CN111909223A - 环二核苷酸共价修饰物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种环二核苷酸共价修饰物及其制备方法和应用。具体涉及一种在式SF所示化合物上连接连接臂的方法，该方法为在所述式SF所示化合物的磷硫酰中的S上连接所述连接臂，
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及一种环二核苷酸共价修饰物及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤免疫治疗目前已逐渐发展成为癌症治疗的重要且极具潜力的方向。在免疫治疗中，如何有效增强肿瘤微环境免疫反应、缓解免疫耐受是关乎治疗效果的核心问题。作为近期发现的全新模式识别受体，干扰素基因刺激蛋白(stimulator of interferon genes，STING)通路已经吸引了众多大型药企的研发兴趣。诺华、默克和百时美施贵宝等公司相继投资开发STING通路激动剂应用于肿瘤临床免疫治疗。STING蛋白位于内质网上且高表达于T细胞和抗原提呈细胞，可以被其天然激动剂环二核苷酸(cyclic dinucleotides,CDNs)激活，从而促进下游宿主防御基因的转录翻译包括I型干扰素和其他促炎细胞因子。基于此，环二核苷酸可以作为治疗试剂或疫苗佐剂的理想选择。然而CDNs磷酸二酯的负电荷和易被酯酶水解的特性极大地阻碍其临床应用价值。因此设计和开发合适的方法提高环二核苷酸稳定性及跨膜效率具有重要的研究价值。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一，提供了一种环二核苷酸共价修饰物及其制备方法和应用，该环二核苷酸共价修饰物可以作为一种新型的STING激动剂，用于激活STING通路，从而可以治疗试剂或者疫苗佐剂。具体提供了一种在式SF所示化合物上连接连接臂的方法。
对环二核苷酸进行化学修饰提高其稳定性和脂溶性是当前改善其药物特性的重点研发方向之一。其中，磷硫酰化和羟基氟代是最具代表性的化学修饰类型。发明人在研究过程中发现，可以通过对环二核苷酸进行磷硫酰化修饰可有效提高其抵抗磷酸酯酶的水解；而且通过引入氟原子，氟原子强烈的吸电子特性则可增强环二核苷酸的脂溶性及稳定性。通过这些修饰可以提高环二核苷酸的稳定性。同时发明人还发现，尽管磷硫酰化合羟基氟代修饰能够提高环二核苷酸的稳定性，但是其对改善环二核苷酸跨膜效率依然是不足，因此需要设计和开发合适的递送载体来进一步提升环二核苷酸对于STING通路的刺激效率。
常规递送方法都是用高分子、脂质体等载体非共价包裹负载。非共价负载存在着物理均一性不足、包裹的环二核苷酸快速释放的特性。过快的释放速度会引起STING通路的高强度活化，不利于其在疫苗佐剂等领域的应用。同时高度活化有可能进一步导致细胞因子风暴副作用的发生，危及生命健康。而共价负载则可在一定程度上避免上述情况的发生，因而开发环二核苷酸共价负载方法具有重要的应用价值。而当前关于环二核苷酸共价连接方法很少，主要是用来进行生物素连接，且很少涉及连接分子的STING通路活性测试。那么如何选择合适的连接位点、设计高效的连接方法且不影响环二核苷酸活性是开发环二核苷酸共价负载需要解决的核心问题。
寡聚核苷酸中磷酸酯的磷硫酰化是提高核苷酸链酶稳定性的常用方法。现有文献表明磷硫酰中的巯基可以与α-卤代化合物进行高效反应，因此我们形成了用α卤代连接臂与磷硫酰化环二核苷酸反应实现化学连接的构想。但2位羟基的存在会发生分子内亲核取代反应导致连接臂离去。为了解决这个问题，利用液相一瓶法设计和合成了一类新型共价修饰的环二核苷酸(cyclic dinucleotides,CDNs)。所提供的同侧2位羟基用氟原子取代可以完全避免磷硫酰上分子内的亲核取代反应，从而使连接臂稳定存在，由此可以显著激活抗原提呈细胞。同时采用对羟甲基苄溴作为模型连接臂进行连接及活性验证。实验研究表明通过对环二核苷酸进行共价修饰和连接，能够提高环二核苷酸的稳定性和跨膜效率，且对环二核苷酸的活性无影响。该连接方法可以应用于连接其他活性分子或共价负载等，具有广泛的应用前景。
为此，根据本发明的一个方面，本发明提出了一种在式SF所示化合物上连接连接臂的方法，根据本发明的实施例，在所述式SF所示化合物的磷硫酰中的S上连接所述连接臂，
发明人发现，通过在式SF所示化合物的磷硫酰中的S上连接所述连接臂，对于对式SF化合物活性的影响很小，而且在磷硫酰中的S上连接连接臂可以用于共价连接目标单元如合成联合佐剂、高分子共价负载、荧光标记等方面。
根据本发明的具体实施例，上述方法具体包括：使所述式SF所示化合物的S基团与卤代物通过亲核取代反应，以便生成所述连接臂。发明人利用磷硫酰中的S与卤代物亲核取代反应保证连接臂的位点连接的准确性和唯一性，从而使连接臂稳定存在，由此用于共价连接目标单元。
根据本发明的一个实施例，所述卤代物为α卤代物。根据本发明的具体实施例，α卤代物可以为苄卤或卤乙酰基，如对溴甲基苄基醇、对溴甲基苯甲酸、碘代乙酰氨基等。这些连接臂均可以与式SF化合物高效反应，且连接臂对侧的基团可以方便用于共价连接目标单元。
根据本发明的具体实施例，上述式SF所示化合物的中B1或B2各自独立地为碱基；
X选自于-H，-OH，-F；Y选自于-OH、-SH。具体地，所述碱基选自于天然碱基或者非天然碱基，所述天然碱基选自于碱基A、碱基G、碱基C、碱基T、碱基U。
根据本发明的具体实施例，上述式SF所示化合物是通过下述步骤制备获得：
(1)使式S1所示化合物发生脱保护反应，以便获得式S2所示化合物；
(2)使式S2所示化合物和式S3所示化合物发生磷酰化反应，以便获得式S4所示化合物；
(3)使式S4所示化合物和DDTT、二氯乙酸发生氧化和脱保护反应，以便获得式S5所示化合物；
(4)使式S5所示化合物与环化试剂、氧化剂发生亲核取代和氧化反应，以便获得式S6所示化合物；
(5)使式S6所示化合物与叔丁胺发生亲核取代反应，以便获得式S7所示化合物；
(6)使式S7所示化合物和甲胺和氢氟酸三乙胺盐发生脱保护反应，以便获得式SF所示化合物；
其中，式S1所示化合物、式S2所示化合物、式S3所示化合物、式S4所示化合物、式S5所示化合物、式S6所示化合物分别如下所示：
其中，各化合物中L1，L2分别独立地为碱基保护基，优选地，各化合物中L1，L2分别独立地为
n为2，Z选自硅羟基、F。
根据本发明的具体实施例，步骤(4)中，所述环化试剂为5,5-二甲基-2-氯-1,3,2-二氧磷杂己内酰磷酸酯；所述氧化剂为选自碘或3H-1,2-苯并二硫醇-3-酮1,1-二氧化物中的至少一种。
根据本发明的具体实施例，步骤(1)中使式S1所示化合物和吡啶-三氟乙酸盐、叔丁胺、二氯乙酸发生所述脱保护反应，所述脱保护反应在室温条件下进行。
根据本发明的具体实施例，步骤(2)中所述磷酰化反应在无水条件下进行。
根据本发明的具体实施例，步骤(3)中所述氧化和脱保护反应在室温条件下进行。
根据本发明的具体实施例，步骤(4)中所述亲核取代和氧化反应在室温条件下进行。
根据本发明的具体实施例，步骤(5)中所述亲核取代反应在室温条件下进行。
根据本发明的具体实施例，步骤(6)中所述脱保护反应在油浴50摄氏度条件下进行。
由此，本发明通过上述方法，利用液相一瓶法设计和合成了一类新型共价修饰的环二核苷酸(cyclic dinucleotides,CDNs)。所提供的同侧2位羟基用氟原子取代可以完全避免磷硫酰上分子内的亲核取代反应，从而使连接臂稳定存在，由此可以显著激活抗原提呈细胞。虽然，寡聚核苷酸中磷酸酯的磷硫酰化是提高核苷酸链酶稳定性的常用方法。现有文献表明磷硫酰中的巯基可以与α-卤代化合物进行高效反应。但是实际上用α卤代连接臂与磷硫酰化环二核苷酸反应时，2位羟基的存在会发生分子内亲核取代反应导致连接臂离去。为此，本发明的发明人自己利用液相一瓶法设计和合成了一类新型共价修饰的环二核苷酸(cyclic dinucleotides,CDNs)，即前面实施例所述的制备SF所示化合物的方法。在该方法制备得到的SF化合物上通过亲和取代连接连接臂可以有效解决2位羟基的存在会发生分子内亲核取代反应导致连接臂离去的问题。
根据本发明的另一方面，本发明提出了一种化合物，该述化合物是利用前面所述方法在式SF所示化合物上连接连接臂后获得。该化合物可以用于后续其他靶向分子的共价连接或共价负载，且对于CDNs化合物活性影响很小。
根据本发明的又一方面，本发明还提出了一种药物组合物，该药物组合物包括：化合物；和药学上可接受的辅料、载体、赋形剂、溶媒或它们的组合，该化合物为前面实施例所述的化合物，即在连接有连接臂的SF化合物。该化合物具体也可以用下面的式I所示化合物进行表示：
根据本发明的又一方面，本发明还提出了上述化合物在制备药物中的用途，所述药物用于免疫疾病的治疗。
根据本发明的具体实施例，所述药物用于治疗肿瘤或者用于抗病毒、抗菌；
根据本发明的具体示例，所述药物用于激活干扰素基因刺激蛋白。
根据本发明的又一方面，本发明还提出了一种药物联合，该药物联合包括：前面实施例所述的化合物和至少一种用于治疗免疫疾病的药物。
根据本发明的具体实施例，所述至少一种用于治疗免疫疾病的药物选自免疫检查点阻断抗体、免疫刺激剂、疫苗、嵌合抗原受体T细胞、放射性疗法和化疗药物中的至少一种。
根据本发明的实施例，所述至少一种用于治疗免疫疾病的药物选自免疫检查点阻断抗体、免疫刺激剂、疫苗、嵌合抗原受体T细胞、放射性疗法和化疗药物中的至少一种。免疫检查点是人体免疫系统中的保护因子，其可以防止T细胞过度激活而导致的炎症损伤等。肿瘤细胞可以利用这一机制来逃脱人体免疫监视与杀伤，进而促进其自身生长。免疫检查点阻断抗体通常也可以称为免疫检查点抑制抗体，是通过抑制免疫检查点活性，激活T细胞对肿瘤的免疫应答，从而发挥抗肿瘤的作用。所提供的免疫检查点阻断抗体例如可以为抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体。所提供的免疫刺激剂例如可以为CpG、咪唑喹啉和单磷脂酰A。所提供的放射性疗法和化疗药物可以为阿霉素、紫杉醇和顺铂等等。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1是根据本发明的实施例提供的不同处理组鼠源巨噬细胞的活化效果图。
图2是根据本发明的实施例提供的经过不同化合物处理后细胞的流式检测结果图。
图3是根据本发明的实施例提供的经过不同化合物处理后小鼠体内抗体的流式结果图。
具体实施方式
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
定义或一般术语
术语“包含”、“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；PrinciplesofAsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,JeffreyAubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral SeparationTechniques:A Practical Approach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1～6烷基”特别指各自独立的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”，则应该理解，该“烷基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
术语“药学上可接受的”是指当给人施用时生理上可耐受的并且一般不产生过敏或相似不适当的反应，例如肠胃不适、眩晕等的分子实体和组合物。优选地，本文所用的术语“药学上可接受的”是指联邦监管机构或国家政府批准的或美国药典或其他一般认可的药典上列举的在动物中、更特别在人体中使用的。
术语“载体”指与所述化合物一同施用的稀释剂、辅剂、赋形剂或基质。这些药物载体可以是无菌液体，例如水和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水和水性溶液盐水溶液和水性葡萄糖与甘油溶液优选用作载体、特别是可注射溶液。适宜的药物载体描述于E.W.Martin的“Remington′s PharmaceuticalSciences”中。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,NewYork；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",JohnWiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
“异构体”为具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”为仅仅原子的空间排列方式不同的异构体。如本文使用的术语“异构体”包括任何和所有的几何异构体和立体异构体。例如，“异构体”包括顺式和反式异构体、E-和Z-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(d)异构体、(l)-异构体、其外消旋混合物、及落入本说明书范围的其它其混合物。
本发明的“水合物”是指本发明所提供的化合物或其盐，其还包括化学量或非化学当量通过非共价分子间力结合的水，也可说是溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。
本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
化合物可存在多种不同几何异构体和互变异构体，所述式(I)-式(III)化合物包括所有此类形式。为避免疑惑，当化合物以几种几何异构体或互变异构体之一存在并且只具体描述或显示一种时，显然所有其它形式包括在式(I)-式(III)中。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为本发明所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明化合物的各种药学上可接受的盐形式都是有用的。术语“药学上可接受的盐”是指那些盐形式对于制药化学家而言是显而易见的，即它们基本上无毒并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄。其他因素，在性质上更加实用，对于选择也很重要，这些是：原材料的成本、结晶的容易、产率、稳定性、吸湿性和结果原料药的流动性。简单地讲，药物组合物可以通过有效成分与药学上可接受的载体制备得到。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，硝酸盐等，和有机酸盐如乙酸盐，丙酸盐，乙醇酸盐，草酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，枸橼酸盐，苯甲酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，甲苯磺酸盐，磺基水杨酸盐等，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。
其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐、等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。
本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。胺盐，例如但不限于N,N’-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，氨，二乙醇胺和其它羟烷基胺，乙二胺，N-甲基还原葡糖胺，普鲁卡因，N-苄基苯乙胺，1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1’-基甲基-苯并咪唑，二乙胺和其它烷基胺，哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱土金属盐，例如但不限于钡，钙和镁；过渡金属盐，例如但不限于锌。
在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，结构是占优的。
本发明所使用的任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另有说明，都以它们通常使用的、公认的缩写为准，或参照IUPAC-IUB Commission on BiochemicalNomenclature(参见Biochem.1972，11：942-944)。
本发明提供药物组合物，包含治疗有效量的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料、载体、赋形剂、溶媒或它们的组合。当本发明的化合物以药物的形式施用于哺乳动物例如人时，其可以以化合物本身的形式被给予或者可以以含有例如0.1至99.5％(更优选0.5至90％)活性成分以及药学可接受的载体的药物组合物的形式被给予。
“联合”表示在单个剂量单位形式中的固定组合或用于组合施用的部分的药盒，其中本发明公开化合物和组合伴侣(治疗肿瘤疾病、艾滋病、炎症反应以及免疫缺陷疾病的药物)可以在同一时间独立施用或者可以在一定的时间间隔内分别施用，特别是使联合合伴侣表现出合作、例如协同作用。如本文所用的术语“药物组合物”表示将一种以上活性成分混合或组合所得到的产品，并且既包括活性成分的固定组合也包括非固定组合。术语“固定联合”表示活性成分如本发明公开化合物和组合伙伴以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定联合”表示活性成分如本发明公开化合物和组合伙伴均作为单独实体同时、共同或无特定时间限制地先后施用于患者。
措辞“药学可接受的载体”在本领域中是公认的，包括适于将本发明的化合物施用于哺乳动物的药学可接受的材料、组合物或载体。所述载体包括参与携带主题物质或将其从一个器官或机体的一部分转移到另一个器官或机体的另一部分的液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。各载体在与制剂中的其它成分相容和对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可用作药学可接受的载体的材料的一些实例包括：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡类；油类，如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等张盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；和药物制剂中所用的其它无毒的可相容的物质。
在组合物中也可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
药学可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、棓酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的药物组合物包括适于口服、鼻、局部、口含、舌下、直肠和/或胃肠外施用的那些。制剂可以方便地以单位剂型形式存在并且可以通过药学领域公知的任何方法来制备。可以与载体物质组合来制备单剂量形式的活性成分的量一般是产生治疗作用的化合物的量。一般而言，以百分之一为单位，该量为约1％至约99％活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10至约30％。
术语“治疗”用于指获得期望的药理学和/或生理学效果。所述效果就完全或部分预防疾病或其症状而言可以是预防性的，和/或就部分或完全治愈疾病和/或疾病导致的不良作用而言可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖哺乳动物、特别是人的疾病，包括：(a)在容易患病但是尚未确诊得病的个体中预防疾病或病症发生；(b)抑制疾病，例如阻滞疾病发展；或(c)缓解疾病，例如减轻与疾病相关的症状。本文使用的“治疗”涵盖将药物或化合物给予个体以治疗、治愈、缓解、改善、减轻或抑制个体的疾病的任何用药，包括但不限于将含本文所述化合物的药物给予有需要的个体。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照本领域常用的技术手段进行。
实施例1
1、SF1的化学合成
采用亚磷酰胺液相一瓶法合成策略，合成路线如下面所示。第一部分全保护的亚磷酰胺单体D1(0.5mmol)经过pyridine-TFA(吡啶-三氟乙酸盐，0.6mmol)、水(18μL)和t-BuNH2(叔丁胺，2.5mL)处理后，亚磷酰胺变为亚磷酸；进一步用DCA(二氯乙酸，6mL6％DCA二氯甲烷溶液)脱除DMTr(4,4'-二甲氧基三苯甲基)保护基后裸露出6位羟基，得到化合物D2。第二部分的亚磷酰胺单体D3(0.6mmol)通过活泼的三价磷与第一部分亚磷酸单体的6位羟基反应(D4)，经过DDTT(3-((dimethylaminomethylidene)-amino)-3H-1,2,4-dithiazole-5-thione，0.55mmol)氧化30min后，形成二核苷酸硫代磷酸酯。同样用DCA(8mL 6％DCA二氯甲烷溶液)脱掉第二个DMTr保护基(D5)，通过加入环化试剂DMOCP(5,5-二甲基-2-氯-1,3,2-二氧磷杂己内酰磷酸酯，1.75mmol)实现6位羟基与亚磷酸的环化连接。后续加入碘(165mg)实现亚磷酸酯的氧化，分别可以得到磷酸酯和磷硫酰(D6)。最后通过叔丁胺(2.5mL)、甲胺(10mL)和氢氟酸三乙胺盐(0.83mL)脱除剩余其他保护基，在丙酮中结晶即可得到对应的环二核苷酸产物SF1。产率约为40％。1H NMR(400M,D2O)δ8.26–7.71(m,2H),6.38–5.87(m,2H),5.86–5.45(m,2H),4.58–4.32(m,4H),4.07(d,J＝11.1Hz,2H).31P NMR(400M,D2O)δ55.35,54.96,-1.05.19F NMR(400M,D2O)δ-122.42,-130.51.ESI-HRMS(负电模式):C20H22FN10O12P2S-[M-H]-理论值707.0604；实测值707.0606。
2、SF1与α-卤代连接臂共价连接
将SF1溶于DMF，加入2倍当量对羟甲基苄溴，反应2小时，通过液相分离即可得到产物，分离梯度2-40％的B流动相，30min，Rt＝17.5min，其中A流动相为100％乙腈，B流动相为三乙胺乙酸盐缓冲液(pH＝7)。ESI-HRMS(负电模式):C28H30FN10O13P2S-[M-H]-理论值827.1168，实测值827.1164。
实施例2
SF1鼠源巨噬细胞活化评价
采用鼠源巨噬细胞J774A.1作为评价细胞系。SF1刺激浓度10μM，孵育时间14h，之后用PE-anti CD86(活化标记物)抗体染色标记进行流式分析，评价化合物的刺激效果。设置双硫代CDG(dithio CDG)，目前临床实验用的是双硫的形式CDN)作为对照组。鉴于环二核苷酸的跨膜效果比较差，我们同时测定了在有转染试剂和无转染试剂条件下的活化效果。
其结果如图1所示，图1左图中横坐标代表荧光强度，纵坐标代表细胞数；图1右图中横坐标代表实验对象，纵坐标代表CD86-PE平均荧光强度，其中dithio CDG+lipo代表使用转染试剂预处理dithio CDG，SF1+lipo代表使用转染试剂预处理SF1。结果表明SF1能有效活化抗原提呈细胞，在有转染试剂促进跨膜的帮助下刺激效果更加显著，且两种条件下SF1活性都好于dithio CDG。
实施例3
体内体外BM1与SF1刺激效果比较
为了比较连接臂连接后结构的活性，对所制备的化合物在细胞层面和小鼠层面进行了评价。细胞层面采用采用鼠源巨噬细胞J774A.1作为评价细胞系。SF1和BM1刺激浓度10μM，转染试剂预处理，孵育时间14h，之后用PE-anti CD86(活化标记物)抗体染色标记进行流式分析，评价化合物的刺激效果。
其结果如图2所示，结果表明在细胞层面上来说，式SF1所示化合物的效果好于式BM1所示化合物。
为了进一步评价BM1，我们采用雌性C57BL/6小鼠进行体内评价。使用式SF1所示化合物、式BM1所示化合物(20nmol)对小鼠进行腹腔免疫。20小时后取小鼠脾脏研磨分散成单细胞，使用anti-CD11c(树突细胞标志物)、anti-F4/80(巨噬细胞标记物)和anti-CD86抗体进行染色标记和流式分析。
其结果如图3所示，结果表明在体内条件下，式BM1所示化合物和式SF1所示化合物具有同等的刺激活化效果，说明该连接方法和位点可以适用于环二核苷酸的各类共价应用。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (11)
1.一种在式SF所示化合物上连接连接臂的方法，其特征在于，在所述式SF所示化合物的磷硫酰中的S上连接所述连接臂，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括：使所述式SF所示化合物的S基团与卤代物通过亲核取代反应，以便生成所述连接臂产物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述卤代物为α卤代物，任选地，所述α卤代物为苄卤或卤乙酰基。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述式SF所示化合物的中B1或B2各自独立地为碱基；X选自于-H，-OH，-F；Y选自于-OH、-SH；
任选地，所述碱基选自于天然碱基或者非天然碱基，所述天然碱基选自于碱基A、碱基G、碱基C、碱基T、碱基U。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式SF所示化合物通过下述步骤制备获得：
(1)使式S1所示化合物发生脱保护反应，以便获得式S2所示化合物；
(2)使式S2所示化合物和式S3所示化合物发生磷酰化反应，以便获得式S4所示化合物；
(3)使式S4所示化合物和DDTT、二氯乙酸发生氧化和脱保护反应，以便获得式S5所示化合物；
(4)使式S5所示化合物与环化试剂、氧化剂发生亲核取代和氧化反应，以便获得式S6所示化合物；
(5)使式S6所示化合物与叔丁胺发生亲核取代反应，以便获得式S7所示化合物；
(6)使式S7所示化合物和甲胺和氢氟酸三乙胺盐发生脱保护反应，以便获得式SF所示化合物；
其中，式S1所示化合物、式S2所示化合物、式S3所示化合物、式S4所示化合物、式S5所示化合物、式S6所示化合物分别如下所示：
其中，各化合物中L1，L2分别独立地为碱基保护基，优选地，各化合物中L1，L2分别独立地为
n为2，Z选自硅羟基、F。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述环化试剂为5,5-二甲基-2-氯-1,3,2-二氧磷杂己内酰磷酸酯；
所述氧化剂为选自碘或3H-1,2-苯并二硫醇-3-酮1,1-二氧化物中的至少一种。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(1)中使式S1所示化合物和吡啶-三氟乙酸盐、叔丁胺、二氯乙酸发生所述脱保护反应，所述脱保护反应在室温条件下进行；
任选地，步骤(2)中所述磷酰化反应在无水条件下进行；
任选地，步骤(3)中所述氧化和脱保护反应在室温条件下进行；
任选地，步骤(4)中所述亲核取代和氧化反应在室温条件下进行；
任选地，步骤(5)中所述亲核取代反应在室温条件下进行；
任选地，步骤(6)中所述脱保护反应在油浴50摄氏度条件下进行。
8.一种化合物，其特征在于，所述化合物是通过权利要求1-7任一项所述方法在式SF所示化合物上连接连接臂后获得。
9.一种药物组合物，其特征在于，包括：
化合物；和
药学上可接受的辅料、载体、赋形剂、溶媒或它们的组合，
所述化合物为权利要求8所述的化合物。
10.化合物在制备药物中的用途，所述化合物为权利要求8所述的化合物，所述药物用于免疫疾病的治疗；
任选地，所述药物用于治疗肿瘤或者用于抗病毒、抗菌；
任选地，所述药物用于激活干扰素基因刺激蛋白。
11.一种药物联合，其特征在于，包括：
权利要求8所述的化合物；和
至少一种用于治疗免疫疾病的药物；
任选地，所述至少一种用于治疗免疫疾病的药物选自免疫检查点阻断抗体、免疫刺激剂、疫苗、嵌合抗原受体T细胞、放射性疗法和化疗药物中的至少一种。
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