CN111867562B - 不溶性药物的水性制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含卵磷脂、MCT、胆汁盐和水的澄清的单相液体制剂媒介物。一方面，本发明提供了包含卵磷脂、MCT、胆汁盐和水的四组分LMBW组合物的澄清的单相水性液体组合物，其制备和在药物制剂中的应用。

Description

不溶性药物的水性制剂

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年3月7日提交的第62/639,710号美国临时申请的优先权，出于所有目的，该申请的公开内容通过引用以其整体特此并入。

发明领域

本发明涉及含有卵磷脂、中链甘油三酯、胆汁盐和水的澄清的单相水溶液组合物，该组合物可用作溶解药物的制剂媒介物(vehicle)以用于药物应用。

发明背景

不溶性分子占目前正在发现或商业开发的药物物质的约40-60％。为了适合注射以及许多其它给药途径，这些药物必须首先溶解在液体媒介物中。出于安全原因，水性媒介物优于非水性媒介物。

已经开发了各种药物增溶剂以溶解不溶性药物，包括那些使用卵磷脂、油、胆汁盐或环糊精的增溶剂。所有这些现有技术的增溶剂均具有一个或多个以下缺点，即：

1.非澄清的或单相溶液，

2.无法溶解许多药物，不被认为具有通用性，

3.需要高能量来溶解药物，

4.用水或IV输注液体稀释时，药物沉淀，以及

5.注入人或动物时安全性差。

本发明涉及包含卵磷脂、中链甘油三酯(MCT)、胆汁盐和水的四组分溶液组合物，在本申请中它们在本文中分别称为L、M、B和W。为了方便起见，本发明的组合物在本文中也称为LMBW制剂，LMBW组合物或LMBW。

LMBW组合物具有某些物理性质和生物学性质，这对于药物制剂，特别是对于不溶性药物而言是非常有用的。LMBW组合物没有与其它增溶剂相关的上述缺点。

发明简要概述

本公开提供了澄清的单相水溶液组合物，其包含以下组分，基本上由以下组分组成或由以下组分组成：

a.卵磷脂

b.MCT；

c.胆汁盐；和

d.水。

一方面，本发明提供了澄清的单相水性液体组合物，其包含：

a.浓度为约6％至约72.5％的卵磷脂；

b.浓度为0％至32.5％的MCT；

c.浓度为约11.5％至约94％的胆汁盐；

其中水的浓度为水与卵磷脂、MCT和胆汁盐的总重量的重量比不小于约0.1/1(w/w)，其中％是相对于卵磷脂、MCT和胆汁盐的总重量的重量百分比(w/w)。

一方面，本发明提供了澄清的单相水性液体组合物，其包含：卵磷脂、MCT、胆汁盐和水，为四组分LMBW组合物，它们的制备和它们在药物制剂中的应用。

一方面，本发明提供的LMBW组合物是单相溶液，而不是诸如乳液、脂质体、混合胶束分散液和悬浮液的多相体系。

一方面，本发明提供的LMBW组合物是没有药物的制剂媒介物。

一方面，本发明提供的LMBW组合物还包含药物、美容剂、诊断剂或营养补充剂(即，活性成分)。

一方面，本发明提供的LMBW组合物包含不溶性药物或可溶性药物。

一方面，本发明提供的LMBW组合物还包含赋形剂，所述赋形剂包括但不限于醇、防腐剂、抗氧化剂、填充剂或其混合物。

本发明还提供了使用LMBW组合物作为液体媒介物、增溶剂或溶解度增强剂来增加不溶性药物的溶解度的方法。

一方面，本发明提供的LMBW组合物为pH 3至pH 10。

本发明还提供了制备LMBW组合物的方法。

本发明还提供了制备不含水或基本不含水的LMBW组合物的方法。

在另一方面，本发明提供了通过施用具有或不具有药物的LMBW组合物，为患者提供诊断、治疗或预防的方法。

一方面，本发明提供的LMBW组合物用于医药应用、化妆应用或营养补充剂应用。

一方面，本发明提供的LMBW组合物用于增加药物在水中的溶解度。

一方面，LMBW组合物适合于在人或动物患者中注射或口服、局部、吸入、眼部、耳内、鼻内、阴道内给药或其它途径给药。

当阅读下文的详细描述和附图时，这些和其它方面、目的和实施方案将变得更显而易见。

附图的简要说明

图1以等边三角形图例示了三元相图，其以图形方式描绘了根据本发明的与固定量的水组合的三种组分(L、M和B)的浓度(基于干重或L、M和B的组合重量的％w/w)。

图2以等边三角形图例示了三元相图，其以图形方式描绘了根据本发明的组合的三种组分(L、M和B)的浓度(基于干重或L、M和B的组合重量的％w/w)。

图3以等边三角形图例示了三元相图，其以图形方式描绘了根据本发明的与固定量的水组合的三种组分(L、M和B)的浓度(基于干重或L、M和B的组合重量的％w/w)。

图4以等边三角形图例示了三元相图，其以图形方式描绘了根据本发明的与固定量的水组合的三种组分(L、M和B)的浓度(基于干重或L、M和B的组合重量的％w/w)。

图5以等边三角形图例示了三元相图，其以图形方式描绘了根据本发明的与固定量的水组合的三种组分(L、M和B)的浓度(基于干重或L、M和B的组合重量的％w/w)。

图6例示了以3mg/kg的剂量静脉内注射至比格犬中后，在

(表示为R)和LMBW制剂(F96，实施例5，表示为T)中的伏立康唑的随时间的血浆浓度曲线图。

图7例示了固体LMBW(F95，实施例28)，其是透明的、无定形的和玻璃样的。

图8A和8B例示了上图(8A)中的无定形固体LMBW(F95，实施例28)的XRPD谱，与下图(8B)中的具有与固体LMBW相同的组分但通过将组分直接混合而制备的晶状物理混合物的XRPD谱比较。

发明的详细描述

I.定义

本文使用的各种术语应具有以下定义：

如本文所用，“约”描述了具有从目标值的两侧覆盖10％扩展的范围的量。例如，“约100”表示在90至110之间的任何值，包括90和110，例如90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104，105、106、107、108、109和/或110以及在它们之间的分数。

如本文所用，“酸”是指适于药用的任何有机酸或无机酸。先前已被FDA批准用于可注射药物或其它基于溶液的药物的酸，或在FDA非活性成分列表中列举的酸是优选的。特别用于LMBW的酸包括但不限于乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、氢溴酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、甲磺酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸和酒石酸。

“抗氧化剂”是可以添加到液体组合物中以防止药物分子或非活性组分氧化的药物添加剂。抗氧化剂包括但不限于还原剂、金属离子螯合剂和惰性气体。用于LMBW的优选抗氧化剂包括但不限于EDTA、柠檬酸、甘氨酸、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、半胱氨酸、甲硫氨酸、硫代甘油、亚硫酸氢盐、偏硫酸氢盐、抗坏血酸盐、没食子酸丙酯、生育酚、还原糖或它们的盐或它们的混合物。

如本文所用，“水性”是指以水为主要溶剂制成的组合物，水的浓度大于任何其它液体溶剂的浓度。

如本文所用，“醇”是有机溶剂，其中一个羟基官能团(-OH)结合至碳原子并且该碳为饱和的并具有与其它三个原子连接的单键。在LMBW中，醇是主要添加以增加药物溶解度的赋形剂。可用于LMBW的醇是乙醇、苯甲醇、丙二醇、低分子量的聚乙二醇(100-5,000)或它们的组合。

如本文所用，术语“醇与干重之比”或“醇/LBM”是指LMBW中醇的重量与干重之比。例如，对于包含61克卵磷脂、21克MCT、18克胆汁盐和49克醇的LMBW组合物，干重为100克(＝61克+21克+18克)，并且醇与干重之比或醇/LBM是49/100或0.49/1。

如本文所用，“碱”是用于调节LMBW的pH的碱化剂。有机碱和无机碱均可使用。优选的碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铵、赖氨酸、精氨酸或它们的组合。

如本文所用，在LMBW组合物中使用的“胆汁盐”或“B”是指胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸或牛磺脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸和甘氨鹅脱氧胆酸或牛磺鹅脱氧胆酸的碱金属盐，例如钠盐。甘氨胆酸钠和脱氧胆酸钠是优选的胆汁盐。胆汁盐中也可使用其它阳离子，包括但不限于钾盐、锂盐、钙盐、精氨酸盐、赖氨酸盐或铵盐。对于用于LMBW中，可以将胆汁酸或胆汁盐用作起始原料。如果将胆汁酸用作起始原料，通常在制备LMBW之前或期间通过向上调节pH将其(完全或部分)转化为其胆汁盐(即，共轭碱)。如果将胆汁盐用作起始原料，则可以通过在制备LMBW期间向下调节pH将其(完全或部分)转化为其胆汁酸(即，共轭酸)。一方面，在本申请中使用的术语“胆汁盐”或“B”还指胆汁盐及其共轭酸的混合物。例如，脱氧胆酸的pKa为6.58(默克索引，第12版，条目#12946)。根据Henderson-Hasselbalch方程，pH 4.58的脱氧胆酸的水溶液将包含99％质子化的脱氧胆酸(胆汁酸)和1％脱质子化的脱氧胆酸盐(胆汁盐)的混合物。这种胆汁酸/胆汁盐混合物非常适合用于LMBW。为了清楚起见，本文提供的LMBW中使用的胆汁盐的浓度为共轭胆汁酸的浓度。

如本文所用，“边界点”是指在三元相图中非常接近于非LMBW组合物的LMBW组合物(实施例，图1-5)。每个边界点都是经实验确定的，并与其它边界点一起用于在三元相图中制定出“LMBW区域”，在该区域内所有组合物均是澄清的且为单相(即LMBW)。

本发明的“填充剂”是指赋形剂，其被添加到LMBW组合物中以在冷冻或干燥(通常通过冻干)期间和之后保护其组分，并在干燥后提供固体块。可用于LMBW的填充剂包括但不限于单糖、二糖、多糖、丙二醇、聚乙二醇、甘油、多元醇、糊精、环糊精、淀粉、纤维素和纤维素衍生物、蛋白质、肽、氨基酸、氯化钠、聚乙烯吡咯烷酮或它们的混合物。用于LMBW的优选的填充剂是碳水化合物，例如甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖、果糖、木糖、蔗糖、海藻糖、甘露糖、麦芽糖、右旋糖、右旋糖酐或它们的混合物。用于LMBW中的填充剂的浓度可以为约1％w/w至约30％w/w，优选为约2％w/w至约10％w/w，或更优选为约3％w/w至8％w/w，基于LMBW组合物的重量。

如本文所用，术语“澄清”和“透明”在本文中可互换使用，并且是指组合物具有的透光率值超过70％，优选80％，且更优选90％，所述透光率值是通过UV-vis分光光度计使用10-mm石英比色皿在800nm光波长(T800)下测量的。

在如此高的透光率下，可以透视透明玻璃小瓶中的透明组合物，这允许检查是否存在对于注射不安全的外来颗粒(例如碎玻璃或金属颗粒)或其它异常缺陷(例如微生物生长)。相反，多相可注射组合物如

(T800值小于10％的乳液)和

(T800值小于70％的脂质体)为白色、不透明或浑浊液体，不允许对有害的外来颗粒进行良好的目检。对于药物应用，与浑浊的多相组合物相比，优选澄清的单相溶液。

如本文所用且除非另有说明，术语“浓度”是指在目标组合物中基于干重的重量百分比浓度。例如，对于包含20克L、6克M和11克B的组合物，干重为37克(＝20+6+11)，L、M和B的浓度分别为54.1％(＝20/37)、16.2％(＝6/37)和29.7％(＝11/37)。

如本文所用，地西泮，也称为

是通常产生镇静作用的苯并二氮杂卓类家族的药物。它通常用于治疗一系列病况，包括焦虑症、戒酒综合征、苯并二氮杂卓戒断综合征、肌肉痉挛、癫痫发作、失眠和下肢不宁综合征。它在紧急情况下用于停止丛集性癫痫发作(增加的癫痫发作活动的发作)。FDA批准了地西泮直肠用凝胶

用于这种紧急或抢救用途，但直肠用凝胶不方便使用。即用型且优选的自给药的注射剂是更好的剂型。地西泮非常不溶于水，目前市售的地西泮注射制剂(Diazepam Injection，USP)只能溶解约5mg/mL的地西泮。对于20mg的癫痫发作抢救剂量，如果使用目前市售的制剂，则需要4mL注射体积，这对于肌内注射或皮下注射而言是太大的体积。因此，需要开发新的可注射的地西泮制剂，其可以显著增加地西泮溶解度并允许以约1-2mL体积递送20mg地西泮。因此，开发了能够将地西泮增溶至17mg/mL并且以1.2mL体积递送20mg的LMBW组合物，并在人体中对其进行了测试，具有优异的安全性结果(实施例25)。

如本文所用，“药物”是指具有生物活性的任何化学物质。

如本文所用，短语“干重”是指本发明的目标组合物中L、M和B的总重量。干重不包括也可能存在于组合物中的任何其它组分。例如，对于包含61g L、21g M、18g B、50g醇、1g防腐剂、1g抗氧化剂和150g水的组合物，干重为100g(＝61+21+18)。使用干重作为重量基础以计算本发明的目标组合物中L、M或B的重量百分比浓度。

如本文所用，“赋形剂”是指在药物制剂中发挥多种功能的生物非活性物质，例如媒介物、介质、稳定剂、防腐剂等。LMBW是4种赋形剂(L、M、B和W)的独特定义的组合。用于LMBW的其它赋形剂可包括但不限于醇、pH缓冲剂、渗透调节剂、防腐剂、抗氧化剂、填充剂。

如本文所用，“乳液”是通常不混溶(不可混合或具有两相)的两种液体的混合物。在乳液中，一种液体(被分散的相)分散在另一种液体(连续相)中。两种液体可以形成不同类型的乳液。例如，油和水可以首先形成水包油乳液，其中油是被分散的相，而水是分散相。其次，它们可以形成油包水乳液，其中水是被分散的相，而油是分散相。对于可注射的药物制剂，水包油型更为常见。在水包油乳液中，油相以悬浮在水(水相)中的直径为50-5000nm的小油滴形式存在。例如，可注射乳剂药物

(注射用的丙泊酚乳剂)和

的液滴直径为约150-500nm，均含有卵磷脂和油，并且均为白色的不透明的，T800小于10％。本发明的LMBW组合物不是乳液。

如本文所用，“制剂”是指根据具体配方和制备程序制备的赋形剂或其它化学物质的混合物。制剂构成药品、化妆品或补充产品的最终或中间形式，例如片剂、胶囊剂、洗剂等。制剂可以任选地包含药物。在本申请中，术语“组合物”和“制剂”可互换使用。

如本文所用，“FDA”是指美国食品和药品管理局。

如本文所用，“可过滤的”是指液体通过一定孔径(例如0.2微米)的滤膜的能力。本发明的LMBW组合物是可过滤的。

本文使用的术语“高能均质化”是指使用设备的任何均质化方法，该设备采用高压机制或超声作用机制以实现颗粒的减小和混合。高压均质机通过使用高压(例如>10,000psi)迫使液体样品通过小通道来产生高剪切作用，从而将颗粒或油破碎成小颗粒/液滴来工作。高压设备的实例包括但不限于微流化器、APV均化器、Gaulin均化器和Rannie均化器。本文所指的超声均化器可包括探针型或浴型。不需要高能均质化形成本发明的LMBW组合物。

本文使用的“低能混合器”是指以小于5000RPM的速度运行的旋转搅拌器或以小于5000周/分钟的频率运行的一维或多维振荡器。旋转搅拌器可包括但不限于简单的螺旋桨或叶轮型混合器或转子-定子型的高剪切混合器。高剪切混合器使用旋转的叶轮或高速转子，或通常由电动机驱动的一系列此类叶轮或直列转子来“加工”流体，产生流动和剪切。静止部件可以与转子组合使用，并称为定子。定子在转子与其自身之间形成紧密的间隙，并在物料离开转子时为物料形成高剪切区。低能混合器可以促进本发明的LMBW组合物的形成。

如本文所用，措词“可注射的”或短语“适合注射的”是指当(1)制剂中的各个组分在提交本申请之时已经用于FDA批准的市售的注射药物中时，可以通过皮下注射针安全地注射到人或动物患者中的制剂，(2)可以使用注射器通过小于21号、优选25号且更优选27号的针手动排出制剂，(3)制剂不含直径>10微米的任何颗粒，以及(4)制剂的粘度小于10,000厘泊，优选小于1,000厘泊，更优选小于100厘泊。

如本文所用，词语“注射”是指通过皮下注射针将液体插入体内至一个或多个不同的位置，包括但不限于静脉内、动脉内、皮下、肌内、皮内、海绵体内、腔内、膀胱内、间质内、关节内、皮内、囊内、病灶内、肿瘤内、腹膜内、胸膜内、滑膜内、鞘内和气管内，或通过浸润、神经阻滞、IV输注或其它注射途径。

如本文所用，“不溶性药物”是指在水溶液(例如水、生理盐水、可注射的葡萄糖溶液等)中缺乏溶解度的药物或药理活性剂。USP/NF通常以在指定温度下溶解1克药理活性剂所需的溶剂体积(例如，在25℃下在300ml水、5ml乙醇中的1g阿司匹林)来表示溶解度。其它参考文献可能使用更主观的术语来描述溶解度，例如下表(其来自Remington'sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,最新版)中给出的那些。

因此，如本文所用，本发明的“不溶性药物”包括其溶解度将其置于上表中的后四个溶解度类别中的任何药物，即“略溶”、“微溶”、“极微溶”和“几乎不溶或不溶”(使用水作为溶剂时)。如本文所用，词语“不溶的”可以与疏水的、亲脂的、亲油的和其它类似术语互换使用。可被LMBW溶解的不溶性药物的实例包括但不限于胺碘酮、两性霉素、阿瑞匹坦、喜树碱、克拉霉素、环孢菌素、地西泮、多西他赛、布洛芬、塞来昔布、伊曲康唑、伊立替康、碘、左旋多巴、紫杉醇、植物甲萘醌、泊沙康唑、醋酸泼尼松龙、孕酮、丙泊酚、白藜芦醇和伏立康唑。

如本文所用，短语“IV输注液体”是指通常用于稀释用于静脉内输注的药物的无菌水溶液。可用于稀释LMBW的IV输注液体的实例包括但不限于5％葡萄糖注射液，USP，5％葡萄糖注射液，USP和0.9％氯化钠注射液，USP，乳酸林格氏注射液，USP，5％葡萄糖和乳酸林格氏注射液，USP，Normosol-M和5％葡萄糖，0.9％氯化钠注射液，USP和ISOLYTE E.

如本文所用，短语“激光散射”或“动态光散射(DLS)”是物理学中的技术，其可用于测定液体中小颗粒的尺寸分布概况，包括蛋白质、聚合物、胶束、混合胶束、脂质体、乳液、囊泡、碳水化合物、纳米颗粒、生物细胞和凝胶。DLS是检测小颗粒的最灵敏工具之一。例如，在0.6nm至10微米的尺寸范围内，用于检测LMBW组合物的DLS光谱法(请参见实施例13和实施例16Malvern Zetasizer，型号为Nano-ZS)能够检测任何纳米级和微米级颗粒、液滴或超分子组装体，例如脂质体、乳液、胶束、混合胶束或纳米颗粒。

如本文所用，“长链甘油三酯”或“LCT”是甘油与具有长度为18至24个碳的长链的饱和和不饱和脂肪酸的三酯。LCT存在于大多数食品中，并且在自然界中是丰富的。LCT是植物油如芝麻油、大豆油、玉米油、红花油、蓖麻油、橄榄油等的主要组分。有趣的是，发明人发现LCT或植物油如芝麻油不能形成LMBW。因此，在本发明中，MCT不能被LCT代替。

如本文所用，“卵磷脂”或“L”是衍生自天然来源的磷脂的混合物。可注射的卵磷脂包括卵磷脂，其衍生自蛋、大豆、向日葵籽或其它天然来源，被进一步纯化并且基本上不含蛋白质或其它刺激性、变应原性、炎性试剂或引起其它有害生物反应的试剂。对于本发明，优选的卵磷脂包括那些含有大于75％(w/w，相对于卵磷脂的总重量)的磷脂酰胆碱(PC)的卵磷脂。优选的卵磷脂的实例包括但不限于商品名为LIPOID S 75、LIPOID S 100、LIPOIDE 80和Phospholipon 90 G的市售的卵磷脂产品。可用于LMBW组合物的卵磷脂还可包括合成磷脂，优选PC或具有大于75％(w/w，相对于混合物的总重量)PC的合成磷脂的混合物。

本文使用的术语“透光率(％)”是液体透明度的量度，并且被定义为通过透明比色皿(例如，具有10mm路径长度的石英比色皿)中含有的样品的特定波长(即800nm或λ)的入射光的分数。它使用以下公式计算：

T_(λ)＝I÷I₀×100

其中I₀是入射光的强度，I是从样品出来的光的强度，T_(λ)是波长λ下的透射率。T_(λ)值可以容易地通过UV-可见分光光度计在固定波长下测量。对于本发明的透明组合物，T800是使用UV-可见分光光度计在具有10mm路径长度的石英比色皿中在800nm下测量的T_(λ)值。

如本文所用，“脂质体”是具有由卵磷脂或磷脂分子形成的双层膜的球形纳米级和微米级大小的固体颗粒。自组织双层膜是脂质体的特征性结构特征。脂质体最通常由磷脂、尤其是磷脂酰胆碱组成，但也可以包括其它脂质，例如蛋磷脂酰乙醇胺，只要它们与脂质双层结构相容即可。脂质体的主要类型是多层囊泡(MLV，具有多个层状相脂质双层)，小的单层脂质体囊泡(SUV，具有一个脂质双层)，大的单层囊泡(LUV)和耳蜗囊泡。脂质体不应与由单层组成的胶束或混合胶束混淆。脂质体的粒径可以是直径为20nm至40μm。例如，据报道脂质体药物

和

中的脂质体粒径分别为77.8nm、80-85nm、80-85nm和24-31μm。脂质体制剂或脂质体组合物通常被称为脂质体颗粒的水性悬浮液。显然，脂质体制剂或脂质体组合物是两相体系，并且由于存在颗粒而通常是浑浊的或外观上不透明的。本发明的LMBW组合物不是脂质体。

如本文所用，“LMBW”是指在LMBW区内大量构建的包含卵磷脂、中链甘油三酯(MCT)和胆汁盐的组合物。

如本文所用，术语“LMBW特性”是指LMBW的以下期望的基本物理和生物学特性，包括(1)澄清的单相溶液，(2)能够溶解结构迥然不同的不溶性药物，即通用增溶剂，(3)在水中自发地自形成(即，其制备不需要高能均质化)，(4)可以在水或IV输注液体中进一步稀释而没有任何沉淀或相分离，即，用水稀释后仍保持为单相溶液，以及(5)可注射。

如本文所用，“LMBW区”是指三元相图中具有各种组合的L、M、B和具有固定的水与干重之比的水的区域。LMBW区由本申请的发明人通过实验确定并系统地绘制出。LMBW区的实例在图1-5中以图形方式示出。LMBW区用于定义各个L、M和B组分的浓度上限和下限。仅在LMBW区内，L、M和B的混合物可在水中形成澄清的单相溶液或LMBW。

如本文所用，“中链甘油三酯”、“MCT”或“M”也称为“中链甘油三酯油”，是甘油与具有长度为6至12个碳的中等长度链的脂肪酸的三酯。MCT可以衍生自天然来源，也可以合成。天然MCT通常衍生自椰子油，并包含具有不同链长(6至12个碳，C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁和/或C₁₂碳原子)的脂肪酸的甘油三酯的混合物，或甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯。天然MCT的实例包括商品名为CRODAMOL GTCC-PN、Miglyol 812、CAPMUL MCM和Neobees M-5的商品。合成的MCT可以基本上包含一个分子。合成MCT的实例可包括但不限于丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸或它们的混合物的甘油三酯。用于LMBW的优选的MCT的实例包括Miglyol 812和具有6、8、10或12个碳脂肪酸的合成甘油三酯。

如本文所用，“胶束”是分散在诸如水的液体中的具有表面活性剂分子的单层膜的聚集体或超分子组装体。水溶液中的典型胶束形成具有与水接触的亲水性“头部”区域的聚集体，将胶束中心的疏水性单尾区域隔离。胶束通常由HLB或亲水亲脂平衡值大于7的水溶性表面活性剂形成。仅卵磷脂通常不能在水中形成胶束，因为它不溶于水(其与油结合时会形成脂质体、固体脂质颗粒或乳液)。然而，当与水溶性表面活性剂结合时，卵磷脂可在水中形成混合胶束。

如本文所用，“混合胶束”是具有卵磷脂单层膜的聚集体或超分子组装体，通过将卵磷脂本身并入水中的水溶性表面活性剂胶束内而形成。由胆汁盐(其为水溶性表面活性剂)和卵磷脂的组合制成的混合胶束已用于增溶药物。例如，

MM(地西泮注射剂)和

MM(维生素K注射剂)是基于卵磷脂-胆汁盐的混合胶束(MM)制剂。据报道，卵磷脂-胆汁盐混合胶束的粒度为直径约8nm或更大，可通过各种分析技术进行测量，包括激光散射((J.Wylie Nichols和Justyna Ozarowski,“Sizing of lecithin-bilesalt混合胶束s by size-exclusion high-performance liquid chromatography”Biochemistry 1990,29,4600-4606)，或者取决于胆汁盐浓度，平均粒度为～5nm至～14nm(由另一组研究人员所证实)(Biochimica et Biophysica Acta 1808(2011)140–153)。与作为单相溶液的LMBW不同，在混合胶束组合物中存在5nm或更大的颗粒清楚地表明它不是单相溶液。

如本文所用，“渗透调节剂”是指添加到本发明的组合物中以增加其渗透压的成分。LMBW可具有约100至1000mOsm的渗透压，优选200至400mOsm，例如225、250、275、300、325、350或400mOsm，最优选的值为约300mOsm。用于LMBW的可用的渗透调节剂包括但不限于氯化钾或氯化钠、海藻糖、蔗糖、山梨糖醇、甘油、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、白蛋白、氨基酸及它们的混合物。

如本文所用，术语“单相”描述了在纳米级(>5nm且≤1000nm)、微米或微米级(>1微米且≤1毫米)或更大(>1毫米)的尺寸范围内基本上不含固体颗粒、油滴或其它可检测的聚集体或超分子结构的液体。在水中尺寸小于5nm的任何物体都落在单个分子或未聚集分子的尺寸范围内，因此被视为真溶液或单相溶液。

如本文所用，“pH”是水溶液的酸度或碱度的量度。本发明的组合物的pH测定通常用pH计进行，该pH计由连接至电子表的玻璃电极组成，并测量和显示pH读数。使用标准的pH缓冲液校准pH计。pH值小于7的溶液是酸性的，pH值大于7的溶液是碱性的。纯水(即，纯H₂O)的pH值接近7。

如本文所用，“pH缓冲剂”是指用于稳定溶液的pH的食品、化妆品或药物制剂中常用的pH缓冲剂。用于LMBW的优选缓冲剂包括但不限于磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、TRIS、碳酸氢盐、琥珀酸盐、组氨酸或其它氨基酸。

如本文所用，“相图”或“三元相图”是等边三角形图，其以图形方式描绘了组合中三种所关注组分的浓度。对于本发明的LMBW组合物，三个组分是L、M和B。图1-4是L、M和B的三元相图的实例。每个轴代表一种组分的浓度(基于干重的重量百分比)。三元相图中的每个点表示包含L、M和B的唯一组合物。例如，图1中的点“E”表示基于干重的包含50％L、10％M和40％B的组合。本发明中三元相图的目的是提供通过实验确定的LMBW区的视觉&定量表示。通过在三元相图中显示的LMBW区，可以容易地检查L、M和B的给定混合物是否在LMBW区内，如果是，则可以预期这种混合物在水中形成澄清的单相溶液并具有LMBW性质。

如本文所用，“防腐剂”是可以添加到组合物中以抑制细菌和真菌生长的药物添加剂。可用于LMBW的抗微生物防腐剂包括但不限于甲酚、苯酚、苯甲醇、乙醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸酯、咪唑烷基脲、苯扎氯铵、EDTA或其盐或它们的组合。

如本文所用，术语“固体LMBW”是指以固体形式存在的LMBW组合物。通常，固体LMBW含有水与干重之比小于0.1/1的低量的水，并且基本上是醇。固体LMBW是无定形的透明玻璃样固体，其具有与其起始组分(L、M和B)(如果将其起始组分直接混合在一起(“物理混合物”)(实施例28))不同的物理结构。可以通过先用水和/或醇制备LMBW溶液，然后通过真空干燥或其它干燥方法除去水和醇以达到最终含水量(即，水与干重之比小于0.1/1)来制备固体LMBW。固体LMBW可用于增溶药物并允许掺入固体剂型(例如片剂或胶囊剂)中。与水混合后，固态LMBW可易于转化为具有相同LMBW性质的常规LMBW溶液。

如本文所用，术语“溶解度”意指溶质(例如药物)在溶剂中已经达到其最大浓度。

如本文所用，术语“增溶剂”或“溶解性增强剂”是指用于增加所关注化合物在水中的溶解度的赋形剂或赋形剂的组合。所关注的化合物可包括但不限于药物、美容剂、营养补充剂、内源性身体组分如胆固醇及它们的混合物。

如本文所用，术语“基本上不含”是指含有少于1％的所关注组合物的总重量。

如本文所用，“溶液”是指单相液体。

如本文所用，术语“通用增溶剂”是指能够增加所关注化合物的溶解度而不论其结构、MW或物理化学性质如何的增溶剂。更具体地，术语“通用增溶剂”是指能够将无机元素、小的或非聚合的有机分子、肽或蛋白质在水中的溶解度增加至≥1mg/mL的增溶剂。≥1mg/mL浓度被认为是大多数药物在制药应用中的有用浓度。

如本文所用，“USP”是指最新版本的美国药典。

如本文所用且除非另有说明，否则术语“％”是指重量百分比，％wt或％w/w。

如本文所用，术语“水与干重之比”或“水/LBM”是指在所关注的LMBW或L、M和B组合物中水与干重的重量比(w/w)。例如，对于含有61g L、21g M、18g B和150g水的组合物，干重为100g(＝61g+21g+18g)，水与干重之比或水/LBM比为150/100或1.5/1。

II.实施方案的说明

众所周知，卵磷脂是不溶性药物的有用的增溶剂。在药物制剂实践中，卵磷脂已用于形成乳液、脂质体、混合胶束和纳米颗粒制剂。药物制剂中最常用的卵磷脂是衍生自天然来源(通常是大豆或蛋黄)的磷脂的混合物。大豆卵磷脂或蛋卵磷脂本身不溶于水。在水中，卵磷脂通常形成两相体系，例如乳液(与油)、脂质体、混合胶束(与可溶性表面活性剂)或纳米颗粒悬浮液。

卵磷脂可以形成水包油或油包水乳液。可注射的乳液组合物通常是水包油型，由卵磷脂、油和水组成的3个成员组成(这与具有4种组分L、M、B和W的LMBW不同)。乳液是由水相和油滴组成的两相体系，油滴的大小通常为约50-5000nm。可注射的乳液是白色不透明的，其T800通常小于50％。相反，LMBW是透明的，T800通常超过90％(实施例16)。另外，LMBW是不具有任何的尺寸大于5nm的油滴的单相溶液(实施例16)，并且与具有相同卵磷脂浓度的乳液组合物(实施例2)相比，可以溶解明显更多的不溶性药物。

卵磷脂还可在水中形成脂质体。脂质体是具有由卵磷脂磷脂分子形成的双层膜的纳米级和微米级的固体颗粒或囊泡。双层膜是脂质体的特征性结构特征。脂质体颗粒的直径范围可以是20nm至40μm。含有脂质体的水组合物显然是两相体系或悬浮液，而LMBW是单相溶液，没有任何的尺寸大于5nm的固体颗粒(实施例16)。

因为卵磷脂不溶于水，所以其不能在水中形成澄清溶液或分散液。但是，当与水溶性表面活性剂(例如胆汁盐)组合时，它可在水中形成混合胶束。胶束在水中是独特的单独相。据报道，卵磷脂-胆汁盐混合胶束的粒度在直径上为约8nm或更大，可通过各种分析技术进行测量，包括激光散射(J.Wylie Nichols and Justyna Ozarowski,“Sizing oflecithin-bile salt mixed micelles by size-exclusion high-performance liquidchromatography”Biochemistry 1990,29,4600-4606)，或取决于胆汁盐浓度，平均大小为5nm至14nm，由另一组研究人员证实(Biochimica et Biophysica Acta 1808(2011)140–153)。

相比之下，LMBW不含有任何的大于5nm(Ex16)的颗粒。混合胶束组合物是由卵磷脂、胆汁酸和水组成的三元(3个成员)混合物，而LMBW是由四个组分：卵磷脂、胆汁酸、MCT和水组成的四元(4个成员)混合物。另外，与具有相同胆汁盐和卵磷脂浓度的混合胶束组合物相比，LMBW可溶解明显更多量的不溶性药物(实施例2)。

卵磷脂还已用于在水中形成悬浮液，其中卵磷脂磷脂在水中被均质化以形成小的磷脂颗粒(美国专利号5785976A)。在某些情况下，这些悬浮的卵磷脂颗粒也被称为尺寸为约20-500nm的固体脂质颗粒。悬浮液是两相液体。

所有这些基于卵磷脂的组合物(乳液、脂质体、混合胶束、固体脂质颗粒)都具有共同结构特征，即具有两个或更多个相，并且这些两相系统不是自形成的，并且需要高能量输入以用于其形成。因此，它们在物理上是不稳定的，并且随着时间的流逝会降解(颗粒聚集、相分离)，这使得它们对于药物制剂而言不太理想。

卵磷脂可以溶解在诸如植物油的油或醇中以形成澄清的单相溶液。然而，这种卵磷脂的油或醇溶液在用水稀释后会立即沉淀或变成乳霜/糊样物质，从而使其对于静脉内注射而言是不安全的。相反，LMBW是水溶液，并且用水稀释后保持为澄清的单相溶液。

上述基于卵磷脂的但非LMBW的制剂具有有限的溶解度增强潜力(实施例2)。对于许多不溶性药物，这样的制剂不是药学上有用的，因为它们不能溶解足够的药物以满足治疗剂量要求。

总之，这些常用的基于卵磷脂的药物制剂均没有与LMBW相同的结构特征和物理性质，并且LMBW作为增溶剂通常优于其它基于卵磷脂的制剂。

如以下实施例所示，LMBW制剂具有对于治疗应用，特别是对于配制不溶性药物化合物而言非常期望的物理和生物学性质。

这些LMBW性质是：

1.为澄清的单相溶液，

2.可以在水中或静脉输注液体中进一步稀释而没有任何沉淀或相分离(即，用水稀释后仍为单相溶液)，

3.能够溶解具有广泛的不同结构的不溶性药物，即，通用增溶剂，

4.在水中自发形成或自形成(即，不需要高剪切/高压均质化用于其制备)，并且

5.可以安全地注射到人或动物中，或是可注射的。

为了找到可以形成LMBW的L、M、B的所有可能的混合物或组合物，本申请的发明人系统地制备了在水中的许多含有L、M和B的组合物，并通过使用目测、显微镜和/或动态光散射光谱法检查了所制备的每种组合物，以确定该组合物是否为澄清的单相溶液。一旦确认为澄清的单相，就将该组合物进一步在水中稀释并再次检查澄清度和相分离。如果该组合物保持澄清的单相，则在三元相图上用空心圆将其标记为LMBW(实施例1)。

每种制备并测试的组合物均由L、M和B的浓度(基于干重的重量百分比浓度)定量表示，并在三元相图中用空心圆或黑色圆圈以图形表示(参见图1-4)。三元相图中的所有组合物均以固定的水与干重之比和任选的固定的醇与干重之比来制备。对于图4，没有在任何组合物中加入醇(即，醇与干重之比＝0/1)。

空心圆表示在固定的水和醇水平下产生澄清的单相溶液的组合物，并且在水中进一步稀释后仍保持澄清的单相，而黑色圆圈表示非澄清的或不能以单相存在的组合物。

进行了特别的努力以制备、测试和确定图形上非常接近黑色圆圈的空心圆。一旦确认，这些空心圆被标记为“边界点”。通过连接边界点以形成封闭部分，在三元相图中以图形方式定义或“绘制出”LMBW区(参见图1-5中的阴影区域)。

在图1-4中所示的每个LMBW区中，含水量或水与干重之比固定为1.5/1。对于每个LMBW区，含水量可以自由向上增加，因为LMBW区中的任何组合物都可以用水稀释，而不会失去LMBW性质。类似地，可用IV输注液体(例如生理盐水或5％右旋糖溶液)高程度(例如10X或100X)地稀释LMBW组合物而没有沉淀或相分离(实施例11)。稀释的LMBW(通过水或IV输注液体)将保留LMBW性质。

本发明的发明人还发现，LMBW需要最少量的水来形成。最少量的水被测定为约0.1/1(以水/干重之比)。一旦含水量降低至0.1/1以下，LMBW将变成固体(实施例14和实施例18)。

可以将醇作为任选的赋形剂添加到LMBW中。加入醇的主要目的是进一步增加不溶性药物在LMBW中的溶解度。此外，醇可以降低LMBW的粘度，使其更易于注射或转移。一些醇例如苯甲醇也可以起到防腐剂的作用，这将使LMBW制剂适合于多次注射或给药。

随着醇浓度的增加，LMBW区的面积也将增加。例如，图1中的LMBW区的面积(醇与干重之比为0.49/1)大于图3中的LMBW区的面积(醇与干重之比为0.24/1)。但是，由于醇浓度从0.36/1(图2)进一步增加到0.49/1(图1)不导致LMBW区的显著增加，LMBW面积似乎在0.49/1(醇与干重之比)时将达到最大值。因此，认为图1所示的(或权利要求1和2中所述的)LMBW区表示可能的最大的LMBW区。

一方面，最大的LMBW区在水中包含约6％至约72.5％的L，例如6％、10％、15％、20％、25％、20％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或约72.5％的L；0％至约32.5％的M，例如0.1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％或约32.5％的M，以及约11.5％至约94％的B，例如11.5％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或约94％的B。

另一方面，最大的LMBW区在以下边界点所包围的部分内(但不包括其中数值为0的边界点)：

在图1中，每一侧或每一轴表示所标记的组分的浓度。每个轴标签下的箭头指向的角度表示所标记的组分的100％w/w。例如，顶角表示卵磷脂为100％w/w且胆汁盐为0％的组合物。类似地，右下角表示胆汁盐为100％w/w且MCT为0％w/w，左下角表示100％w/w的MCT和0％w/w卵磷脂。轴上的任何点都是二元混合物，例如边界点A和F。三角形内的每个点代表三元混合物。例如，边界点B包含61％w/w L、27％M和12％B。三元相图的目的是提供LMBW区的可视化的定量表示。LMBW区是边界点(空心圆)所包围的灰色区域。连接边界点的线形成将LMBW区与非LMBW区分隔开的边界，非LMBW区分由实心圆绘制出。通过实验制备并测试每种空心圆或实心圆组合物，以确定其是否为澄清的单相溶液。值得注意的是，落在A-F线上的任何组合物都不能被视为LMBW，因为缺少MCT。

利用在三元相图中显示的LMBW区，可以容易地检查L、M和B的给定混合物是否可以形成LMBW，如果可以，则可以预期这种混合物具有LMBW特性。对于每个三元相图(图1-4)，还以水与干重之比或水/LMB(w/w)的形式提供水浓度，类似地，醇浓度以醇与干重之比或醇/LMB之比(w/w)表示。

可以向源自最大的LMBW区的LMBW组合物添加更多的醇，且同时保持溶液透明且单相。但是，出于安全考虑，对于可直接注射至血管内(例如静脉内)或软组织内(例如肌内)的药物，FDA将醇含量的上限设定为约20％的制剂的最终重量。因此，LMBW中优选的醇浓度至多为约20％(基于注射时制剂的最终重量)。但是，如果在注射前将制剂稀释，仍然可以添加更多的醇。

值得注意的是，(1)对于LMBW组合物而言，添加醇是任选的；以及(2)含醇的LMBW组合物将保留所有的LMBW特性。

图5例示了没有醇或醇/LMB(w/w)＝0/1的L、M和B的三元相图，其中仅在LMBW区(IV区)内，组合物是澄清的单相溶液。在任何其它区域(I、II或III)中，组合物不是澄清的或具有多于一个相。

还观察到，LMBW区之外的L、M和B的任何组合物将在水中形成多相液体或半固体，即乳液、悬浮液、凝胶等(图5)。

LMBW可以在水中自发形成或是自形成的。使用低能混合器将L、M和B分散并溶解在水中，可以容易形成在LMBW区内的澄清的单相组合物。不需要特定的高温、高速、高压、挤压、微流化或高能均质化。LMBW的这一特性与其它基于卵磷脂的组合物(如乳液、悬浮液或脂质体)形成鲜明对比，所有这些均需要高能均质化方法用于其制备。

类似地，为了用水或IV输注液体稀释LMBW，只需轻轻混合即可。LMBW的这种易于可水稀释的特性对于IV输注特别有用，其中LMBW作为“浓缩”药物制剂形式提供，并在给药前用水或IV输注液体稀释。

LMBW的自形成性质(不需要高能均质化)也表明它是热力学上有利的系统，并且在物理上是稳定的。与其它基于卵磷脂的制剂不同，LMBW将保持为澄清的单相溶液，并且不会随时间形成沉淀或经历聚集或相分离(实施例12)。相反，乳液、脂质体、胶束或悬浮液组合物不是热力学上有利的体系；随着时间的流逝，这些体系中的组分随时间将聚集，并且体系将分离为不同的相。例如，乳液随着时间将“沉淀(cream out)”成聚集的相和分离的相。

LMBW组合物是澄清的单相溶液这一事实对于患者、护士或医师而言是非常需要的。溶液透明度使用户可以在使用前视觉检查药物制剂，以确保没有固体颗粒，微生物生长或其它异常内容物。这与现有技术中描述的大多数其它基于卵磷脂、MCT或胆汁盐的组合物形成对比，所述组合物本质上是不透明的或浑浊的(例如脂质体、乳液)，或者在水中稀释后变成乳状或沉淀(例如，基于溶剂的溶液或胶束溶液)。

LMBW是即用型制剂，其无需事先稀释即可直接注射。这种即用型制剂是期望的，因为它消除了某些可能冗长的或易于发生医疗错误的制备或稀释步骤。对于在紧急情况下以及几乎没有时间进行稀释的情况下需要立即给药的抢救药物而言，即用型LMBW制剂具有重要性，。

在LMBW区内，已选择、制备并证明了具有所需的LMBW特性的各种包含不同药物的组合物(参见实施例4-实施例29)。

对于在水中不稳定的药物，可以使用无水(不含水)LMBW组合物。无水LMBW是没有水至含水量低于0.1/1的水与干重之重量比的LMBW。与水混合后，无水LMBW可以形成具有相同LMBW特性的LMBW溶液。

可通过使用冻干或其它干燥方法(例如真空干燥)除去水来产生无水LMBW。像冻干的或其它干燥的药物制剂一样，无水LMBW提供了配制水敏感性药物的新选择。无水LMBW可以以具有醇作为液体媒介物的溶液、不透明的固体或透明的玻璃样固体形式存在(见固体LMBW)。

或者，可以通过将L、M和B各自以LMBW区内的浓度直接混合来产生无水LMBW。

在一方面，可以提供没有药物的LMBW。药物不是LMBW的必要组分。可以制备无药物的LMBW媒介物(第1部分)，然后在给药前与药物(第2部分)混合。对于在两部分合并后不具有长期稳定性的药物，可能需要这种两部分系统。

在一方面，可以提供其中具有药物的LMBW。为了将药物引入LMBW媒介物中，将药物添加到LMBW中，然后混合直至药物溶解。可以将药物添加到预制的LMBW媒介物中并溶解在其中，或者可以在制备LMBW期间在任何步骤中添加药物(实施例2、3、4和15)。

在一方面，LMBW组合物是单相液体，并且不含有任何的可用肉眼或通过使用某些颗粒检测分析仪器如显微镜或DLS光谱仪(实施例13和实施例16)检测到的油滴、固体颗粒、聚集体或超分子结构。由于LMBW的透明性、物理稳定性和简单的制造工艺，与多相组合物相比，诸如LMBW的单相组合物更为优选。

在一方面，LMBW组合物是单相液体，并且不含有其尺寸在直径上大于5nm、优选大于2nm或更优选大于1nm的DLS可检测的油滴、固体颗粒、聚集体或超分子结构。

在一方面，LMBW组合物是澄清的，其T800大于70％，优选大于80％，或更优选为90％。

在另一方面，LMBW的粘度为约1厘泊或cP至10,000厘泊或cP，优选10-1,000cP，或更优选10-100cP。

在一方面，LMBW可以通过0.2微米的滤膜。这允许通过简单过滤对LMBD组合物进行灭菌(实施例3)。

在一方面，LMBW媒介物(无药物)也可以通过热灭菌方法如高压灭菌法灭菌。如果药物不是热敏感的，则包含该药物的LMBW也可以适用于热灭菌。

在一方面，LMBW还包含赋形剂，例如酸、抗氧化剂、碱、pH缓冲剂、填充剂、金属螯合剂、防腐剂、粘度增强剂、渗透压调节剂或惰性气体、例如氮气等。

在一方面，LMBW中的所有组分被认为对于注射是安全的或是可注射的。关键组分L、M和B之前已获得FDA批准可用于注射药物。磷脂酰胆碱、胆汁盐和甘油三酯对于人体是内源性的，因为它们在人体血液中被发现。在实验上，已证明LMBW组合物在注射至软组织内(通过皮下注射)和血管(通过静脉内注射)内后对动物和人都是安全的(实施例5、6和15)。

皮下注射后，在人体内测试了含有不溶性精神活性药物地西泮的LMBW的安全性和药代动力学特征谱。这是FDA批准的IND下的1期试验。发现LMBW制剂在人类个体中是良好耐受的，没有观察到任何明显的不良事件。还在啮齿动物和狗中测试了相同的制剂，发现皮下注射后是安全的(实施例15)。在一方面，包含地西泮的LMBW组合物通过静脉内、肌内、皮下注射，通过口服摄取和/或直肠插入来施用。在一方面，包含地西泮的LMBW组合物用于焦虑症、戒酒综合征、苯并二氮杂卓戒断综合征、肌肉痉挛、癫痫发作、失眠、下肢不宁或在紧急情况下用于停止丛集性癫痫发作。在一方面，LMBW组合物包含0.1-3mg/mL地西泮，例如0.1、0.5、1、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.4、2.5和/或3mg/mL。在一方面，LMBW组合物包含1-20mg的地西泮剂量，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20mg。在一方面，含有地西泮的LMBW组合物以0.1-5mL给药，例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.5、3、4或5mL。在一个方面，在癫痫发作开始时或以每1-24小时的频率给予含有地西泮的LMBW组合物。

令人惊讶地，LMBW组合物似乎降低了其所包含的胆汁盐的溶血或刺激潜力(实施例17)。已知胆汁盐会引起溶血和组织刺激(Cell Mol Biol Lett.2001；6(4):881-95)，这种毒性通常表现为注射部位反应。例如，含有胆汁盐脱氧胆酸作为有效成分的BELKYRA^TM注射剂与严重的注射部位反应相关。BELKYRA^TM注射剂的包装插页显示，该药物在61％的皮下给予药物的患者中引起注射部位出血/血肿。然而，皮下注射后对于LMBW在动物或人类中均未观察到这种注射部位毒性(实施例15)，表明在LMBW组合物中胆汁盐与M和L的组合显然减少或消除了与胆汁盐有关的溶血/组织刺激问题。

LMBW组合物是独特的，这是因为(1)它只能由在LMBW区内的L、M和B制成，并且(2)这3个组分中的任何一个都不能轻易地被具有相似结构或物理性质的其它成分取代。例如，卵磷脂是亲脂性表面活性剂，但是其它亲脂性表面活性剂如Span 40不能代替卵磷脂形成LMBW。即使是不同的卵磷脂在LMBW中的行为也不同，对于LMBW而言，优选的卵磷脂是大豆卵磷脂，基于卵磷脂重量其具有75％或更高的磷脂酰胆碱(实施例7)。同样，LMBW中的M不能被长链甘油三酯(LCT)例如芝麻油取代(实施例8)，LMBW中的B不能被另一种水溶性表面活性剂(例如脂肪酸的钠盐)取代。

为了进一步证明LMBW组合物的独特性和实用性，发明人已经使用相同的L、M、B、醇和水组分制备并测试了许多其它可能的二元(两个组分)或三元(三个组分)组合，并且发现没有二元或三元组合物具有相同的LMBW特性(实施例2)。这些非LMBW组合物中的任何一个都将具有一个或多个以下缺点，包括：

a.不澄清或透明；

b.非单相溶液；

c.用水稀释时变得浑浊或沉淀；

d.需要高剪切或高能均质化来形成；

e.不能以与LMBW相同的程度溶解不溶性药物；和

f.在注射部位发生溶血或对组织刺激(实施例17)。

令人惊讶的是，当组分(L、M、B)一起在LMBW组合物中时，与单独的组分或以不同于LMBW的组合形式相比，所述组分为不溶性药物(例如伏立康唑)协同提供更大的溶解度(实施例2)。

一方面，对于制剂中相同量的卵磷脂，与其它基于卵磷脂的增溶制剂例如脂质体、乳液、醇溶液或混合胶束相比，LMBW可溶解更大量的不溶性药物。

一方面，对于制剂中相同量的MCT，与诸如乳液的其它基于MCT的增溶制剂相比，LMBW可溶解更大量的不溶性药物。

一方面，对于制剂中相同量的胆汁盐，与其它基于胆汁盐的增溶制剂如胶束或混合胶束溶液相比，LMBW可溶解更大量的不溶性药物。

一方面，对于制剂中相同量的醇，与其它常用的基于醇的增溶制剂例如醇-水助溶剂相比，LMBW可溶解更大量的不溶性药物。

一方面，当L、M、B和W在LMBW制剂中组合时，为不溶性药物提供了溶解度提高，其通常远大于每个组分分别实现的溶解度的总和，并且大于当将所述组分以脂质体、乳液、胶束、悬浮液、混合胶束或醇溶液的形式组合在一起时的溶解度(实施例2)。在一方面，LMBW中的L、M和B可以协同增强不溶性药物在水中的溶解度。

在一方面，LMBW可以溶解可溶性药物以获得澄清溶液制剂。由于存在L、M和B，一旦将LMBW注射到软组织中，它可以作为快速释放或缓慢释放的制剂起作用。

而且，LMBW优于许多其它已知的药物增溶剂。例如，LMBW可以将高度不溶性药物伏立康唑溶解到与市售药物产品(“

I.V.”)相同的药物浓度，该产品使用环糊精作为增溶剂以溶解伏立康唑。令人惊讶地，用于伏立康唑的LMBW制剂表现出与

I.V.制剂相同的药代动力学特征谱(图6)，然而其没有通常与基于环糊精的制剂有关的肾毒性(实施例6)。在一方面，通过静脉内、肌内、皮下注射、口服摄取、安装至眼内或耳内和/或直肠插入来施用含有伏立康唑的LMBW组合物。一方面，含有伏立康唑的LMBW组合物用作抗真菌药物以用于治疗多种真菌感染，包括但不限于曲霉菌病、念珠菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、青霉菌病以及被丝孢菌属或镰刀菌感染。在一方面，LMBW组合物包含1-60mg/mL伏立康唑，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55或60mg/mL。一方面，LMBW组合物包含药物与干重之比为0.027/1至0.16/1的伏立康唑。在一方面，LMBW组合物包含1-200mg的伏立康唑剂量，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、50、100或200mg。在一方面，含有伏立康唑的LMBW组合物以0.1-20mL给药，例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、3、4、5、10或20mL。在另一方面，将含有伏立康唑的LMBW组合物冻干或基本不含水。在另一方面，含有伏立康唑的LMBW组合物以每6-24小时的频率给药。在另一方面，含有伏立康唑的LMBW组合物与

I.V.制剂生物等效。

一方面，LMBW制剂中的药物比相同药物的基于环糊精的制剂安全。

一方面，LMBW对于以4-6mL/天每日重复静脉注射给比格犬是安全的。

一方面，LMBW在药代动力学上等同于或生物等效于含有相同药物的环糊精制剂。

一方面，与环糊精制剂相比，LMBW可为不溶性药物提供更大的溶解度(实施例25)。

一方面，LMBW可以代替环糊精作为目前用环糊精配制的药物产品的增溶剂。环糊精增溶的药物包括但不限于大麻二酚、PGE2、PGE1、利马前列素(opalmon)、吡罗昔康、盐酸贝奈克酯、碘、地塞米松、硝酸甘油、头孢替安酯、头孢菌素、噻洛芬酸、苯海拉明和氯茶碱(chlortheophyllin)、氯氮卓、氢化可的松、伊曲康唑、西沙必利、尼美舒利、前列地尔、尼古丁、氯霉素、双氯芬酸钠、雌二醇、吲哚美辛、奥美拉唑、泊沙康唑、四氢大麻酚、伏立康唑、甲磺酸齐拉西酮、右美沙芬、西替利嗪、丝裂霉素、美洛昔康和阿立哌唑。

一方面，LMBW可以将以下每种不溶性药物、诊断剂或营养补充剂溶解至明显高于其在水中的固有溶解度的水平：胺碘酮、两性霉素、阿瑞匹坦、杆菌肽、喜树碱、酪蛋白、克拉霉素、环孢菌素、地西泮、多西他赛、布洛芬、塞来昔布、伊曲康唑、伊立替康、碘、左旋多巴、紫杉醇、植物甲萘醌、泊沙康唑、醋酸泼尼松龙、孕酮、丙泊酚、白藜芦醇、酪氨酸、依他康唑或盐或它们的组合(实施例4)。

在实施例4中，LMBW组合物显示出在广泛的分子量、化学结构、理化性质和治疗用途上增加药物分子的溶解度。基于这些观察，合理地将LMBW组合物视为“通用增溶剂”，因为其在增溶不溶性药物方面具有广泛的用途。

在一方面，LMBW基本不含药物，即，LMBW包含0％的药物。在其它方面，LMBW组合物包含0-25％w/w的药物，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24和/或25％w/w的药物。在某些方面，药物或活性剂的量为约0.1％至约5％，或约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9和/或5％w/w，所有均基于组合物的最终重量。在其它方面，LMBW组合物包含药物与干重的重量比为0/1-0.5/1的药物，例如0/1、0.1/1、0.2/1、0.3/1、0.4/1、0.5/1、0.6/1、0.7/1、0.8/1、0.9/1和/或1/1。在另一方面，LMBW组合物包含0.001mg至100g的药物剂量。在另一个方面，以0.001mL至10L的体积提供含有药物的LMBW组合物。在又一个方面，连续地、每小时地、每天4次、每天3次、每天两次、每天一次、每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每周一次、每2周一次和/或每月一次给予含有药物的LMBW组合物。

环糊精的药物增溶潜力受到药物的与环糊精形成包合物的能力的限制。包合物要求药物分子具有一定的分子量、大小和结构。换句话说，与LMBW不同，环糊精不能被认为是通用增溶剂。

在另一方面，LMBW也可用于溶解和/或递送化妆品、诊断剂或营养补充剂。可以通过注射或滴注，或通过口服、局部、眼部、耳、鼻、吸入、阴道或直肠给药将用于此类目的的LMBW施用于人或动物患者。

在一方面，不包含药物的单独的LMBW媒介物也可以具有医药用途。例如，可以将LMBW注射到脂肪组织中以溶解脂肪，以用于治疗或美容目的，例如BELKYRA^TM(实施例29)。另外，LMBW溶液可用作生物相容性清洁液，以清洁身体部位，例如皮肤、眼睛、耳朵、鼻子、阴道、直肠、伤口(有或没有酶的清创术)、粘液、软组织或头发等，用于治疗、个人护理或美容目的。

一方面，LMBW组合物可用于溶解和去除人或动物体内的不期望的不溶性固体沉积物，例如痛风中的尿酸沉积物、肾结石、动脉粥样硬化或黄斑瘤中的胆固醇沉积物以及阿尔茨海默病中的蛋白质沉积物(淀粉样蛋白)(实施例29)。

在一方面，LMBW可以被原样注射或为即用的。在另一方面，LMBW是浓缩物，在另一方面，LMBW既是即用型又是浓缩物制剂。在又一方面，LMBW最初以无水形式提供并且在与水混合时形成。

在一方面，本发明提供了澄清的单相水溶液组合物，其包含(a)浓度为6％至72.5％的卵磷脂，(b)浓度为0％至32.5％的MCT，和(c)浓度为11.5％至94％的胆汁盐，其中所有浓度均为相对于干重的重量百分比，并且溶液组合物还包含醇与干重之比为0.49/1或更小的浓度的醇。

一方面，本发明提供了澄清的单相水溶液组合物，其包含(a)浓度为约8％至约61.5％的卵磷脂，(b)浓度为约0％至约23％的MCT，和(c)浓度为约22％至约92％的胆汁盐，其中所有浓度均为相对于干重的重量百分比，并且溶液组合物基本上不含醇。

一方面，本发明提供了澄清的单相水溶液组合物，其包含在具有卵磷脂、MCT和胆汁盐作为三种组分的三元相图中的LMBW区内的组合物中的卵磷脂、MCT和胆汁盐。LMBW区由以下边界点围住：

此外，溶液组合物包含醇与干重之比为0.49/1或更小的浓度的醇。

一方面，本发明提供了澄清的单相水溶液组合物，其包含在具有卵磷脂、MCT和胆汁盐作为三种组分的三元相图中的LMBW区内的组合物中的卵磷脂、MCT和胆汁盐，其中通过将以下边界点连接成圆圈来定义LMBW区：

此外，溶液组合物基本上不含醇(“不含醇”)。

在另一方面，本发明的LMBW组合物包含醇与干重之比为0/1至0.49/1的浓度的醇。在0/1的醇与干重之比下，获得了最小的LMBW区(图4)，在0.49/10/1的醇与干重之比下，获得了最大的LMBW区(图1)。

这些LMBW区在药物制剂中非常有用，特别是用于选择可溶解不溶性药物的制剂媒介物。对于可能包含一些醇的药物制剂，可以选择在最大LMBW区(图1)内不同位置处的几种(3或4种)LMBW组合物作为制剂媒介物，然后测量并比较由这些LMBW媒介物所实现的不溶性药物的溶解度，选择一种优选的提供最大溶解度的媒介物。

另一方面，本发明的LMBW组合物包含的醇的浓度不超过1.6/1的醇与干重之比。较高的醇浓度导致沉淀(实施例18)。

在另一方面，本发明的LMBW组合物包含的醇的浓度不超过最终制剂总重量的10％、20％、30％、40％、50％、60％或70％。

在另一方面，醇选自乙醇、苯甲醇、丙二醇、低分子量(100-5,000)的聚乙二醇或其组合。用于LMBW的优选的醇是乙醇、苯甲醇、丙二醇或其组合。

对于不需要醇的药物制剂，可以使用图4中的LMBW区进行类似的选择过程，其中可以选择LMBW区内的不同位置处的几种(3种或4种)LMBW组合物作为制剂媒介物，然后测量并比较由这些媒介物实现的不溶性药物的溶解度，并选择一种提供最大溶解度的优选的媒介物。

在另一方面，本发明的LMBW组合物具有约3至约10的pH。在优选方面，本发明的组合物具有约4至约9的pH。在更优选方面，本发明的组合物具有约4至约8的pH。另一方面，本发明的LMBW组合物的pH为3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4,2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9或9.0。

在另一方面，LMBW的组合物具有用于调节pH的酸和/或碱。优选的酸是盐酸，优选的碱是氢氧化钠。

在另一方面，LMBW包含防腐剂。优选的防腐剂是苯扎氯铵、甲酚、间甲酚(间甲酚)、苯酚、对羟基苯甲酸酯、苯甲醇、EDTA或它们的混合物。可使用的浓度为约0.01％至1％的苯扎氯铵、约0.08至0.315％的甲酚/间甲酚、约0.06至1.3％的苯酚、约0.01至1.5％的对羟基苯甲酸酯、约0.05至10％的苯甲醇、约0.005至0.2％的EDTA二钠、约0.005至0.34％的EDTA钙二钠。所有百分比均基于相对于组合物重量的单个组分的重量。

一方面，LMBW还包含抗氧化剂。有用的抗氧化剂可包括但不限于惰性气体、甲硫氨酸、半胱氨酸、右旋糖、果糖、乳糖和金属螯合剂如乙二胺四乙酸的盐(EDTA)或它们的组合。优选的抗氧化剂是甲硫氨酸和EDTA的组合。每种抗氧化剂的浓度可以基于其对本发明组合物中任何组分的稳定作用及其对患者的安全性来确定。每种抗氧化剂的正常浓度范围可在FDA的非活性成分列表中找到。例如，可用于注射制剂的甲硫氨酸浓度范围以组合物重量计为0.01％至49.2％。

在另一方面，LMBW包含填充剂。优选的填充剂是甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖、淀粉或它们的混合物。可以使用的浓度以组合物重量计为约1％至20％。

在另一方面，LMBW提供了制备无药物的LMBW组合物的方法，其包括：(1)将卵磷脂、MCT和胆汁盐与水混合，以及(2)混合以将卵磷脂、MCT和胆汁盐溶解在水中以形成澄清的单相液体。

在另一方面，本发明提供了制备含药物的LMBW组合物的方法，其包括：(1)将卵磷脂、MCT和胆汁盐与水混合，以及(2)混合以将卵磷脂、MCT和胆汁盐溶解在水中以形成澄清的单相液体，其中可以在任何步骤中将药物添加到LMBW组合物中并混合以溶解。

在另一方面，本发明提供了制备含药物的LMBW组合物的方法，其包括：(1)将卵磷脂、MCT和胆汁盐与水混合，以及(2)混合以将卵磷脂、MCT和胆汁盐溶解在水中以形成澄清的单相液体，其中可以在任何步骤中将药物或药物赋形剂添加到LMBW组合物中并混合以溶解。药物赋形剂可以是醇、酸、碱、pH缓冲剂、抗氧化剂、填充剂、粘度增强剂、渗透调节剂、防腐剂或它们的组合。

在另一方面，本发明提供了一种制备含药物的LMBW组合物的方法，其包括：(1)将药物、卵磷脂、MCT和胆汁盐与水混合，以及(2)混合以将卵磷脂、MCT和胆汁盐溶解在水中形成澄清的单相液体，其中在任何步骤中用酸或碱调节液体的pH。

在另一方面，本发明提供了制备含药物的LMBW组合物的方法，其包括：(1)将药物、卵磷脂、MCT和胆汁盐与水混合，以及(2)混合以将卵磷脂、MCT和胆汁盐溶解在水中形成澄清的单相液体，随后将其通过膜过滤。

本发明的溶液制剂可以照原样(未稀释)给药或在给药前用水稀释。也可以使用IV输注液体进行稀释。给药途径可包括但不限于注射和吸入，或通过口服、耳、鼻、局部、眼、阴道和直肠给药。本发明的溶液制剂可以使用装置来递送，所述装置包括但不限于针/注射器、输液器、输液泵、导管、涂药器、瓶、喷雾器、吸入装置和伤口敷料。

一方面，将本发明的溶液组合物高压灭菌。

一方面，本发明的溶液组合物稳定6个月或更长时间。

一方面，本发明的组合物具有约100至600mOsmol/L的渗透压。

一方面，本发明的组合物用于将药物递送至人或动物患者。

一方面，本发明的组合物用于治疗、预防或诊断人或动物的疾病。

一方面，本发明的组合物用于化妆品或营养补充制剂中。

通过参考以下非限制性实施例将进一步理解本发明。

III.实施例

实施例1

这项研究的目的是在由卵磷脂、MCT和胆汁盐组成的三元相图中绘制出LMBW区。使用Phospholipon 90G作为卵磷脂，使用Miglyol 812作为MCT，使用甘氨胆酸钠作为胆汁盐。对于所关注的每种组合物，在玻璃容器中称取计算量的卵磷脂、MCT和胆汁盐和水，并按照以下步骤进行制备和测试：

A：制备无醇的LMBW

1.称取并将全部三种组分(L、M和B)与水混合。

2.用HCl/NaOH调节pH至7.2。

3.添加更多水至所需的水与干重之比。

4.混合以溶解L、M和B。

5.让液体在室温下静置15-30分钟，以进行可能的相分离。

6.视觉和显微镜下观察透明度和相分离。

7.如果获得澄清的单相液体，则用IV输注液体(5％葡萄糖水溶液或D5W)稀释10X和100X。

8.重复步骤5-6。

B.制备有醇的LMBW

9.获得在以上步骤4中制备的样品。

10.添加醇至所需的醇与干重之比。

11.混合均匀。

12.离心以强制进行可能发生的任何相分离。

13.如果离心后仍为澄清的单相液体，则用IV输注液体(5％葡萄糖水溶液或D5W)稀释10X和100X。

14.重复步骤12。

15.对于所添加的每一醇水平(包括无醇)，在三元相图上绘制所有的制备并测试的组合物(图1-4)。用空心圆表示仍为澄清的单相溶液的组合物的标绘点，用实心圆表示不为澄清的或单相的组合物。

16.选择最接近实心圆的空心圆作为边界点。

17.连接边界点以涵盖不包含任何实心圆的最大区域，以划定表示潜在成功的LMBW制剂范围的图形区域(“LMBW区”)。

下表列出了四个醇含量水平的边界点。这些边界点在图1-4中以图形方式显示。

在0/1的醇与干重之比下，获得的LMBW区最小(图4区域)，以及在0.49/1的醇与干重之比下，获得的LMBW区最大(图1区域)。对于任何含有醇的制剂，使用最大的LMBW区作为开发不溶性药物制剂的起点是合理的。

实施例2

这项研究的目的是将LMBW对不溶性药物的溶解度提高与相同组分(即L、M、B和醇)的其它混合物对不溶性药物的溶解度提高进行比较。

在这项研究中，伏立康唑用作不溶性药物。LMBW包含在水中的大豆卵磷脂、MCT、胆汁酸(以pH调节的储备水溶液形式)和醇(乙醇和苯甲醇)。其它混合物是这些组分在水中的二元或三元组合，每种组分的浓度与LMBW中的浓度相同。

这项研究中制备的LMBW包含49.4％L、29.7％M和20.9％B(基于干重)，醇与干重之比为0.22/1以及水与干重之比为0.98/1。如图1所示，该组合物在LMBW区内。

为了测定在每种组合中的溶解度，将伏立康唑添加到每种组合中并混合直至其不再溶解。对于每种混合物，将pH调节至pH4.5-5，在室温下平衡，然后通过0.2微米过滤器。通过HPLC分析滤液中伏立康唑浓度。在下表中，每个HPLC-测定的伏立康唑浓度均记为“伏立康唑溶解度”。

结果表明：(1)LMBW组合物在水中将伏立康唑溶解至比L、M、B和/或醇的任何其它组合更高的浓度，(2)除了仅醇组合外，仅LMBW组合物是澄清的单相溶液。

实施例3

该实验的目的是使用LMBW媒介物溶解伏立康唑以获得合适的IV注射制剂，该制剂可被认为适合替代

I.V.注射剂。

I.V.注射剂是经FDA批准并由辉瑞公司在美国销售的抗真菌药。

I.V.提供于一次性使用的小瓶中，其包含等同于200mg伏立康唑和3200mg磺基丁基醚β-环糊精钠(SBECD)的无菌冻干粉末。已知高剂量的环糊精会引起肾脏毒性。以下LMBW媒介物中的伏立康唑制剂(F96)可以开发为

I.V.的更安全替代品，因为F96不包含环糊精。

*在另一项研究中，发现伏立康唑在约pH 4的水溶液中最稳定。在pH 4时，F96的保存期(表示为T90或10％伏立康唑降解时的时间)预期为在5℃下>10年，在25℃下为1.6年。

基于干重，F96包含54.3％的L、17.4％的M和28.3％的B，醇与干重之比为0.42/1，以及水与干重之比为约1.2/1。F96在如图1和2所示的LMBW区内。

F96制备如下：

1.称取并在一个玻璃容器中混合卵磷脂、MCT、胆汁酸(以pH调节的储备水溶液形式)、乙醇、苯甲醇和丙二醇。

2.轻轻混合直至获得澄清的单相溶液或LMBW媒介物(F96媒介物)。注意：此步骤不需要高能混合器或均化器。

3.使用HCl/NaOH将pH调节至约4。

4.将伏立康唑加入LMBW媒介物中。

5.混合直至伏立康唑溶解。

6.添加无菌注射用水至最终重量。

7.轻轻混合以获得澄清的单相溶液，即，含有药物的LMBW。

8.使溶液通过无菌的0.2微米过滤器。

9.将滤液填装到1型玻璃小瓶中，并用橡皮塞密封小瓶。

小瓶装的F96制剂为淡黄色的澄清的单相溶液。F96可以用水、生理盐水、D5W或其它IV输注液体自由稀释。稀释的溶液仍为澄清的单相。

实施例4

这项研究的目的是证明实施例3的F96 LMBW媒介物在溶解各种不溶性药物中的效用。选择二十二(22)种具有多种化学结构(包括化学元素、小分子、肽和蛋白质)、性质和生物学活性(包括药物、诊断剂和营养补充剂)的不溶性药物，并如下测试其在F96 LMBW媒介物中的溶解度：

1.量出固定量的F96媒介物。

2.添加已知量的不溶性药物。

3.混合以溶解药物。

4.如果药物已完全溶解，则重复步骤1-3，直到F96 LMBW媒介物不能再溶解所添加的药物。

5.记录F96 LMBW媒介物可以溶解的不溶性药物的最大量，并使用该值计算药物在F96 LMBW媒介物中的溶解度。

已知所有上述药物在水中的溶解度极低。无论它们的化学结构或生物学活性如何，在F96 LMBW媒介物中，每种测试药物的溶解度都显著增加。上表中由F96 LMBW实现的药物浓度为0.5mg/mL至118mg/mL(基于总组合物体积，相当于0.05％至11.8％w/v；或基于总组合物重量，约0.05％至11.8％w/w；或以药物重量与干重之比计为0.0015/1–0.36/1)。这些发现表明LMBW是通用增溶剂。

实施例5

在比格犬中进行了实施例3中制备的F96伏立康唑制剂的药代动力学研究。在这项研究中使用了八只狗(4只雄性和4只雌性)。在试验中向每只狗静脉内(IV)给予单一剂量的3.0mg伏立康唑/kg F96，并在IV给药后在0.083、0.25、0.50、1.0、1.5、2、4、6、8、12和24小时采集血样。为了比较，使用相同的程序与狗，进行参考文献列举的药物

I.V.注射剂的药代动力学研究。通过HPLC-质谱法分析血浆中的伏立康唑浓度。所得结果显示于表中

F96表现出与

I.V.注射剂非常相似的药代动力学特征曲线。在接受F96的狗中未观察到不良反应。这些发现表明，F96对于静脉内注射是安全的，并且可以提供与含有环糊精的

I.V.注射剂相同的药代动力学特征曲线(即，生物等效)。

F96表现出与

I.V.注射剂非常相似的药代动力学特征曲线(图6)。在接受F96的狗中未观察到不良反应。这些发现表明，F96对于静脉内注射是安全的，并且可以提供与含有环糊精的

I.V.注射剂相同的药代动力学特征曲线(即，生物等效)。

实施例6

该实验的目的是评估静脉内注射后F96 LMBW(不含药物)在比格犬(2只雄性和2只雌性)中的安全性。F96在生理盐水中稀释，以0(仅F96 LMBW媒介物)、8mg/kg和12mg/kg(对应于约4-6mL的F96 LMBW/天)每天IV给药，持续4周。临床观察和尸体解剖观察包括体重、体温、眼科检查、ECG、血细胞计数、血液生化、尿液分析、骨髓涂片、大体解剖、器官重量(12个器官)和组织学研究(肝、肾、肺)。

在四周研究期间，F96在测试动物中是良好耐受的，没有观察到溶血或急性不良事件。在研究完成时没有值得注意的尸体解剖病理观察。这些发现表明LMBW组合物用于注射是安全的。

实施例7

该实验的目的是确定使用天然来源(大豆或鸡蛋)的卵磷脂或合成(DMPC)磷脂是否可以成功制备LMBW。使用与实施例1类似的方法制备以下组合物，然后目视检查和显微镜检查。

上述每种组合物(F100、F102、F104、F106和F116)包含基于干重的54.3％的卵磷脂(大豆卵磷脂、蛋卵磷脂或DMPC)、17.4％的MCT和28.3％的胆汁盐、0.28/1的醇与干重之比和约1.39/1的水与干重之比。上文的每个组合物都在图1中所定义的LMBW区内。

用不同的大豆卵磷脂(Phospholipon 90G、LIPOID S100和LIPOID S75)制成的所有组合物都是澄清的单相溶液。在Phospholipon 90G、LIPOID S100和LIPOID S75中的磷脂酰胆碱(PC)含量分别为约90％、100％和75％。蛋卵磷脂组合物是浑浊的，并且DMPC组合物相分离。这些发现表明大豆卵磷脂是LMBW的优选成分。

实施例8

这项研究的目的是确定在植物油中发现的长链甘油三酯(LCT)是否可以替代LMBW中的MCT。使用与实施例7相同的方案制备并测试以下组合物。

上述各组合物(F100和F101)包含基于干重的54.3％wt的卵磷脂、17.4％wt的MCT或LCT和28.3％wt的胆汁酸，0.28/1的醇与干重之比和约1.39/1的水与干重之比。上文的每个组合物都在图2和图3中所定义的LMBW区内。

用MCT制成的F100组合物是澄清的单相溶液。用相同量的LCT制成的F101分离为不同的相。这些发现表明，MCT是LMBW的优选成分。

实施例9

该实验的目的是确定是否可以使用来自不同来源的卵磷脂和两种常用的药用胆汁盐(即，甘氨胆酸钠和脱氧胆酸钠)中的任一种来制备LMBW。在两种不同的LMBW组合物中测试了两种不同的胆汁盐中的每一种胆汁盐。使用与实施例7相同的方案制备并测试以下组合物。

上述每种组合物(F100、F110、F116和F117)包含基于干重的54.3％卵磷脂、17.4％MCT和28.3％胆汁盐，0.28/1的醇与干重之比，约1.39/1的水与干重之比。上文的每个组合物都在图1中所定义的LMBW区内。

所有测试的组合物(F100、F110、F116和F117)均产生澄清的单相溶液。这些发现表明，可以使用来自不同来源的卵磷脂和由甘氨胆酸或脱氧胆酸制得的胆汁盐来制备LMBW。

实施例10

该实验的目的是确定是否可以在pH 3.9、4.1、4.4、4.8、6.9或8.7下在F100组合物中(如实施例7)制备LMBW。使用与实施例7相同的方案制备并测试每种组合物。

在3.9至8.7的pH下制备的所有F100组合物均为澄清的单相溶液。这些发现表明，LMBW的可接受的pH范围为约pH 3.5至pH 9。

实施例11

该实验的目的是确定LMBW组合物(如实施例7中的F100)是否可以用水或IV输注液体稀释并仍为澄清的单相溶液。按照与实施例7相同的程序制备F100，然后与无菌注射用水USP(SWFI)或IV输注液体5％右旋糖注射液USP(“D5W”)和0.9％氯化钠注射液USP(“生理盐水或NS”)以1:10和1：100的体积比混合。轻轻地混合每种混合物(手工倒置10次)。在室温下0、2、4和24小时后，目视检查和显微镜检查每种混合物的外观，以确定澄清度、沉淀和相分离。另外，在24小时后测量每种稀释溶液的渗透压。

所有稀释的混合物均为无色澄清的单相液体。下表中显示了测量的渗透压值(mOsm/kg)：

这些发现表明LMBW可以用水或IV输注液体自由稀释。D5W-和NS-稀释的LMBW混合物接近等渗，因此适合IV输注。

实施例12

该实验的目的是确定LMBW组合物(F100)的稳定性。按照与实施例7相同的程序制备F100。用NaOH将组合物的pH调节至7.2，通过0.2微米过滤器过滤，填装至1型玻璃小瓶(5mL/小瓶)中，并用橡胶塞密封(

塞子)。将小瓶在2-8℃、25℃、30℃和40℃稳定箱内放置在垂直位置和倒转位置。在0、1、2、3、6和12个月的时间进行样品评估，对其进行目视检查和pH测定。

12个月后，所有小瓶中的F100 LMBW仍为澄清的单相溶液，没有任何颗粒、沉淀或混浊外观的迹象。在所有测试的小瓶中，pH均保持6.0至7.0。

这些发现表明，LMBW组合物在长时间保持其澄清的单相性质和pH方面是稳定的。

实施例13

该实验的目的是确定LMBW组合物中任何颗粒的存在。根据与实施例7相同的程序制备LMBW组合物(F100)，并使用以下三种测试方法进行评估：

·方法#1：目视检查，其可以检测下至约50微米的颗粒。

·方法#2：光学显微镜(Nikon,ECLIPSE 50i)，可以检测下至约0.1微米的颗粒。

·方法#3：动态激光散射光谱法(Malvern Zetasizer,型号Nano-ZS)，其粒径范围为0.3nm至10微米。

通过所有三种方法评估未稀释和稀释形式(以稀释比为1:10和1:100的F100体积：稀释剂体积用水稀释)的F100。在所有测试的样品中，没有一种方法检测到任何颗粒的存在。这些发现表明，LMBW基本上没有任何纳米级至微米级大小的颗粒、液滴或结构。该观察清楚地表明，LMBW组合物不是可以通过上文使用的方法容易检测到的脂质体、乳液、悬浮液、胶束分散体或其它多相体系。

实施例14

该实验的目的是确定LMBW的最小含水量。使用与实施例7相同的程序制备以下LMBW组合物。L、M和B的浓度均在图1所示的LMBW区中。将每种组合物调节至pH 7.2，发现其为澄清的单相，即LMBW。

为了测试保持澄清的单相外观所需的最小量的水，将每种组合物真空干燥以除去水和乙醇以获得无水LMBW。一些无水LMBW不是澄清的，并已进行相分离。向每个无水LMBW中反向添加乙醇至原始浓度(5％wt，相对于最终重量)，然后在少量混合的情况下反向添加水，直至获得澄清的单相溶液。记录所添加的水量并计算其在再水合的LMBW中的浓度(列于下表中)，并视为形成LMBW所需的最小水量。

这些发现表明，LMBW组合物需要的最小量的水为0.1/1的水与干重之比。

实施例15

皮下注射后，在动物和人中测试包含不溶性药物地西泮的LMBW制剂的安全性和药代动力学特征谱。苯并二氮杂卓在水中的溶解度为约0.05mg/mL。LMBW制剂以具有以下组成的即用水溶液形式提供。

基于干重，上述制剂中的L、M和B的浓度分别为54.3％、17.4％和28.3％，并且在图1所示的LMBW区内。

通过以下步骤制备上述制剂：

1.称取并在第一容器中加入胆汁盐。

2.称取并向第一容器中添加无菌注射用水并混合以形成均匀的悬浮液。

3.称取并向第一容器中添加NaOH溶液，混合直至获得澄清溶液。

4.称取并向第一容器中加入乙二胺四乙酸钙二钠和甲硫氨酸并混合以溶解。

5.称取并向第二容器中添加地西泮药物。

6.称取并向第二容器中加入乙醇、苯甲醇和MCT，并混合以溶解。

7.称取并向第二容器中添加卵磷脂，并混合以溶解。

8.将第一容器中的内容物与第二容器中的内容物合并。

9.用HCl/NaOH调节pH至约8。

10.混合直至获得澄清的单相溶液。添加无菌注射用水至最终重量。

11.使溶液通过0.2μm的灭菌过滤器。将滤液填装到无菌玻璃小瓶中，并用橡皮塞密封小瓶。

12.任选地，对密封的小瓶进行高压灭菌。盖上盖子并保持在室温下。

首先在啮齿动物(2.25mL/kg)和家兔(0.57mL/注射部位)中测试制剂，发现所述制剂在全身和注射部位均是安全的。随后，根据FDA批准的IND下，在US 1期临床试验中在人个体(10mg剂量)中对该制剂的安全性和药代动力学进行了测试。发现该制剂在人个体中通常是安全的且良好耐受的，并且通过皮下注射10mg地西泮剂量产生以下药代动力学参数：

参数(单位)	平均值(C.V.％)(n＝16个人个体)
		Cmax(ng/mL)	122.65(35.2)
Tmax(小时)	4.00(2.00-8.00)
		AUC0-T(ng×h/mL)	6194.45(33.7)
AUC0-Inf(ng×h/mL)	6688.23(34.8)
		λz(小时-1)	0.0144(37.7)
T一半(小时)	55.46(40.9)

实施例16

测试了以下四种LMBW制剂的粘度、粒度和透光率：

上述每种制剂包含基于干重的54.3％卵磷脂、17.4％MCT和28.3％胆汁盐，并且在图1所定义的LMBW区内。

使用的仪器如下：

粘度测试方法及结果：

1.将流变仪设置为温度25℃。

2.在流变仪上安装锥板40孔。

3.加载0.5mL粘度标准液以校准仪器，然后清洁并干燥孔。

4.将0.5mL样品加载入孔中，将速度设置为10rpm，开始测试。

样品	F95V	F95	F96V	F96
					粘度(cP)	111	115	67.4	70.6

透光率测试方法及结果：

1.用空的10-mm光程长度的石英比色皿(空气作为空白)使仪器空白

2.用制剂(未稀释的或用5％右旋糖溶液以20X稀释)填装比色皿

3.在700、800、900和1000nm波长下测量透光率

透光率(未稀释)

透光率(用D5W 20x稀释)

粒度测试方法和结果：

1.将1mL样品(未稀释的或用D5W 20X或100X稀释)加载入比色皿中

2.输入在上述粘度研究中测量的粘度值

3.开始测量

*因为粒度小于仪器限(0.6nm)

实施例17

已知胆汁盐具有溶血作用。在这项研究中，测试了以下三种含有胆汁盐的组合物，并比较了它们在裂解家兔红细胞(RRBC)方面的溶血潜力。还将它们的溶血潜力与磺基丁基醚-β-环糊精(SBECD)水溶液进行了比较。SBECD是用于目前市售的伏立康唑药物(

在水中含有19.2％SBECD)和其它药物的增溶剂。本文测试的LMBW制剂包含基于干重的54.3％的卵磷脂、17.4％的MCT和28.3％的胆汁盐，并且在图1所定义的LMBW区内。

将每种组合物与相同量的RRBC混合，并用生理盐水稀释至25倍或稀释至最终胆汁盐浓度为0.17％w/v。生理盐水和去离子水分别用作阴性对照和位置对照。将混合物在37℃下孵育15分钟以允许发生溶血。孵育后，将每个样品以5000rpm离心，以将完整的RRBC(在片状沉淀物中)与溶血的组分(在上清液中)分离。使用分光光度计在416nm下对上清液(含有溶血产物或血红素)进行UV吸光度测量，以测定血红素的浓度。来自阳性对照或去离子水样品的吸光度值视为100％溶血，并用于计算其它样品的溶血程度。

样品	溶血程度(％)
		去离子水(阳性对照)	100
生理盐水	4.8
		LMBW	3.0
LBW	15.0
		胆汁盐溶液	10.0
SBECD溶液	4.7

结果表明，与仅含有胆汁盐的溶液或混合胶束组合物相比，LMBW制剂较少溶血，与生理盐水或SBECD溶液相当。所述发现表明，LMBW制剂可显著降低胆汁盐的溶血活性，使LMBW成为比含有胆汁盐的制剂(如仅含有胆汁盐的溶液或混合胶束溶液)使用更安全的制剂。

实施例18

进行该研究以探索LMBW组合物中水和醇含量的极限(例如实施例16中的F95V)。为了制备具有不同水或醇含量的LMBW，请使用以下程序：

步骤1.制备水相：在水中添加甘氨胆酸和其它水溶性组分，使用10N NaOH将pH升高至10-11，并混合以获得澄清溶液。

步骤2.制备油相：将卵磷脂、MCT和其它油溶性组分添加到乙醇中，并混合以形成澄清溶液。

步骤3：将水相(步骤1)添加到油相(步骤2)中并混合以获得均匀溶液。

步骤4：将pH调节为4-8。

步骤5：通过真空干燥完全除去乙醇，并部分除去水至预定的含量水平。

步骤6：根据需要添加乙醇至预定的含量。

已经发现，该LMBW组合物中的含水量可以从约0.1/1(水与干重之比的下限)上调至无上限，并且醇含量可以从0/1调节至约1.6/1(醇与干重之比的上限)。当水等于或低于0.1/1下限或者醇等于或高于1.6/1上限时，发生沉淀(参见下表)。

降低的含水量(例如F145V中的0.2/1)可以改善某些对水敏感的药物物质(例如伏立康唑)的化学稳定性。醇的添加可以进一步增加不溶性药物在LMBW中的溶解度。另一方面，减少或去除醇可以提高LMBW的安全性。

实施例19

使用LMBW(如实施例18中的F145V，包含8％w/w的水或0.2/1的水与干重之比)将不溶性药物伏立康唑增溶至约20mg/mL。用NaOH和HCl调节经增溶的溶液的pH，并将所得溶液储存在2-8℃。发现当pH低于4时溶液沉淀，当pH大于8时溶液变得浑浊，即不再为单相，但是在pH为4至8时保持澄清的单相。因此，对于F145VLMBW组合物，优选的pH范围是约pH 4至约pH 8。

实施例20

伏立康唑在水中的溶解度非常低，在25℃时为约0.7mg/mL。这项研究是为了测定伏立康唑在未稀释形式以及用IV输注液体稀释后的F145V LMBW组合物(如实施例18中制备)中的溶解度。首先将不同量的伏立康唑(20-60mg/mL)溶解在F145V中，然后在IV输注液体中稀释至最终伏立康唑浓度为约0.5至5mg/mL，所述IV输注液体例如为生理盐水(NS)、5％葡萄糖水溶液(D5W)、注射用水(WFI)或乳酸林格氏溶液。目视检查未稀释和稀释的溶液在RT下的沉淀，历时24小时。

伏立康唑在F145V中的溶解度：

所述发现表明，未稀释形式的F145V可以将伏立康唑的溶解度从约0.7mg/mL大幅增加至≥60mg/mL(增加86倍)。该未稀释的溶液是澄清的单相的，可以直接注射使用。对于使用IV输注液体稀释药物以获得更大体积的IV输注，可以将F145V中含有30mg/mL伏立康唑的溶液用作“浓缩”制剂，可以在IV输注液体中自由稀释至最终伏立康唑浓度为0.5mg/mL至5mg/mL，而没有任何沉淀。

实施例21

F95V(实施例16)和F145V(实施例18)LMBW在最终组合物中均含有10.6％(w/w)胆汁盐(甘氨胆酸)。它们的制备程序涉及通过加入氢氧化钠将甘氨胆酸转化为甘氨胆酸钠(即胆汁盐)。已经发现，对于LMBW，氢氧化钠与甘氨胆酸的混合比必须为约1:8(w:w)至1:10(w:w)(氢氧化钠：甘氨胆酸)。1:8(w:w)和1:10(w:w)分别对应于1.5:1和1:1的摩尔比。发现当氢氧化钠：胆汁酸的混合比低于1:10(w:w)时，发生沉淀，当氢氧化钠：胆汁酸的混合比高于1:8(w:w)时，组合物变得浑浊。

实施例22

测试了LMBW媒介物(F101V)在小瓶中溶解冻干的伏立康唑粉末的能力。

F101V的组成：

为了在小瓶中制备冻干的伏立康唑，首先将伏立康唑溶解在含有叔丁醇和水的助溶剂中以形成透明溶液。使溶液通过0.2微米过滤器，填装到小瓶中(200mg伏立康唑/小瓶)，并冻干以获得粉末或饼状固体形式的冻干的伏立康唑(“Lyophile”)。所述Lyophile不溶于水。

为了溶解或重组在小瓶中的冻干的伏立康唑，通过注射器和针将F101V媒介物添加到小瓶中。F101V能够完全溶解冻干的伏立康唑，并在轻轻振荡1分钟内形成澄清的单相溶液。最终伏立康唑浓度为约10-20mg/mL，无任何的可见颗粒。因此，LMBW可以用作媒介物以溶解或重组冻干形式的不溶性药物，以获得即用的澄清的单相溶液。

实施例23

测试了伏立康唑在LMBW F145V(实施例18)中的稳定性。根据实施例18中的程序制备一批F145V。将伏立康唑溶解在F145V中以形成含有30mg/mL伏立康唑的澄清的单相溶液。将该溶液通过0.2微米过滤器进行灭菌，并填装到玻璃小瓶中(200mg/小瓶)。将密封的小瓶在4个不同的温度(2-8℃、25℃、30℃和40℃)下存储。在0、1和2个月后，测试样品小瓶的外观、pH、澄清度、颗粒物、伏立康唑测定/杂质、重量克分子渗透压浓度和粘度。下表总结了稳定性测试结果：

*C&OP：澄清和单相溶液

稳定性结果表明伏立康唑在F145V LMBW组合物中是稳定的。相比之下，目前市售的伏立康唑药物为冻干的环糊精增溶的制剂

而LMBW可以提供伏立康唑的新制剂，该制剂为液体并即可使用，即，无需在注射前用水重组或用IV输注液体稀释。

实施例24

为了进一步提高伏立康唑在LMBW中的稳定性，将伏立康唑和作为冻干保护剂或填充剂的蔗糖溶解在LMBW媒介物中(实施例18中的F145V)，得到含有30mg/mL伏立康唑和8％蔗糖的澄清溶液。使溶液通过0.1微米过滤器，填装到玻璃小瓶中并冻干，以获得无水LMBW或冻干的并LMBW-增溶的伏立康唑制剂。冻干的制剂基本上不含水。冻干的制剂可以在1-2分钟内在水中快速溶解(重组)以形成澄清的单相溶液，并且该溶液可以用IV输注液体稀释，而没有任何沉淀。因此，可以以无水形式提供LMBW，其可以容易地溶解在水中以形成澄清的单相溶液或即用型液体制剂。

实施例25

这项研究是为了开发新的水性制剂，其含有至少15mg/mL的地西泮，为市售的注射制剂(“地西泮注射剂USP，5mg/mL”)的3倍，以便在约1-1.5mL体积中递送10-20mg地西泮，这对于皮下注射和肌内注射是所期望的。设计并制备了九十五(95)种不同的水性组合物(代码为F1-F95)，并测试了地西泮溶解度。这些组合物包含了目前由FDA批准用于皮下注射和肌内注射的几乎所有的赋形剂或增溶剂。对于每种组合物，添加地西泮至约1-2％wt，与含有一种或多种赋形剂的水性媒介物充分混合，使其在室温下平衡，通过0.2微米或0.45微米过滤器以除去未溶解的地西泮，然后通过HPLC分析地西泮浓度(溶解度)。下表列出了所有组合物和地西泮溶解度测试结果。由于所有组合物都具有接近1mg/mL的密度，因此一些测量的溶解度值以mg/g表示，这非常接近mg/mL。

在所有测试的组合物(包括乳液、混合胶束、LMBW和助溶剂制剂)中，只有LMBW组合物能够将地西泮溶解至大于15mg/mL的浓度，这表明LMBW是比乳液、混合胶束或助溶剂媒介物最有效的增溶剂。除了F92外，所有的含地西泮的LMBW溶液在中性pH下均是澄清的单相。选择其中之一(F95)用于进一步开发并在人体中测试(实施例15)。

实施例26

将含有17mg/mL地西泮的F95 LMBW与地西泮注射剂USP(5mg/mL)进行比较。将装入小瓶的F95和地西泮注射剂USP在25°5下储存6个月，并通过HPLC测试稳定性，包括外观、pH、地西泮测定、纯度和杂质。结果如下表所示：

F95 LMBW中的地西泮比市售的地西泮注射剂USP制剂中的地西泮更稳定。

实施例27

这项研究的目的是测定不溶性药物在16％磺基丁基醚β环糊精(SBECD)水溶液中的溶解度，并将结果与在F96 LMBW中获得的溶解度(实施例4)进行比较。选择二十一(21)种具有多种化学结构(包括化学元素、小分子、肽和蛋白质)、性质和生物活性(包括药物、诊断剂和营养补充剂)的不溶性药物，并按照如下步骤测试其在16％SBECD中的溶解度：

1.量出固定量的16％SBECD水溶液。

2.添加已知量的不溶性药物。

3.混合以溶解药物。

4.如果药物已完全溶解，则重复步骤1-3，直到16％SBECD不能再溶解所添加的药物。

5.记录16％SBECD能够溶解的不溶性药物的最大量，并使用该值计算药物在16％SBECD中的溶解度。

除了醋酸泼尼松龙和丙泊酚外，上述所有药物在F96LMBW媒介物中的溶解度均比在16％SBECD中的溶解度更高。这些发现表明，对于大多数测试的不溶性药物(20/22)，LMBW是比SBECD更好的增溶剂。单个LMBW(F96)增溶(至≥1mg/mL)所有的具有迥然不同结构的不溶性药物(22/22)，而SBECD只能选择性地溶解其中的一些(11/22)，这一事实进一步支持了LMBW是通用增溶剂。

实施例28

该实验的目的是制备固体LMBW并表征其物理结构和形态。制备如实施例16中所示的F95 LMBW组合物，将其分成几个部分，将每一部分调节至pH为5.5至7.0，然后冷冻干燥以除去水和乙醇。当pH为5.5时，干燥的或固体LMBW(F95)为琥珀色透明的玻璃样固体。在较高pH的样品中观察到固体中的混浊度，而更高的pH显示出更大的混浊度。为了比较，通过以与F95相同的L/M/B之比直接混合卵磷脂、MCT和胆汁盐以制备物理混合物。F95固体LMBW和物理混合物均在外观、XRPD和DSC/TGA方面进行测试。F95固体LMBW是透明的玻璃样固体(图7)，而物理混合物是油性的不透明的糊状物。X射线粉末衍射(XRPD)是研究结晶和部分结晶固态材料的有效方法。对于固体LMBW(F95)，通过XRPD未观察到结晶特征。相反，物理混合物的XRPD光谱显示出独特的结晶峰(图8)。XRPD结果表明，固体LMBW是无定形的玻璃，而物理混合物具有某些结晶结构。加热后，固体LMBW(F95)随着升高的温度而变得较软，最终液化。与水混合后，固体LMBW(F95)迅速溶解，并变成澄清的单相LMBW溶液。

这些发现表明：(1)固体LMBW在其物理结构方面是独特的，不能通过简单混合其所有组分来获得这种结构，(2)公开的制备LMBW的方法以及随后除去水和醇以获得固体LMBW在卵磷脂、MCT和胆汁盐之间形成了独特的复合物，并且该复合物是透明的和无定形的，(3)固体LMBW可以用作固体媒介物或基质来溶解不溶性药物，同时允许其用于诸如片剂或胶囊剂的固体剂型中，以及(4)固体LMBW的熔融特性非常适合于热熔或热熔挤出，这是将药物掺入固体基质中以改善药物溶解度、溶出或吸收的有用技术。

实施例29

这项研究的目的是证明实施例3的F95 LMBW媒介物在溶解一系列不溶性固体中的效用，所述固体与某些人类疾病有关，例如在痛风关节中发现的尿酸一钠，动脉粥样硬化病灶或黄斑瘤中的胆固醇，β-淀粉样蛋白(该蛋白沉积在阿尔茨海默病患者的大脑中)，皮肤下的脂肪(出于美容原因其是不期望的)。这些固体在体液中具有非常低的溶解度，因此它们在体内高度趋于沉淀并形成不期望的固体沉积物。对于每种固体，使用以下程序以测定其在F95 LMBW中和在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶解度：

1.称出固定量的所关注的固体，

2.在pH 7下添加已知量的F95媒介物，

3.混合以溶解固体，

4.如果固体已完全溶解，则添加更多的固体直至不再溶解在媒介物中，

5.记录所添加的F95媒介物的量，并使用该值计算固体在F95媒介物中的溶解度。

所有测试固体在类似于生物流体的PBS中都具有非常低的溶解度。F96 LMBW可以显著提高它们在水中的溶解度，因此潜在地用作这些不期望的固体沉积物的体内去除剂。

Claims (30)

1.可注射的增溶剂组合物，其包含：

a.卵磷脂，基于所述卵磷脂重量，所述卵磷脂具有不少于75％w/w的磷脂酰胆碱含量，并且所述卵磷脂的浓度为6％至72.5％；

b.具有链长为6个至12个碳的脂肪酸的中链甘油三酯(MCT)，并且所述中链甘油三酯的浓度为0.1％至32.5％；

c.胆汁盐，并且所述胆汁盐的浓度为11.5％至94％；和

d.水，

其中所述％是相对于卵磷脂、MCT和胆汁盐的总重量的重量百分比，并且所述组合物为澄清的单相水溶液，并且不含有其尺寸在直径上大于5nm的固体颗粒、油滴、其它可检测的聚集体和超分子结构。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包含醇。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中：

a.卵磷脂的浓度为6％至72.5％；

b.中链甘油三酯的浓度为2％至32.5％；

c.胆汁盐的浓度为11.5％至90％；和

d.水，

其中所述％是相对于卵磷脂、MCT和胆汁盐的总重量的重量百分比。

4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述组合物还包含醇。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述水的浓度不小于0.1/1的水与卵磷脂、MCT和胆汁盐的总重量的重量比。

6.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述组合物不含有直径大于5纳米大小的脂质体、乳液、磷脂颗粒和油滴。

7.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述卵磷脂衍生自天然来源或合成制备。

8.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述MCT衍生自天然来源或合成制备。

9.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述胆汁盐选自胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸或牛磺脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸或牛磺鹅脱氧胆酸的钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、精氨酸盐、赖氨酸盐或铵盐，或它们的混合物。

10.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其还包含选自乙醇、苯甲醇、丙二醇、100-5,000的低分子量的聚乙二醇或它们的组合的醇。

11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述醇的浓度不大于1.6/1的醇与卵磷脂、MCT和胆汁盐的总重量的重量比。

12.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述组合物是通用增溶剂。

13.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述组合物是无定形固体。

14.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，还包含不溶性或可溶性药物。

15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述药物选自小分子、肽、蛋白质或它们的组合。

16.根据权利要求14所述的组合物，其包含一种或多种不溶性药物，所述不溶性药物选自胺碘酮、两性霉素、阿瑞匹坦、喜树碱、大麻二酚、酪蛋白、塞来昔布、克拉霉素、环孢菌素、地西泮、多西他赛、布洛芬、碘、伊曲康唑、碘、伊立替康、左旋多巴、紫杉醇、植物甲萘醌、泊沙康唑、醋酸泼尼松龙、孕酮、丙泊酚、白藜芦醇、四氢大麻酚、酪氨酸、伏立康唑、PGE2、PGE1、利马前列素、吡罗昔康、贝奈克酯、地塞米松、硝酸甘油、头孢替安酯、头孢菌素、噻洛芬酸、苯海拉明和氯茶碱、氯氮卓、氢化可的松、西沙必利、尼美舒利、前列地尔、尼古丁、氯霉素、双氯芬酸钠、雌二醇、吲哚美辛、奥美拉唑、齐拉西酮、右美沙芬、西替利嗪、丝裂霉素、美洛昔康、阿立哌唑或它们的盐。

17.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其还包含浓度为0.01％至3％的伏立康唑，并且所述胆汁盐为甘氨胆酸，其中所述％是相对于卵磷脂、MCT和甘氨胆酸的总重量的重量百分比，以及所述溶液的pH为3.5至7.5。

18.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其还包含浓度为0.01％至3％的地西泮，并且所述胆汁盐为甘氨胆酸，其中所述％是相对于卵磷脂、MCT和甘氨胆酸的总重量的重量百分比，以及所述溶液的pH为6至8.5。

19.根据权利要求18所述的组合物，其中在将10mg地西泮剂量皮下注射入人体内后，所述组合物具有以下药代动力学参数中的至少一项：

(a)AUC_(0-t)为6194ng×h/mL

(b)AUC_(0-inf)为6688ng×h/mL，以及

(c)C_max为ng/mL。

20.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH为3至10。

21.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其还包含选自甲酚、苯酚、苯甲醇、乙醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸酯、咪唑烷基脲、苯扎氯铵、EDTA或它们的盐或它们的组合的防腐剂。

22.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其还包含选自甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖、果糖、木糖、蔗糖、海藻糖、甘露糖、麦芽糖、右旋糖、右旋糖酐、糊精或它们的组合的填充剂。

23.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，还包含抗氧化剂，所述抗氧化剂选自：EDTA、柠檬酸、甘氨酸、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、半胱氨酸、甲硫氨酸、硫代甘油、亚硫酸氢盐、偏硫酸氢盐、抗坏血酸盐、没食子酸丙酯、生育酚、还原糖或它们的盐或它们的组合。

24.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述组合物通过口服给药、通过针注射、通过导管滴注，或者应用至皮肤、粘膜上，应用至伤口中，应用至眼、耳、阴道、尿道或直肠内来施用于人或动物个体。

25.根据权利要求17所述的组合物，其中所述组合物具有不小于80％的透光率(T800)。

26.根据权利要求18所述的组合物，其中所述组合物具有不小于80％的透光率(T800)。

27.根据权利要求17所述的组合物，其中所述组合物具有10cP至1000cP的粘度。

28.根据权利要求18所述的组合物，其中所述组合物具有10cP至1000cP的粘度。

29.制备组合物的方法，其包括：(a)在水中将卵磷脂溶解至6％至72.5％的浓度，将中链甘油三酯(MCT)溶解至0.1％至32.5％的浓度，以及将胆汁盐溶解至11.5％至94％的浓度，所有均为相对于卵磷脂、MCT和胆汁盐的总重量的重量百分比，水的浓度不小于0.1/1(w/w)的水与卵磷脂、MCT和胆汁盐的总重量之比，以形成澄清的单相水溶液组合物，以及(b)将pH调节至3至10，其中所述单相水溶液组合物不含有其尺寸在直径上大于5nm的固体颗粒、油滴、其它可检测的聚集体和超分子结构。

30.权利要求1-28中任一项所述的组合物在制备用于治疗、预防、诊断或营养补充的药物中的用途。

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