[go: up one dir, main page]

CN1119171C - 缓激肽拮抗剂在制备治疗病毒性疾病的药物用途 - Google Patents

缓激肽拮抗剂在制备治疗病毒性疾病的药物用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1119171C
CN1119171C CN94113434A CN94113434A CN1119171C CN 1119171 C CN1119171 C CN 1119171C CN 94113434 A CN94113434 A CN 94113434A CN 94113434 A CN94113434 A CN 94113434A CN 1119171 C CN1119171 C CN 1119171C
Authority
CN
China
Prior art keywords
carbonyl
arginyl
preparation
brad ykinin
ykinin antagonists
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CN94113434A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1108138A (zh
Inventor
K·沃思
I·温克勒
F·莱姆贝克
G·布雷珀尔
S·亨克
J·诺尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of CN1108138A publication Critical patent/CN1108138A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1119171C publication Critical patent/CN1119171C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/043—Kallidins; Bradykinins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/18—Kallidins; Bradykinins; Related peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

缓激肽拮抗剂及其药用盐适用于治疗或预防病毒性疾病。

Description

缓激肽拮抗剂在制备治 疗病毒性疾病的药物用途
本发明涉及缓激肽拮抗剂在制备治疗病毒性疾病的药物用途。
缓激肽及相关肽是引起强烈炎症和疼痛和有血管作用的内源性物质。缓激肽拮抗剂作为药物已知用于治疗由于缓激态调节、释放或增进所造成的状态(EP 0370453)。
如今令人意外地发现，缓激肽拮抗剂是治疗病毒性疾病的适宜药物。
此外，尤其适宜的缓激肽拮抗剂是式I的肽及其药用盐：
Z-P-A-B-C-E-F-K-(D)Q-G-M-F’-I    (I)式中Z为a1)氢、(C1-C8)-烷酰基、(C1-C8)-烷氧羰基，(C3-
  C8)-环烷基，(C4-C9)-环烷酰基，或(C1-C8)-烷磺
  酰基，
  其中的1、2或3个氢原子可任选地被1、2或3个相同或
  不同的如下基团替代：
羧基、NHR(1)、[(C1-C4)-烷基]NR(1)或
[(C6-C20)-芳基-(C1-C4)-烷基]NR(1)，
其中R(1)为氢或尿烷保护基
(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷胺基、(C6-
C10)-芳基-(C1-C4)-烷胺基、羟基、(C1-
C4)-烷氧基、卤素、二-(C1-C8)-烷胺基、
二-[(C6-C10)-芳基-(C1-C4)]-烷胺基、
氨甲酰基、苯二甲酰亚胺基、1，8-萘二甲酰亚
胺基、氨磺酰基、(C1-C4)烷氧羰基、(C6-
C14)-芳基、和(C6-C14)-芳基-(C1-C5)-
烷基，或者其中1个氢原子任选地被如下一个基团替代：
(C3-C8)-环烷基、(C1-C6)-烷磺酰基，(C1-
C6)-烷亚磺酰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-
烷磺酰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷亚磺酰
基，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C3-
C13)-杂芳基和(C3-C13)-杂芳氧基，以及1或2个氢原子被1或2个相同或不同的如下基团替代：
羧基、氨基、(C1-C8)-烷胺基、羟基、(C1-C4)-
烷氧基、卤素、二-(C1-C8)-烷胺基、氨甲酰基、
   氨磺酰基、(C1-C4)-烷氧羰基、(C6-C14)芳基和
   (C6-C14)-芳基-(C1-C5)-烷基；
a2)(C6-C14)-芳基、(C7-C15)-芳酰基、(C6-C14)-芳磺
   酰基、(C3-C13)-杂芳基、或(C3-C13)-杂芳酰基；
a3)氨甲酰基，氮原子上可任选地被如下基团取代：(C1-C8)-
   烷基，(C6-C14)-芳基或(C6-C14)-芳基-(C1-C5)-
   烷基；
在a1)、a2)和a3)中定义的基团中的芳基、杂芳基、芳酰基、芳磺酰基和杂芳酰基上可任选地被1、2、3或4个如下的基团取代：
    羧基、氨基、硝基、(C1-C8)-烷胺基、羟基、(C1-
    C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基，(C7-
    C15)-芳酰基、卤素、氰基、二-(C1-C8)-烷胺基、氨
    甲酰基、氨碘酰基和(C1-C6)-烷氧羰基P是一个直接的键或是式II的一个基团。
-NR(2)-(U)-CO-      (II)
其中
    R(2)为氢、甲基或尿烷保护基，
    U为(C3-C8)-环亚烷基，(C6-C14)-亚芳基，(C3-
    C13)-亚杂芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-亚烷
    基，以上基团可任选地被取代基取代，或U是
    [CHR(3)]n，
   式中n＝1-8，优选为1-6，R(3)各自独立地代表
   氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C6-
   C14)-芳基，(C3-C13)-杂芳基，以上基团上除氢外
   可任选地被如下基团作单取代：
       氨基、取代的氨基、脒基、取代的脒基、羟基、羧
       基、氨甲酰基、胍基、取代的胍基、脲基、取代
       的脲基、巯基、甲巯基、苯基、4-氯苯基、4-
       氟苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-羟基
       苯基、苯二甲酰亚胺基、1，8-萘二甲酰亚胺基、
       4-咪唑基、3-吲哚基、2-噻吩基、3-噻吩基、
       2-吡啶基、3-吡啶基或环己基，
  其中取代的胺基优选为-N(A’)-Z，取代的脒基优
  选为-(NH＝)C-NH-Z，取代的胍基优选为
  -N(A’)-C[＝N(A’)]-NH-Z，取代的脲基优选为
  -(CO-N(A’)-Z，A’各自独立为氢或Z，Z为
  a1)或a2)项中所定义；或
  R(2)和R(3)与所带有的这些原子共同构成具有2-
  15碳原子的单-、双-或三环体系；A为含义同P；B是L-或D-构型的碱性氨基酸，其侧键可以被取代；C为式IIIa或式IIIb的一个化合物
G’-G’-Gly          G’-NH-(CH2)P-CO-
(IIIa)                       (IIIb)其中P为2-8，G’各自独立为式IV的一个基团
-NR(4)-CHR(5)-CO              (IV)其中
R(4)和R(5)与它们所带的原子共同构成含2-15个碳原子
的单一、双一或三环杂环系；E为中性的、酸性的或碱性的脂族或脂环-、脂族氨基酸，F各自相互独立的中性、酸性或碱性脂族或芳族氨基酸残基，其侧键可以被取代，F或是一个直接连键；(D)Q为D-Tic、D-Phe、D-Dic、D-Thi或D-Nal，可任选地可
被卤素、甲基或甲氧基取代，或者是下面式(V)的基团：
Figure C9411343400071
其中
X为氧、硫或直接连键；
R为氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C6-C14)-
芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，其中脂环可任
选地被卤素、甲基、或甲氧基取代；G的含义如G’所述或是一个直接连键；F’的含义如F所述，为-NH-(CH2)q，q＝2～8，若者若G不是
直接连键，F’为直接连键；I为-OH、-NH2或NHC2H5；K为基团-NH-(CH2)x-CO-，x＝1-4，或是一个直接连键，M的含义如F所述。
适宜的缓激肽拮抗剂例如叙述于专利EP 370 453，EP 472220，WO 92/18155，WO 92/18156和WO 92/17201[Cortech；缓激肽拮抗剂，通式为X(BKA)n，X为连结单元，BKA是缓激肽拮抗剂的肽链，n为大于1的整数；式X(BKA)的缓激肽拮抗剂和式(Y)(X)(BKA)的缓激肽拮抗剂，Y为配位基，它是非缓激肽受体的拮抗剂或激动剂]。
尤其适宜的式I肽为这些，其中Z为氢或如a1)、a2)或a3)中所定义，P为一键或式II的一个基团
NR(2)-(U)-CO-    (II)
U为CHR(3)，R(3)的定义同前，
R(2)为氢或CH3，A为一键，
式I特别优选的化合物是这些，其中Z为氢或如a1)、a2)或a3)中所定义，P为一连键或式II的一个基团，
       -NH(2)-(U)-CO-    (II)
U为CHR(3)，且
  R(3)各自独立为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷
  基，(C6-C14)-芳基，(C3-C13)-杂芳基，除氢外的各
  基团可任选被如下基团作单取代
      氨基、取代的氨基、羟基、羧基、氨甲酰基、胍基、取
      代的胍基、脲基、巯基、甲巯基、苯基、4-氯苯基、
      4-氟苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-羟苯
      基、苯二甲酰亚胺基、4-咪唑基、3-吲哚基、2-噻
      吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基或环己基，
其中，取代的氨基优选为-N(A’)-Z，取代的胍基优选
为-N(A’)-C[＝N(A’)]-NH-Z，其中A’各自独
立为氢或Z，Z的定义如a1)或a2)所述；或
R(2)和R(3)与它们所带的原子共同构成含有2-15个
碳原子的单一、双-或三环环体系；
R(2)为H或CH3；A为一个键，(D)Q为D-Tic。
尤其适宜的化合物是(R)-精氨酰-(S)-精氨酰-(S)-脯氨酰-(2S，4R)-羟脯氨酰)甘氨酰-(S)-[3-(2-噻吩基)丙氨酰]-(S)-丝氨酰-(R)-[(1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基)羰基]-(2S，3aS，7aS)-[(六氢-2-吲哚啉基)羰基]-(S)精氨酸，N-乙酸盐，其INN名称为依卡替班-乙酸盐，也叫HOE 140。
本发明的另一内容是组合物制剂，该制剂除含有缓激肽拮抗剂外，至少还含有一种其它抗病毒药。这种组合物制剂有特别的优点，其治疗病毒的作用(例如皮肤损伤)特别持久并且也对抗病毒的传播。
根据本发明，可加入各种抗病毒剂，例如阿昔洛韦、伐一阿昔洛韦、贲昔洛韦、BVA-尿嘧啶，阿糖脲苷、碘脱氧尿苷、溴拉韦尔、齐多夫定(AZT)、地荅诺辛(DDI)二脱氧胞苷(DDC)和拉米夫定(3-TC)，特别是阿昔洛韦。这些化合物可以买到，或可按已知的方法制备(见Merck索引，11，Rahway出版，新泽西州，1989，Drugs45(4)，P.488， 45(5)，P.637，1993)。
上述优选的缓激肽拮抗剂对于该组合物制剂也是优选的。一种尤其优选的组合物制剂含有Hoe140和阿昔洛韦或其等同物或前药。
上述本发明化合物及组合物制剂可治疗各种病毒性疾病，尤其重要的是抗疱疹病毒(如HSV-1，HSV-2，HSV-3，VSV)和水痘疱疹病毒(VSV)的复发。
缓激肽拮抗剂以适宜的给药形式作为治疗病毒性疾病的药物。
适宜的药物制剂中含有有效量的缓激肽拮抗剂-单独用或组合形式-它与无机或有机的药用常规载体，并任选地与一种或多种其它抗病毒药共同制成药物。
用法可以是胃肠用药或非胃肠用药-如皮下、肌注或静注，舌下、上表皮、鼻内、直肠、阴道内、颊内或吸入给药。有效物质的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄及用药途径。
本发明药物制剂可按照已知的方法制成溶液、混合液、颗粒剂或锭剂。
用于口服剂型成粘膜用药，可将活性化合物与常规添加剂如载体、稳定剂或惰性稀释剂混合，按常规方法制成适宜的给药剂型，如片剂、锭剂、硬胶囊、水性、醇性或油性悬浮液或水性、醇性或油性溶液。作为惰性载体可以用例如阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖、富马酸硬脂醇酯镁或淀粉，尤其是玉米淀粉。制备时可用干颗粒法或湿颗粒法进行。油性载体或溶剂可考虑用例如植物油或动物油，如向日葵油和鱼肝油。
局部用药的制剂有水性或油性溶剂，洗剂、乳剂或凝胶剂、油膏或油脂膏，或必要时用喷雾剂，并任选地加入聚合物以改善粘着性。
鼻腔给药剂型可将化合物与常规添加剂如稳定剂或惰性稀释剂混合，按常规方法制成适宜剂型，如水性、醇性或油性悬浮液或水性、醇性或油性溶液。水性鼻腔制剂中可加入螯合剂乙二胺、N，N，N’，N’-四乙酸、柠檬酸酒石酸或它们的盐。鼻腔用溶液可用剂量喷雾制剂或加入粘稠剂制成滴鼻剂或鼻凝胶或鼻霜。
吸入用制剂可用惰性载气制成喷雾剂或压缩气包装。
用于静脉、皮下、上表皮或皮内注射时，可将有效成份或其药用盐按需要与药用常规助剂，例如等渗物或调节pH剂以及溶剂、乳化剂或其它助剂一起制成溶液、悬浮液或乳剂。
由于某些上述的药物在体液中半衰期较短，加入可注射用的阻止分散剂是有意义的。药物剂型例如可以是油性结晶悬浮剂、微型胶囊，棒剂或植入剂，后者可加入组织可容性聚合物，特别是可生物降解的聚合物，如以聚乳酸-聚羟乙酸-共聚物或人血清蛋白为基础的聚合物。
本发明的化合物和本发明制成的组合物制剂作为局部用药特别有意义。
按成人75kg体重计有效剂量至少为0.001mg/kg/日，优选为0.01mg/kg/日，尤其是至少为0.1mg/kg/日至最高为3mg/kg/日，优选最高为1mg/kg/日，其它抗病毒药可任选地按它们的已知剂量范围加入。
缓激肽  拮抗剂与其它抗病毒剂的剂量比例有较宽的范围，优选的比例为1∶100～100∶1。
下的实施例及权利要求中的内容对本发明作进一步说明。
实施例1HOE 140对HSV-1引起无毛小鼠皮肤损伤作用的试验操作。
为了试验抗病毒作用，用玻璃纤维棒于免疫能力的无毛小鼠(hr/hr)侧射体划痕，用稀释度为1/100的病毒悬浮液(HSV-1，“角膜”临床分离物)于划良处摩擦进行感染。被感染动物分成不同的试验组，并有各个动物单独保护在大笼(Makrolonkafigen)中。局部治疗用的制剂是用中性的霜到(水包油型乳剂)以低于给定的浓度给药。在感染部位用大约50mg霜剂每日2次，从感染后第4日到第14日加以涂抹。全身性治疗是将制剂溶于0.9％NaCl溶液中，感染后从第4日到第14日皮下注射，每日2次。评价标准是用病毒引起皮肤损伤的严重程度和动物存活数目以及死亡动物的平均存活时间。结果：结果列于表中：HOE 140对HSV-1引起的无毛小鼠(12/93)皮肤损伤的作用的试验。于划痕皮肤感染后第4日开始每日2次，治疗10天。
剂  量   存活数/组动物数   平均存活时间(日) 形成带状疱疹的动物数
 1％局部用药 3/5  9.0±1.4  1
 5％局部用药 2/5  9.0±2.0  2
          皮下Tmg/kg注射 3/5 8.0±0 1
          皮下5mg/kg注射 2/5 8.0±0 0
对照 1/6  9.3±1.5  5
若对存活率影响小(卡方试验不显著)时，受治动物形成严重的皮肤损伤(形成带状疱疹)的显著性(P＜0.001，卡方一试验)比未受治疗的对照组动物要小。
上面试验表明，非经肠(皮下)给药及局部给药HOE 140，具有明显的降低皮肤疱疹感染的症候。四场试验项目                结果             总计
             正性    负性治疗组           16      4             20对照组           1       5             6总计             17      9             26
                                     卡方：8.18概率  限度(P％)           5         1          0.1卡方分布二侧试验        3.84      6.63       10.83
    一侧试验        1.92      3.32       5.42
实施例2HOE140与阿昔洛韦合用时对由于HSV-1引起无毛小鼠皮肤损伤的作用的试验
HOE 140以2％霜剂(在中性基质中)局部应用每日2次，或皮下给药每个剂量为2mg/kg。阿昔洛韦以0.05％溶液于饮用水中给药。为了证明组合物治疗的优点，要选定这样的感染强度和给药剂量，以使单个用药治疗时达不到最佳效果。试验22/44：阿昔洛韦用药日0-7
       HOE140用药日3-8
       试验22/94：阿昔洛韦用药日0-7
                  HOE 140用药日3-8
HOE140剂量局部或皮下注射 口服阿昔洛韦 存活数/组内总数 平均存活时间(日) 形成带状疱疹的动物
12×2％ 2/8  8,3±1,0  7
12×2mg/kg皮下 3/8 9,4±1,3 5
12×2％ 0,05％ 5/8  10,0±1,7  3
12×2mg/kg皮下 0,05％ 8**  0
12×0％ 0/8  9,6±1,2  4
**与对照比较P(卡方试验)＜0.01
用组合剂治疗时，均降低了死亡率和严重皮肤损伤的形成(形成带状疱疹)。试验24/94  阿昔洛韦用药日3-7
       HOE 140用药日3-7或0-7
试验24/94：阿昔洛韦用药日3-7
           HOE140用药日3-7或0-7
HOE140局部或皮下注射 阿昔洛韦口服  存活数/组内总数 平均存活时间(日) 形成带状疱疹的动物
10×2  -  0/8*  7,8±0,51  8
-  0,05％  2/8*  7,3±1,2  7
10×2  0,05％  3/8*  9,0±0,71.2  8
16×2  0,05％  1/8*  8,6±1,01.2  8
10×0％  -  0/9  7,1±0,9  9
1 p(t-Test)＜0.05，与对照组相比2 p(t-Test)＜0.05，与只用阿昔洛韦治疗相比* p(卡方试验)不显著
在第2个组合物试验中表明，用HOE 140与阿昔洛韦组合治疗效果超过同样试验条件下用HOE 140或用阿昔洛韦的治疗效果。由于该试验的存活率之间无显著性差异，而在动物存活时间方面，组合物治疗组比其它治疗组以及未治疗的对照组有显著延长作用。

Claims (4)

1.一种缓激肽拮抗剂在制造预防或治疗病毒性疾病药物方面的应用，其特征是，该缓激肽拮抗剂是(R)-精氨酰-(S)-精氨酰-(S)-脯氨酰-(2S，4R)-羟脯氨酰)甘氨酰-(S)-[3-(2-噻吩酰)丙氨酰]-(S)-丝氨酰-(R)-[(1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基)羰基]-(2S，3aS、7aS)-[(六氢-2-吲哚啉基)羰基]-(S)精氨酸，N-乙酸盐。
2.含有一种缓激肽拮抗剂和至少一种其它抗病毒药物的组合物制剂，任选地含有常规用的助剂和/载体，其中，该缓激肽拮抗剂是(R)-精氨酰-(S)-精氨酰-(S)-脯氨酰-(2S，4R)-羟脯氨酰)甘氨酰-(S)-[3-(2-噻吩酰)丙氨酰]-(S)-丝氨酰-(R)-[(1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基)羰基]-(2S，3aS、7aS)-[(六氢-2-吲哚啉基)羰基]-(S)精氨酸，N-乙酸盐。
3.一种缓激肽拮抗剂和一种其它抗病毒药物的用途，用于制造治疗病毒性疾病的药物，其中，该缓激肽拮抗剂是(R)-精氨酰-(S)-精氨酰-(S)-脯氨酰-(2S，4R)-羟脯氨酰)甘氨酰-(S)-[3-(2-噻吩酰)丙氨酰]-(S)-丝氨酰-(R)-[(1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基)羰基]-(2S，3aS、7aS)-[(六氢-2-吲哚啉基)羰基]-(S)精氨酸，N-乙酸盐。
4.制备权利要求2的组合物制剂的方法，其特征是，使所述缓激肽拮抗剂与至少一种抗病毒药与任选的适当助剂和/或载体共同制成适宜的剂型。
CN94113434A 1993-12-31 1994-12-29 缓激肽拮抗剂在制备治疗病毒性疾病的药物用途 Expired - Lifetime CN1119171C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4345062A DE4345062A1 (de) 1993-12-31 1993-12-31 Verwendung von Bradykinin-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Viruserkrankungen
DEP4345062.8 1993-12-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1108138A CN1108138A (zh) 1995-09-13
CN1119171C true CN1119171C (zh) 2003-08-27

Family

ID=6506576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN94113434A Expired - Lifetime CN1119171C (zh) 1993-12-31 1994-12-29 缓激肽拮抗剂在制备治疗病毒性疾病的药物用途

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5789383A (zh)
EP (1) EP0661058B1 (zh)
JP (1) JP3828593B2 (zh)
KR (1) KR100358822B1 (zh)
CN (1) CN1119171C (zh)
AT (1) ATE255417T1 (zh)
AU (1) AU696629B2 (zh)
BR (1) BR9405308A (zh)
CA (1) CA2138933C (zh)
DE (2) DE4345062A1 (zh)
DK (1) DK0661058T3 (zh)
ES (1) ES2211874T3 (zh)
FI (1) FI117320B (zh)
HU (1) HU226374B1 (zh)
IL (1) IL112183A (zh)
MY (1) MY112888A (zh)
NO (1) NO317660B1 (zh)
PT (1) PT661058E (zh)
RU (1) RU2228195C2 (zh)
UA (1) UA41326C2 (zh)
ZA (1) ZA9410381B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2737408B1 (fr) 1995-07-31 1997-09-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de bradykinine dans une composition cosmetique, pharmaceutique ou dermatologique et composition obtenue
DE19612067A1 (de) * 1996-03-27 1997-10-02 Hoechst Ag Verwendung von Bradykinin-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von chronisch fibrogenetischen Lebererkrankungen und akuten Lebererkrankungen
WO2016170382A1 (en) * 2015-04-23 2016-10-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Pharmaceutical compositions comprising a bradykinin 2 receptor antagonist for prevention or treatment of impaired skin wound healing
CN109563144B (zh) 2016-06-01 2023-03-28 雅斯娜 化合物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1097417A (zh) * 1993-04-28 1995-01-18 藤沢药品工业株式会社 新的杂环化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE63490B1 (en) * 1988-11-24 1995-05-03 Hoechst Ag Peptides having bradykinin antagonist action
MX9100717A (es) * 1990-08-24 1992-04-01 Syntex Inc Antagonistas de la bradiquinina
CZ203693A3 (en) * 1991-04-01 1994-07-13 Cortech Bradykinin antagonists
CA2106762C (en) * 1991-04-19 2000-10-10 Donald J. Kyle Bradykinin antagonist peptides
ES2123556T3 (es) * 1991-04-19 1999-01-16 Scios Nova Inc Peptidos de tipo bradiquinina.
US5240694A (en) * 1991-09-23 1993-08-31 University Of Virginia Combined antiviral and antimediator treatment of common colds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1097417A (zh) * 1993-04-28 1995-01-18 藤沢药品工业株式会社 新的杂环化合物

Also Published As

Publication number Publication date
FI950010A (fi) 1995-07-01
ZA9410381B (en) 1995-08-29
EP0661058A1 (de) 1995-07-05
HU9403783D0 (en) 1995-02-28
DK0661058T3 (da) 2004-04-05
RU94045140A (ru) 1996-10-20
JPH07206703A (ja) 1995-08-08
AU8179194A (en) 1995-07-13
JP3828593B2 (ja) 2006-10-04
HUT71422A (en) 1995-11-28
EP0661058B1 (de) 2003-12-03
FI117320B (fi) 2006-09-15
DE59410340D1 (de) 2004-01-15
IL112183A (en) 2001-01-11
NO945094D0 (no) 1994-12-30
KR100358822B1 (ko) 2003-01-24
NO317660B1 (no) 2004-11-29
PT661058E (pt) 2004-04-30
CA2138933A1 (en) 1995-07-01
ATE255417T1 (de) 2003-12-15
AU696629B2 (en) 1998-09-17
KR950016779A (ko) 1995-07-20
BR9405308A (pt) 1995-09-19
RU2228195C2 (ru) 2004-05-10
HU226374B1 (en) 2008-10-28
NO945094L (no) 1995-07-03
US5789383A (en) 1998-08-04
ES2211874T3 (es) 2004-07-16
FI950010A0 (fi) 1995-01-02
IL112183A0 (en) 1995-03-15
UA41326C2 (uk) 2001-09-17
CA2138933C (en) 2010-02-23
CN1108138A (zh) 1995-09-13
MY112888A (en) 2001-10-31
DE4345062A1 (de) 1995-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2015320545B2 (en) Peptidomimetic macrocycles and formulations thereof
AU2018202986A1 (en) ANG-(1-7) derivative oligopeptides and methods for using and producing the same
JP2003530297A (ja) Ｖｉｐアンタゴニストを用いる併用療法
CN1342085A (zh) 通过p－选择素配体(psgl)拮抗剂抑制细胞素t细胞的分化
CN1119171C (zh) 缓激肽拮抗剂在制备治疗病毒性疾病的药物用途
EP2127665A1 (en) Exenatide and dalargin-based medicinal preparation for treating pancreatic diabetes
JP2001511124A (ja) エイズ治療薬としての、プロテアーゼ阻害剤およびリバーストランスクリプターゼ阻害剤との３剤組み合わせ物におけるキノキサリン
RU2313364C2 (ru) Способы индукции длительного иммунного ответа
EP0488718B1 (en) Immunostimulant agent containing interleukin-2 and 5'-deoxy-5-fluorouridine
US10729747B2 (en) Methods and compositions for modulating myofibroblast activities
EP0728481A2 (de) Verwendun von Chinoxalinen in Kombination mit Protease-Inhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen
WO2009079338A1 (en) Treatment of melanoma with alpha thymosin peptides in combination with an antineoplastic heat shock apoptosis activator (hsaa)
JP2006500324A (ja) ビタミン、金属塩、およびインスリンまたは成長ホルモンを含有する治療用の組成物
EP0666755B1 (en) Inhibition of hiv-infection
US6869925B1 (en) Inhibition of retrovirus infection
WO2005112639A2 (en) Treatment or prevention of respiratory viral infections with immunomodulator compounds
US12144843B2 (en) Methods and compositions for modulating myofibroblast activities
JPH10130163A (ja) アルツハイマー病の治療および予防用医薬の製造のためのブラジキニン拮抗薬の使用
US20030027760A1 (en) Composition and methods to improve neural outcome
US20240358669A1 (en) Methods for treating pancreatic cancer
AP132A (en) Improved formulation of low-dose interferon alpha.
KR100293299B1 (ko) 레트로비루스억제제배합물
JP2003531126A (ja) 糸球体硬化症および腎不全に対する治療薬または予防薬としてのデス−アスパラギン酸塩−アンジオテンシンｉの使用
WO2004032953A1 (en) Treatment of allergic conditions by use of il 21
CN1747742A (zh) 缓激肽－b2受体拮抗剂用于治疗骨关节炎的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CX01 Expiry of patent term

Expiration termination date: 20141229

Granted publication date: 20030827