CN111867666B - 经皮吸收片的制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种经皮吸收片的制造方法，其降低制造设备的成本，并且防止制剂或其原材料、中间体的劣化。在无菌环境下，将填充有第1聚合物溶解液的模具收纳于干燥用容器中，在无菌环境外，干燥收纳于干燥用容器中的模具的第1聚合物溶解液，在从电子束源朝向收纳有模具的干燥用容器的表面照射电子束时，在连接电子束源和针状凹部的直线上的位置配置有屏蔽电子束的屏蔽件。

Description

经皮吸收片的制造方法

技术领域

本发明涉及一种经皮吸收片的制造方法，尤其涉及一种使用形成有针状凹部的模具通过形状转印而制造经皮吸收片的方法。

背景技术

已知一种形成有含药剂的高纵横比的针状凸部的经皮吸收片。经皮吸收片通过粘贴于皮肤等活体表面，能够将针状凸部的药剂给药到活体内。

在形成有针状凸部的倒置型即针状凹部的模具的针状凹部内填充含药剂的溶液并干燥溶剂之后，进而，将赋形剂溶液填充于模具的针状凹部内并干燥溶剂，通过从模具剥离而制造出经皮吸收片(参考专利文献1、2)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2010-233674号公报

专利文献2：日本特开2011-206178号公报

发明内容

发明要解决的技术课题

由于经皮吸收片是医药品，因此在模具的针状凹部内填充含药剂的溶液的工序被要求在使用无菌室等设备的无菌环境下进行制造。然而，若在无菌环境下进行制造经皮吸收片的所有工序，则需要扩充用于无菌环境下的设备，因此存在设备成本及制造成本增加的课题。

另一方面，为了降低制造成本，可以考虑将填充有溶液的模具密封在干燥用容器中，并在无菌环境外干燥溶液的溶剂的工序。然而，在干燥之后重新搬入到无菌环境的情况下，在重新搬入之前，需要对干燥用容器的表面进行灭菌。在此，若使用电子束进行灭菌，则存在溶液中所包含的针状凹部内部的制剂、或其原材料、中间体劣化的问题。

本发明是鉴于这种情况完成的，其目的在于提供一种经皮吸收片的制造方法，其降低制造设备的成本，并且防止制剂或其原材料、中间体的劣化。

用于解决技术课题的手段

为了实现上述目的，经皮吸收片的制造方法的一方式，其具有：第1填充工序，在无菌环境下，在具有针状凹部的模具的针状凹部中填充含药剂的第1聚合物溶解液；收纳工序，在无菌环境下，将填充有第1聚合物溶解液的模具收纳于干燥用容器中；搬出工序，将收纳有模具的干燥用容器搬出到无菌环境外；干燥工序，在无菌环境外，干燥收纳于干燥用容器中的模具的第1聚合物溶解液；电子束照射工序，从电子束源向收纳有模具的干燥用容器的表面照射电子束；及搬入工序，在电子束照射工序之后，将干燥用容器搬入到无菌环境，在电子束照射工序中，在连接电子束源和针状凹部的直线上的位置配置有屏蔽电子束的屏蔽件。

根据本方式，通过在无菌环境外进行干燥工序，能够降低制造设备的成本，并且能够防止由电子束引起的制剂或其原材料、中间体的劣化。

优选屏蔽件为干燥用容器。由此，能够适当地防止制剂等的劣化。

优选干燥用容器由屏蔽电子束的电子束屏蔽部和透气部构成，该透气部具有微生物不透过性及透气性，电子束的屏蔽率比电子束屏蔽部相对低，屏蔽件配置在连接透气部和针状凹部的直线上的位置。由此，能够适当地干燥第1聚合物溶解液，并且能够屏蔽电子束以适当地防止制剂等的劣化。

优选电子束屏蔽部由树脂或金属构成。由此，能够屏蔽电子束，并且能够适当地防止制剂等的劣化。

优选透气部由多孔质片材构成。由此，能够适当地干燥第1聚合物溶解液。

优选屏蔽件由多孔质片材构成。由此，能够适当地干燥第1聚合物溶解液，并且能够屏蔽电子束以适当地防止制剂等的劣化。

优选透气部配置在干燥用容器的上表面上，屏蔽件载置于透气部与模具之间。。由此，能够适当地干燥第1聚合物溶解液，并且能够屏蔽电子束以适当地防止制剂等的劣化。

优选在收纳工序之前具备覆盖工序，该覆盖工序用夹具覆盖填充有第1聚合物溶解液的模具的针状凹部，屏蔽件是夹具。由此，能够屏蔽电子束以适当地防止制剂等的劣化。

优选夹具具有连通夹具的内侧和外侧的连通路，连通路与连接电子束源和针状凹部的直线不平行地配置。由此，能够适当地干燥第1聚合物溶解液。

优选夹具由树脂或金属构成。由此，能够屏蔽电子束以适当地防止制剂等的劣化。

在电子束照射工序中，照射于干燥用容器表面的电子束量优选为15kGy。由此，能够对干燥用容器的表面适当地进行灭菌。

在电子束照射工序中，照射于针状凹部的电子束量优选为1mGy以下。由此，能够适当地防止制剂等的劣化。

优选在搬入工序之后具有第2填充工序，该第2填充工序在无菌环境下在模具的针状凹部中填充第2聚合物溶解液。由此，能够适当地制造经皮吸收片。

优选药剂为肽、蛋白质、核酸、多糖类、疫苗、属于水溶性低分子化合物的医药化合物或化妆品成分。由此，能够制造医疗用或化妆品用经皮吸收片。

发明效果

根据本发明，能够降低制造设备的成本，并且能够防止制剂或其原材料、中间体的劣化。

附图说明

图1是经皮吸收片的整体立体图。

图2是模具的制造方法的工序图。

图3是模具的制造方法的工序图。

图4是模具的制造方法的工序图。

图5是经皮吸收片的制造方法的流程图。

图6是对经皮吸收片的制造方法进行说明的图。

图7是对经皮吸收片的制造方法进行说明的图。

图8是表示电子束源和干燥用容器的配置的图。

图9是表示通过电子束照射工序而照射的电子束的示意图。

图10是表示第2干燥工序结束后的模具的图。

图11是用于说明剥离工序的图。

图12是用于说明剥离工序的图。

图13是表示从模具剥离的经皮吸收片的图。

图14是输送用夹具的立体图。

图15是图14的15-15剖视图。

图16是表示通过电子束照射工序而照射的电子束的示意图。

图17是表示通过电子束照射工序而照射的电子束的示意图。

图18是表示通过电子束照射工序而照射的电子束的示意图。

图19是用于说明输送用夹具内部的图。

图20是用于说明输送用夹具内部的图。

图21是用于说明输送用夹具内部的图。

具体实施方式

以下，按照附图，对本发明的优选实施方式进行详细说明。另外，在本说明书中，“～”以包括记载于其前后的数值作为下限值及上限值的含义而被使用。

〔经皮吸收片的制造方法〕

图1是经皮吸收片1的整体立体图。如图1所示，经皮吸收片1由片材部2、配置在片材部2的表面上的多个针状凸部10(也称为微型针或微针)构成。以下，对经皮吸收片1的制造方法进行说明。

(模具的制作)

图2至图4是表示用于制造经皮吸收片的模具(mold)的制作工序的图。如图2所示，首先，制作用于制作模具的原版11。

该原版11的制作方法有两种。第一种方法为，在硅基板上涂布光致抗蚀剂之后进行曝光及显影，接着，通过RIE(Reactive Ion Etching：反应离子蚀刻)等进行蚀刻，由此在原版11的表面制作圆锥的形状部12(针状凸部)的阵列。另外，当进行RIE等蚀刻时，一边使硅基板旋转，一边从倾斜方向进行蚀刻，由此能够形成圆锥的形状部12。

另一种方法为，在镍等金属基板上，使用金刚石车刀等切削工具进行加工，由此在原版11的表面上形成四棱锥等形状部12的阵列。

接着，进行模具的制作。具体而言，如图3所示，由原版11来制作模具13。可以考虑以下方法：能够在模具13上准确地转印原版11的形状并剥离，而且，能够低价制造。

第1种方法为如下方法：使在聚二甲基硅氧烷(例如Dow Corning Corpor ation制造的SYLGARD184)中添加固化剂的硅树脂流入原版11中，并在100℃下进行加热处理并固化之后，从原版11进行剥离。

第2种方法为如下方法：使通过照射紫外线而固化的UV(ultraviolet：紫外线)固化树脂流入原版11中，在氮环境中照射紫外线之后，从原版11进行剥离。

第3种方法为如下方法：使将聚苯乙烯或聚甲基丙烯酸甲酯等塑料树脂溶解于有机溶剂中的物质流入涂布有剥离剂的原版11中，通过干燥而使有机溶剂挥发并固化之后，从原版11进行剥离。

由此，制作出原版11的圆锥或棱锥的倒置形状即针状凹部15以二维方式排列的模具13。将如此制作的模具13示于图4中。另外，在上述任一种方法中，模具13可以容易制作任意次数。

作为用于模具13的材料，能够使用具有弹性的原材料、金属制原材料。其中，优选为具有弹性的原材料，进一步优选为透气性高的原材料。作为透气性的代表的透氧性优选大于1×10^-12mL/(s·m·Pa)，进一步优选大于1×10^-10mL/(s·m·Pa)。通过将透气性设在上述范围内，能够将存在于模具13的针状凹部15中的空气从模具13侧排出，因此能够制造缺陷少的医疗用经皮吸收片。

作为这种材料，具体而言，能够举出将硅树脂(例如SYLGARD184，1310ST)、UV固化树脂、塑料树脂(例如聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯)熔融或者溶解于溶剂中的物质等。其中，硅橡胶类原材料对基于重复加压的转印具有耐久性，并且与原材料的剥离性良好，因此能够优选使用。并且，作为金属制原材料，能够举出Ni、Cu、Cr、Mo、W、Ir、Tr、Fe、Co、MgO、Ti、Zr、H f、V、Nb、Ta、α-氧化铝、氧化锆、不锈钢(STAVAX材料)等或其合金。

(聚合物溶解液)

对成为经皮吸收片材料1的聚合物树脂的溶解液即聚合物溶解液进行说明。聚合物溶解液有两种：溶液中含药剂的液体(相当于第1聚合物溶解液)；及成为经皮吸收片2的材料，并且不含药剂的底液(相当于第2聚合物溶解液)。

作为使用于聚合物溶解液中的树脂聚合物的原材料，优选使用具有活体相容性的树脂。作为这种树脂，优选使用葡萄糖、麦芽糖、普鲁兰多糖、葡聚糖、软骨素硫酸钠、透明质酸钠、羟丙基纤维素、羟乙基淀粉等糖类、明胶等蛋白质、聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物等生物可降解聚合物。其中，能够优选使用软骨素硫酸钠、羟丙基纤维素或葡聚糖。并且，明胶类原材料与多数的基材具有密合性，作为进行凝胶化的材料也具有牢固的凝胶强度，因此在后述剥离工序中能够使其与基材密合，并能够使用基材从模具剥离聚合物片材。浓度根据材料而不同，但优选设为在溶解液中包含10～50质量％的树脂聚合物的浓度。并且，在溶解中使用的溶剂即使是除了温水以外的溶剂，只要是具有挥发性的溶剂即可，能够使用甲乙酮、醇等。而且，在聚合物树脂的溶解液中，根据用途能够一同溶解用于供给到体内的药剂。

作为聚合物溶解液的制备方法，在使用水溶性高分子(明胶等)的情况下，能够通过将水溶性粉体溶解于水中，并在溶解液中添加药剂而制造。在不易溶解于水的情况下，也可以通过加热而进行溶解。温度根据高分子材料的种类而可以适当地选择，但优选在约60℃以下的温度下进行加热。并且，在使用因热而熔融的高分子(麦芽糖等)的情况下，能够通过加热并溶解原料和药剂而制造。作为加热温度，优选在原料熔融的温度下进行，具体而言，约为150℃。

聚合物树脂的溶解液的粘度优选为2000Pa·s以下，更优选为1000Pa·s以下。通过适当地调整聚合物树脂溶解液的粘度，能够容易将溶解液注入到模具的凹部。并且，含药剂的液体的粘度优选为100Pa·s以下，更优选为10Pa·s以下。

(药剂)

药剂只要具有作为药剂的功能，则不受限定。尤其，优选选自肽、蛋白质、核酸、多糖类、疫苗、属于水溶性低分子化合物的医药化合物及化妆品成分。含药剂的聚合物溶解液中所含有的水溶性高分子物质，优选使用不与所含有的药剂相互作用的水溶性高分子物质。例如，在将蛋白质用作药剂的情况下，若混合带电高分子物质，则导致蛋白质与高分子物质通过静电相互作用而形成缔合物，并凝聚和沉淀。从而，在药剂中使用带电物质的情况下，优选使用羟乙基淀粉、葡聚糖等不带电荷的水溶性高分子物质。

〔经皮吸收片的制造〕

对使用模具13的经皮吸收片的制造方法进行说明。另外，在本说明书中，无菌环境是指“被分类为无菌医药品制造区域的环境监测法的A级的制造区域，具体而言，关于空气的清洁度，在非作业时及作业时0.5μm以上的粒子为3520个/m³以下，5.0μm以上的粒子为20个/m³以下，关于作业时环境微生物的容许基准，关于空中微生物，浮游菌为1CFU(Colonyforming unit：菌落形成单位)以下/m³，落菌为1CFU以下/板，关于表面附着微生物，接触板为1CFU以下/24～30cm²，手套为1CFU以下/5手指”。

以下，对各实施方式进行说明。

＜第1实施方式＞

图5是经皮吸收片的制造方法的流程图。图6及图7是对经皮吸收片的制造方法进行说明的图。

本实施方式所涉及的经皮吸收片的制造方法，其由如下步骤构成：第1填充工序(步骤S12)，在无菌环境下，在具有针状凹部15的模具13的针状凹部15中填充含药剂的第1聚合物溶解液；第1收纳工序(步骤S14)，在无菌环境下，将填充有第1聚合物溶解液的模具13收纳于干燥用容器中；第1搬出工序(步骤S16)，将收纳有模具13的干燥用容器搬出到无菌环境外；第1干燥工序(步骤S18)，在无菌环境外，干燥收纳于干燥用容器中的模具13的第1聚合物溶解液；电子束照射工序(步骤S20)，从电子束源向收纳有模具13的干燥用容器的表面照射电子束；搬入工序(步骤S22)，将干燥用容器搬入到无菌环境；第2填充工序(步骤S24)，在模具13的针状凹部15中填充第2聚合物溶解液；第2收纳工序(步骤S26)；在无菌环境下，将填充有第2聚合物溶解液的模具13收纳于干燥用容器中；第2搬出工序(步骤S28)，将收纳有模具13的干燥用容器搬出到无菌环境外；第2干燥工序(步骤S30)，在无菌环境外，干燥收纳于干燥用容器中的模具13的第2聚合物溶解液；及剥离工序(步骤S32)，从模具13剥离通过干燥第2聚合物溶解液而制造出的经皮吸收片。并且，在电子束照射工序中，在连接电子束源(电子束照射点)和针状凹部15的直线上的位置配置有屏蔽电子束的屏蔽件。

〔第1填充工序：步骤S12〕

第1填充工序是在无菌环境下在模具13的针状凹部15中填充含药剂的第1聚合物溶解液22的工序。

如图6所示，首先，在无菌环境下即无菌室40的内部，准备具有针状凹部的模具13。作为无菌室40，例如能够举出隔离器。模具13预先实施灭菌处理(无菌处理)，以杀死附着于模具13上的细菌。作为灭菌处理，能够举出高压釜或电子束照射。

在该模具13的针状凹部15中填充含药剂的第1聚合物溶解液22。作为填充的方法，可以通过使狭缝喷嘴的前端部接触到模具13而仅填充于针状凹部15。并且，也可以用喷嘴或点胶机等在模具13上涂布第1聚合物溶解液22并使刮板接触到模具13，由此在针状凹部15中填充第1聚合物溶解液22。

〔第1收纳工序：步骤S14〕

第1收纳工序是在无菌环境下将在针状凹部15中填充有第1聚合物溶解液22的模具13收纳于干燥用容器28中的工序。

与模具13同样，干燥用容器28预先实施灭菌处理。如图6所示，干燥用容器28由容器主体24及盖体26构成。容器主体24及盖体26分别由树脂或金属形成，并具有微生物不透过性。容器主体24在上部设置有开口部23。

将第1填充工序后的模具13从开口部23收纳于容器主体24中。在容器主体24中能够收纳多个模具13。然后，由盖体26封闭开口部23，并封闭干燥用容器28的内部空间。为了可靠地进行封闭，容器主体24和盖体26优选通过焊接等而连接。若能够以杂质及细菌等不混入的方式进行封闭，则也可以通过螺钉或螺栓等而连接。由于第1收纳工序在无菌室40的内部进行，因此能够将干燥用容器28的内部设在无菌环境下。

〔第1搬出工序：步骤S16〕

第1搬出工序是将收纳有模具13的干燥用容器28搬出到无菌室40的外部(无菌环境外)的工序。由于模具13收纳于在第1收纳工序中被封闭的干燥用容器28的内部，因此即使将干燥用容器28搬出到无菌室40的外部，干燥用容器28内部的第1聚合物溶解液22也不会被细菌及杂质污染。

〔第1干燥工序：步骤S18〕

第1干燥工序是在无菌环境外干燥收纳于干燥用容器28中的模具13的针状凹部15的第1聚合物溶解液22的工序。

第1干燥工序优选在能够调整温度及湿度的干燥箱中进行。若第1聚合物溶解液22的干燥速度加快，则急剧进行因干燥引起的收缩，难以形成按照针状凹部15的形状的针状凸部10(参考图1)，因此需要缓慢地进行干燥。

第1聚合物溶解液22的干燥需要约3小时，但是根据本实施方式，通过在无菌室40的外部进行第1干燥工序，能够在无菌室40的内部使用下一个模具13进行第1填充工序。从而，无需等待第1干燥工序结束，便能够制造下一个经皮吸收片1，并能够提高生产率。

〔电子束照射工序：步骤S20〕

在通过第1干燥工序而结束干燥第1聚合物溶解液22之后，使干燥用容器28返回到无菌室40的内部。电子束照射工序是在将收纳有模具13的干燥用容器28搬入无菌室40的内部之前，从电子束源50向干燥用容器28的表面照射电子束以对干燥用容器28的表面进行灭菌处理的工序。在电子束照射工序中，在连接电子束源50和针状凹部15的直线上的位置配置有屏蔽电子束的屏蔽件。

图8是表示电子束照射工序中的电子束源50和干燥用容器28的配置的一例的图。在此，从相对于干燥用容器28在等角3个方向上配置的3个电子束源50A、50B及50C向干燥用容器28的表面照射电子束。关于干燥用容器28的支撑方法并不受特别的限定，只要电子束能够照射于干燥用容器28的表面即可。由于电子束容易散射，因此电子束的照射方向无关紧要，能够以图8所示的配置对干燥用容器28的表面进行灭菌。为了灭菌，优选对干燥用容器28的表面照射15kGy(千戈瑞)以上的电子束量，在本实施方式中，对干燥用容器28的表面照射15kGy的电子束量。

图9是表示通过电子束照射工序而照射的电子束的示意图。如图9所示，从电子束源50A射出电子束，15kGy的电子束量照射于盖体26。由此，盖体26被灭菌处理。并且，由于盖体26由树脂或金属形成，因此屏蔽电子束。因此，从电子束源50A射出并照射于针状凹部15的内部的电子束量为1mGy(毫戈瑞)以下。即，盖体26作为在连接电子束源50A和针状凹部15的直线上的位置配置的屏蔽件而发挥功能。由此，能够抑制因电子束照射于针状凹部15内部的已干燥的第1聚合物溶解液22(中间体、制剂)及第1聚合物溶解液22中所包含的药剂(原材料)而引起的不良影响。

并且，虽然在图9中未示出，但是从电子束源50B及50C分别射出电子束，15kGy的电子束量照射于容器主体24。由此，容器主体24被灭菌处理。并且，容器主体24也由树脂或金属形成，因此屏蔽电子束。因此，从电子束源50B及50C射出并照射于针状凹部15内部的电子束量为1mGy以下。即，容器主体24作为在连接电子束源50B及50C和针状凹部15的直线上的位置配置的屏蔽件而发挥功能。由此，能够抑制电子束对针状凹部15内部的第1聚合物溶解液22及第1聚合物溶解液22中所包含的药剂的影响。

另外，在此，使用了多个电子束源50A、50B及50C，但是可以通过一个电子束源50在干燥用容器28的周围移动而从干燥用容器28的多个方向照射电子束，也可以相对于在一个方向上照射电子束的一个电子束源50而变更干燥用容器28的朝向，并从干燥用容器28的多个方向照射电子束。

如此，在本实施方式中，在连接电子束源50和针状凹部15的直线上的位置配置的屏蔽件是干燥用容器28。从而，能够抑制电子束对针状凹部15内部的已干燥的第1聚合物溶解液22及第1聚合物溶解液22中所包含的药剂的影响。

〔搬入工序(步骤S22)〕

搬入工序是在电子束照射工序之后，将已灭菌处理的干燥用容器28搬入到无菌环境的工序。如图7所示，将干燥用容器28搬入无菌室40的内部。由于通过电子束照射工序对干燥用容器28的表面进行灭菌，因此即使干燥用容器28返回到无菌室40的内部，也能够维持无菌室40内部的无菌环境。

〔第2填充工序：步骤S24〕

从搬入到无菌室40内部的干燥用容器28的容器主体24取下盖体26，并从开口部23取出收纳在容器主体24中的模具13。打开的干燥用容器28可以废弃，在能够再利用的情况下，可以再利用。

在模具13的针状凹部15中形成有第1聚合物溶解液22已干燥的层即含药剂的层30。

第2填充工序是在模具13的针状凹部15中填充第2聚合物溶解液32(底液)的工序。作为填充的方法，能够适用通过点胶机进行涂布的方法。并且，除了由点胶机进行的涂布以外，还能够适用由棒涂和旋涂、喷涂等进行的涂布等。

〔第2收纳工序：步骤S26〕

第2收纳工序是在无菌环境下将填充有第2聚合物溶解液32的模具13收纳于干燥用容器28中的工序。与第1收纳工序同样，将第2填充工序后的模具13从开口部23收纳于容器主体24中，并由盖体26封闭开口部23。由此，将干燥用容器28的内部设在无菌环境下。

〔第2搬出工序：步骤S28〕

第2搬出工序是将收纳有模具13的干燥用容器28搬出到无菌室40的外部(无菌环境外)的工序。由于模具13收纳于在第2收纳工序中被封闭的干燥用容器28的内部，因此即使将干燥用容器28搬出到无菌室40的外部，干燥用容器28内部的第2聚合物溶解液32也不会被细菌及杂质污染。

〔第2干燥工序：步骤S30〕

第2干燥工序是在无菌环境外干燥收纳于干燥用容器28中的模具13的针状凹部15的第2聚合物溶解液32的工序。第2干燥工序能够通过与第1干燥工序相同的方法而进行。

第2聚合物溶解液32的干燥需要7～8小时，但是通过在无菌室40的外部进行第2干燥工序，能够在无菌室40的内部进行第1填充工序或第2填充工序。从而，无需等待第2干燥工序结束，便能够制造下一个经皮吸收片1，并能够提高生产率。

图10是表示第2干燥工序结束后的模具13的图。如图10所示，通过第2干燥工序，在模具13中形成由含药剂的层30和不含药剂的层34构成的经皮吸收片36。

如此，无菌室40只要具有进行填充工序(第1填充工序及第2填充工序)及收纳工序(第1收纳工序及第2收纳工序)的空间即可，不需要进行干燥工序(第1干燥工序及第2干燥工序)的空间。从而，在制造设备中，由于能够缩小无菌室40等无菌环境区域，因此能够降低制造设备成本。

〔剥离工序(步骤S32)〕

从干燥用容器28的容器主体24取下盖体26，并从开口部23取出所收纳的模具13。

剥离工序是从模具13剥离经皮吸收片36的工序。分离方法并不受特别限定。当剥离时，理想的是含药剂的层30及不含药剂的层34不弯曲或不折断。

图11及图12是用于说明剥离工序的图。如图11所示，在使形成有粘结性粘结层的片状基板38附着于经皮吸收片36的背面(不含药剂的层34侧的表面)之后，能够以从端部掀开基板38的方式进行剥离。然而，在该方法中，含药剂的层30及不含药剂的层34可能会弯曲，因此如图12所示能够适用如下方法：用吸盘(未图示)将基板38设置于经皮吸收片36上，一边抽吸空气，一边垂直地提拉。

图13是表示从模具13剥离的经皮吸收片36的图。经皮吸收片36由含药剂的层30和实质上不含药剂的层34构成。经皮吸收片36相当于图1所示的经皮吸收片1，由不含药剂的层34的一部分构成片材部2，由含药剂的层30和不含药剂的层34的一部分构成针状凸部10。

如本实施方式，在从模具13剥离纵横比高的针状凸部的结构物的情况下，由于接触面积大，因此施加较强的应力。针状凸部10被破坏，不会从模具13剥离而残留在针状凹部15的内部，所制作出的经皮吸收片有可能具有缺陷。在本实施方式中，优选由容易剥离的材料来构成构成模具13的材料。并且，通过将构成模具13的材料设为弹性高且柔软的材料，能够缓和进行剥离时施加于针状凸部10的应力。

在此，剥离工序在无菌室40的外部进行，但是在无菌室40的内部进行剥离工序的情况下，可以在进行电子束照射工序之后将干燥用容器28搬入无菌室40的内部。

＜第2实施方式＞

在第1实施方式中，直接操作模具13，但是也可以使用搭载模具13的输送用夹具。

图14是输送用夹具60的立体图。图15是图14的15-15剖视图。输送用夹具60由底座部62及盖部64构成。底座部62及盖部64分别由树脂或金属形成。

在底座部62上载置模具13。在将模具13载置于底座部62的状态下，能够进行第1填充工序(步骤S12)及第2填充工序(步骤S24)。

盖部64安装于底座部62，并覆盖模具13的针状凹部15的上表面。盖部64在第1填充工序(步骤S12)之后且第1收纳工序(步骤S14)之前、以及第2填充工序(步骤S24)之后且第2收纳工序(步骤S26)之前被安装(覆盖工序)。模具13在安装有输送用夹具60的盖部64的状态下，在第1收纳工序(步骤S14)及第2收纳工序(步骤S26)中收纳于干燥用容器28中。

在盖部64的顶面设置有在铅垂方向上延伸的多个贯穿孔66(连通路的一例)。贯穿孔66成为干燥时水蒸气的逸出通道。通过适当地设置连通盖部64的贯穿孔66的大小、数量及配置等，能够将第1干燥工序(步骤S18)中的第1聚合物溶解液22的干燥时间、及第2干燥工序(步骤S30)中的第2聚合物溶解液32的干燥时间调整为适当的时间。

输送用夹具60作为电子束的屏蔽件而发挥功能。即使从输送用夹具60的侧面及下表面照射15kGy的电子束量，照射于所搭载的模具13的针状凹部15内部的电子束量也为1mGy以下。

图16是表示通过使用输送用夹具60时的电子束照射工序而照射的电子束的示意图。如图16所示，在干燥用容器28中收纳有搭载于输送用夹具60的多个模具13。

如图16所示，从电子束源50A射出电子束，15kGy的电子束量照射于盖体26。该电子束被盖体26屏蔽。因此，从电子束源50A射出并照射于针状凹部15内部的电子束量为1mGy以下。

＜第3实施方式＞

干燥用容器28的至少一部分可以由微生物不透过性及透气性材料形成。通过由透气性材料形成干燥用容器的一部分，能够适当地干燥第1聚合物溶解液22及第2聚合物溶解液32。并且，通过控制干燥箱内部的压力，能够控制干燥速度。

此外，通过由微生物不透过性材料形成干燥用容器的一部分，能够防止来自干燥用容器28外部的杂质及细菌的混入。从而，即使在将干燥用容器28放置(暴露)于无菌环境外的情况下，干燥用容器28的内部也能够维持无菌环境。

“微生物不透过性”只要是市售的灭菌包装材料(灭菌用袋等)所具有的微生物不透过性的水平即可。从而，可以根据目的从市售的灭菌包装材料中适当地选择微生物不透过性的水平。更具体而言，作为微生物不透过性，优选LRV≥3.0的材料。LRV能够通过下述式求出。

LRV＝log₁₀(A/B)

A：透过材料之前的每1ml的微生物数量

B：透过材料之后的每1ml的微生物数量

LRV越高，微生物所透过的数量越少，因此虽然LRV的上限并不受特别的限定，但是上限优选设为LRV≤9。为了确保这种微生物不透过性，通常，使用孔径为0.2μm的材料。并且，微生物不透过性材料也能够使用针对气体中的微生物使用的材料、以及针对液体中的微生物使用的材料中的任一种材料。

根据目的，透气性水平也能够适当地选择。由于具有透气性，因此能够使通过干燥干燥用容器28的内部而生成的气体逸出到干燥用容器28的外部，并能够促进干燥。作为透气性，例如，优选依据TAPPI T523在23℃、相对湿度85％的条件下测定的透湿度为1500～1640g/m²/24小时的材料，进一步优选为1615g/m²/24小时的材料。

作为具有这种微生物不透过性及透气性的材料，能够使用多孔质片材，具体而言，能够使用高密度聚乙烯无纺布片。高密度聚乙烯无纺布片是随机层叠纤维直径为0.5～10μm的聚乙烯超细长纤维，并仅通过热及压力而结合的片材，例如能够举出杜邦公司制的Tyvek(注册商标)片材。

图17是表示通过电子束照射工序而照射的电子束的示意图。在图17所示的干燥用容器28中，容器主体24(电子束屏蔽部)与以前同样由树脂或金属构成，盖体27(透气部)由多孔质片材构成。通过多孔质片材的盖体27，能够使来自模具13的针状凹部15的蒸发水分逸出到干燥用容器28的外部。

如图17所示，在干燥用容器28中收纳有多个搭载于输送用夹具60的模具13。并且，在盖体27与输送用夹具60之间设置有一片多孔质片材29。

如图17所示，从电子束源50A射出电子束，15kGy的电子束量照射于盖体27。由此，盖体27被灭菌处理。另外，由于盖体27由多孔质片材形成，因此电子束的屏蔽率相对低，无法充分地屏蔽电子束。在没有屏蔽电子束的屏蔽件的情况下，透射盖体27的电子束穿过在铅垂方向上延伸的贯穿孔66，并照射于模具13的针状凹部15。从而，在此，在连接盖体27和针状凹部15的直线上的位置配置有作为屏蔽件的多孔质片材29。

仅通过盖体27的多孔质片材无法充分地屏蔽电子束，但是通过进而配置多孔质片材29并将多孔质片材设为双片结构，照射于针状凹部15内部的电子束量成为1mGy以下。由此，能够抑制电子束对针状凹部15内部的已干燥的第1聚合物溶解液22及第1聚合物溶解液22中所包含的药剂的影响。

在第1收纳工序(步骤S14)及第2收纳工序(步骤S26)中，在将模具13从开口部23收纳于容器主体24中之后，多孔质片材29可以载置于模具13上。在使用输送用夹具60的情况下，可以载置于输送用夹具60上。由此，能够由载置于针状凹部15上的多孔质片材29屏蔽电子束，该电子束在电子束照射工序中透射配置于干燥用容器28的上表面上的盖体27。

在此，作为屏蔽件而配置多孔质片材29，但是树脂制或金属制板或片材等只要能够屏蔽电子束即可。另外，根据适当地干燥第1聚合物溶解液22及第2聚合物溶解液32的观点，优选为不妨碍水分蒸发的多孔质，进一步优选透气性高。

通过在盖体27侧不直接照射电子束，可以防止电子束穿过输送用夹具60的贯穿孔66并照射于模具13的针状凹部15。

＜第4实施方式＞

在干燥用容器28中，可以由微生物不透过性及透气性材料构成容器主体24。图18是表示通过电子束照射工序而照射的电子束的示意图。在图18所示的干燥用容器28中，在容器主体24中设置有过滤器部25。过滤器部25(透气部)由多孔质片材构成，其他容器主体24(电子束屏蔽部)与以往同样由树脂或金属构成。在干燥用容器28中，收纳有多个搭载于输送用夹具60的模具13。

如图18所示，从电子束源50C射出电子束，15kGy的电子束量照射于包括过滤器部25的容器主体24。由此，包括过滤器部25的容器主体24被灭菌处理。另外，过滤器部25的电子束的屏蔽率低，无法充分地屏蔽电子束。从而，透射过滤器部25的电子束照射于输送用夹具60。

在此，输送用夹具60由树脂或金属形成。并且，由于贯穿孔66在铅垂方向上延伸，因此与连接电子束源50和针状凹部15的直线不平行，来自电子束源50C的电子束不穿过贯穿孔66。从而，穿过过滤器部25并照射于输送用夹具60的电子束被输送用夹具60屏蔽。因此，从电子束源50C照射于针状凹部15内部的电子束量成为1mGy以下。

如此，输送用夹具60作为在连接电子束源50A和针状凹部15的直线上的位置屏蔽电子束的屏蔽件而发挥功能。在此，输送用夹具60配置在连接过滤器部25(透气部)和针状凹部15的直线上的位置。

另外，可以在容器主体24的内部且沿着过滤器部25配置作为屏蔽件的多孔质片材。

并且，干燥用容器28可以由微生物不透过性及透气性材料(透气部)构成容器主体24和盖体26两者。由此，能够扩大干燥用容器28的气体所透射的区域，因此能够提高干燥速度。在该情况下，可以在连接电子束源50和针状凹部15的直线上的位置配置屏蔽电子束的屏蔽件。

＜第5实施方式＞

图14及图15所示的输送用夹具60在盖部64的顶面具有在铅垂方向上延伸的多个贯穿孔66，因此对从上表面照射的电子束不作为屏蔽件而发挥功能，但是也可以是如下变形例。

图19是用于说明输送用夹具68的图，是与图15相同的剖视图。在输送用夹具68的盖部64上未设置有贯穿孔66。因此，盖部64对从上表面照射的电子束作为屏蔽件而发挥功能，即使从上表面照射15kGy的电子束量，照射于所搭载的模具13的针状凹部15内部的电子束量为1mGy以下。关于侧面及下表面也相同。从而，即使在使用由多孔质片材构成的盖体27的干燥用容器28(参考图17)的情况下，也不需要使用多孔质片材29。

图20是用于说明输送用夹具70内部的图，是与图15相同的剖视图。在输送用夹具70的盖部64上，设置有从盖部64的顶面内侧向侧面外侧延伸的多个贯穿孔66。从而，能够由盖部64屏蔽从盖部64的上表面照射的电子束，电子束不直接入射于盖部64的内部。如此，通过将贯穿孔66配置成与连接电子束源50和针状凹部15的直线不平行，能够使输送用夹具70作为屏蔽件而发挥功能。

图21是用于说明输送用夹具72内部的图，是与图15相同的剖视图。在输送用夹具72的盖部64上，设置有从盖部64的侧面内侧向侧面外侧在水平方向上延伸的多个贯穿孔66。从而，能够由盖部64屏蔽从盖部64的上表面照射的电子束，电子束不直接入射于盖部64的内部。如此，通过将贯穿孔66配置成与连接电子束源50和针状凹部15的直线不平行，能够使输送用夹具72作为屏蔽件而发挥功能。

＜其他＞

本发明的技术范围并不限定于上述实施方式中所记载的范围。各实施方式中的结构等在不脱离本发明的主旨的范围内，在各实施方式之间能够适当地进行组合。

符号说明

1 经皮吸收片

2 片材部

10 针状凸部

11 原版

12 形状部

13 模具

15 针状凹部

22 第1聚合物溶解液

23 开口部

24 容器主体

25 过滤器部

26 盖体

27 盖体

28 干燥用容器

29 多孔质片材

30 层

32 第2聚合物溶解液

34 层

36 经皮吸收片

38 基板

40 无菌室

50 电子束源

50A 电子束源

50B 电子束源

50C 电子束源

60 输送用夹具

62 底座部

64 盖部

66 贯穿孔

68 输送用夹具

70 输送用夹具

72 输送用夹具

S12～S32 经皮吸收片的制造方法的各步骤。

Claims (14)

1.一种经皮吸收片的制造方法，其具有：

第1填充工序，在无菌环境下，在具有针状凹部的模具的所述针状凹部中填充含药剂的第1聚合物溶解液；

收纳工序，在无菌环境下，将填充有所述第1聚合物溶解液的所述模具收纳于干燥用容器中；

搬出工序，将收纳有所述模具的所述干燥用容器搬出到无菌环境外；

干燥工序，在无菌环境外，干燥收纳于所述干燥用容器中的所述模具的所述第1聚合物溶解液；

电子束照射工序，从电子束源向收纳有所述模具的所述干燥用容器的表面照射电子束；及

搬入工序，在所述电子束照射工序之后，将所述干燥用容器搬入到无菌环境下，

在所述电子束照射工序中，在连接所述电子束源和所述针状凹部的直线上的位置配置有屏蔽电子束的屏蔽件。

2.根据权利要求1所述的经皮吸收片的制造方法，其中，

所述屏蔽件是所述干燥用容器。

3.根据权利要求1所述的经皮吸收片的制造方法，其中，

所述干燥用容器由屏蔽电子束的电子束屏蔽部和透气部构成，该透气部具有微生物不透过性及透气性，电子束的屏蔽率比所述电子束屏蔽部相对低，

所述屏蔽件配置在连接所述透气部和所述针状凹部的直线上的位置。

4.根据权利要求3所述的经皮吸收片的制造方法，其中，

所述电子束屏蔽部由树脂或金属构成。

5.根据权利要求3或4所述的经皮吸收片的制造方法，其中，

所述透气部由多孔质片材构成。

6.根据权利要求3或4所述的经皮吸收片的制造方法，其中，

所述屏蔽件由多孔质片材构成。

7.根据权利要求3或4所述的经皮吸收片的制造方法，其中，

所述透气部配置在所述干燥用容器的上表面上，所述屏蔽件载置于所述透气部与所述模具之间。

8.根据权利要求1至4中任一项所述的经皮吸收片的制造方法，其中，

在所述收纳工序之前具备覆盖工序，该覆盖工序用夹具覆盖填充有所述第1聚合物溶解液的所述模具的所述针状凹部，

所述屏蔽件是所述夹具。

9.根据权利要求8所述的经皮吸收片的制造方法，其中，

所述夹具具有连通所述夹具的内侧和外侧的连通路，

所述连通路与连接所述电子束源和所述针状凹部的直线不平行地配置。

10.根据权利要求8所述的经皮吸收片的制造方法，其中，

所述夹具由树脂或金属构成。

11.根据权利要求1至4中任一项所述的经皮吸收片的制造方法，其中，

在所述电子束照射工序中，照射于所述干燥用容器表面的电子束量为15k Gy以上。

12.根据权利要求11所述的经皮吸收片的制造方法，其中，

在所述电子束照射工序中，照射于所述针状凹部的电子束量为1mGy以下。

13.根据权利要求1至4中任一项所述的经皮吸收片的制造方法，其中，

在所述搬入工序之后具有第2填充工序，该第2填充工序在无菌环境下在所述模具的所述针状凹部中填充第2聚合物溶解液。

14.根据权利要求1至4中任一项所述的经皮吸收片的制造方法，其中，

所述药剂是肽、蛋白质、核酸、多糖类、疫苗、属于水溶性低分子化合物的医药化合物或化妆品成分。

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