CN111925266A - 一种(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种(S)‑1‑苯基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉的制备方法。使用二苯甲酮与氨基乙醛缩二甲醇为原料，加热条件下反应，得到N‑(二苯基亚甲基)‑2,2‑二甲氧基乙胺，再利用酸加热的条件下使N‑(二苯基亚甲基)‑2,2‑二甲氧基乙胺环化，得到1‑苯基异喹啉，使用Pd/C或Ni催化剂还原1‑苯基异喹啉得到消旋1‑苯基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉，最后使用L‑扁桃酸拆分得到(S)‑1‑苯基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉。和现有技术相比，本发明独创性的直接使用二苯甲酮与氨基乙醛缩二甲醇反应，原料廉价易得，大大降低了生产成本；不产生含磷废水，更加安全和环保；在手性上使用了L‑扁桃酸代替了传统的酒石酸，结晶速度快，收率高，提高了拆分效率，缩短生产周期。
Description
技术领域
本发明属于有机合成工艺领域，具体涉及一种(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法。
背景技术
索非那新(1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸-3-(R)-奎宁环酯)是一种泌尿系统解痉药，(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉是索菲那新的关键中间体。索非那新在2009年获得中国SFDA的许可在中国上市，因其疗效安全且可靠、并获得好评，具有很大市场价值。
目前，在已有的专利和文献中，如“索菲那新的合成”(武汉理工大学学报，2012,36(5), 1095-1907与“琥珀酸索非那新的合成(中国医药工业杂志”， 2012, 43(1),1-4中对(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成大多采用了以2-苯乙胺与苯甲酰氯或苯甲酸反应，得到酰胺中间体N-苯乙胺，然后在五氧化二磷与三氯氧磷的共同作用下或多聚磷酸的作用下成环生成1-苯基-3,4-二氢异喹啉，其随即用还原试剂硼氢化物还原分子内的双键，再用手性试剂，如酒石酸或生物拆分剂进行拆分，得到纯的S构型的1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉，如下所示（式1）。
式1
由于需要使用三氯氧磷，生成过程中三氯氧磷的安全性不好，极易出安全事故。同时三氯氧磷反应完后需要大量碱水去破坏，产生大量废水，对环境造成污染，同时后处理操作步骤繁琐，导致反应产率不高，存在一定的生产局限性。此外，酒石酸的拆分常常收率不高，难于结晶，生产效率低下。中国专利“1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法”(CN103159677A)，中也基本沿用了此方法。上述合成路线中的关键中间体1-苯基-3, 4-二氢异喹啉Mohammad Movassaghi在Org. Lett. 2008, 10(16), 3485–3488报道过一个的新合成方法。N-苯乙胺在2-氯吡啶存在下，三氟甲磺酸酐作用下合成1-苯基-3,4-二氢异喹啉，如下式所示。但三氟甲磺酸酐使用依然十分危险，且此反应是在-78oC，条件下进行，难于操作（式2）。
式2
关于中间体1-苯基异喹啉文献报道的多合成方法主要有1-卤异喹啉与卤苯格氏反应或硼酸偶联反应，如下式所示。如Paul Knochel在Synlett 2003, 12, 1892–1894中报道的1-氯异喹啉与氯苯格式试剂反应制备，但其需要无水无氧操作，不利于大规模生产。如中国专利CN109608481, 2019, A中采用溴苯与苯硼酸偶联合成1-苯基异喹啉（式3）。
式3
发明内容
本发明提供一种以二苯甲酮与氨基乙醛缩二甲醇为原料的(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的新的制备方法。如下式所示（式4）。
式4
本发明二苯甲酮与氨基乙醛缩二甲醇为原料在合适的溶剂中混合，加热条件下反应，得到N-(二苯基亚甲基)-2,2-二甲氧基乙胺，其未经纯化直接用于下一步反应；再利用酸加热的条件下使席夫碱N-(二苯基亚甲基)-2,2-二甲氧基乙胺环化，经甲基叔丁基醚和石油醚混合物搅洗得到1-苯基异喹啉；使用Pd/C或者Ni催化氢化还原1-苯基异喹啉得到消旋体1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉；消旋体1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉最后经用L-扁桃酸拆分、碱解得目标物(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
4. 具体实施方法：
以下通过实施例说明本发明的具体工艺步骤，但不受实施例限制。
实施例1 N-(二苯基亚甲基)-2,2-二甲氧基乙胺的合成（式5）
式5
3L三口反应瓶中，加入2L甲苯，然后加入182g二苯甲酮与105g氨基乙醛缩二甲醇使用分水器分水，回流反应12小时，冷至室温，旋蒸除去甲苯，得到248g褐色油状液体席夫碱N-(二苯基亚甲基)-2,2-二甲氧基乙胺，收率92.1%，其未经纯化直接用于下一步反应。
实施例2 N-(二苯基亚甲基)-2,2-二甲氧基乙胺的合成（式6）
式6
3L三口反应瓶中，加入1L甲苯和1L氯苯，然后加入182g二苯甲酮与105g氨基乙醛缩二甲醇使用分水器分水，回流反应12小时，冷至室温，旋蒸除去甲苯与氯苯混合溶剂，得到263g褐色油状液体席夫碱N-(二苯基亚甲基)-2,2-二甲氧基乙胺，收率97.5%，其未经纯化直接用于下一步反应。
实施例2 1-苯基异喹啉的合成（式7）
式7
1L三口反应瓶中，在0℃左右，26.9gN-(二苯基亚甲基)-2,2-二甲氧基乙胺缓慢加入200mL浓硫酸中，控制内温低于5℃，加完后室温搅拌10分钟。然后加热到160℃反应8小时，冷至室温，然后将反应体系加入冰水中猝灭，加入氨水调节pH至强碱性用二氯甲烷萃取三次，收集二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用甲基叔丁基醚和石油醚混合物搅拌，过滤，得到浅黄色固体为1-苯基异喹啉15.8g，收率77.1%。
实施例3 1-苯基异喹啉的合成（式8）
式8
1L三口反应瓶中，在0℃左右，26.9gN-(二苯基亚甲基)-2,2-二甲氧基乙胺缓慢加入200mL磷酸中，控制内温低于5℃，加完后室温搅拌10分钟。然后加热到150℃反应8小时，冷至室温，然后将反应体系加入冰水中猝灭，加入氨水调节pH至强碱性用二氯甲烷萃取三次，收集二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用甲基叔丁基醚和石油醚混合物搅拌，过滤，得到浅黄色固体为1-苯基异喹啉12.7g，收率62.1%。
实施例4 1-苯基异喹啉的结构表征
1-苯基异喹啉, M.p. 91 – 92℃; 1H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ 8.60 (d, J = 5.7Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 17.9, 8.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 11.7, 7.1, 4.7 Hz, 3H), 7.62 – 7.50 (m, 3H);13C NMR (101 MHz d-DMSO): δ 160.79, 142.10, 139.50, 136.88, 129.87, 129.80,128.51, 128.35, 127.57, 127.18, 126.98, 126.68, 119.86; ESI-MS m/z C15H11N M+H]+: 206.0.
实施例5 1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成（式9）
式9
1L高压釜中，加入20.5g 的1-苯基异喹啉，200mL甲醇，2.05g10% Pd/C，氢气置换三次，然后在3MPa下120℃反应4小时。冷却至室温，氮气置换，反应液过滤，旋干，用甲基叔丁基醚和石油醚混合物搅拌，过滤，得类白色消旋体1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉18.2g，收率87.1%。
实施例6 1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成（式10）
式10
1L高压釜中，加入20.5g 的1-苯基异喹啉，200mL甲醇，5.1g W7型兰尼镍，氢气置换三次，然后在3MPa下120℃反应4小时。冷却至室温，氮气置换，反应液过滤，旋干，用甲基叔丁基醚和石油醚混合物搅拌，过滤，得类白色消旋体1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉18.9g，收率90.5%。
实施例7 1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的结构表征
1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉, M.p. 94 – 97℃;1H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ 7.33– 7.23 (m, 5H), 7.12 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 6.99(t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.31 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.34 (dd, J = 9.8, 5.2 Hz, 1H), 2.96 – 2.88 (m,2H), 2.77(dd, J = 10.2, 6.4 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, d-DMSO) δ145.8, 138.7,135.6, 129.2, 129.3, 128.7, 128.4, 127.6, 126.5, 125.6, 62.3, 42.1, 29.7;ESI-MS m/z C15H11N M+H]+: 209.1
实施例8 拆分得(S)- 1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，向L-扁桃酸15.2g 、甲醇150mL形成的溶液中滴加消旋体1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉41.9g的甲苯溶液150mL，加热至80℃，得到均匀的溶液。然后继续反应1小时，然后，冷却至5℃，析出晶体。搅拌1小时，然后减压过滤得到析出的(S)- 1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉扁桃酸盐的晶体。然后用甲苯洗涤，干燥，得(S)- 1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉扁桃酸盐32.4g。然后向该盐中加入2M的氢氧化钠水溶液直至pH12，析出晶体，冷却至5℃，搅拌30分钟，然后减压过滤晶体，用水200mL清洗，真空干燥得到(S)- 1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉16.8g，收率80.1%。M.p. 78 - 80℃;1H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ 7.35 – 7.22(m, 5H), 7.11 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.7Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.10 (dd, J = 9.8, 5.2 Hz, 1H), 2.98 – 2.84 (m, 2H),2.73 (dd, J = 10.2, 6.4 Hz, 2H) ; ESI-MS m/z C15H11N M+H]+: 209.1。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
发明优点：
本发明提供的方法，以二苯甲酮与氨基乙醛缩二甲醇为原料反应生成中间体N-(二苯基亚甲基)-2,2-二甲氧基乙胺，其环化得到1-苯基异喹啉，再氢化还原得消旋体1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉，最后使用L-扁桃酸拆分得目标物(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉。其优点主要有：
(a) 该方法独创性的使用二苯甲酮与氨基乙醛缩二甲醇原料合成(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉，原料廉价易得，大大降低了生产成本。
(b) 该工艺不使用三氯氧磷，五氧化二磷和三氟甲磺酸酐等环境污染重的原料，避免产生大量废水，更加安全和环保，因此更适合工业化生产。
(c) 在手性拆分剂上使用了L-扁桃酸代替了传统的酒石酸，由于结晶速度快，收率高，大大提高拆分效率，缩短生产周期。
Claims (6)
1.一种以二苯甲酮与氨基乙醛缩二甲醇为主要起始原料的(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，其中所述方法包括如下步骤：
(a) 将二苯甲酮与氨基乙醛缩二甲醇为原料在合适的溶剂中混合，加热下反应，得到N-(二苯基亚甲基)-2,2-二甲氧基乙胺；
(b) 利用酸在加热的条件下使N-(二苯基亚甲基)-2,2-二甲氧基乙胺环化，得到1-苯基异喹啉；
(c) 以醇类作溶剂，在Pd/C或兰尼镍催化氢化还原1-苯基异喹啉得到消旋1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉；
(d) 将消旋体1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉使用L-扁桃酸在合适的溶剂中拆分，结晶，然后使用碱金属氢氧化物溶液中和得到目标物(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于工艺是以二苯甲酮和氨基缩二甲醇为原料的(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉合成路线，如下式所示；
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征是在步骤(a)所述反应中，以二苯甲酮与氨基乙醛缩二甲醇为原料，二苯甲酮和氨基乙醛缩二甲醇的摩尔比是1：0.5-5；反应溶剂是甲苯、苯、氯苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃或二氧六环等中的一种或者它们的混合物；反应温度为40-120℃；反应时间为12-48小时。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是在步骤(b)所述反应中的酸选自硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等中的一种或它们的混合物；反应温度为40-120℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是在步骤(c)所述反应中，反应溶剂是C1-C3的低级醇或者它们的混合物，反应压力为2 – 10MPa；反应时间为3-12小时。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征是在步骤(d)所述反应中，溶剂为甲苯、苯、C1-C3的低级醇或者它们的混合物；反应中，消旋体1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和L-扁桃酸的摩尔比是1：0.5 - 1.5；反应中，碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾。
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| 孔祥雨等: "（S）-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成工艺改进", 《精细化工中间体》 * |
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