CH2)PSO2R7，和(CH2)PSO2NR7R8的取代基取代，
其中p为0，1，2或3并且其中R7和R8如上定义；
R3，R4，R5和R6各独立地选自R7，(CH2)PCONR7R8，(CH2)PNR7R8，(CH2)PCONR7R8，(CH2)PCO2R7，(CH2)PPh，(CH2)P(p-OH Ph)，(CH2)P-3-吲哚基，(CH2)PSR7，和(CH2)POR7；
其中p为0，1，2，3或4并且其中R7和R8如上定义；
条件是当A为由-CN基或由-NH2基取代的苯环时，B不为
Figure C9618010200111
其中
Z1为羟基及其酯；
羟甲基及其酯；或
氨基，甲酰胺和磺酰胺。
式(I)化合物的可药用盐及其异构体，水合物，异构重整产物和前药也包括在本发明范围之内。
本发明优选的化合物为式(I)化合物，其中
G为碳原子或氮原子；
A选自
(i)、由-COOH，-CONH2，COOCH3，-CN，NH2或-COCH3任何基团取代的苯基；
(ii)、萘基，苯并呋喃基，和喹啉基；和
(iii)、
Figure C9618010200121
Figure C9618010200122
和 其中，各A取代基的苯环可以是任选地且独立地由1或2个取代基取代，所述取代基选自氢，CH3，(CH2)OCF3，卤素，CONR7R8，CO2R7，COR7，(CH2)ONR7R8，(CH2)OCH3(CH2)OSOR7，(CH2)OSO2R7和(CH2)OSO2NR7R8，其中o为0，1，或2，并且R7和R8如下定义；
R1，R7和R8各自独立地选自氢；支链或直链C1-C4烷基，烯丙基，-CO(C1-C6烷基)；(C1-C6烷基)-B，其中B如下定义；C3-C5环烷基，C4-C8(烷基-环烷基)，其中烷基为C1-C2烷基并且环烷基为C3-C6环烷基；和苯基；
R2为氢，甲基，或OR1，其中R1如上定义；
R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17和R18各自独立地如上对R1的定义；
B选自苯基，萘基，吲哚基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，苯并噻吩基，吡咯基，呋喃基，喹啉基，异喹啉基，环己基，环己烯基，环戊烷基，环戊烯基，2，3-二氢化茚基，茚基，四氢化萘基，四氢喹啉基(tetrahydroquinyl)，四氢异喹啉基，四氢呋喃基，吡咯烷基，吲唑啉基，和
Figure C9618010200131
各个B基任选地由1或2个独立地选自氢，CH3，CF3，卤素，(CH2)PCONR7R8，(CH2)PNR7R8，(CH2)PCOR7，(CH2)PCO2R7，和OR7的取代基取代；
其中p为0或1，并且其中R7和R8如上定义；并且
R3，R4，R5和R6各自独立地选自氢，CH3，CH(Me)2，CH2CH(Me)2，CH(Me)CH2CH3(CH2)PCONR7R8，(CH2)PNR7R8，(CH2)PCONR7R8，(CH2)PCO2R7，(CH2)PPh，(CH2)P(p-OH Ph)，(CH2)P-3-吲哚基，(CH2)PSR7，和(CH2)POR7；其中p为0，1，2或3，并且其中R7和R8如上定义；
条件是当A为由-CN基或由-NH2基取代的苯环时，B不为其中
Z1为羟基及其酯；
羟甲基及其酯；或
氨基，甲酰胺和磺酰胺。
本发明特别优选的化合物为式(I)化合物，其中
G为氮原子；
A选自
Figure C9618010200141
和 其中
R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17和R18均为乙基；
R1选自氢，甲基，乙基，烯丙基，或CH2-环丙基；
R2为H，甲基，或OR1，其中R1如上定义；
B选自苯基，萘基，吲哚基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，苯并噻吩基，呋喃基，喹啉基，异喹啉基，环己基，环己烯基，环戊烷基，环戊烯基，2，3-二氢化茚基，茚基，四氢化萘基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，四氢呋喃基，吲唑啉基，和
Figure C9618010200144
各个B基任选地由1或2个独立地选自氢，CH3，CF3，卤素，(CH2)PCONR7R8，(CH2)PNR7R8，(CH2)PCOR7，(CH2)PCO2R7，和OR7的取代基取代；
其中p为0，1或2并且其中R7和R8如上对R1的定义；
R3，R4，R5和R6各自独立地选自氢，CH3，CH(Me)2，CH2CH(Me)2，CH(Me)CH2CH3(CH2)PCONR7R8，(CH2)PNR7R8，(CH2)PCONR7R8，(CH2)PCO2R7，(CH2)PPh，(CH2)P(p-OH Ph)，(CH2)P-3-吲哚基，(CH2)PSR7，和(CH2)POR7；
其中p为0，1或2并且其中R7和R8如上定义；
取代基A和B分别可任选地在环的任何位置被取代。
“卤素”是指氯、氟、溴和碘。
“芳基”是指具有6-10个碳原子的芳环，如苯基和萘基。
“杂芳基”是指环中5-10个原子中的一个或多个是碳以外的其它元素，如N，S和O的芳环。
“氢化芳基”是指环上的5-10个碳原子部分或全部饱和的芳环结构。
“氢化杂芳基”是指环上5-10个原子中的一个或多个是碳以外的其它元素，如N，S或O的且部分或全部饱和的芳环结构，。
“异构体”是指官能团的位置和/或定向彼此不同的式I化合物。“定向”是指立体异构体，非对映异构体，区域异构体和对映体。
“异构重整产物”是指其晶格彼此不同的式(I)化合物，如结晶化合物和非晶形化合物。
“前药”是指药理上可接受的衍生物，例如酯和酰胺，该衍生物的生物转化产物是活性药物。本文引入通常描述前药的文献，即Goodman和Gilmans所著的The Pharmacological basis ofTherapuetics，8th ed.，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“Biotransformation of Drug，”p.13-15，供参考。
本发明新的化合物可用于治疗，特别是可用于治疗疼痛。
本发明化合物也可用于调节在μ鸦片样物质受体亚型所起的止痛作用，调节在μ鸦片样物质受体亚型上发挥作用的药物如吗啡所产生的副作用，特别是呼吸抑制，肠能动性和滥用倾向。
本发明化合物也可用作免疫调节剂，特别是用于自身免疫性疾病如关节炎，用于皮肤移植、器官移植和类似的外科需要，用于胶原性疾病，各种变态反应，用作抗肿瘤药和抗病毒药。
本发明化合物也可用于存在有或暗含有鸦片样物质受体变性或机能障碍的疾病的诊断中。这包括在诊断技术和成像中如电子发射断层扫描(PET)中使用经同位素标记的本发明化合物的变体。
本发明化合物可用于治疗腹泻、抑郁症、尿失禁、各种精神疾病、咳嗽、肺水肿、各种胃肠道疾病、脊柱损伤和药物成瘾，包括酒精、尼古丁、鸦片样物质和其它药物滥用的治疗和用于治疗交感神经系统的疾病如高血压。
目前，实现本发明的最佳方式是应用实施例21(化合物33)、实施例22(化合物34)、实施例23(化合物37)、实施例24(化合物38)、实施例25(化合物41)、实施例26(化合物42)、实施例27(化合物45)、实施例29(化合物51)、实施例30(化合物54)、实施例35(化合物64)、实施例36(化合物65)、实施例50和实施例51的化合物。化合物的号码来自下列实施例，并与下列流程式中的号码是一致的。制备方法
一般方法A
用亲核试剂如格利雅试剂或有机锂处理醛或酮而产生相应的醇。然后，将该醇转化为合适的离去基团(X)如，酯、磺酸酯或卤化物，这些基团随后可被亲核试剂如取代或未取代的哌嗪置换。N-(4)-未取代的哌嗪衍生物然后可用各种基团经有机卤化物或类似基团进行合适的取代，或者用各种不同的酰化化合物进行酰化。反应程序将根据通式(I)的化合物来决定。
一般方法B
N-保护的氨基酸及其活化的酯可与第二个氨基酸酯进行反应。用酸处理后，该物质可环化形成哌嗪二酮。该二酮可通过各种常规方法还原而形成相应的哌嗪(如，还原剂如氢化锂铝，通过转化为硫代酰胺，随后进行脱硫、在POCl3存在下氢化等)。然后可将该哌嗪在一个或多个氮原子上进行烷基化或酰化和/或可随后按一般方法A进行。
然后需要进行功能基的脱保护或进一步修饰，这些进行分别描述。上述转化的具体实施例在实验中给出。
所进行的所有转化都使用化学领域和在合适的生物介质中进行生物转化已知的试剂(包括盐)和溶剂以完成这些转化，而且包括所有反应促进剂(如，HMPA)和用于手性盐形成的手性拆分和手性生物拆分。
本发明详细描述
现在通过下列实施例更详细地描述本发明，但不对本发明构成限制。
流程式1
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基- 2，5-二甲基-1-哌嗪基)-1-萘基)苯甲醚(4和5)
实施例
按照上述流程式1合成实施例1-3的化合物。A、I、 制备3-甲氧基-α-(1-萘基)苯甲醇(化合物1)
在氮环境和-78℃下，向3-溴苯甲醚(5.61g，30.0mmol)在无水THF(80ml)中的溶液中滴加正丁基锂-己烷溶液(1.6M，37.5ml，60mmol)。将反应混合物在2h内升温至室温并在加入1-萘甲醛(4.69g，30.0mmol，在10mlTHF中)前再次冷却至-78℃。将混合物在3h内升温至室温，然后用NH4Cl水溶液骤冷，用乙酸乙酯(3×50ml)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空除掉溶剂，得到3-甲氧基-α-(1-萘基)苯甲醇(4.25g，54％)。GC-MS(Rt＝10.41min)264(M+)，245，231，215，202，155，135，128，109。II、 制备3-甲氧基-α-(1-萘基)苄基氯(化合物2)
在0℃下，向3-甲氧基-α-(1-萘基)苯甲醇(2.5g，9.5mmol)在乙醚(5ml)的溶液中加入35％盐酸(10ml)。将反应混合物在1h内升温至室温，然后用乙酸乙酯(3×50ml)提取。。将合并的有机相用NH4Cl溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥。将溶剂蒸发，得到3-甲氧基-α-(1-萘基)苄基氯(1.94g，72％)。GC-MS(Rt＝10.30min)282(M+)，247，232，215，202，189，163，151，139，123，101。实施例1 制备(±)-反式-1-(3-甲氧基-α-(1-萘基)苄基)-2，5 -二甲基哌嗪(化合物3)
在氮环境下，将反式-2，5-二甲基哌嗪(456mg，4.0mmol)，3-甲氧基-α-(1-萘基)苄基氯(430mg，1.5mmol)和三乙胺(2ml)在无水DMF(10ml)中的混合物回流2h。冷却至室温后，将反应混合物用1N的NH4OH水溶液骤冷，并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。将合并的有机相用0.5N的NaOH水溶液、饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥。除掉溶剂，得到(±)-反式-1-(3-甲氧基-α-(1’-萘基)苄基)-2，5-二甲基哌嗪，该化合物在下一步中直接应用：GC-MS(两种异构体：Rt＝12.98和13.10min)360(M+)，301，276，247，232，215，189，165，131，113。实施例2和3 制备(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基- 2，5-二甲基-1-哌嗪基)-1-萘基)苯甲醚(化合物4和5)
在室温下，将上述(±)-反式-1-(3-甲氧基-α-(1-萘基)苄基)-2，5-二甲基哌嗪，K2CO3(276mg，2.0mmol)和烯丙基溴(242mg，2.0mmol)在DMF(5ml)/THF(10ml)中的混合物搅拌3h。将反应混合物用1N的NH4OH水溶液骤冷，并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。将合并的有机相用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥。将溶剂蒸发，得到粗品(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-1-萘基)苯甲醚，该化合物通过在硅胶柱上，用AcOEt-己烷(2∶98→100∶0)洗脱纯化，得到两种异构体(总共276mg，45％来自2)：
第一种异构体，化合物4：
                      GC-MS(Rt＝14.84min)401.15(M++1，0.3％)，400.15(M+，0.9)，359.15(0.6)，330.15(0.4)，302.15(3.2)，274.15(8.0)，247.05(23.0)，215.10(12.7)，202.05(7.8)，153.15(100)，126.15(10.1)；δH(400MHz，CDCl3)1.02(d，J＝6.4Hz，6H)，2.15(dd，J＝11.2，6.4Hz，1H)，2.31(dd，J＝11.2，6.4Hz，1H)，2.60(m，1H)，2.74(dd，J＝11.2，3.2Hz，1H)，2.80(dd，J＝11.2，3.2Hz，1H)，2.94(dd，J＝13.6，7.2Hz，1H)，3.03(dt，J＝64，3.2Hz，1H)，3.20(dd，J＝13.6，5.6Hz，1H)，3.73(s，3H)，5.12(m，2H)，5.73(brs，1H)，5.83(m，1H)，6.68(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(m，2H)，7.42(m，3H)，7.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，8.28(brs，1H)；δC-13(100MHz，CDCl3)13.2，14.2，35.6，52.1，53.0，55.1，55.2，57.2，63.8，111.6，114.4，117.2，121.1，123.8，125.2，125.7，125.8，127.2，127.5，127.8，128.9，132.1，134.0，135.5，137.4，145.5，159.5
其盐酸盐：m.p.124-135℃(乙醚)；νmax(KBr)cm-13483，1601，1264；分析计算C27H32N2O.2HCl.1.0H2O：C，65.98；H，7.38；N，5.70。实测：C，66.12；H，7.25；N，5.42。
第二种异构体，化合物5：
                    GC-MS(Rt＝14.65min)401.25(M++1，0.2％)，400.25(M+，0.8)，359.15(0.4)，330.15(04)，302.15(3.1)，274.15(8.0)，247.05(21.7)，215.10(13.0)，202.05(7.0)，153.15(100)，126.15(9.7)；δH(400MHz，CDCl3)0.93(d，J＝6.4Hz，3H)，1.15(d，J＝6.4Hz，3H)，2.14(m，2H)，2.37(m，1H)，2.60(dd，J＝11.6，2.8Hz，1H)，2.84(m，2H)，2.96(m，1H)，3.35(dd，J＝13.2，5.2Hz，1H)，5.13(m，2H)，5.81(s，1H)，5.86(m，1H)，6.73(dd，J＝8.0，2.8Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.84(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.16(m，1H)，7.40(m，3H)，7.70(m，2H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)；δC-13(100MHz，CDCl3 15.7，16.3，38.8，53.6，55.0，55.6，56.8，59.3，63.6，111.5，115.6，117.4，121.9，124.6，125.0，125.1，125.4，126.2，127.4，128.5，128.9，131.6，133.9，135.0，138.3，142.2，159.4.
其盐酸盐：m.p.150.5-153℃(乙醚)；νmax(KBr)cm-1 3483，1600，1262；分析计算C27H32N2O.2HCl.0.75H2O：C，66.59；H，7.35；N，5.75。实测：C，66.41；H，7.03；N，5.48。
流程式2 (±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5 -二甲基-1-哌嗪基)-2-萘基)苯甲醚(9和10)
Figure C9618010200201
按照上述流程式2合成实施例4-6的化合物。
B、I、 制备3-甲氧基-α-(2-萘基)苯甲醇(化合物6)
按照对化合物1所描述的合成方法，但用2-萘甲醛代替1-萘甲醛来制备化合物6。GC-MS(Rt＝10.68min)264(M+)，247，231，215，202，155，135，128，109；δH(400MHz，CDCl3)3.15(brs，1H)，3.59(s，3H)，5.71(s，1H)，6.69(dd，J＝8.4，2.8 Hz，1H)，6.87(m，2H)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(m，3H)；δC-13(100MHz，CDCl3)55.0，75.9，112.1，112.8，118.9，124.6，124.9.125.7，125.9，127.5，127.9，128.1，129.3，132.7，133.1，141.0，145.2，159.5.II、 制备3-甲氧基-α-(2-萘基)苄基氯(化合物7)
按照对化合物2所描述的合成方法，但用化合物6代替化合物1来制备化合物7。GC-MS(Rt＝10.58min)282(M+)，247，231，215，202，189，151，123，101.实施例4 制备(±)-反式-1-(3-甲氧基-α-(2-萘基)苄基)-2，5 -二甲基哌嗪(化合物8)
按照对化合物3所描述的合成方法，但用化合物7代替化合物2来制备化合物8。
在下一步中直接使用：GC-MS(Rt＝14.03min)360(M+)，331，301，276，247，219，169，131，113.实施例5和6 制备(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基- 2，5-二甲基-1-哌嗪基)-2-萘基)苯甲醚(化合物9和10)
按照实施例2和3所描述的合成方法，但用化合物8代替化合物3来制备这些实施例中的化合物。
化合物9(一种纯的异构体)
                 GC-MS(Rt＝16.05min)401.25(0.2％)，400.25(0.8)，359.15(0.4)，330.15(0.4)，302.15(3.1)，274.15(8.0)，247.05(21.7)，215.10(13.0)，202.05(7.0)，153.15(100)，126.15(9.7)；δH(400MHz，CDCl3)1.36(d，J＝6.4Hz，3H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H)，3.16(dd，J＝13.2，2.4Hz，1H)，3.26(d，J＝13.2Hz，1H)，3.46(m，1H)，3.86(s，3H)，3.94(dd，J＝11.2，2.8Hz，1H)，4.10(m，2H)，4.46(m，2H)，5.58(m，2H)，5.78(s，1H)，6.05(m，1H)，6.96(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.33(m，1H)，7.44(m，1H)，7.50(m，2H)，7.83(m，3H)，8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，13.6(brs，2H).
其盐酸盐：m.p.129-138℃(乙醚)；νmax(KBr)cm-1 3426，1600，1262；分析计算C27H32N2O.2HCl.0.75H2O：C，66.59；H，7.35；N，5.75。实测：C，66.80；H，7.11；N，5.42。
化合物10(两种异构体的混合物)其盐酸盐：m.p.160-162.5℃(乙醚)；νmax(KBr)cm-1 3380，1600，1261；分析计算C27H32N2O.2HCl.0.50H2O：C，67.21；H，7.31；N，5.81。实测：C，67.13；H，6.97；N，5.47。
流程式3 (±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*，5R*)-4-烷基-2，5- 二甲基-1-哌嗪基)-2-苯并呋喃基)苯甲醚(14、15、16和17)
按照上述流程式3合成实施例7-11的化合物。C、I、 制备3-甲氧基-α-(2-苯并呋喃基)苯甲醇(化合物11)
按照实施例1所描述的合成方法来制备该实施例中的化合物。
GC-MS(Rt＝9.54min)254.15(M+，100％)，237.10(73.8)，221.05(19.6)，194.10(17.8)，
165.10(30.3)，147.05(76.7)，135.10(69.2)，118.10(35.4)，108.10(26.5)，91.10(47.1)；δH
(400MHz，CDCl3)3.21(brs，1H)，3.72(s，3H)，5.82(s，1H)，6.47(s，1H)，6.80-7.50(m，
8H).II、 制备3-甲氧基-α-(2-苯并呋喃基)苄基氯(化合物12)
按照对化合物2所描述的合成方法，但用化合物11代替化合物1来制备化合物12。
GC-MS(Rt＝9.08min)272.05(M+，4.1％)，237.10(100)，221.05(4.5)，194.10(14.7)，165.10(23.1)；δH(400MHz，CDCl3)3.78(s，3H)，6.11(s，1H)，6.56(s，1H)，6.85-7.50(m，8H).实施例7 制备(±)-反式-1-(3-甲氧基-α-(2’-苯并呋喃基)苄基) -2，5-二甲基哌嗪(化合物13)
按照对化合物3所描述的合成方法，但用化合物12代替化合物2来制备化合物13。
GC-MS(Rt＝11.87min & Rt＝12.09min)351.15(M++1，2.2％)，350.15(M+，8.6)，321.20(0.4)，308.15(0.2)，294.20(18.3)，266.10(58.6)，237.10(100)，221.05(3.0)，194.10(10.0)，178.05(4.1)，165.10(13.0)，131.05(2.9)，113.10(43.8)；δH(400MHz，CDCl3)(异构体在Rt＝11.87min)0.92(d，J＝6.4Hz，3H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，1.92(dd，J＝11.2，10.8Hz，1H)，2.44(m，1H)，2.69(dd，J＝11.2，10.8 Hz，1H)，2.83(m，2H)，2.90(m，1H)，3.78(s，3H)，5.56(s，1H)，6.61(s，1H)，6.80(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.24(m，3H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz.1H)：(异构体在Rt＝12.09min)0.96(d，J＝6.4Hz，3H)，1.22(d，J＝6.4Hz，3H)，1.83(dd，J＝11.2，10.8Hz，1H)，2.40(m，1H)，2.65(m，1H)，2.90(m，3H)，3.80(s，3H)，5.47(s，1H)，6.63(s，1H)，6.84(m，2H)，7.21(m，2H)，7.24(m，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H).
其盐酸盐：m.p.115-125℃(乙醚)；νmax(KBr)cm-1 3373，1595，1257；分析计算C22H26N2O2.1.70HCl.0.20H2O：C，63.51；H，6.81；N，6.73。实测：C，63.60；H，6.80；N，6.70。实施例8和9 制备(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基- 2，5-二甲基-1-哌嗪基)-2-苯并呋喃基)苯甲醚(化合物14 和15)
按照实施例2和3所描述的合成方法，但用化合物13代替化合物3来制备这些实施例中的化合物。第一种异构体，化合物14：GC-MS(Rt＝13.03min)390.20(M+，1.5％)，349.15(0.4)，320.10(0.3)，292.10(1.7)，264.10(4.2)，237.10(25.1)，221.05(1.4)，194.10(5.2)，165.10(5.5)，153.15(100)，126.15(4.8)，98.05(8.7)，84.10(17.8)；δH(400MHz，CDCl3)0.97(d，J＝6.4Hz，3H)，1.21(d，J＝6.4Hz，3H)，2.12(m，2H)，2.35(m，1H)，2.65(m，1H)，2.75(dd，J＝11.6，2.4Hz，1H)，2.81(m，3H)，3.42(dd，J＝13.6，5.2 Hz，1H)，3.78(s，3H).5.14(m，2H)，5.51(s，1H)，5.85(m，1H)，6.61(s，1H)，6.81(dd，J＝8.0，2.4 Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.24(m，3H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)；δC-13(100MHz，CDCl3)17.2，17.5，53.1，54.4，55.2，56.0，56.6，59.2，60.4，106.8，111.3，112.1，114.2，117.8，120.6，120.7，122.6，123.8，128.1，129.0，134.8，141.4，154.9，155.2，159.6.
其盐酸盐：m.p.122-128℃(乙醚)；νmax(KBr)cm-1 3490，1600，1253；分析计算C27H30N2O2.2HCl.0.25H2O：C，64.17；H，7.00；N，5.99。实测：C，64.27；H，6.92；N，5.92。
第二种异构体，化合物15：GC-MS(Rt＝13.23min)390.20(M+，3.1％)，349.15(0.5)，292.10(2.2)，264.10(5.5)，237.10(33.2)，221.05(1.8)，194.10(7.1)，165.10(7.7)，153.15(100)，126.15(7.1)，98.15(18.4)，84.10(25.0)；δH(400MHz，CDCl3)1.00(d，J＝6.4Hz，3H)，1.21(d，J＝6.4Hz，3H)，2.12(m，2H)，2.48(m，1H)，2.61(m，1H)，2.78(dd，J＝11.6，2.4Hz，1H)，2.83(m，3H)，3.42(dd，J＝13.6，5.6Hz，1H)，3.79(s，3H)，5.15(m，2H)，5.40(s，1H)，5.85(m，1H)，6.64(s，1H)，6.86(m，3H)，7.20(m，3H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H).
其盐酸盐：m.p.97-104℃(乙醚)；νmax(KBr)cm-1 3438，1601，1260；分析计算C25H30N2O2.2HCl.0.50H2O：C，63.56；H，7.04；N，5.93。实测：C，63.70；H，6.68；N，5.83。实施例10和11 制备(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*，5R*)-4-环丙基甲 基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-2-苯并呋喃基)苯甲醚(化合物 16和17)
按照实施例2和3所描述的合成方法，但使用环丙基甲基碘并用化合物13代替化合物3来制备这些实施例中的化合物。
第一种异构体，化合物16：
                     GC-MS(Rt＝14，87min)405.25(M++1，2.3％)，404.25(M+，8.2)，362.20(0.5)，349.15(0.4)，320.20(0.8)，292.20(4.1)，291.10(3.4)，265.10(16.5)，237.10(65.9)，194.10(11.5)，167.20(100)，140.20(3.9)，124.15(4.6)，98.15(44.0)；δH(400MHz，CDCl3)0.05(m，2H)，0.46(m，2H)，0.80(m，1H)，0.92(d，J＝6.0Hz，3H)，1.21(d，J＝6.0Hz，3H)，2.01(dd，J＝12.8，7.2Hz，1H)，2.17(m，2H)，2.35(m，1H)，2.64(dd，J＝13.2，6.4Hz，1H)，2.66(m，1H)，2.72(dd，J＝1 2.0，2.4Hz，1H)，3.04(dd，J＝11.2，3.2Hz，1H)，3.75(s，3H)，5.50(s，1H)，6.58(s，1H)，6.79(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.20(m，3H)，7.41(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.51(m，1H)；δC-13(100MHz，CDCl3)3.2，4.7，7.4，17.4，17.7，53.1，54.5，55.2，56.0，58.3，59.2，60.8，106.8，111.3，112.0，114.2，120.6，120.7，122.6，123.7，128.0，129.0，141.4，154.8，155.2，159.6.
其盐酸盐：m.p.162-164℃(乙醚)；νmax(KBr)cm-13414，1599，1255；分析计算C26H32N2O2.2HCl.0.5H2O：C，64.19；H，7.25；N，5.76。实测：C，64.43；H，7.30；N，5.78。
第二种异构体，化合物17：GC-MS(Rt＝15.17min)405.25(M++1，2.2％)，404.25(M+，8.9)，362.10(0.6)，349.15(0.4)，320.10(0.8)，292.10(5.0)，291.10(3.9)，265.10(19.4)，237.10(72.2)，194.10(12.8)，167.20(100)，140.10(3.9)，124.15(4.8)，98.15(45.5)；δH(400MHz，CDCl3)0.08(m，2H)，0.48(m，2H)，0.82(m，1H)，0.97(d，J＝6.4Hz，3H)，1.25(d，J＝6.4Hz，3H)，2.10(m，2H)，2.28(dd，J＝11.2，10.0Hz，1H)，2.49(m，1H)，2.62(dd，J＝13.2，6.0Hz，1H)，2.63(m，1H)，2.83(dd，J＝11.2，2.8Hz，1H)，3.02(dd，J＝11.2，3.2Hz，1H)，3.78(s，3H)，5.43(s，1H)，6.64(s，1H)，6.87(m，3H)，7.21(m，3H)，7.45(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.50(m，1H)；δC-13(100MHz，CDCl3)3.3，4.6，7.4，17.0，17.6，52.6，55.2，55.4，55.6，58.3，60.3，61.6，105.7，111.3，112.5，115.9，120.5，122.1，112.5，123.5，128.4，128.9，137.3，155.0，158.3，159.3.
其盐酸盐：m.p.92-105℃(乙醚)；νmax(KBr)cm-1 3498，1599，1257；分析计算C26H32N2O2.2HCl.0.50H2O：C，64.19；H，7.25；N，5.76。实测：C，64.38；H，7.14；N，5.73。
流程式4 (±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*，5R*)-4-烷基-2，5- 二甲基-1-哌嗪基)-6-喹啉基)苯甲醚(22、23、24和25)
Figure C9618010200271
D、I、 制备6-喹啉甲醛
将6-甲基喹啉(5.72g，40.0mmol)和氧化硒(4.44g，40.0mmol)加热至220℃1h。冷却后，将残渣溶解在乙酸乙酯(100ml)中。将有机溶液用盐水洗涤，用MgSO4干燥。将溶剂蒸发得到固体，将该固体在乙醚-己烷(1∶1)混合物中重结晶，得到6-喹啉甲醛(3.45g，55％)。GC-MS(Rt＝5.29min)157.15(M+，100％)，156.15(92.2)，128.15(62.9)，101.15(16.0)；δH(400MHz，CDCl3)7.53(m，1H)，8.21(m，2H)，8.33(m，2H)，9.06(m，1H)，10.21(s，1H)；δC-13(100MHz，CDCl3)122.1，126.6，127.6，130.7，133.5，134.2，137.3，150.8，153.0，191.3.
按照上述流程式4合成实施例12-17化合物。II、 制备3-甲氧基-α-(6-喹啉基)苄基醇(化合物18)
按照对化合物1所描述的合成方法，但用6-喹啉基甲醛代替1-萘甲醛来制备化合物18。GC-MS(Rt＝11.13min)265.10(M+，49.0％)，248.05(2.3)，204.05(9.7)，156.05(37.6)，135.00(100)，109.00(43.5)；δH(400MHz，CDCl3)3.73(s，3H)，5.94(s，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(m，2H)，7.22(m，1H)，7.31(m，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，8.73(m，1H)；δC-13(100MHz，CDCl3)55.2，75.7，112.3，113.1，119.1，121.2，124.6，128.5，129.4，129.6，136.3，142.1，145.2，147.6，150.1，159.8.III、 制备3-甲氧基-α-(6-喹啉基)苄基氯(化合物19)
按照对化合物2所描述的合成方法，但用化合物18代替化合物1来制备化合物19。
在下一步中直接使用：δH(400MHz，CDCl3)3.73(s，3H)，5.98(s，1H)，6.8-8.2(m，9H)，8.80(s，1H).实施例12和13 制备(±)-反式-1-(3-甲氧基-α-(6’-喹啉基)苄基)-2， 5-二甲基哌嗪(化合物20和21)
按照对化合物3所描述的合成方法，但用化合物19代替化合物2来制备这些实施例中的化合物。GC-MS(Rt＝14.91mim)361.20(M+，0.8％)，332.15(0.3)，306.15(0.6)，302.15(14.4)，277.15(52.5)，248.05(100)，233.00(10.6)，204.05(17.1)，176.05(2.7)，151.05(1.4)，142.10(1.8)，113.10(19.9).
第一种异构体，化合物20：
                   δH(400MHz，CDCl3)1.06(d，J＝6.4Hz，3H)，1.24(d，J＝6.4Hz，3H)，1.84(dd，J＝11.6，9.2Hz，1H)，2.60(m，2H)，2.77(m，2H)，3.06(m，2H)，3.80(s，3H)，5.44(s，1H)，6.77(s，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.37(m，1H)，7.82(s，1H)，7.84(m，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，8.09(d，J＝8.8Hz，1H)，8.87(m，1H).
化合物21(两种异构体的混合物，～25％化合物20)：
                                       δH(400MHz，CDCl3)1.20(m，6H)，2.05(m，1H)，2.73(m，2H)，2.87(m，1H)，3.13(m，2H)，3.73 & 3.76(s，3H)，5.38(s，1H)，6.38(brs，NH)，6.70-8.15(m，9H)，8.84(m，1H).实施例14 制备(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基- 2，5-二甲基-1-哌嗪基)-6-喹啉基)苯甲醚(化合物22)
按照实施例2和3所描述的合成方法，但用化合物20代替化合物3来制备这些实施例中的化合物。GC-MS(Rt＝17.22min)401.25(M+，0.3％)，360.20(0.3)，331.10(0.2)，303.20(1.7)，276.10(4.5)，248.10(17.2)，233.10(4.5)，204.10(8.0)，176.10(1.3)，153.20(100)，126.20(5.4)；δH(400MHz，CDCl3)1.0(d.J＝6.4Hz，3H)，1.21(d，J＝6.4 Hz，3H)，1.99(m，1H)，2.20(m，1H)，2.56(m，1H)，2.66(m，1H)，2.71(m，1H)，2.85(m，1H)，2.90(m，1H)，3.37(dd，J＝13.2，4.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，5.17(m，2H)，5.35(s，1H)，5.87(m，1H)，6.82(m，3H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.81(s，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，8.09(d，J＝7.6Hz，1H)，8.87(m，1H)；δC-13(100MHz，CDCl3)15.7，16.4，52.0，53.7，55.2，55.5，56.8，58.9，65.9，112.1，116.3，117.8，120.9，122.5，126.5，127.9，128.9，129.0，130.2，134.8，136.0，139.2，141.1，147.6，150.0，159.5.
其盐酸盐：m.p. 128-140℃(乙醚)；νmax(KBr)cm-1 3376，1596，1263；分析计算C26H31N3O.2.30HCl.0.1H2O：C，64.10；H，6.93；N，8.62。实测：C，64.08；H，6.92；N，8.35。实施例15
制备(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙 基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-6-喹啉基)苯甲醚(化合物23)
按照实施例2和3所描述的合成方法，但用化合物21代替化合物3来制备这些实施例中的化合物。GC-MS(Rt＝17.21min)401.35(M+，0.4％).360.30(0.2)，331.20(0.2)，303.20(1.6)，276.10(4.8)，248.10(17.3)，233.10(4.4)，204.10(8.1)，176.10(1.3)，153.20(100)，126.20(5.6)；δH(400MHz，CDCl3)1.01(d，J＝6.0Hz，3H)，1.21(d，J＝6.0 Hz，3H)，1.95(m，1H)，2.16(m，1H)，2.56(m，1H)，2.66(m，1H)，2.74(m，1H)，2.80(m，1H)，2.87(m，1H)，3.30(dd，J＝13.6，5.6Hz，1H)，3.77(s，3H)，5.13(m，2H)，5.34(s，1H)，5.82(m，1H)，6.77(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.21(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.4，4.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(s，1H)，8.03(d，J＝8.8 Hz，1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，8.88(m，1H)；δC-13(100MHz，CDCl3)15.3，16.2，51.9，53.4，55.2，55.3，56.8，58.5，66.1，111.8，114.0，117.6，120.6，121.1，127.9，128.3，128.9，129.1，131.4，134.9，136.0，137.1，144.1，147.7，150.2，159.6.其盐酸盐：m.p.177-182℃(乙醚)；νmax(KBr)cm-13405，1597，1260；分析计算C26H31N3O.2.80HCl：C，62.01；H，6.76；N，8.34。实测：C，61.98；H，6.77；N，8.03。实施例16和17 制备(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*，5R*)-4-环丙基甲 基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-6-喹啉基)苯甲醚(化合物24 和25)
按照实施例2和3所描述的合成方法，但用环丙基碘甲烷代替烯丙基溴来制备这些实施例中的化合物。第一种异构体，化合物24：GC-MS(Rt＝20.77min)415.25(M+，3.8％)，344.15(2.4)，302.10(9.5)，276.10(58.8)，248.15(79.1)，233.10(17.2)，204.10(29.4)，176.10(4.2)，167.15(100)，138.15(14.2)，112.15(47.0)；δH(400MHz，CDCl3)0.10(m，2H)，0.51(m，2H)，0.86(m，1H)，0.97(d，J＝6.4Hz，3H)，1.25(d，J＝6.4 Hz，3H)，1.98(dd，J＝11.2，8.8Hz，1H)，2.14(dd，J＝13.2，6.4Hz，1H)，2.32(dd，J＝10.8，5.6 Hz，1H)，2.58(m，2H)，2.66(dd，J＝116，2.8Hz，1H)，2.73(m，1H)，3.07(dd，J＝11.2，3.2Hz，1H)，3.78(s，3H)，5.39(s，1H)，6.79(s，1H)，6.84(m，2H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.4，4.0Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(d，J＝9.2 Hz，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，8.86(dd，J＝4.0，2.0Hz，1H)；δC-13(100MHz，CDCl3)3.4，4.4，7.6，16.2，16.9，52.1，53.8，55.2，55.6，58.5，59.7，65.6，112.0，116.3，120.9，122.6，126.5，127.9，128.8，129.0，130.2，136.0，139.1，141.1，147.6，149.9，159.4.
其盐酸盐：m.p.127-157℃(乙醚)；νmax(KBr)cm-1 3402，1596，1262；分析计算C27H33N3O.3HCl.0.75H2O：C，60.23；H，7.02；N，7.80。实测：C，60.49；H，7.00；N，7.73。
第二种异构体，化合物25：
                     GC-MS(Rt＝20.73min)415.25(M+，3.2％)，344.05(2.3)，302.10(7.7)，276.10(48.5)，248.15(69.6)，233.10(15.7)，204.10(25.8)，176.10(3.7)，167.15(100)，138.15(12.2)，112.15(46.8)；δH(400MHz，CDCl3)0.17(m，2H)，0.56(m，2H)，0.97(m，1H)，1.11(brs，3H)，1.27(brs，3H)，2.24(m，1H)，2.38(m，1H)，2.51(m，1H)，2.61(m，1H)，2.87(m，3H)，3.13(m，1H)，3.77(s，3H)，5.34(s，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.4，4.4Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(s，1H)，8.04(d，J＝8.8 Hz，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，8.89(d，J＝4.0Hz，1H)；δC-13(100MHz，CDCl3)4.07，4.37，6.9，14.8，15.1，51.4，55.2，56.2，58.2，60.3，66.4，111.8，114.2，120.6，121.2，128.0，128.1，129.2，131.0，136.0，137.0，143.8，147.7，150.3，159.6.
其盐酸盐：m.p.92-1 05℃(乙醚)；νmax(KBr)cm-1 3345，1596，1259。
流程式5 (±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*，5R*)-4-烷基-2，5- 二甲基-1-哌嗪基)-4-喹啉基)苯甲醚(29和30)
按照上述流程式5合成实施例18-20的化合物。E、I、 制备3-甲氧基-α-(4-喹啉基)苯甲醇(化合物26)
按照化合物1中所描述的合成方法，但用4-喹啉甲醛代替1-萘甲醛来制备化合物26。GC-MS(Rt＝10.81min)266.10(M++1，11.8％)，265.10(M+，61.0)，248.05(6.1)，232.00(6.2)，216.05(4.7)，204.00(10.5)，191.05(2.0)，176.00(3.8)，156.00(13.9)，135.10(100)，129.10(86.6)，109.10(68.2)，102.10(25.5)；δH(400MHz，CDCl3)3.67(s，3H)，5.30(brs，1H)，6.41(s，1H)，6.76(d，J＝7.2Hz，1H)，6.90(m，2H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.92(d，J＝8.4 Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，8.64(dd，J＝4.4，1.2Hz，1H)；δC-13(100MHz，CDCl3)55.1，72.1，113.0，113.2，118.5，119.5，123.9.125.7，126.5，129.0，129.5，129.7，143.8，147.8，149.1，149.9，159.7.II、 制备3-甲氧基-α-(4-喹啉基)苄基氯(化合物27)
按照对化合物2所描述的合成方法，但用化合物26代替化合物1来制备化合物27。
在下一步中直接使用：
                     GC-MS(Rt＝10.54min)285.10(M++2，11.5％)，283.10
(M+，33.10)，268.05(0.2)，248.15(100)，233.10(37.0)，217.05(27.2)，204.10(45.5)，
178.10(5.9)，176.10(11.5)，151.10(5.7)，139.05(2.1)，108.60(11.0)，102.10(17.4).实施例18 制备(±)-反式-1-(3-甲氧基-α-(4-喹啉基)苄基)-2， 5-二甲基哌嗪(化合物28)
按照对化合物3所描述的合成方法，但用化合物27代替化合物2来制备该实施例中的化合物。GC-MS(Rt＝13.96min)362.20(M++1，1.4％)，361.20(M+，6.6)，306.10(2.0)，302.15(18.3)，277.15(59.6)，248.15(100)，233.10(15.8)，204.10(20.9)，176.10(3.8)，151.00(1.8)，143.15(1.4)，113.15(15.8)；δH(400MHz，CDCl3)0.92(d，J＝6.4Hz，3H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H)，1.82(dd，J＝11.6，10.0Hz，1H)，2.52(brs，1H)，2.62(dd，J＝11.6，2.8Hz，1H)，2.72(m，1H)，2.77(m，1H)，2.88(m，1H)，2.98(dd，J＝11.6，2.0Hz，1H)，3.72(s，3H)，5.86(s，1H)，6.69(s，1H)，6.72(d，J＝8.0，1H)，6.78(dd，J＝8.0，2.4 Hz，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.60(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝4.4Hz，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，8.89(d，J＝4.4Hz，1H).实施例19和20 制备(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基- 2，5-二甲基-1-哌嗪基)-4-喹啉基)苯甲醚(化合物29和30)
按照实施例2和3所描述的合成方法，但用化合物28代替化合物3来制备这些实施例中的化合物。
第一种异构体，化合物29：
                  GC-MS(Rt＝15.97min)401.15(M+，0.8％)，360.20(0.8)，303.15(3.3)，27615(5.7)，248.05(15.3)，217.05(6.3)，204.10(10.4)，176.00(2.2)，153.20(100)，126.10(5.3)，98.10(13.8)；δH(400MHz，CDCl3)0.96(d，J＝6.0Hz，3H)，1.14(d，J＝6.0Hz，3H)，2.01(m，1H)，2.16(t，J＝10.0Hz，1H)，2.47(m，1H)，2.59(d，J＝11.2Hz，1H)，2.86(m，2H)，2.95(t，J＝6.0Hz.1H)，3.36(dd，J＝13.6，4.4Hz，1H)，3.72(s，3H)，5.15(m，2H)，5.77(s，1H)，5.85(m，1H)，6.74(m，3H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.2，0.8Hz，1H)，7.73(d，J＝4.4Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，8.90(d，J＝3.6Hz，1H)；δC-13(100MHz，CDCl3)15.9，16.6，53.8，55.1，55.5，56.7，59.4，63.2，112.0，115.7，117.7，120.6，121.9，124.4，126.0，126.8，128.6，129.3，130.1，134.8，140.3，148.5，148.6，150.2，159.5.
其盐酸盐：m.p.158-166℃(AcOEt-乙醚)；νmax(KBr)cm-1 3400，1596，1263；分析计算C26H31N3O.3.0HCl.O.9H2O：C，59.24；H，6.85；N，7.97。实测：C，59.31；H，6.94；N，7.80。
第二种异构体，化合物30：
                       GC-MS(Rt＝16.19min)401.25(M+，0.5％)，386.20(0.2)，360.20(0.7)，331.10(0.3)，303.15(3.3)，276.15(4.7)，248.15(13.7)，233.10(5.8)，217.05(4.9)，204.10(9.8)，176.10(1.8)，153.20(100)，126.20(5.2)，98.10(13.9)；δH(400MHz，CDCl3)；δC-13(100MHz，CDCl3).
其盐酸盐：m.p.155-165℃(AcOEt-乙醚)。
流程式6
Figure C9618010200341
按照上述流程式6合成实施例21-22化合物。F、I、 制备(±)4-((α-羟基)-4-氯苄基)-N，N-二乙基苯甲 酰胺(化合物31)
将4-甲酰基-N，N-二乙基苯甲酰胺(2.088g，10.1mmol)溶解在45ml无水THF中。将该溶液冷却至-78℃，然后滴加10.1ml(10.1mmol)1.0M 4-氯-苯基溴化镁的乙醚液。用3h的时间将混合物升温至室温。然后加入50ml饱和NH4Cl溶液并将混合物用乙酸乙酯(3×30ml)提取。将合并的有机层用水(2×30ml)和盐水(1×30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空除掉溶剂。将残渣在硅胶上色谱层析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶125-3∶125)洗脱，得到标题化合物的无色油状物。νmax(KBr)/cm-1 3329，2977，1595，1461，1289，1094，1051，830；δH(400MHz，CDCl3)1.09(3H，br s)，1.21(3H，br s)，3.22(2H，br s)，3.33(1H，d，J3)，3.50(2H，br s)，5.74(1H，d，J3)，7.22-7.34(m，8H)；II、 制备(±)4-((α-氯)-4-氯苄基)-N，N-二乙基苯甲酰 胺(化合物32)
按照对化合物2所描述的合成方法，但用化合物31代替化合物1来制备化合物32。
不必进一步纯化即可用于下一步中。实施例21 制备(±)4-((α-(1-哌嗪基))-4-氯苄基)-N，N-二乙 基苯甲酰胺(化合物33)
按照对化合物3所描述的合成方法，但用化合物32代替化合物2来制备该实施例的化合物。m.p.112-113℃(乙腈)，νmax(KBr)/cm-1 3347，2947，2809，1615，1451，1318，1284，1094，836；δH(400MHz，CDCl3)1.10(3H，br s)，1.21(3H，brs)，1.69(1H，br s)，2.33(4H，br s)，2.86-2.89(4H，m)，3.24(2H，br s)，3.51(2H，brs)，4.22(1H，s)，7.23-7.41(8H，m)；C22H28N3OCl·0.3 H2O计算C：67.52 H：7.37 N：10.74  实测；C：67.68 H：7.37 N：10.73.实施例22 制备(±)4-((α-((4-烯丙基)-1-哌嗪基))-4-氯苄基) -N，N-二乙基苯甲酰胺·2HCl(化合物34)
按照实施例2和3所描述的合成方法，但用化合物33代替化合物3来制备该实施例的化合物。m.p.147-163℃(乙醚)，νmax(KBr)/cm-1 3418，2974，2355，1626，1435，1286，1092，945，812；δH(400MHz，CDCl3)1.06(3H，br s)，1.19(3H，br s).3.0-3.7(14H，m)，5.4-5.6(2H，m)，6.0-6.2(1H，br m)，7.2-7.8(9H，m)；C25H34N3OCl3计算：C：60.18 H：6.87 N：8.42 实测：C：60.48 H：6.89 N：8.31.
流程式7
Figure C9618010200361
按照上述流程式7合成实施例23-24化合物。G、I、 制备(+)4-((α-羟基)-2-萘甲基)-N，N-二乙基苯甲 酰胺(化合物35)
按照对化合物1所描述的合成方法，但用2-溴苯甲醚代替3-溴苯甲醚，并用N，N-二乙基-4-羧基苯甲酰胺代替1-萘甲醛来制备化合物35。νmax(KBr)/cm-1 3302，2976，1607，1430，1290，1098，813；δH(400MHz，CDCl3)1.09(3H，br s)，1.22(3H，br s)，2.60(1H，d，J3)，3.24(2H，brs)，3.52(2H，br s)，6.00(1H，d，J3)，7.30-7.50(7H，m)，7.76-7.88(4H，m)；II、 制备(+)4-((α-氯)-2-萘基-甲基)-N，N-二乙基苯 甲酰胺(化合物36)
按照对化合物2所描述的合成方法，但用化合物35代替化合物1来制备化合物36。
不必进一步纯化即可用于下一步中。实施例23 制备(±)4-((α-(1-哌嗪基))-2-萘甲基)-N，N-二乙 基苯甲酰胺(化合物37)
按照实施例1所描述的合成方法，但用化合物36代替化合物2来制备该实施例的化合物。m.p.106-108℃(乙腈)，νmax(KBr)/cm-1 3324，3052，2964，2810，2774，1613，1465，1287，1130，1098；δH(400MHz，CDCl3)1.07(3H，br s)，1.19(3H，br s)，1.89(1H，br s)，2.40(4H，br s)，2.89-2.92(4H，m)，3.21(2H，brs)，3.50(2H，br s)，4.41(1H，s)，7.24-7.84(11H，3m)；C26H31N3O·0.9H2O计算：C：74.75 H：7.91 N：10.06 实测：C：74.68 H：7.56 N：10.38.实施例24 制备(±)4-((α-((4-烯丙基)-1-哌嗪基))-2-萘甲基) -N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物38)
按照实施例2和3所描述的合成方法，但用化合物37代替化合物3来制备该实施例的化合物。νmax(KBr)/cm-1 3053，2968，2805，1629，1426，1288，1141，1095，921，817；δH(400MHz，CDCl3)1.06(3H，br s)，1.19(3H，br s)，2.49(6H，br s).3.00(2H，m)，3.20(2H，brs)，3.49(2H，br s)，4.41(1H，s)，5.08-5.22(2H，m)，5.78-5.92(1H，m)，7.26-7.84(11H，m)；C25H34N3OCl3·0.6H2O计算。C：76.99 H：8.07 N：9.29实测：C：77.06 H：8.09 N：9.32％.
流程式8
Figure C9618010200381
按照上述流程式8合成实施例25-26化合物。H、I、 制备(±)4-((α-羟基)-4-二甲苯基)-N，N-二乙基苯 甲酰胺(化合物39)
按照对化合物31所描述的合成方法，但用4-甲苯甲酰基溴化镁代替4-氯苯基溴化镁来制备化合物39。νmax(KBr)/cm-1 3364，2970，1602，1455，1381，1291，1101，1054，802；δH(400MHz，CDCl3)1.09(3H，br s)，1.22(3H，br s)，2.33(3H，s)，2.55(1H，br s)，3.24(2H，br s)，3.52(2H，br s)，5.78(1H，d，J 3)，7.11-7.41(8H，m)；II、 制备(±)4-((α-氯)-4-二甲苯基)-N，N-二乙基苯甲 酰胺(化合物40)
按照对化合物2所描述的合成方法制备化合物40。
不必进一步纯化即可用于下一步中。实施例25 制备(±)4-((α-(1-哌嗪基))-4-二甲苯基)-N，N-二 乙基苯甲酰胺(化合物41)
按照对化合物3所描述的合成方法制备该实施例的化合物。m.p.129-132℃(乙腈)，νmax(KBr)/cm-1 3320，2957，2811，1610，1437，1285，1128，1010，838；δH(400MHz，CDCl3)1.10(3H，br s)，1.20(3H，brs)，1.83(1H，br s)，2.30(3H，s)，2.34(4H，br s)，2.86-2.89(4H，m)，3.24(2H，brs)，3.51(2H，br s)，4.20(1H，s)，7.06-7.46(8H，3m)；C23H31N3O计算：C：75.58 H：8.55 N：11.50实测：C：75.30 H：8.54 N：11.56.实施例26 制备(±)4-((α-((4-烯丙基)1-哌嗪基))-4-二甲苯基) -N，N-二乙基苯甲酰胺·2HCl(化合物42)
按照实施例2和3所描述的合成方法来制备该实施例的化合物。m.p.＞160℃ dec.(乙醚)；νmax(KBr)/cm-1 3437，2973，2402，1625，1433，1289，1097，944，809；δH(400MHz，CDCl3，游离碱)1.10(3H，br s)，1.20(3H，br s)，2.29(3H，s)，2.35-2.60(6H，m)，3.03(2H，m)，3.24(2H，br s)，3.52(2H，br s)，4.22(1H，s)，5.12-5.23(2H，m)，5.81-5.93(1H，m)，7.05-7.45(8H，3m)；
流程式9
Figure C9618010200391
Figure C9618010200401
按照上述流程式9合成实施例27化合物。I、I、 制备(+)4-((α-羟基)-3-二甲苯基)-N，N-二乙基苯 甲酰胺(化合物43)
按照对化合物31所描述的合成方法，但用间-甲苯甲酰基溴化镁代替4-氯苯基溴化镁来制备化合物43。νmax(KBr)/cm-1 3406，2972，1613，1429，1360，1287，1097，1053，789；δH(400MHz，CDCl3)1.10(3H，br s)，1.22(3H，br s)，2.34(3H，s)，2.55(1H，d，J 3.5)，3.25(2H，br s)，3.52(2H，br s)，5.80(1H，d，J3)，7.12-7.42(8H，m)；II、 制备(+)4-((α-氯)-3-二甲苯基)-N，N-二乙基苯甲 酰胺(化合物44)
按照对化合物2所描述的合成方法来制备化合物44。
不必进一步纯化即可用于下一步中。实施例27 制备(±)4-((α-(1-哌嗪基))-4-二甲苯基)-N，N-二 乙基苯甲酰胺·(化合物45)
按照对化合物3所描述的合成方法来制备该实施例的化合物。m.p.＞130℃ dec.(乙醚)，νmax(Kbr)/cm-1 2971，2805，2715，1624，1434，1289，1096，783；δH(400MHz，CDCl3，free base)1.10(3H，br s)，1.20(3H，brs)，2.31(3H，s)，2.35-2.45(5H，m)，2.89-2.92(4H，m)，3.25(2H，br s)，3.51(2H，brs)，4.19(1H，s)，6.98-7.46(8H，4m)；
流程式10
按照上述流程式10合成实施例28化合物。J、I、 制备(±)4-((α-羟基)-环己基甲基)-N，N-二乙基苯甲 酰胺(化合物46)
按照化合物31所描述的合成方法来制备化合物46。δH(400MHz，CDCl3)0.85-2.0(18H，m)，3.26(2H，br s)，3.53(2H，brs)，4.35-4.43(1H，m)，7.28-7.36(4H，m)；II、 制备(±)4-((α-氯)-环己基甲基)-N，N-二乙基苯甲 酰胺(化合物47)
按照对化合物2所描述的合成方法来制备化合物47。
不必进一步纯化即可用于下一步中。实施例28 制备(+)4-((α-(1-哌嗪基))-环己基甲基)-N，N-二乙 基苯甲酰胺(化合物48)
按照对化合物3所描述的合成方法来制备该实施例的化合物。m.p.113-116℃(乙腈)，νmax(KBr)/cm-1 3330，2936，2845，1623，1431，1286，1096，823；δH(400MHz，CDCl3)0.64-2.02(18H，m)，2.18-2.40(4H，m)，2.75-2.87(4H，m)，3.06(1H，d，J 8.8)，3.27(2H，br s)，3.52(2H，br s)，7.11(2H，d，J 8.4)，7.29(2H，d，J8.4)；
流程式11
Figure C9618010200421
按照上述流程式11合成实施例29化合物。K、I、 制备(+)4-((α-羟基)-3、4-二甲基苄基)-N，N-二乙 基苯甲酰胺(化合物49)
按照对化合物1所描述的合成方法来制备化合物49。δH(400MHz，CDCl3)1.09(3H，br s)，2.23(6H，s)，2.85(1H，d，J3)，3.24(2H，br s)，3.51(2H，br s)，5.73(1H，d，J2)，7.03-7.12(m，3H)，7.26-7.39(m，4H)；II、 制备(±)4-((α-氯)-3，4-二甲基苄基)-N，N-二乙 基苯甲酰胺(化合物50)
按照对化合物2所描述的合成方法来制备化合物50。
不必进一步纯化即可用于下一步中。实施例29 制备(±)4-((α-(1-哌嗪基))-3，4-二甲基苄基)-N，N -二乙基苯甲酰胺(化合物51)
按照对化合物3所描述的合成方法来制备该实施例的化合物。νmax(KBr)/cm-1 3304，2939，2810，1626，1429，1286，1096，846；δH(400MHz，CDCl3)1.11(3H，br s)，1.20(3H，br s)，1.87(1H，br s)，2.20(3H，s)，2.22(3H，s)，2.34(4H，br s)，2.86-2.89(4H，m)，3.25(2H，br s)，3.51(2H，br s)，4.15(1H，s)，7.02-7.15(3H，m)，7.26-7.30(2H，m)，7.42-7.46(2H，m)；
流程式12
Figure C9618010200431
Figure C9618010200441
按照上述流程式12合成实施例30化合物。L、I、 制备(±)4-((α-羟基)-1-萘甲基)-N，N-二乙基苯甲 酰胺(化合物52)
按照对化合物1所描述的合成方法来制备化合物52。δH(400MHz，CDCl3)1.06(3H，br s)，1.20(3H，br s)，3.01(1H，d，J4)，3.21(2H，br s)，3.49(2H，br s)，6.47(1H，d，J4)，7.24-7.48(7H，m)，7.55-7.58(1H，m)，7.78-7.87(2H，m)，7.98-8.01(1H，m)；II、 制备(±)4-((α-氯)-1-萘甲基)-N，N-二乙基苯甲酰 胺(化合物53)
按照对化合物2所描述的合成方法来制备化合物53。
不必进一步纯化即可用于下一步中。实施例30 制备(±)4-((α-(1-哌嗪基))-1-萘甲基)-N，N-二乙 基苯甲酰胺(化合物54)
按照对化合物3所描述的合成方法来制备该实施例的化合物。νmax(KBr)/cm-1 3307，3050，2966，2814，1625，1431，1287，1098，843，797；δH(400MHz，CDCl3)1.04(3H，br s)，1.17(3H，br s)，2.14(1H，br s)，2.40(2H，brs)，2.46(2H，brs)，2.83-2.95(4H，m)，3.17(2H，br s)，3.48(2H，br s)，5.05(1H，s)，7.22-7.28(2H，m)，7.40-7.54(5H，m)，7.70-7.94(3H，m)，8.40-8.43(1H，m)；哌嗪环的修饰：一般试验和实施例
按照下述流程式13合成实施例31-42化合物。M、I、 制备2-二甲基-5-甲基-哌嗪-3，5-二酮(化合物55)
将N-叔丁氧基羰基-2-氨基异丁酸(5.0g，25mmol)和D，L-丙氨酸甲酯盐酸盐(3.5g，25mmol)溶解在无水二氯甲烷(50ml)中并冷却至0℃。加入三乙胺(3.5ml，25mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐(4.8g，25mmol)并将混合物在0℃下搅拌直至块状物溶解。然后，将反应混合物在-20℃冰箱中放置4天。将有机溶液用水、1M枸橼酸(aq.)和水洗涤。干燥(Na2SO4)并真空蒸发，得到6.0g(83％)偶合产物。将大部分偶合产物(5g)溶解在甲酸(50ml)中并在25℃下搅拌12h。真空除掉酸并将残渣溶解在2-丁醇中，加热回流4h。将溶液冷却至0℃并将结晶过滤，在100℃下真空干燥。得到2.6g纯化合物55(82％)，该化合物可在甲醇中重结晶，                         mp：＞300℃.IR(Kbr)(cm-1)：3000(br)，1680(s)(C＝O).1H NMR(D2O)：δ＝4.75(s，2H，NH)，4.21(q，1H，CHMe)，1.50-1.42(m，9H，3Me).C7H12N2O2计算C：53.83，H：7.74，N：17.94.实测C：53.89，H：7.90，N：17.79.II、 制备2-二甲基-5-甲基-哌嗪二盐酸盐(化合物56)
将化合物55(2.2g，14mmol)溶解在无水THF(120ml)中。分次加入氢化锂铝(42ml，1M的THF液)。当加完后，将溶液加热回流过夜，将溶液冷却，然后通过滴加水(1.6ml)、NaOH(1.6ml，15％的溶液)和水(4.8ml)除去过量的氢化物。将颗粒状沉淀过滤并将溶剂真空蒸发。将残渣溶解在二氯甲烷中，干燥(K2CO3)并将溶剂真空蒸发，产量1.5g(84％)。用过量的HCl/乙醚处理，得到二盐酸盐化合物56，它可以在甲醇/乙醚中重结晶，＞300℃IR(cm-1)，KBr：2760，1570(R2NH2+).MS(胺)：128，113，84，71，58.1HNMR(D2O+DSS)：δ＝2.70-2.50(m，5H，CH2-N，CH-N)，1.14(s，3H，1Me)，1.00-0.94(s+d，6H，2Me).C7H16N2×2HCl计算C：41.80，H：9.02，N：13.93.实测C：42.03，H：9.24，N：14.00.实施例31 制备4-(4-(2-二甲基-5-甲基-哌嗪基)-3-甲氧基苄基) -N，N-二乙基苯甲酰胺二盐酸盐(化合物57)
将4-(氯-(3-甲氧基苯基)甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(0.61g，2.0mmol)和化合物56(0.50g，3.9mmol)溶解在无水乙腈(5ml)中。加入碳酸钾(0.26g，2.0mmol)并将混合物加热回流2h。真空除掉溶剂并将残渣通过在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH3(aq.))，98∶1∶1-95∶5∶1上闪式色谱层析纯化，产量0.65g(79％)。用过量的HCl/乙醚处理，过滤并用KOH真空干燥结晶，得到二盐酸盐化合物57，
              134-36℃.IR(HCl盐KBr)(cm-1)：3400(br，OH)，2900(br，R2NH2+)，1600(s，C＝O or R2NH2+)，1283，1038(C-O).MS(胺)3峰，423，353，325，296，127.1H NMR：(胺，CDCl3)：δ＝7.40-6.60(m，8H，Ar-H)，5.26，5.25，4.61(3s，1H，CHAr2)，3.70(s，3H，MeO)，3.4，3.2(2br.s，4H，MeCH2)，3.1-2.0(m，5H，哌嗪-H)，1.3-0.9(m，15H，5Me).C26H37N3O2×2HCl  计算C：62.89，H：7.92，N：8.46.实测C：63.41，H：8.38，N：8.56.实施例32 制备4-(4-(1-烯丙基-2-二甲基-5-甲基-哌嗪基)-3-甲 氧基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺二盐酸盐(化合物58)
将化合物57(0.39g，0.92mmol)溶解在无水乙腈(5ml)中。加入碳酸钾(0.13g，0.92mmol)和烯丙基溴(90μl，1.02mmol)。在25℃下3h后，将溶剂蒸发并将残渣通过在硅胶(CH2Cl2/MeOH)，98∶2-95∶5上闪式色谱层析纯化，总共得到0.39g(92％)。用过量的HCl/乙醚处理，过滤并用KOH真空干燥结晶，得到二盐酸盐，即化合物58，105-21℃.IR(HCl盐Kbr)(cm-1)：3400(br，OH)，2500(br，R2NH2+)，16200(s)(C＝O or R2NH2+)，1285，1043(C-O).1H NMR：(胺，CDCl3)：δ＝7.50-6.60(m，8H，Ar-H)，5.70(m，1H，烯丙基-H)5.00(m，2H，allyl-H)，4.70(s，1H，CHAr2)，3.70(s，3H，MeO)，3.5+3.3(2 br.s，4H，MeCH2)，3.0-1.9(m，7H，哌嗪 -H)，1.2-0.8(m，15H，5Me).C29H41N3O2×2HCl计算C：64.91，H：8.08，N：7.83.实测C：65.70，H：8.60，N：8.29.N、I、 制备4-烯丙基-2-二甲基-5-甲基-哌嗪(化合物59)
将化合物56(0.14g，0.91mmol)溶解在乙腈中并在0℃下加入烯丙基溴(80μl，0.91mmol)。1h后，另外加入烯丙基溴。2h后，将溶剂蒸发并将残渣通过在硅胶(CH2Cl2/MeOH)，98∶2-95∶5上闪式色谱层析纯化，得到单烯丙基化合物59，116mg(69％)。实施例33 制备4-(1-(4-烯丙基-2-二甲基-5-甲基-哌嗪基)-3-甲 氧基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺二盐酸盐(化合物60)
按照实施例3所描述的合成方法来制备该实施例化合物。Mp：125-30℃.IR(2HCl，KBr)(cm-1)：3430(br)，2978，2480(br.)，1607，1436，1285.MS(游离胺)：366，296，167.1H NMR：(D2O+DSS)：δ＝7.60-6.90(m，9H，Ar-H)，6.0-5.5(m，4H烯丙基-H+Ar2CH)，3.80(2s，3H，MeO)，4.0-3.7(m，11H，烯丙基-H，哌嗪-H，酰胺-CH2)，1.3-1.0(m，15H，哌嗪-Me，酰胺-Me).分析计算C29H41N3O2×2HCl×2.9H2O：C：59.15，H：8.35，N：7.14.实测：C：59.05，H：8.00，N：7.22.实施例34 制备4-(1-(2-二甲基-5-甲基-哌嗪基)-3-甲氧基苄基) -N，N-二乙基苯甲酰胺二盐酸盐(化合物61)
将56(42mg，0.33mmol)和碳酸钾(46mg，0.33mmol)溶解在水(2ml)中并加入二碳酸二叔丁酯(79mg，0.36mmol)。搅拌1h后，将溶剂真空蒸发并将残渣通过在硅胶(CH2Cl2/MeOH)，90∶10上闪式色谱层析纯化，得到43mg单-N-Boc保护的55，将其与碳酸钾(26mg，0.19mmol)和4-(氯-(3-甲氧基苯基)甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(63mg，0.19mmol)一起溶解在无水乙腈中。加热回流4天后，将溶剂真空除掉并将残渣通过在硅胶(CH2Cl2/MeOH)，100∶0，95∶5上闪式色谱层析纯化。用甲酸(5ml)处理3h，将溶剂真空蒸发并将残渣用CH2Cl2/1M NaOH提取，将有机相干燥(K2CO3)并将溶剂真空蒸发，得到27mg(33％)游离胺。用过量的HCl/乙醚处理，得到二盐酸盐，将其溶解在水中并冷冻干燥。
                                  mp：145-50℃.IR(2HCl，KBr)(cm-1)：3500-3400(br)，1601，1442，1285.MS(游离胺)：423，296，325，127.1H NMR：(CDCl3)：δ＝7.4-6.6(m，8H，Ar-H)，5.39，5.36(2s，1H，Ar2CH)，3.75(s，3H，MeO)，3.5，3.25(2br.s，4H，酰胺-Me)，2.80，2.50，2.05(3m，5H，哌嗪-H)，1.5(br.s，1H，N-H)，1.25-1.0(br.m，6H，酰胺-Me)，1.15(s，3H，Me)，0.90(d，3H，Me)，0.85(s，3H，Me).分析计算C26H37N3O2×2HCl×7.4H2O：C：49.58，H：8.61，N：6.67.实测：C：49.61，H：7.73，N：6.56.O、I、 制备4-(苯基-羟甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物62)
按照化合物1所描述的合成方法来制备化合物62。MS：282，211，165，105.1H NMR：(CDCl3)：δ＝7.38-7.20(m，9H)，5.80(d，J＝3.5Hz，1H)，3.5，3.2(2br.s，4H)，1.2，1.05(2br.s，6H).II、 制备4-(氯-苯基-甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物 63)
按照对化合物2所描述的合成方法来制备化合物63。GC-MS(2峰)：296，225，165，121.和300，266，229，195，165.1H NMR：(CDCl3)：δ＝7.45-7.20(m，9H)，6.09(s，1H)，3.4(br.m，4H)，1.1(br.m，6H).实施例35 制备4-((1-哌嗪基)-苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺二盐酸盐 (化合物64)
按照化合物3所描述的合成方法来制备该实施例的化合物。Mp：157-69℃.IR(胺，CDCl3 in KBr cell)(cm-1)：3690，3630，1613，1435，1265.MS(游离胺)：351，306，295，266，194，165.1H NMR：(游离胺，CDCl3)：δ＝7.46-7.16(m，9H，Ar-H)，4.24(s，1H，CHAr2)，3.5+3.2(2 br.s，4H，MeCH2)，2.89(m，4H，哌嗪-H)，2.36(br.s，4H，哌嗪-H)，1.94(br s，1H，NH)，1.2+1.1(2br.s，6H，2Me).分析计算C22H29N3O×2HCl×1.90H2O，C：57.61，H：7.65，N：9.16.实测C：57.59，H：7.66，N：8.92.实施例36 制备4-((4-烯丙基-1-哌嗪基)-苄基)-N，N-二乙基苯甲 酰胺二盐酸盐(化合物65)
按照实施例2和3所描述的合成方法来制备该实施例化合物。Mp：175-205℃.IR(胺，CDCl3在KBr中)(cm-1)：3689，1613，1455，1434，1290，1143.MS(游离胺)：391，165，125.1H NMR：(游离胺CDCl3)：δ＝7.42-7.12(m，9H，Ar-H)，5.81(m，1H，allyl-H)，5.10(m，2H，allyl-H)，4.23(s，1H，CHAr2)，3.5+3.2(2br.s，4H，MeCH2)，3.00(m，2H，烯丙基-H)，2.6-2.4(br.s，8H，哌嗪-H)，1.1(2br.s，6H，2Me).分析计算·C25H35N3O×2HCl×1.0H2O，C：62.23，H：7.73，N：8.71.实测C：62.22，H：7.49，N：8.P、I、 制备2-羟甲基-5-甲基-哌嗪-3，5-二酮(化合物66)
将(D，L)-N-叔丁氧基羰基-丙氨酸(5.0g，26mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)和三乙胺(8.1ml)中，用4A分子筛干燥并在氮环境下转移到无水烧瓶中。在-10℃下，加入氯甲酸异丁基酯(3.8ml，29mmol)。将溶液搅拌15分钟，然后加入D，L-丝氨酸甲酯盐酸盐(4.1g，26mmol)，溶液达到25℃并搅拌12h。将溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并将溶剂真空蒸发，得到固体，将其用甲酸处理1h。真空除掉酸并将残渣溶解在无水2-丁醇(5ml)中并加热回流2天。除掉溶剂，当用丙酮处理时，将残渣结晶，得到1g化合物66(24％)。II、 制备2-羟甲基-5-甲基-哌嗪(化合物67)
按照对化合物55所描述的合成方法来制备化合物67。II、 制备2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基-5-甲基-哌嗪(化 合物68)
将化合物67(0.41g，3.1mmol)溶解在无水DMF(5ml)中。加入氯-叔丁基二苯基甲硅烷(0.95g，3.4mmol)和咪唑(0.47g，6.9mmol)并连续搅拌12h。通过加入乙酸乙酯、盐水和1M NaOH并振摇来提取产物。将有机相干燥并真空蒸发。将残渣在硅胶(CH2Cl2/MeOH，100∶0，95∶5，90∶10和80∶20)上色谱层析，得到0.39g(34％)纯化合物68。实施例37 制备4-(4-(2-羟甲基-5-甲基)-哌嗪基-苄基)-N，N-二 乙基苯甲酰胺二盐酸盐(化合物69)
按照化合物3所描述的合成方法来制备该实施例的化合物。Mp：145-50℃.IR(2HCl，KBr)(cm-1)：3300(br)，2700(br)，1612，1446，1382，1296，1080.MS(游离胺)：381，218，181，91.1H NMR：(游离胺CDCl3)：δ＝7.44-7.18(m，9H，Ar-H)，5.17，5.14(2s，1H，ArCH2)，3.75-2.60(m，12H，哌嗪-H，酰胺-CH2)，2.02(m，1H，哌嗪-H)，1.30-1.05(m，9H，哌嗪-Me+酰胺-Me).分析计算C24H33N3O2×2HCl×1.8H2O：C：57.55，H：7.77，N：8.39实测C：57.05，H：7.67，N：8.19.实施例38 制备4-((4-(2-羟甲基-5-甲基)哌嗪基)-3-甲氧基苄基) -N，N-二乙基苯甲酰胺二盐酸盐(化合物70)
按照对化合物3所描述的合成方法来制备该实施例的化合物。Mp：185-90℃.IR(2HCl，KBr)(cm-1)：3500-2500(br)，1596，1440，1045.1H NMR：(游离胺，CDCl3)：δ＝7.40-6.60(m，8H，Ar-H)，5.05，5.10(2s，1H，Ar2CH)，3.70(s，3H，MeO)，3.8-2.5(m，12H，哌嗪，酰胺CH2)1.2-1.0(br.s，9H，酰胺-Me，哌嗪Me).实施例39 制备4-((4-(1-烯丙基-2-羟甲基-5-甲基)哌嗪基)-3- 甲氧基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺二盐酸盐(化合物71)
按照实施例2和3所描述的合成方法来制备该实施例的化合物。Mp：125-30℃.IR(2HCl，KBr)(cm-1)：3400(br)，1603，1445，1285.MS(游离胺)：two峰310，239，135和312，241，135.1H NMR：(游离胺，CDCl3)：δ＝7.50-6.70(m，8H，Ar-H)，5.80，5.20，5.00(3m，3H，allyl-H)，4.0-2.3(m，14H，哌嗪-H，allyl-H，酰胺CH2)3.80(s，3H，MeO)，1.2(br.s，6H，酰胺-Me).分析计算C25H35N3O3×2HCl×3.7H2O：C：55.57，H：8.06，N：6.94.实测C：55.53，H：7.82，N：7.16，Q、I、 制备甲基3-(羟基-(2-萘基)甲基)苯基醚(化合物72)
按照化合物1所描述的合成方法来制备化合物72。
MS：264，155，135，128，109，101.1H NMR：(CDCl3)：δ＝7.90-6.78(m，11H，Ar-H)，5.98
(d，J＝3.5Hz，1H，Ar2H)，3.78(s，3H，MeO)，2.32(d.J＝3.5Hz，1H，OH).II、 制备甲基3-(氯-(2-萘基)甲基)苯基醚(化合物73)
按照化合物2所描述的合成方法来制备化合物73。GC-MS(2峰)：278，247，215，171，155，135和282，248，247，231.215.1H NMR：(CDCl3)：δ＝7.86-6.81(m，11H，Ar-H)，6.25(s，1H.Ar2H)，3.76(s，3H，MeO).III、 制备4-烯丙基-2-甲基哌嗪(化合物74)
将2-甲基哌嗪(0.4g，4mmol)溶解在乙腈(5ml)中并在0℃下加入烯丙基溴(86ul，1mmol)。在0℃下连续搅拌1h，然后在25℃下搅拌6h。将溶剂真空蒸发并在硅胶(CH2Cl2/MeOH，80∶20)上色谱层析，得到80mg(57％)纯化合物74。实施例40 制备甲基3-((2-萘基)-(3-甲基-哌嗪基)甲基)苯基醚二 盐酸盐(化合物75)
按照对化合物3所描述的合成方法来制备该实施例的化合物。Mp：170-74℃.IR(KBr)(cm-1)：3461，2458，1600，1439，1263，1043.MS(胺)：386，247，215，139，112.1H NMR：(胺，CDCl3)：δ＝7.84-6.66(m.11H，Ar-H)，4.33(s，1H，CHAr2)，3.74，3.73(2s，3H，MeO)，3.00-2.70(m，6H，哌嗪-H).1.95，1.65(2m，2H，哌嗪-H)，0.98-0.92(2d，J＝6.4Hz，3H，哌嗪-Me).分析计算C23H26N2O×2HCl×1.8H2O，C：61.14，H：7.05，N：6.20.实测，C：61.05，H：6.48，N：6.07.实施例41 制备甲基3-((2-萘基)-(4-烯丙基-2-甲基-哌嗪基)甲基) 苯基醚二盐酸盐(化合物76)
按照实施例3所描述的合成方法来制备该实施例的化合物。Mp：173-82℃.IR(KBr)(cm-1)：3430，2500，2355，1601，1436，1265，1047.MS(胺)：386，274，247，215，139，125.1H NMR：(胺，CDCl3)：δ＝7.86-6.66(m，11H，Ar-H)，5.82(m，1H，allyl-H)，5.12(m，2H，烯丙基-H)，4.95(br.s，1H，CHAr2)，3.76，3.75(2s，3H，MeO)，3.04-2.32(m，9H，哌嗪-H)，1.15-1.11(2d，3H，Me).分析计算C26H32N2O×2HCl×0.4H2O，C：66.92，H：7.08，N：6.00.实测C：67.03，H：7.09，N：5.88.实施例42 制备4-((4-乙酰基-1-哌嗪基)-苄基)-N，N-二乙基苯甲 酰胺盐酸盐(化合物77)
将化合物64的游离胺(100mg，0.28mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，冷却至O℃。加入三乙胺(43μl，0.31mmol)，然后滴加乙酰氯(22μl，0.31mmol)。10分钟后，将溶液用碳酸钾(10％)洗涤，干燥(K2CO3)并真空蒸发。将残渣通过在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH3，95∶5∶0.5)上色谱层析纯化，得到116mg化合物77(～100％)。Mp：140-50℃.IR(KBr)(cm-1)：3480(br)，2987，2500(br)，1623，1429，1285，1245.MS(游离胺)：393，267，165，127.1H NMR：(游离胺CDCl3)：δ＝7.46-7.18(m，9H，Ar-H)，4.25(s，1H，CHAr2)，3.70-3.15(m，8H，酰胺-CH2，哌嗪-H)，2.36(m，4H，哌嗪-H)，2.05(s，3H，MeCO)，1.15(br.m，6H，酰胺-Me).分析计算C24H31N3O2×1HCl×O.80H2O.C：64.87，H：7.62.N：9.46. 实测C：65.O1，H：7.76，N：9.42.
流程式13
Figure C9618010200531
Figure C9618010200551
二乙基苯甲酰胺的取代等
按照下述流程式14制备实施例43-48化合物。R、I、 制备4-((4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-苄基)苯甲酸(化 合物78)
将化合物64(6.0g，17mmol)溶解在6N盐酸中并在120℃下加热3天。然后，将溶液用NaOH(～12g)水溶液中和。将溶液浓缩至100ml，与THF(100ml)混合并加入溶解在THF(50ml)中的二碳酸二叔丁酯(3.7g，17mmol)。在25℃下搅拌1h后，将水相用1M枸橼酸酸化并用乙酸乙酯提取两次。将有机相干燥(K2CO3)并蒸发，将残渣通过在硅胶上(EtOAc/庚烷/AcOH，10∶90∶0-66∶33∶1)色谱层析纯化，总共得到3.85g(57％)化合物78。实施例43 制备4-((1-哌嗪基)-苄基)-苯甲酸二盐酸盐(化合物79)
将化合物78(150mg，0.38mmol)在乙酸中用过量的HCl处理1h。真空除掉酸并将残渣溶解在甲醇中，通过加入乙醚沉淀。将沉淀在100℃下真空干燥。
                         Mp：172-80℃.IR(KBr)(cm-1)：3000(br)，1700，1606，1454.1H NMR：(DMSO-d6)：δ＝12.85(s，1H，CO2H)，8.95(s，2H，NH)，7.92-7.20(m，9H，Ar-H)，4.56(s，1H，Ar2CH)，3.33(s，8H，哌嗪-H).计算  C18H20N2O2×2HCl，C：58.54，H：6.00，N：7.59.实测：C：59.9，H：6.47，N：7.88.实施例44和45 制备4-((4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-苄基)苯甲酸甲酯(化 合物80)和4-((1-哌嗪基)～苄基)苯甲酸甲酯二盐酸盐(化合 物81)
将化合物78(0.15g，0.38mmol)和碳酸铯(0.25g，0.76mmol)在DMF(2ml)中混合并加入碘甲烷(72μl，1.1mmol)。在25℃下2h后，加入碳酸钾(10％，aq.)并将溶液用乙酸乙酯提取。将溶剂真空蒸发后，将残渣通过在硅胶上(EtOAc/庚烷，30∶70)色谱层析纯化，得到0.13g(87％)甲酯，化合物80。通过在50℃下，在甲醇中，用过量的HCl处理进行Boc脱保护。除掉溶剂并将残渣再次在硅胶上纯化。按照先前所方法制备二盐酸盐，化合物81(35mg)。
                     Mp：185-95℃.IR(KBr)(cm-1)：3400(br)，2700(br)，1720，1612，1430，1285.1190，1112.MS(E1，游离胺)：310，265，225，206.165.1H NMR：(D2O/CD3OD+DSS)：δ＝8.20-7.34(m，9H，Ar-H)，5.03(s，1H，CHAr2)，3.89(s，3H，MeO)，3.42(m，4H，哌嗪-H)，3.08(m，4H，哌嗪-H).分析计算C19H22N2O2×2HCl×1H2O.C：56.86.H：6.53，N：6.98.实测C：56.82，H：6.54，N：7.00.S、I、 制备4-((1-哌嗪基)-苄基)-苯甲酰胺二盐酸盐(化合物 82)
将化合物78(0.11g，0.28mmol)溶解在无水二氯甲烷/THF，1∶1(5ml)中并冷却至-20℃。加入三乙胺(78μl，0.56mmol)，然后加入氯甲酸异丁酯(37μl，0.28mmol)。10分钟后，加入在二氯甲烷中的氨(0.51ml，1.1M，0.56mmol)并将温度缓慢升至25℃。3h后，真空除掉溶剂并将残渣在硅胶上(CH2Cl2/MeOH/NH3，95∶5∶1和90∶10∶1)上色谱层析纯化，得到70mg(62％)。在50℃下，用HCl/甲醇处理3h，真空除掉溶剂，并在硅胶上(CH2Cl2/MeOH/NH3，90∶10∶1和80∶20∶1)上色谱层析纯化，得到游离胺，将其转化为二盐酸盐82。                     Mp：192-200℃.IR(KBr)(cm-1)：3939(br)，3184(br)，2700(br)，1665，1610，1565，1426.MS(胺)：295，250，210，165，152.1H NMR：(胺CD3OD)：δ＝7.96-7.22(m，9H，Ar-H)，4.93(s，2H，NH)，4.40(s，1H，Ar2CH)，2.94+2.46(2m，8H，哌嗪-H).分析计算C18H21N3O×2HCl×1.1H2O，C：55.70，H：6.54，N：10.83.实测C：55.83，H：6.76.N：10.75.实施例46 制备4-((1-哌嗪基)-苄基)-N-乙基苯甲酰胺盐酸盐(化合 物83)
按照对化合物82所描述的合成方法，但用乙胺代替氨来制备该实施例的化合物。Mp：180-85℃.IR(KBr)(cm-1)：3331(br)，2700(br)，1640，1545，1440，1308.MS：(EI，胺)323，278，267，238，195，165.1H NMR：(胺，CD3OD)：δ＝7.84-7.14(m，9H，Ar-H)，4.9(br.s，NH)，4.45(s，1H，Ar2CH)，3.40(m，2H，乙基-CH2)，3.25，2.65(2m，8H，哌嗪-H)，1.20(m，3H，乙基-Me).实施例47 制备4-(1-哌嗪基-苄基)-苄腈二盐酸盐(化合物84)
将化合物82(45mg，0.11mol)溶解在无水THF(2ml)中并冷却至0℃。加入吡啶(36μl，0.44mg)和三氟乙酸酐(31μl，0.22mmol)并在25℃下连续搅拌1h。加入水并将溶液用乙酸乙酯提取。将有机相用稀NaHCO3(aq.)洗涤，干燥(K2CO3)并真空蒸发。将残渣在50℃下用HCl/甲醇处理3h。真空除掉溶剂并将残渣在硅胶上(CH2Cl2/MeOH/NH3，90∶10∶1)上色谱层析纯化，得到15mg(49％)。用在乙醚/甲醇中的过量的HCl处理，得到二盐酸盐化合物84，将其沉淀，溶解在水中并冷冻干燥。
                                       Mp：141-45℃.IR(KBr)(cm-1)：3400(br)，2700(br)，2230，1434.MS(游离胺)：277，232，192，165.1HNMR：(游离胺，CDCl3)：δ＝7.58-7.18(m，9H，Ar-H)，4.27(s，1H，CHAr2)2.89，2.35(2m，8H，哌嗪-H)，1.70(s，NH).分析计算  C18H19N3×2HCl×1H2O，C：58.70，H：6.29，N：11.41.实测C：58.88，H：6.46，N：11.24.实施例48 制备4-(1-哌嗪基-苄基)-苯乙酮二盐酸盐(化合物85)
在氮环境下，将化合物78(0.20g，0.50mmol)溶解在无水THF(5ml)中并冷却至0℃。在1分钟内加入甲基锂(3.1ml，0.8M的乙醚液，2.5mmol)并连续搅拌2h。加入氯代三甲基甲硅烷(0.63ml，5.0mmol)，温度达到25℃，然后加入氯化铵(aq)。将有机相倾析，蒸发并将残渣通过在硅胶上(CH2Cl2/MeOH/NH3，95∶5∶1)上色谱层析纯化，得到0.11g(75％)不含Boc-基的酮。通过用过量的HCl/乙醚处理来制备二盐酸盐，化合物85。
Mp：175-85℃.IR(KBr)(cm-1)：3400(br)，2700(br)，1680，1607，1424，1269.MS(EI，游离胺)：294，249，209，165.1H NMR：(游离胺，CDCl3)：δ＝7.77-7.04(m，9H，Ar-H)，4.22(s，1H，CHAr2)，2.92(m，4H，哌嗪-H)，2.43(s，3H，MeCO)，2.40(m，4H，哌嗪-H).
分析计算C19H22N2O×2HC1×1.6H2O，C：57.61，H：6.92，N：7.07.实测C：57.54，H：6.75，N：6.91.
流程式14
Figure C9618010200611
流程式15
Figure C9618010200621
按照上述流程式15合成实施例49化合物。T、I、 制备4-苯甲酰基-N-叔丁氧基羰基哌啶(化合物86)
将4-苯甲酰基哌啶盐酸盐(6.77g，30.0mmol)、二碳酸二叔丁酯(7.2g，33.0mmol)和KHCO3(6.0g，60mmol)在H2O-THF(50/20ml)中的混合物回流1h。将反应混合物用乙酸乙酯(2×100ml)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。除掉溶剂，得到4-苯甲酰基-N-叔丁氧基羰基哌啶(8.54g，98％)；δH(400MHz，CDCl3)1.47(s，9H)，1.70(m，2H)，1.83(m，2H)，2.91(m，2H)，3.42(m，2H)，4.18(brs，2H)，7.46(m，2H)，7.56(m，1H)，7.93(m，2H).II、 制备4-(α-羟基-α(4-N-叔丁氧基羰基哌啶基)-苄基) -N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物87)
在-78℃下，向4-碘-N，N-二乙基苯甲酰胺(3.03g，10.0mmol)和TMEDA(1.28g，11.0mmol)的THF(30ml)溶液中加入叔丁基锂(10.0ml，1.7M，17.0mmol)。10分钟后，滴加4-苯甲酰基-N叔丁氧基羰基哌啶(2.89g，10.0mmol)的THF(5ml)溶液。将反应混合物升温至室温，然后用NH4Cl水溶液骤冷并用乙酸乙酯(2×100ml)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。除掉溶剂得到粗品，将其通过在硅胶柱上用MeOH-CH2Cl2(0∶100→2∶98)洗脱来纯化，得到4-(α-羟基-α(4-N-叔丁氧基羰基哌啶基)-苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(MTL 0327，2.60g，56％)：
                           m.p.：100-103℃(CH2Cl2)：νmax(KBr)cm-1 3426，2973，1687，1618，1428，1289，1168；δH(400MHz，CDCl3)1.08(brs，3H)，1.20(brs，3H)，1.30(m，4H)，1.41(s，9H)，2.50(t，J＝11.2Hz，1H)，2.66(m，2H)，2.86(s，OH).3.22(brs，2H)，3.50(brs，2H)，4.09(brs，2H)，7.18(m，1H)，7.26(m，4H)，7.45(m，4H)；δC-13(100MHz，CDCl3)12.8，14.1，26.2，28.3，39.1，43.2，44.3，53.3，79.2，79.4，125.75，125.79，126.2，126.6，128.1，135.1，145.3，146.8，154.6，171.0.实施例49 制备4-((α-4-哌啶基)-苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化 合物88)
在室温下，向4-(α-羟基-α(4-N-叔丁氧基羰基哌啶基)-苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(466mg，1.0mmol)和三乙基甲硅烷(232mg，2.0mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(10.0ml)。在室温下30分钟后，另外加入三乙基甲硅烷(232mg，2.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14h，然后浓缩。将残渣溶解在AcOEt(100ml)中。将得到的溶液用1N NaOH溶液、NH4Cl水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥。除掉溶剂得到粗品，将其通过在硅胶柱上用NH4OH(1N)-MeOH-CH2Cl2(2.5∶15∶82.5)洗脱来纯化，得到4-((α-4-哌啶基)-苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(245mg，70％)：
                                  m.p.：160-162℃(CH2Cl2)；νmax(KBr)cm-1 3325，2937，1613，1461，1283，1095；δH(400MHz，CDCl3)1.05(brs，3H)，1.07(m，2H)，1.19(brs，3H)，1.53(m，2H)，2.04(brs，NH)，2.20(m，1H)，2.55(t，J＝11.6Hz，2H)，3.01(m，2H)，3.23(brs，2H)，3.51(d，J＝10.4Hz，1H)，3.52(brs，2H)，7.15(m，1H)，7.27(m，8H)；δC-13(100MHz，CDCl3)12.8，14.1，32.2，39.0，39.9，43.1，46.5，59.0，126.1，126.5，127.9，128.0，128.3，134.8，143.0，144.7，171.0.实施例50 制备N，N-二乙基-4-(3-甲氧基苄基-1-哌嗪基)苯甲酰胺
按照制备N，N-二乙基-4-〔(2，5，5-三甲基-1-哌嗪基)-3-甲氧基苄基〕-苯甲酰胺的方法，在80℃下，将N，N-二乙基-4-(氯-3-甲氧基苄基)-苯甲酰胺(1.6g，4.8mmol)与哌嗪(1.6g，19mmol)在乙腈(20ml)中反应4h，总共得到1.1g产物(63％)，将其转化为二盐酸盐。                             Mp：165-82℃.IR(胺.CDCl3 in KBr cell)(cm-1)：3688.1611.1458，1436.1285.MS(游离胺)：381，336，296，224，196，165，152，112.1H NMR：(胺CDCl3)：δ＝1.05，1.15(2 br.s，6H，2Me)，2.51，3.02(2br.s，8H，哌嗪-H)，3.2，3.45(2 br.s，4H，MeCH2)3.72.3.73(2s，3H，MeO)，4.21(s，1H，CHAr2)，4.5(br.s，1H，NH)，6.60-7.40(m，8H，Ar-H)，C23H31N3O2×2HCl×0.80H2O计算：C：58.92，H：7.44，N：8.96.实测：C：58.98，H：7.76，N：8.86.实施例51 制备N，N-二乙基-4-〔(4-烯丙基-1-哌嗪基)-3-甲氧基苄 基〕-苯甲酰胺
按照制备N，N-二乙基-4-〔(4-烯丙基-2，5，5-三甲基-1-哌嗪基)-3-甲氧基苄基〕-苯甲酰胺的方法制备。
由N，N-二乙基-4-(3-甲氧基苄基-1-哌嗪基)-苯甲酰胺(0.16g，0.42mmol)得到30mg产物(20％)，将其转化为二盐酸盐。Mp：151-76℃.IR(胺CDCl3在KBr中)(cm-1)：3688，1611，1457，1435，1288.MS(游离胺)：421，125.1HNMR：(胺，CDCl3)：δ＝1.1(2br.s，6H，2Me)，2.3-2.6(br.s.8H，哌嗪  -H)，3.00(m.2H.烯丙基-H)3.2-3.5(2br.s，4H，MeCH2)，3.78(s，3H，MeO)，4.20(s，1H，CHAr2)，5.14(m，2H烯丙基-H)，5.85(m，1H，烯丙基-H)，6.70-7.46(m，8H，Ar-H).C26H35N3O2×2HCl×1.4H2O计算C：60.09，H：7.72，N：8.08.实测C：60.12，H：7.59，N：7.88.
按照上述流程式16合成实施例52-55化合物。U、化合物I：4-(α-羟基苄基)-硝基苯
将4-硝基苯偶姻(4.55g，20.1mmol)溶解在70ml冰浴冷却至0℃的无水甲醇中，然后在N2下加入NaBH4(0.915g，24.2mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜，用饱和NH4Cl水溶液骤冷，将MeOH蒸发并加入EtOAc，将混合物用水洗涤，将有机层用MgSO4干燥并浓缩，得到所需产品的固体(～4.58g，～100％产率)。1H N-MR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)：2.40(s，br，1H，O H)；5.92(d，J＝3.2Hz，1H，Ar-C H-OH)；7.30-740(m，5H，Ar)；7.58(d，J＝8.6，2H，Ar-NO2)；8.18(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-NO2).化合物II：4-(α-氯苄基)-硝基苯
将化合物I(4.58g，20mmol)溶解在无水CH2Cl2中，然后在N2下，将亚硫酰氯(4.68g，39.4mmol)加到混合物中，将反应混合物回流5hr并冷却至室温，将溶剂和过量的亚硫酰氯真空蒸发，得到所需产品的淡黄色固体(～100％产率)。1H NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)：6.16(s，1H，-C H-Cl)；7.30-7.40(m，5H，Ar)；7.59(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-NO2)；8.20(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-NO2).化合物III：4-〔(N-苄基-1-哌嗪基)-苄基〕-硝基苯
将化合物II(1.0g，4.1mmol)和N-苄基哌嗪(1.45g，8.2mmol)溶解在无水乙腈中，加入催化量碳酸钾，然后将反应混合物回流过夜，冷却至室温后，将反应混合物用盐水洗涤，将有机层真空浓缩，得到油状物，然后通过MPLC用CH2Cl2/MeOH/NH4OH＝95/5/1作为洗脱剂来纯化，得到所需产品的纯品(1.2g，76％产率)。1H NMR(CDCl3，TMS)：δ：2.41-2.48(8H，br，哌嗪环)，3.51(2H，s，Ph-C H 2)，4.34(1H，s，Ar-C H-Ar)，7.20-8.12(14H，Ar)ppm.13C NMR(CDCl3，TMS)：δ：51.7，53.1，62.9，75.5，123.8，127.0，128.1，128.5，128.7，129.2，137.9，140.9，146.8，150.6ppm.实施例52 制备4-〔(N-苄基-1-哌嗪基)-苄基〕-苯胺(化合物91)
向溶解在10ml MeOH中的化合物III(900mg，2.33mmol)中加入Ra-Ni(150mg)，温度升至35℃，然后在搅拌下，通过注射器缓慢地加入肼(380mg，11.63mmol)，混合物的温度升至70℃，直至放出气体，将反应混合物冷却至室温，在硅藻土上过滤并浓缩，得到油状物，将其通过MPLC用CH2Cl2/MeOH＝99/1-99/5作为洗脱剂来纯化，得到所需产品的淡黄色固体(660mg，～80％产率)。
元素分析计算：C24H27N3.O.2H2O：C，79.64；H，7.43；N，11.55。实测值：C，79.83；H，7.65；N，11.64。IR(NaCl膜)：ν＝2807，1620，1513，1451，1282，1137cm-1 1H NMR(CDCl3，TMS)：δ：2.3-2.48(8H，br，哌嗪环)，3.45(2H，s，br，-N H 2)，3.48(2H，s、Ph-C H 2)，4.10(1H，s，Ar-C H-Ar)，6.51(2H，m，Ar)，7.11-7.37(12H，m，Ar)ppm.实施例53 制备4-〔(N-苄基-1-哌嗪基)-苄基〕-N-乙酰苯胺(化合物 92)
将4-〔(N-苄基-1-哌嗪基)-苄基〕-苯胺(化合物91)(50mg，0.14mmol)和无水吡啶(过量)溶解在无水二氯甲烷中，然后加入乙酸酐(4eq.)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，并通过H2O骤冷，然后用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到油状物产品(44mg，80％产率)。1H NMR：(CDCl3，TMS)δ：2.1(3H，s，-C H 3)，2.3-2.48(8H，br，哌嗪环)，3.48(2H，s，Ph-C H 2)，4.16(1H，s，Ar-C H-Ar)，7.20-8.12(14H，Ar)ppm.
元素分析计算值：C26H29N3O.2.1HCl.0.3H2O：C，64.83；H，6.64；N，8.40.实测C，64.86；H，6.64；N，8.73实施例54 制备4-〔(N-苄基-1-哌嗪基)-苄基〕-甲磺酰胺
将4-〔(N-苄基-1-哌嗪基)-苄基〕-苯胺(化合物91)(100mg，0.28mmol)和吡啶(过量)溶解在无水二氯甲烷(5ml)中，然后加入甲磺酸酐(97.55mg，0.56mmol.)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，并进行TLC，然后将其通过滴加水骤冷，加入10mlEtOAc，将混合物用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，将有机层用无水MgSO4干燥，浓缩并通过MPLC用CH2Cl2/MeOH＝99/1～95/1作为溶剂纯化，得到白色固体的纯品(～90mg，～70％产率)。熔点：195～200℃(分解)。1H NMR：(CDCl3，TMS)δ：2.3-2.48(8H，br，哌嗪环)，2.96(3H，s，C H 3SO2)，3.51(2H，s，Ph-C H 2)，4.21(1H，s，Ar-C H-Ar)，6.25(1H，br，S-N H-)，7.10-7.41(14H，m，Ar)ppm.13C NMR：(CDCl3)δ：142.4，140.2，137.9，135.3，129.2，129.1，128.5，128.1，127.9，127.0，121.0，75.5，63.0，53.2，51.8，39.3ppm.
  元素分析计算值：C25H29N3O2S.0.9H2O：C，66.46；H，6.87；N，9.30.实测值C，66.53：H，6.61：N，9.23.实施例55 制备N-4-〔(N-苄基-1-哌嗪基)-苄基〕-2-甲基乙酸甲酯
将4-〔(N-苄基-1-哌嗪基)-苄基〕-苯胺(化合物91)(100mg，0.28mmol)、氢化锂(2.5mg，0.3mmol)和1-溴甲基乙酸酯(44.16g，0.28mmol)在无水THF中混合，将反应混合物回流2hr并冷却至室温，然后通过滴加水骤冷，用盐水洗涤两次，用无水MgSO4干燥并浓缩，得到油状物，通过MPLC用CH2Cl2/MeOH＝98/2作为溶剂纯化，得到油状纯品(～23mg，20％产率)。IR(NaCl膜)：HCl盐ν＝3404(br)，2922(br)，1745，1610，1517，1439，1207cm-1 1H NMR：(CDCl3)δ：2.40(8H，br，哌嗪环)，3.50(2H，s，Ph-C H 2)，3.75(3H，s，-O-C H 3)，3.85(2H，d，J＝5.2Hz，N-C H 2)，4.12(1H，s，Ar-C H-Ar)，4.1 8(1H，t，J＝5.2Hz，Ar-N H-CH2)，6.49(2H，d，J＝8.4Hz，-N-Ar)，7.14-7.38(12H，m，Ar)ppm.分析计算 ：C27H31N3O2·3HCl：C，60.17；H，6.36；N，7.80.实测：C，59.97；H，6.61；N，7.46.化合物IV：4-(3-氟-α-羟基苄基)-乙腈
将1-氟-3-碘-苯(7.53g，33.9mmol)溶解在无水THF中并冷却至-78℃，将正丁基锂(2.5M在THF中，33.9mmol)通过注射器缓慢地加到反应混合物中，将混合物搅拌10分钟，加入4-乙酰氨基苯甲醛(1.84g，11.3mmol)在5ml无水DME中的溶液，将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后用NH4Cl水溶液骤冷。将有机层用盐水洗涤并用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至油状物，通过MPLC用10％庚烷/CH2Cl2和100％CH2Cl2作为溶剂纯化，得到纯品(1.65g，56％产率)。1H NMR：(CDCl3)δ：2.14(3H，s，OCC H 3)，2.55(1H，s，br，O H)，5.76(1H，d，J＝3.2Hz，Ar-C H-Ar)，7.35(1H，s，CON H)，6.90～7.50(8H，m，Ar)ppm.化合物V：4-(3-氟-α-氯苄基)-乙腈
用制备化合物(II)相同的方法，但使用化合物(IV)来制备该化合物。该化合物不必进一步纯化即可在下一步中使用。1H NMR：(CDCl3)δ：2.15(3H，s，OCC H 3)，6.10(1H，s，Ar-C H-Ar)，7.84(1H，s，CON H)，6.90～7.6(8H，m，Ar)，7.84(1H，s，CON H)ppm.实施例56 制备4-〔(N-苄基-1-哌嗪基)-3-氟苄基〕-N-乙酰苯胺(化 合物95)
用制备化合物(III)相同的方法，但使用化合物(V)来制备该化合物。1H NMR：(CDCl3)δ：2.14(3H，s，OCC H 3)，2.40(8H，br，哌嗪 3.51(2H，s，Ph-C H 2)，4.19(1H，s，Ar-C H-Ar)，6.80～7.40(13H，m，Ar)ppm.分析：
分析计算：C26H28FN3O·2HCl·1.6CH2Cl2·2H2O：C，56.24；H，6.02；N，7.13. 实测：C，56.29；H，6.10；N，6.88.药物组合物
可通过口服、肌内、皮下、腹膜内、胸内、静脉内、鞘内和脑室内(intracerebroventricularly)给药来给予本发明新化合物。
当确定某个特定病人的特定给药方案和最佳给药剂量时，给药剂量将依赖于给药途径、疾病的严重性、病人的年龄和体重及临床医生通常考虑到的其它因素。
为了由本发明化合物制备药物组合物，惰性可药用载体可以是固体或液体。固体制剂形式包括粉剂、片剂、可分散的颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以是一种或多种可用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘结剂或片剂崩解剂的物质；它也可以是一种包封物质。
在粉剂中，载体是与细碎的活性组分混合的细碎固体。在片剂中，将活性组分与适宜比例的、具有必需粘合性的载体混合并压成所需要的形状和大小。
为了制备栓剂组合物，首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物融化并且例如，通过搅拌，将活性组分分散在其中。然后将融化的均匀混合物倾入适宜大小的模具中并放冷和固化。
适宜的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、西黄耆胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
可药用盐为乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、、溴化物、醋酸钙、camsylate、碳酸盐、氯化物、cetrate、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、edisylate、estolate、esylate、富马酸、glucaptate、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、己基间苯二酚盐、hydrabamine、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、napsylate、硝酸盐、pamoate(embonate)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、teoclate、triethiodide、benzathine、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、meglumine、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
优选的可药用盐为盐酸盐和柠檬酸盐。
组合物一词包括活性组分与用作胶囊剂载体的包封物质的制剂，其中，将活性组分(含或不含其它载体)用与之相关的载体包裹。类似地，包括扁囊剂。
片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以以适用于口服给药的固体剂型使用。
液体组合物包括溶液、悬浮液和乳浊液。活性化合物的灭菌水溶液或水-丙二醇溶液是适用于非肠道给药的溶液制剂的实例。液体组合物也可以在聚乙二醇水溶液中配制。
可通过将活性组分溶解在水中并按需加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备用于口服给药的水溶液。可通过将细碎的活性组分与粘性物质如天然合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它制药领域已知的悬浮剂一起分散在水中来制备用于口服给药的水性悬浮液。
优选地，药物组合物是以单位剂量形式存在。在该形式中，将组合物分成含适宜量活性组分的单位剂量形式。单位剂量形式可以是包装好的制剂，该包装中含分散量的制剂，例如包装在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和粉剂。单位剂量形式也可以是胶囊剂、扁囊剂或片剂本身，或者它可以是适宜量的这些包装形式的任何组合。生物学评价 A)、体外模型细胞培养
在置于振荡烧瓶中的含有无钙的DMEM10％FBS、5％BCS、0.1％Pluronic F-68和600μg/ml geneticin的悬浮液中于37℃和5％CO2下生长表达克隆人μ、δ和κ受体的并对新霉素耐受的人293S细胞。膜制备
使细胞形成小片状物并且重新悬浮在溶胞缓冲剂(50mM Tris，pH7.0，2.5mM EDTA，和在使用前由0.1M乙醇储备液加到0.1M的PMSF)，在冰上培养15分钟、然后用polytron均化30秒。在4℃下以1000g(最大)转速将悬浮液旋转10分钟。将上清液置于冰上并将片状物重新悬浮并如前旋转。两次旋转的上清液合并并在46000g(最大)的转速下旋转30分钟。将片状物重新悬浮在冷的Tris缓冲剂(50mMTris/Cl，pH 7.0)中并再次旋转。最终的片状物被重新悬浮在膜缓冲剂(50mM Tris，0.32M蔗糖，pH7.0)中。在干冰/乙醇中冷冻置于聚丙烯管中的等分试样(1ml)并贮存在-70℃下备用。经改良的Lowry测定用SDS测定蛋白质浓度。结合测定
将膜在37℃下融化、在冰上冷却、过3次25号针并稀释在结合缓冲剂(50mM Tris，3mM MgCl2、1mg/ml BSA(Sigma A-7888)，pH7.4，经0.22m过滤器过滤后贮存在4℃温度下，并新鲜加入5μg/ml抑肽酶，10μM bestatin，10μM diprotin A，无DTT)。将100μl等分试样(μg蛋白质，见表1)加到12×75mm含100μl适宜放射配体(见表1)和100μl各种浓度试验肽的聚丙烯管中。在不含和含10μM纳络酮下分别测定总结合(TB)和非特异性结合(NS)。将聚丙烯管涡流搅拌并在25℃下孵育60-75min，然后，通过在0.1％聚乙烯亚胺中预浸渍至少2h的GF/B过滤器(Whatman)，将管内物迅速真空过滤并用大约12ml/管冰冻的洗涤缓冲剂(50mM Tris，PH 7.0，3mMMgCl2)洗涤。将过滤器在含6-7ml闪烁液体的小瓶中浸渍至少1 2h后，用β计数器测定保留在过滤器上的放射性(dpm)。如果在具有96个位置的深孔板上进行测定，那么在具有96个位置以上的PEI浸渍的单一滤器上进行过滤，将该滤器用3×1ml洗涤缓冲剂洗涤，并在55℃烘箱中干燥2h。在加入50μl MS-20闪烁液体/孔后，将滤板在TopCount(Packard)上计数。数据分析
以TB-NS来计算特异性结合(SB)，并且以对照SB的百分数来表示含各种试验肽的SB。通过对数图或曲线回归(fitting)程序如Ligand，GraphPad Prism，SigmaPlot，或ReceptorFit来计算置换特异性结合放射配体中的配体的IC50值和Hill系数(nH)。通过Cheng-Prussoff等式来计算Ki值。报道了在至少三个置换曲线中检验的配体的IC50值、Ki值和nH值的平均值±S.E.M.。受体饱和试验
通过在细胞膜上，用适宜的、浓度范围为预计Kδ的0.2-5倍(如果所要求放射配体的量是适宜的，那么最多可达到10倍)的配体进行结合测定来测定放射配体的Kδ值。用pmol/mg膜蛋白质来表示特异性放射配体结合。通过特异性结合(B)-nM各个单一位置模型中游离(F)放射配体的非线性回归(fits)得到各自试验的Kδ值和Bmax。B)、 生物学模型(体内模型)弗氏完全佐剂(FCA)，和坐骨神经套诱导大鼠机械-ALLODYNIA动物
使用手术时体重为175-200g的雄性Sprague-Dawley鼠(CharesRiver，St-Constant，加拿大)。将它们三个一组饲养在20℃恒温并且12∶12hr明/暗循环的屋子中，所述动物可随意接近食物和水。送达后，在手术前，让动物适应环境至少2天。该试验得到了适当的动物研究Medical Ethical Committee认可。试验方法 弗氏完全佐剂
首先，将大鼠在卤烷室中麻醉，然后将10μlFCA皮下注射到左足第二和第三外趾的背侧区域。然后，在监视下让麻醉动物在其饲养的笼中恢复。坐骨神经套
按照Mosconi和Kruger(1996)所描述的方法准备动物。将大鼠用氯胺酮/甲苯噻嗪i.p.(2ml/kg)的混合物麻醉并靠右侧放置，沿着左股骨外侧面的轴线方向做一个切口。将四头肌上端的肌肉用针剥离以露出坐骨神经，在其周围放置塑料套管(PE-60管，2mm长)。然后，用3-0 vicryl和丝缝线将伤口缝合两层。用VON FREY试验测定机械-ALLODYNIA
使用Chaplan等人(1994)描述的方法，在08：00和16：00点钟进行试验。将大鼠置于放置在金属筛板顶部的Plexiglas笼中，所述金属筛板允许接近鼠爪，并放置10-15分钟使其习惯。试验区域为左后爪中跖部，避开较不敏感的足垫。用8根硬度以对数值增加(0.41，0.69，1.20，2.04，3.63，5.50，8.51和15.14g；Stoelting，III，USA)的Von Frey毛状物触及鼠爪。在筛板底部垂直脚底平面以足以引起鼠爪轻微变形的力量试验Von Frey毛状物，持续6-8秒。如果鼠爪急速收回，表明为阳性反应。移走毛状物时立即退缩也认为是阳性反应。移动被认为是模棱两可的反应，并且在该状态下要进行反复刺激。试验记录
在FCA处理组手术后1天和坐骨神经套试验组手术后7天，对动物进行试验。使用Dixon上下方法(1980)测定50％收回阈。用2.04g毛状物(该系列的中间号码)开始进行试验。不管上升还是下降，都以连续方式进行刺激。对开始选择的毛状物没有鼠爪收回时，进行更有力的刺激；存在鼠爪收缩时，接下来选择较弱的刺激。通过该方法计算最佳阈值需要在仅靠50％的阈值中有6次反应，当反应第一次发生变化，如阈值第一次越过时，开始记录这6次反应。此时，阈值落在刺激范围的外面，分别指定为15.14(正常敏感性)或0.41(最大allodynic)。将所得到的阳性和阴性反应方式用常规(X＝没有收回：O＝收回)方法列表显示。50％收回阂值使用下式导出：
             50％g阈值＝10(Xf+kδ)/10000其中Xf＝最后使用的Von Frey毛状物值(对数单位)；k＝表中阳性/阴性反应方式的值(来自Chaplan等人(1994))；δ＝刺激(对数单位)之间的平均差。这里δ＝0.224。
按照Chaplan等人(1994)的方法，将Von Frey阈值转化为最大可能作用的百分数(％MPE)。使用下列等式来计算％MPE：
Figure C9618010200741
试验物质的给予
在yon Frey试验前，将试验物质给大鼠注射(经皮下、腹腔或口服)，给予试验化合物和yon Frey试验之间的时间根据该试验化舍物的特性变化。

Claims (11)

1.通式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐及其水合物、异构重整产物和前药，
Figure C9618010200021
其中
G为碳原子或氮原子；
A选自
(i)、由-COOH，-CONH2，COOCH3，-CN，NH2或-COCH3中的任何基团取代的苯基；
(ii)、萘基，苯并呋喃基，和喹啉基；和
(iii)、 和
Figure C9618010200024
其中，各个A取代基的苯环可以任选地并且独立地由1或2个取代基取代，所述取代基选自氢，CH3，(CH2)0CF3，卤素，CONR7R8，CO2R7，COR7，(CH2)0NR7R8，(CH2)0CH3(CH2)0SOR7，(CH2)0SO2R7和(CH2)0SO2NR7R8，其中o为0，1，或2，并且R7和R8如下定义；
R1选自氢；C2-C6链烯基，-CO(C1-C6烷基)和-(C1-C6烷基)-B，其中B为C3-C8环烷基，C6-C10芳基或具有5-10个选自C，S，N和O的原子的杂芳基；
R7和R8各自独立地为氢或C1-C6烷基；
R2为氢；
R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17和R18各自独立地为氢或C1-C6烷基；
B为取代的或未取代的芳族基团；任选取代的C5-C10氢化芳族基团；各具有5-10个选自C，S，N和O的原子的杂芳族基团或氢化杂芳族基团，并且各基团任选地且独立地由1或2个选自氢，CH3，卤素和-OCH3的取代基取代，
R3，R4，R5和R6各自为氢；条件是N-[4-(苯基-哌嗪-1-基-甲基)-苯基]-乙酰胺除外。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中
G为碳原子或氮原子；
A选自
(i)、由-COOH，-CONH2，COOCH3，-CN，NH2或-COCH3任何基团取代的苯基；
(ii)、萘基，苯并呋喃基，和喹啉基；和
(iii)、
Figure C9618010200031
和 其中，各A取代基的苯环可以任选地并且独立地由1或2个取代基取代，所述取代基选自氢，CH3，(CH2)0CF3，卤素，CONR7R8，CO2R7，COR7，(CH2)0NR7R8，(CH2)0CH3(CH2)0SOR7，(CH2)0SO2R7和(CH2)0SO2NR7R8，其中o为0，1，或2，并且R7和R8如下定义；
R1为氢或-(C1-C6烷基)-B，其中B为C3-C5环烷基，苯基或具有5-10个选自C、S、N和O的原子的杂芳基；
R2为氢；
R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17和R18各自独立地为氢或C1-C6烷基；
B选自苯基，萘基，吲哚基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，苯并噻吩基，吡咯基，呋喃基，喹啉基，异喹啉基，环己基，环己烯基，环戊烷基，环戊烯基，2，3-二氢化茚基，茚基，四氢化萘基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，四氢呋喃基，吡咯烷基，吲唑啉基，和
各个B基任选地由1或2个独立地选自氢，CH3和卤素的取代基取代；
R3，R4，R5和R6各自独立地为氢。
3.根据权利要求1的式I化合物，其中
G为氮原子；
A选自其中
R9，R10均为乙基；
R1为-(C1-C6烷基)-B，其中所述B为C3-C5环烷基，苯基或具有5-10个选自C，S，N和O的原子的杂芳基；
R2为H；
B选自苯基，萘基，吲哚基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，以及其中各个B基任选地由1或2个独立地选自氢，CH3和卤素的取代基取代；和
R3，R4，R5和R6各自独立地为氢。
4.上述权利要求1的式(I)化合物，它为
(±)-反式-1-(3-甲氧基-α-(1-萘基)苄基)-2，5-二甲基哌嗪(化合物3)；
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-1-萘基)苯甲醚(化合物4和5)
(±)-反式-1-(3-甲氧基-α-(2-萘基)苄基)-2，5-二甲基哌嗪(化合物8)；
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-2-萘基)苯甲醚(化合物9和10)
(±)-反式-1-(3-甲氧基-α-(2’-苯并呋喃基)苄基)-2，5-二甲基哌嗪(化合物13)；
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-2-苯并呋喃基)苯甲醚(化合物14和15)；
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*，5R*)-4-环丙基甲基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-2-苯并呋喃基)苯甲醚(化合物16和17)；
(±)-反式-1-(3-甲氧基-α-(6’-喹啉基)苄基)-2，5-二甲基哌嗪(化合物20和21)；
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-6-喹啉基)苯甲醚(化合物22)；
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-6-喹啉基)苯甲醚(化合物23)；
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*，5R*)-4-环丙基甲基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-6-喹啉基)苯甲醚(化合物24和25)；
(±)-反式-1-(3-甲氧基-α-(4-喹啉基)苄基)-2，5-二甲基哌嗪(化合物28)；
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-4-喹啉基)苯甲醚(化合物29和30)；
(±)4-((α-(1-哌嗪基))-4-氯苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物33)；
(±)4-((α-((4-烯丙基)1-哌嗪基))-4-氯苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺·2HCl(化合物34)；
(±)4-((α-(1-哌嗪基))-2-萘甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物37)；
(±)4-((α-((4-烯丙基)1-哌嗪基))-2-萘基甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物38)；
(±)4-((α-(1-哌嗪基))-4-二甲苯基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物41)；
(±)4-((α-((4-烯丙基)1-哌嗪基))-4-二甲苯基)-N，N-二乙基苯甲酰胺·2HCl(化合物42)；
(±)4-((α-(1-哌嗪基))-3-二甲苯基)-N，N-二乙基苯甲酰胺·2HCl(化合物45)；
(±)4-((α-(1-哌嗪基))-环己基甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物48)；
(±)4-((α-(1-哌嗪基))-3，4-二甲基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物51)；
(±)4-((α-(1-哌嗪基))-1-萘甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物54)；
4-(4-(2-二甲基-5-甲基-哌嗪基)-3-甲氧基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺二盐酸盐(化合物57)；
4-(4-(1-烯丙基-2-二甲基-5-甲基-哌嗪基)-3-甲氧基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺二盐酸盐(化合物58)；
4-(1-(4-烯丙基-2-二甲基-5-甲基-哌嗪基)-3-甲氧基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺二盐酸盐(化合物60)；
4-(1-(2-二甲基-5-甲基-哌嗪基)-3-甲氧基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺二盐酸盐(化合物61)；
4-((1-哌嗪基)-苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺二盐酸盐(化合物64)
4-((4-烯丙基-1-哌嗪基)-苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺二盐酸盐(化合物65)；
4-((4-乙酰基-1-哌嗪基)-苄基)N，N-二乙基苯甲酰胺盐酸盐(化合物77)；
4-(4-(2-羟甲基-5-甲基)-哌嗪基-苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺二盐酸盐(化合物69)；
4-((4-(2-羟甲基-5-甲基)哌嗪基)-3-甲氧基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺二盐酸盐(化合物70)；
4-((4-(1-烯丙基-2-羟甲基-5-甲基)哌嗪基)-3-甲氧基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺二盐酸盐(化合物71)；
甲基3-((2-萘基)-(3-甲基-哌嗪基)甲基)苯基醚二盐酸盐(化合物75)；
甲基3-((2-萘基)-(4-烯丙基-2-甲基-哌嗪基)甲基)苯基醚二盐酸盐(化合物76)；
4-((1-哌嗪基)-苄基)-苯甲酸二盐酸盐(化合物79)；
4-((1-哌嗪基)-苄基)-N-乙基苯甲酰胺盐酸盐(化合物83)；
4-((4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-苄基)苯甲酸甲酯(化合物80)；
4-((1-哌嗪基)-苄基)苯甲酸甲酯二盐酸盐(化合物81)；
4-(1-哌嗪基-苄基)-苄腈二盐酸盐(化合物84)；
4-(1-哌嗪基-苄基)-苯乙酮二盐酸盐(化合物85)；
4-((α-4-哌啶基)-苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物88)；
N，N-二乙基-4-(3-甲氧基苄基-1-哌嗪基)苯甲酰胺(实施例50)；
N，N-二乙基-4-〔(4-烯丙基-1-哌嗪基)-3-甲氧基苄基〕-苯甲酰胺(实施例51)；
4-〔(N-苄基-1-哌嗪基)-苄基〕-苯胺(化合物91)；
4-〔(N-苄基-1-哌嗪基)-苄基〕-N-乙酰苯胺(化合物92)；
4-〔(N-苄基-1-哌嗪基)-苄基〕-甲磺酰胺(实施例54)；
N-4-〔(N-苄基-1-哌嗪基)-苄基〕-2-甲基乙酸甲酯(实施例55)；和
4-〔(N-苄基-1-哌嗪基)-3-氟苄基〕-N-乙酰苯胺(化合物95)。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，为其盐酸盐。
6.利用权利要求1-5任一项的化合物来生产用于治疗疼痛的药物的应用。
7.利用权利要求1-5任一项的化合物来生产用于治疗胃肠道疾病的药物的应用。
8.利用权利要求1-5任一项的化合物来生产用于治疗脊柱损伤的药物的应用。
9.根据权利要求1-5任一项的化合物，其进一步特征为它是同位素标记的。
10.一种药物组合物，它包含作为活性组分的权利要求1-5任一项的化合物和可药用载体。
11.制备权利要求1-5任一项的化合物的方法，它包括
A)、
(i)、将醛或酮用亲核试剂处理，得到相应的醇；
(ii)、将该醇转化为合适的离去基团，随后，将这些基团用亲核试剂置换；和
(iii)、将N-(4)-未取代的哌嗪衍生物经过其有机卤化物或等价物进行取代，或者进行酰化；或
B)、
(i)、将N-保护的氨基酸酯与第二个氨基酸酯进行反应，然后用酸处理，得到哌嗪二酮；
(ii)、将该二酮还原成相应的哌嗪；和
(iii)、将该哌嗪在一个或多个氮上进行烷基化或酰化。
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Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410537B1 (en) * 1994-09-09 2002-06-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Compositions having neuroprotective and analgesic activity
SE9504661D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
GB9709972D0 (en) * 1997-05-19 1997-07-09 Pfizer Ltd Tetrazoles
AU2009799A (en) * 1997-12-24 1999-07-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-(aryl(piperidin-4-yl)) aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor
GB9804734D0 (en) * 1998-03-05 1998-04-29 Pfizer Ltd Compounds
US6011035A (en) * 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
GB9819382D0 (en) 1998-09-04 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds I
US6436959B1 (en) 1998-12-23 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides
SE9904673D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904674D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
AU2063601A (en) 1999-12-22 2001-07-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-(aryl(8-azabicyclo(3.2.1)octan-3-yl))aminobenzoic acid derivatives
CN1426411A (zh) 2000-03-03 2003-06-25 奥索-麦克尼尔药品公司 3－(二芳基亚甲基)－8－氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物
SE0001208D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0001207D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0001209D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
DE60130677T2 (de) 2000-11-29 2008-07-17 Eli Lilly And Co., Indianapolis 1-(2-m-methansulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine und ihre akzeptablen pharmazeutischen salze und solvate und ihre verwendung zur behandlung von inkontinenz
WO2002048122A2 (en) * 2000-12-14 2002-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzamidine derivatives
SE0100764D0 (sv) 2001-03-07 2001-03-07 Astrazeneca Ab New assymetric process
WO2002094794A1 (en) * 2001-05-18 2002-11-28 Astrazeneca Ab 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders
SE0101768D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101765D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101766D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0119797D0 (en) 2001-08-14 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0103313D0 (sv) 2001-10-03 2001-10-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7030124B2 (en) * 2001-10-29 2006-04-18 Ardent Pharmaceuticals, Inc. Method of treating depression with delta receptor agonist compounds
EP1469850B1 (en) 2002-01-02 2013-01-02 Versi Group, LLC Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
US8476280B2 (en) * 2002-05-09 2013-07-02 Versi Group, Llc Compositions and methods for combating lower urinary tract dysfunctions with delta opioid receptor agonists
AU2003301299A1 (en) * 2002-10-15 2004-05-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. Benzyl substituted (piperidin-4-yl) aminobenzamido derivatives as delta-opiod receptor modulators
SE0203302D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203303D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
SE0400027D0 (sv) * 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
US7435822B2 (en) 2004-02-03 2008-10-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-(diheteroarylmethylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane and 3-((aryl)(heteroaryl)methylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
SE0401968D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
DK1781631T3 (da) 2004-08-02 2012-05-14 Astrazeneca Ab Diarylmethylpiperazinderivater, præparater dermed og anvendelser deraf
SE0402485D0 (sv) 2004-10-13 2004-10-13 Astrazeneca Ab Polymorph of N,N-Diethyl-4-(3-Fluorophenyl-Piperidin-4-Ylidene-Methyl)-Benzamide Hydrochloride salt
US7598261B2 (en) * 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
WO2006113468A2 (en) * 2005-04-14 2006-10-26 Mount Cook Biosciences, Inc. Compositions of novel opioid compounds and method of use thereof
WO2006137774A1 (en) * 2005-06-20 2006-12-28 Astrazeneca Ab Process for the production of (alkoxycarbonylamino)alkyl sulfonates
KR20110018317A (ko) * 2008-05-20 2011-02-23 아스트라제네카 아베 불안성 주요 우울 장애의 치료 방법
US20110160184A1 (en) 2008-06-20 2011-06-30 Astrazeneca Ab Dibenzothiazepine Derivatives and Use Thereof
US20110172425A1 (en) 2008-09-17 2011-07-14 Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel water based process for the preparation of substituted diphenylmethyl piperazines
US20100311782A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-09 Adolor Corporation Substituted piperidinylpropanoic acid compounds and methods of their use
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
US10208016B2 (en) 2013-06-21 2019-02-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH585209A5 (zh) * 1973-06-29 1977-02-28 Cermol Sa
DE2900810A1 (de) * 1979-01-11 1980-07-24 Cassella Ag Substituierte n-benzhydryl-n'-p- hydroxybenzyl-piperazine und verfahren zu ihrer herstellung
IT1140978B (it) * 1980-05-23 1986-10-10 Selvi & C Spa 1-(4-clorobenzidril)-4-(2,3-diidros sipropil)-piperazina, metodi per la sua preparazione e relative composizione farmaceutiche
GB8320701D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Chemotherapeutic agent
IT1196150B (it) * 1984-06-19 1988-11-10 Poli Ind Chimica Spa Derivati di 1-(bis-(4-fluorofenil)metil)-4-(3-fenil-2-propenil)-esaidro-1h-1,4-diazepina ad attivita' calcio antagonista,sua preparazione e composizioni che lo contengono
SE8500573D0 (sv) 1985-02-08 1985-02-08 Ferrosan Ab Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain
US5028610A (en) * 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
US4829065A (en) * 1987-04-24 1989-05-09 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
US4826844A (en) * 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation Substituted 1-(aralkyl-piperazinoalkyl) cycloalkanols
CA2044143C (en) 1989-11-22 2002-11-19 Herman Van Belle Method of preventing or limiting reperfusion damage
US5681830A (en) * 1992-02-03 1997-10-28 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds
US5807858A (en) * 1996-06-05 1998-09-15 Delta Pharmaceutical, Inc. Compositions and methods for reducing respiratory depression
GB9202238D0 (en) * 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
US5574159A (en) 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
FR2696744B1 (fr) * 1992-10-12 1994-12-30 Logeais Labor Jacques Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique.
MY111348A (en) * 1993-07-30 1999-11-30 Ardent Pharmaceuticals Inc Opioid diarylmethylpiperazines and piperidines
JP3352184B2 (ja) * 1993-11-12 2002-12-03 株式会社アズウェル ピペラジン不飽和脂肪酸誘導体
SE9504662D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9504661D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9604786D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
AU2009799A (en) 1997-12-24 1999-07-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-(aryl(piperidin-4-yl)) aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor
SE0001209D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU715547B2 (en) 2000-02-03
IS1839B (is) 2002-12-18
AU1216297A (en) 1997-07-17
RU2307833C2 (ru) 2007-10-10
NZ324887A (en) 2000-01-28
IS4769A (is) 1998-06-11
EP0915855A1 (en) 1999-05-19
CZ296159B6 (cs) 2006-01-11
RU2194702C2 (ru) 2002-12-20
ZA9610352B (en) 1997-06-23
EE04640B1 (et) 2006-06-15
EG25688A (en) 2012-05-20
NO982807L (no) 1998-08-19
SK82298A3 (en) 1998-11-04
HUP9901304A3 (en) 2003-04-28
AR005420A1 (es) 1999-06-23
US6680321B1 (en) 2004-01-20
MY115662A (en) 2003-08-30
HUP9901304A2 (hu) 1999-08-30
CA2239174C (en) 2007-09-04
BR9612204A (pt) 1999-07-13
MX9804798A (es) 1998-10-31
CN1209124A (zh) 1999-02-24
KR100493832B1 (ko) 2005-09-26
TW458971B (en) 2001-10-11
IL124996A0 (en) 1999-01-26
JP2000502679A (ja) 2000-03-07
PL327403A1 (en) 1998-12-07
WO1997023466A1 (en) 1997-07-03
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22
US6130222A (en) 2000-10-10
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TR199801180T2 (xx) 1998-10-21
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CA2239174A1 (en) 1997-07-03
IL124996A (en) 2007-07-04
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EP1408037A1 (en) 2004-04-14
KR19990076648A (ko) 1999-10-15

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