CN111867560B - 包含噻吗洛尔的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含β1(β1)‑受体阻断剂噻吗洛尔以及含有半氟化烷烃的液体媒介物。本发明的药物组合物可用于局部施用，例如眼部局部施用，并且用于治疗青光眼、眼内压升高、高眼压和/或与其相关的症状。
Description
背景技术
本发明涉及包含a)噻吗洛尔(timolol)和/或其药学上可接受的盐和b)含有半氟化烷烃的液体媒介物的药物组合物。本发明的药物组合物可用于局部施用，特别是眼部局部施用。
液体形式的药物组合物代表药物制剂的优选类型中的一种。局部施用的某些途径(例如眼部施用)通常需要液体形式，以提供活性成分的有效递送和患者友好的使用模式。
最简单类型的液体制剂是溶液，例如活性药物成分的水溶液。但是，在某些情况下，可以考虑开发更复杂的制剂，例如悬浮液。例如，如果药物物质在水性或其他生物相容性溶剂体系中的溶解性非常差，或者如果其是水解不稳定的，那么简单的溶液可能是不可行的或不代表最佳选择。
噻吗洛尔属于一类称为β阻断剂的化合物。口服形式的噻吗洛尔用于治疗高血压和预防心脏病发作。其眼用形式用于治疗开角型青光眼。
β阻断剂通过在睫状体水平阻断β受体，并通过减少房水产生，从而降低眼内压(IOP)而起作用。有两种类型的局部β阻断剂可用于治疗青光眼：非选择性β阻断剂，其阻断β1(β1)-和β2(β2)-肾上腺素受体；和心脏选择性β阻断剂，其仅阻断β1受体。
噻吗洛尔是一种非选择性β-肾上腺素能受体拮抗剂。噻吗洛尔当局部施用于眼睛时，具有降低升高的以及正常的眼内压的作用，无论是否伴有青光眼。眼内压升高是青光眼视野丧失和视神经损害的发病机理中的主要危险因素。
眼内压升高是一种常见的眼部障碍，其通常与视神经损害有关，在这种情况下，该疾病为青光眼。在没有视神经损害的情况下，这种病症被称为高眼压。
正常眼内压通常定义为10至21mmHg。压力主要是由眼内房水的产生速率和排出速率之间的平衡引起的。另外，它还受到角膜厚度和刚度的影响。眼内压通常在约15至16mmHg左右波动，幅度高达6mmHg。例如，其通常在夜间由于产生的房水减少而减少。其还对各种生理因素做出响应，例如运动、心率、呼吸、液体摄入以及某些类型的全身或局部药物。
房水由眼睛的睫状体产生，从睫状体流入后房。房水的组成与血浆非常相似，但与后者的区别在于蛋白质含量较低。其主要组分是水(99％)，电解质(维持生理pH的无机离子)，少量白蛋白和β球蛋白，抗坏血酸盐，葡萄糖，乳酸盐和氨基酸。
房水通过虹膜的瞳孔从后房分布到眼睛的前房。它从这里流过所谓的小梁网，小梁网是由小梁细胞排列的海绵状组织区域，其主要功能是将体液排到一组称为施莱姆氏管(Schlemm’s canal)的管中，体液从此处进入血液循环。体液从小梁网流入施莱姆氏管是通过两种不同途径发生的：直接通过房水流到巩膜上静脉，或通过巩膜内丛间接通过收集器通道到巩膜上静脉。这种小梁流出途径占排出的房水的主要部分。此外，存在第二种主要的排出途径，即葡萄膜巩膜流出，其相对独立于眼内压并且通常仅占健康人房水排出的5％至10％。
眼用噻吗洛尔在市场上以溶液(液体)和缓释(长效)凝胶形成溶液(当滴入眼中时增稠成凝胶的液体)的形式出售。噻吗洛尔滴眼剂通常以均匀间隔的间隔每天滴注一次或两次，直到眼内压力受到控制(约4周)为止。然后可以每天滴注一次。噻吗洛尔凝胶形成溶液通常每天滴注一次。
(马来酸噻吗洛尔滴眼液)适用于治疗高眼压或开角型青光眼患者的眼内压升高。以两种剂量强度的马来酸噻吗洛尔的无菌等渗缓冲水溶液提供。每mL的0.25％包含2.5mg的噻吗洛尔(3.4mg的马来酸噻吗洛尔)。每mL的0.5％包含5mg的噻吗洛尔(6.8mg的马来酸噻吗洛尔)。作为非活性成分，包括磷酸二氢钠和磷酸氢二钠、氢氧化钠、注射用水和作为防腐剂的苯扎氯铵0.01％。
与肾上腺素或毛果芸香碱相比，马来酸噻吗洛尔对慢性开角型青光眼患者的眼内压的影响已在Drugs[药物]1979年1月；17(1):38-55中进行了描述。
US 6335335B2描述了一种通过将C3-C7脂肪酸掺入含有β阻断剂的滴眼剂中来促进β阻断剂渗透到眼内并改善β阻断剂在眼组织中的保留的方法。高度水溶性的组分在高度疏水的角膜上皮中发现了阻碍这些组分渗透到眼内的屏障。因此，必需以大剂量或多次滴注含有该组分的滴眼剂，以使足够量的组分渗透到眼组织中以降低眼内压。然而，为了与β阻断剂的全身作用分开，为了在降低眼内压方面获得更多作用并获得β阻断剂的延长作用，优选地促进药物渗透到眼内并延长药物在眼中的保留，而不是滴注大量的滴眼剂和多次滴注。
本发明的目的是提供一种包含噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐的新型药物制剂，其可以用作药物，特别是用于局部施用。本发明的另一个目的是找到一种治疗眼内压升高(例如与开角型青光眼或高眼压相关联)的方法，其克服了与现有技术制剂相关的至少一种局限性或缺点。
本发明的另一个目的是提供噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐的液体制剂，其与市售的噻吗洛尔溶液相比，在降低的目标剂量下有效降低眼内压。
根据以下描述，实例和专利权利要求，本发明的其他目的将变得清楚。
发明内容
在第一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
(a)噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐，和
(b)含有半氟化烷烃的液体媒介物。
在第二方面，本发明提供了本发明的第一方面的组合物，其用作药物，更具体地用于治疗青光眼、眼内压升高、高眼压和/或与其相关的症状。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗青光眼、眼内压升高、高眼压和/或与其相关的症状的方法，其包括向有需要的受试者的眼睛施用根据本发明的第一方面的药物组合物。
在又另一方面，本发明提供了一种试剂盒，其包含根据本发明的第一或第二方面的药物组合物和用于容纳该药物组合物的容器。
附图说明
图1是根据以下实例2的体内眼内压研究的测量结果的图形表示，其中每天一次施用噻吗洛尔在1-全氟己基-辛烷(F6H8)中浓度为0.5％(w/v)的悬浮液。
图2是根据以下实例2的体内眼内压研究的测量结果的图形表示，其中每天一次施用噻吗洛尔在1-全氟己基-辛烷(F6H8)中浓度为1.37％(w/v)的悬浮液。
图3是根据以下实例2的体内眼内压研究的测量结果的图形表示，其中每天两次施用噻吗洛尔在1-全氟己基-辛烷(F6H8)中浓度为0.5％(w/v)的悬浮液。
具体实施方式
发明人已经发现，本发明的组合物出人意料地克服了噻吗洛尔的先前已知制剂的几个缺点。
在第一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
(a)噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐，和
(b)含有半氟化烷烃的液体媒介物。
根据本发明的药物组合物包含作为第一成分的(a)噻吗洛尔和/或噻吗洛尔的药学上可接受的盐。本文所用的化合物噻吗洛尔(IUPAC名称为(2S)-1-(叔丁基氨基)-3-{[4-(吗啉-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-基]氧基}丙-2-醇)具有结构式(Ia)
分子式为C13H24N4O3，分子量为316.42g/mol。噻吗洛尔可以如上式(Ia)所述和所示的其游离碱((S)-噻吗洛尔碱)形式以及药学上可接受的盐形式例如式(Ib)的马来酸噻吗洛尔(IUPAC名称为(2S)-1-(叔丁基氨基)-3-[(4-吗啉-4-基-1,2,5-噻二唑-3-基)氧基]丙-2-醇马来酸盐，分子量为432.492g/mol)商购获得。
噻吗洛尔游离碱也可以以(S)-噻吗洛尔碱半水合物的形式提供，如式(Ic)所示，其化学式为C26H50N8O7S2，分子量为650.324g/mol。
药物组合物包含噻吗洛尔和/或噻吗洛尔的药学上可接受的盐，这意味着该组合物可包含其游离碱形式的噻吗洛尔，例如式(Ia)所示，其单独存在或与噻吗洛尔的一种不同药学上可接受的盐或其混合物组合。此外，本发明药物组合物可包含盐形式的噻吗洛尔，例如式(Ib)的马来酸噻吗洛尔，其单独存在或以与如上所述的马来酸噻吗洛尔的其他药学上可接受的盐的混合物形式。
然而，在本发明的优选实施例中，本发明的药物组合物包含马来酸噻吗洛尔或(S)-噻吗洛尔碱半水合物形式的噻吗洛尔。在另一个优选的实施例中，本发明的药物组合物包含作为组分a)的选自马来酸噻吗洛尔和(S)-噻吗洛尔碱半水合物中的一种。优选地，本发明的药物组合物包含作为组分a)的马来酸噻吗洛尔。更优选地，本发明的药物组合物包含作为组分a)的马来酸噻吗洛尔的左旋异构体。
优选地，如上所述的噻吗洛尔和/或噻吗洛尔的另一种药学上可接受的盐以治疗有效量存在于根据本发明的药物组合物中。如本文所用，术语“治疗有效量”是指可用于产生所需药理作用的剂量，浓度或强度。
作为第二成分(b)，根据本发明的药物组合物包含含有半氟化烷烃的液体媒介物。本发明的一些关键优点通过在组合物中存在半氟化烷烃而产生，所述半氟化烷烃用作形成溶液，分散液或悬浮液的液体媒介物。如本文所用，术语“半氟化烷烃”是指其中全氟化直链或支链，优选直链烃链段连接至直链或支链，优选直链烃链段的化合物。
然而，在优选的实施例中，本发明的药物组合物或更具体地，本发明的药物组合物的液体媒介物包含通式(II)的半氟化烷烃
CF3(CF2)n(CH2)mCH3 (II)，
其中指数n为2至10的整数，m为选自2至10的整数。优选地，本发明的药物组合物的液体媒介物包含通式(II)的半氟化烷烃，其中指数n是选自3至7的整数，m是选自4至7的整数，更优选地，其中指数n为选自3至5的整数，m是选自4至7的整数。
因此，用于本发明组合物的所述半氟化烷烃可优选地选自CF3(CF2)3-(CH2)4CH3(F4H5)、CF3(CF2)3-(CH2)5CH3(F4H6)、CF3(CF2)3-(CH2)6CH3(F4H7)、CF3(CF2)3-(CH2)7CH3(F4H8)、CF3(CF2)4-(CH2)4CH3(F5H5)、CF3(CF2)4-(CH2)5CH3(F5H6)、CF3(CF2)4-(CH2)6CH3(F5H7)、CF3(CF2)4-(CH2)7CH3(F5H8)、CF3(CF2)5-(CH2)4CH3(F6H5)、CF3(CF2)5-(CH2)5CH3(F6H6)、CF3(CF2)5-(CH2)6CH3(F6H7)、CF3(CF2)5-(CH2)7CH3(F6H8)、CF3(CF2)7-(CH2)7CH3(F8H8)。更优选地，所述半氟化烷烃可以选自CF3(CF2)3-(CH2)4CH3(F4H5)、CF3(CF2)5-(CH2)5CH3(F6H6)、CF3(CF2)5-(CH2)7CH3(F6H8)和CF3(CF2)5-(CH2)9CH3(F6H10)。最优选地，所述半氟化烷烃选自CF3(CF2)3-(CH2)4CH3(F4H5)和CF3(CF2)5-(CH2)7CH3(F6H8)。
如以下括号中所述并且可在本文中进一步使用的用于指定的半氟化烷烃的替代命名基于通式FnHm，其中F表示直链全氟化烃链段，H表示直链非氟化烃链段，并且n、m是各个链段的碳原子数。例如，F4H5可以用来表示1-全氟丁基-戊烷或CF3(CF2)3-(CH2)4CH3(其也可以替代地表示为式F(CF2)4(CH2)5H)，其具有四个碳的直链全氟化链段F(n＝4)和五个碳的直链非氟化烃链段(m＝5)。此外，F6H8可以用来表示1-全氟己基-辛烷或CF3(CF2)5-(CH2)7CH3(其也可以替代地表示为式F(CF2)6(CH2)8H)，其具有六个碳的直链全氟化链段F(n＝6)和8个碳的直链非氟化烃链段(m＝8)。
包含“一种”半氟化烷烃的本发明药物组合物在本文中应理解为包含至少一种如上所述的式(II)的半氟化烷烃。然而，任选地，该组合物可以包含多于一种，例如，两种或更多种式(II)的半氟化烷烃的混合物，即任一种如上所述的半氟化烷烃物质。
在一个优选实施例中，根据本发明的药物组合物包含式(II)的半氟化烷烃，其选自1-全氟己基-辛烷(CF3(CF2)5-(CH2)7CH3(F6H8))和1-全氟丁基-戊烷(CF3(CF2)3-(CH2)4CH3(F4H5))。在本发明的一个特别优选的实施例中，式(II)的半氟化烷烃是1-全氟己基-辛烷(CF3(CF2)5(CH2)7CH3，F6H8)。
在又另一个实施例中，本发明的药物组合物的液体媒介物可以由如上所述的式(II)的半氟化烷烃组成。同样在此上下文中，术语“一种”半氟化烷烃应理解为至少一种半氟化烷烃，但也可以包括多于一种或多种半氟化烷烃化合物的选项。因此，在一个实施例中，组合物可以由多于一种如上所述的式(II)的半氟化烷烃组成。
在另一个实施例中，根据本发明的药物组合物可包含(a)噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐，和(b)液体媒介物，其包含如上定义的通式(II)的半氟化烷烃或选自如上定义的半氟化烷烃化合物中的任一种或组合的半氟化烷烃或基本上由其组成，以及任选地，(c)一种或多种赋形剂。
如本文所用，术语“由……组成(consists)”和相关术语“由……组成(consisting)”或“由……组成(consist)”应被理解为是指除了以该术语开头的那些特征之外，不存在其他特征。在组合物的上下文中，如果组合物中除了以该术语开头的那些成分或组分之外还存在任何其他成分或组分，则其仅以痕量或残留量存在，以至于在本发明的目的方面不赋予技术优势或相关性，例如可以通过与这些术语结合使用的术语“基本上(essentially)”或“基本上(substantially)”来进一步理解(例如，“基本上由……组成”)。应当理解，源自半氟化烷烃的合成并仅以痕量或残留量存在，因为这些杂质在纯化时不能被定量地除去，并且在本发明的目的方面不赋予技术优势或相关性的异构体或烯属杂质确实落入这种其他成分或组分的上述定义中。相反，在本组合物的上下文中，术语“包含(comprising)”或相关术语“包含(comprises)”或“包含(comprise)”应理解为是指在该组合物中可以存在除了以该术语开头的那些特征以外的其他特征。
在另一个实施例中，如上述任一前述实施例中所定义的本发明药物组合物的液体媒介物优选地包含半氟化烷烃或任选地半氟化烷烃的混合物，其量为液体媒介物的总重量的至少70％(w/w)、75％(w/w)、85％(w/w)、90％(w/w)、95％(w/w)、98％(w/w)、98.5％(w/w)、99％(w/w)、99.5％(w/w)、99.8％(w/w)或至少99.9％(w/w)的如上所述的半氟化烷烃或半氟化烷烃的混合物。在一个优选的实施例中，本发明药物组合物的液体媒介物包含至少98％w/w的量的半氟化烷烃。
在另一个实施例中，本发明的液体媒介物基本上由100％(w/w)的半氟化烷烃或半氟化烷烃的混合物组成。
本文所用的术语“％(w/w)”除非另有说明，是指组合物组分的量相对于本发明药物组合物的液体媒介物的总重量的重量百分比(其中‘w’表示重量)。
在一个特别优选的实施例中，根据本发明的药物组合物的液体媒介物包含1-全氟己基-辛烷(CF3(CF2)5-(CH2)7CH3(F6H8))。在另一个优选的实施例中，本发明药物组合物的液体媒介物基本上由1-全氟己基-辛烷(F6H8)组成。应当理解，基本上由1-全氟己基-辛烷组成的液体媒介物可以包含痕量或残留量的源自F6H8合成的异构体或烯属杂质(例如2-全氟己基-辛烷或1-全氟己基辛烯)，其在纯化时不能定量移除。
在进一步优选的实施例中，根据本发明的药物组合物的液体媒介物包含1-全氟丁基-戊烷(CF3(CF2)3-(CH2)4CH3(F4H5))。在另一个优选的实施例中，本发明药物组合物的液体媒介物基本上由1-全氟丁基-戊烷(F4H5)组成。应当理解，基本上由1-全氟丁基丁烷组成的液体媒介物可以包含痕量或残留量的源自F4H5合成的异构体或烯属杂质(例如2-全氟丁基-戊烷或1-全氟丁基-戊烯)，其在纯化时不能定量移除。
如上所述的液体半氟化烷烃是化学和生理惰性的，无色且稳定的。它们的典型密度为1.1至1.7g/cm3，它们的表面张力可能低至19mN/m。RFRH类型的半氟化烷烃不溶于水，但也有些两亲性，其亲脂性的提高与非氟化链段尺寸的增加有关。
如上所述药物组合物的含有半氟化烷烃的液体媒介物还可包含另外的增溶剂，例如一种或多种溶剂或助溶剂。在特定的实施例中，本发明药物组合物的液体媒介物可包含助溶剂，优选地有机助溶剂。
如本文所用，术语“增溶剂”可以表示化合物或溶剂或助溶剂，优选地有机溶剂，其与本发明的液体媒介物的半氟化烷烃或不同的半氟化烷烃的混合物可混溶并增强或促进活性组分噻吗洛尔在包含如上所述的半氟化烷烃的所选液体媒介物中的溶解性或分散性。
潜在有用的有机助溶剂的实例包括甘油、丙二醇、聚乙二醇和乙醇。但是，相对于半氟化烷烃或半氟化烷烃混合物的浓度，助溶剂的浓度优选较低。包含在根据本发明的药物组合物的液体媒介物中的助溶剂可以是乙醇。如果使用有机助溶剂(例如乙醇)，建议将其保持在相对于液体媒介物的总重量的约10％(w/w)或5％(w/w)或甚至3％(w/w)的水平或低于该水平。优选地，乙醇的含量为液体媒介物的总重量的约0.1至约2％(w/w)，更优选地，不超过约1％(w/w)。然而，在一些实施例中，根据本发明的本发明组合物的液体媒介物不含有机助溶剂。
在其他实施例中，可任选地包含在本发明药物组合物的液体媒介物中的增溶剂可以优选地以相对于液体媒介物的总重量的至多3％(w/w)，或优选地至多2.5％(w/w)的量存在。在一个优选的实施例中，液体媒介物包含增溶剂，其量相对于液体媒介物的总重量低至1％(w/w)，优选地至多0.5％(w/w)。在另一个优选的实施例中，液体媒介物还包含增溶剂，其量相对于液体媒介物的重量为约2.5％(w/w)至0.5％(w/w)，优选地约1％(w/w)至0.5％(w/w)。
在一些实施例中，增溶剂可以是液体赋形剂，例如如上所述的其他有机助溶剂和/或选自甘油酯油、液体蜡和液体石蜡的油，或表现出高度生物相容性的有机溶剂。
潜在有用的液体赋形剂的实例包括可以与一种或多种半氟化烷烃组合使用的油性赋形剂，其包括甘油三酯油、矿物油、中链甘油三酯(MCT)、油性脂肪酸肉豆蔻酸异丙酯、油性脂肪醇、山梨糖醇和脂肪酸的酯、油性蔗糖酯或任何其他在生理上眼睛耐受的物质。在一个优选的实施例中，液体媒介物包括液体赋形剂形式的增溶剂。本文所用的潜在有用的增溶剂的其他实例是有机溶剂。优选的有机溶剂包括甘油、丙二醇、聚乙二醇和乙醇。在又其他优选实施例中，本发明药物组合物的液体媒介物可以包含乙醇作为增溶剂，优选地其量为本发明药物组合物的液体媒介物的总重量的至多1％(w/w)，更优选地至多0.8％(w/w)以及最优选地至多0.5％(w/w)。
本发明的药物组合物包含作为成分a)的噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐，优选地马来酸噻吗洛尔，如上所述。本发明药物组合物可以包含噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐，其量为约0.1％(w/v)至约10％(w/v)、或约0.1％(w/v)至约5％(w/v)、或约0.2％(w/v)至约3％(w/v)、或约0.2％(w/v)至约2％(w/v)、或约0.5％(w/v)至约2％(w/v)、或约0.5％(w/v)至约1.5％(w/v)。
在优选的实施例中，本发明药物组合物包含噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐，优选地马来酸噻吗洛尔或(S)-噻吗洛尔碱半水合物，最优选地马来酸噻吗洛尔，其浓度对应于约0.5％(w/v)至约2.0％(w/v)，优选地约0.5％(w/v)至约1.5％(w/v)的噻吗洛尔游离碱的浓度。
在一个优选的实施例中，本发明的药物组合物包含a)马来酸噻吗洛尔，优选地其浓度为约0.4％(w/v)至3.4％(w/v)，更优选地约0.6％(w/v)至约3％(w/v)，甚至更优选地约0.68％(w/v)至约2.7％(w/v)，最优选地其浓度为约0.68％(w/v)至约2.1％(w/v)。
除非另有说明，否则本文通篇与本发明药物组合物结合使用的术语“％(w/v)”表示组合物的组分的量相对于组合物的总体积的重量百分比(其中‘w’表示重量，‘v’表示体积)。例如，0.05％(w/v)可以理解为涉及1mL组合物中0.5mg组分，而0.1％(w/v)相当于1mL组合物中1.0mg组分。
活性组分噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐，优选地马来酸噻吗洛尔或(S)-噻吗洛尔碱半水合物，更优选地如上所述的马来酸噻吗洛尔可以溶解，分散或悬浮在包含如下所述的半氟化烷烃的液体媒介物中。因此，本发明的液体药物组合物可以为溶液形式，优选地澄清溶液或悬浮液形式。
在优选的实施例中，本发明的药物组合物以悬浮液形式提供。悬浮液可以定义为一种分散液，分散液是具有至少一个连续(或相干)相和至少一个分散在连续相中的不连续(或内)相的体系。在悬浮液中，分散相为固态。优选地，可用于实施本发明的悬浮液至少在生理温度下为液体，这意味着连续相为液体。通常，悬浮液在室温下也是液体。
优选地，本发明提供了药物组合物，其中将作为分散相的噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐，优选地马来酸噻吗洛尔或(S)-噻吗洛尔半水合物，更优选地马来酸噻吗洛尔的颗粒悬浮在作为连续相的包含半氟化烷烃例如如以上定义的式(II)的半氟化烷烃的液体媒介物中。因此，在本发明的优选实施例中，噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐悬浮在含有半氟化烷烃的液体媒介物中。
在另一个优选的实施例中，噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐，优选地马来酸噻吗洛尔或(S)-噻吗洛尔半水合物，更优选地马来酸噻吗洛尔的颗粒是固体颗粒。
在另一个优选的实施例中，本发明的药物组合物包含悬浮在液体媒介物b)中的噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐，其浓度对应于0.3至2.5％(w/v)，优选地0.5至2.0％(w/v)，更优选地约0.5至1.5％(w/v)的噻吗洛尔游离碱的浓度。例如，考虑到1.3668mg马来酸噻吗洛尔对应于1.0mg噻吗洛尔游离碱，在本发明的一个优选实施例中，组分a)是悬浮的马来酸噻吗洛尔，其浓度为约0.4至约3.4％(w/v)，优选地约0.6至约3％(w/v)，更优选地约0.68至约2.7％(w/v)，最优选地其浓度为约0.68％至约2.1％(w/v)。
噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐的粒径优选地低于约100μm，这意味着大多数颗粒，例如其至少约90％具有低于100μm的尺寸。哪种类型的粒径被视为粒径，将取决于粒径分布所使用的方法，进而选择为适合于固体材料类型和近似的尺寸范围。例如，激光衍射或动态光散射(也称为光子相关光谱法或准弹性光散射)是用于确定胶体和低微米范围内的粒径的合适方法，而沉降分析，筛分分析或光分析则可以选择用于较大的粒径。
在另一个优选的实施例中，至少约90％的悬浮噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐的粒径不大于约20μm，优选地不大于约15μm。在最优选的实施例中，至少90％的奈必洛尔和/或其药学上可接受的盐的悬浮颗粒的尺寸小于约10μm，更优选地尺寸小于约5μm。特别是对于眼部施用，至少约90％的噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐的悬浮颗粒的尺寸小于约20μm，优选地至少约90％的悬浮颗粒的尺寸不大于约15μm，更优选地不大于约10μm，最优选地不大于约5μm，如通过最新的粒径分布技术(例如激光衍射、动态光散射)所测量的。
包含噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐，优选地马来酸噻吗洛尔的药物组合物，特别是当悬浮在包含半氟化烷烃的液体媒介物中时，尤其就悬浮颗粒的尺寸而言表现出有利的稳定性。从悬浮液形式的其他药物组合物中可知，悬浮颗粒可以聚集，并且取决于颗粒彼此吸引的力，由此形成的聚集体可能相当难以再悬浮。与此相关的另一个问题是，在具有不均匀粒径的悬浮液中，较小颗粒倾向于逐渐溶解，而较大颗粒则通过溶解的材料沉积在其表面上而生长(奥斯特瓦尔德熟化)。结果，悬浮液的粒径分布会随时间而变得更宽。生长超出一定尺寸的颗粒可能不适合预期用途；例如，它们可能会阻塞注射插管，或者在眼部施用的情况下，刺激或甚至损伤眼表。
与此相反，发现包含噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐，特别是当以悬浮液形式提供时，可以长时间储存而不显著改变它们的粒径分布。因此，悬浮液形式的包含噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐，优选地马来酸噻吗洛尔或(S)-噻吗洛尔碱半水合物，更优选地马来酸噻吗洛尔的本发明的药物组合物可以储存延长的时间段，例如长达1年、或长达6个月、或长达3个月、或长达2个月或长达1个月，而不会显著改变其悬浮颗粒的粒径分布。在示例性实施例中，本发明提供了悬浮液形式的包含噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中在室温下储存3周后，至少约90％的噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐的悬浮颗粒的尺寸不大于约15μm。如本文所用，术语室温通篇理解为20℃至25℃范围内的温度。
在另一个示例性的实施例中，本发明提供了悬浮液形式的包含噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中在室温下储存3周后，至少约90％的噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐的悬浮颗粒的尺寸不大于约10μm。
与现有技术中已知的一些其他悬浮液相比，本发明的药物组合物以悬浮液形式存在时，通常不需要表面活性剂，或者如果有的话，仅需要少量的表面活性剂以使其物理稳定化。这是一个显著的优势，因为表面活性剂具有刺激和局部毒性的巨大潜力，特别是当施用于眼睛或通过注射施用时。根据一个优选实施例，本发明的药物组合物基本上不含表面活性剂。在另一个优选实施例中，如果掺入多于一种表面活性剂，则相对于最终组合物的总重量，一种或多种表面活性剂的总量分别不超过约5％(w/w)，特别是不超过约3％(w/w)，或优选地不超过约1％(w/w)。在进一步优选的实施例中，该量分别不超过约0.5％(w/w)，或不超过约0.25％(w/w)。
在本文中，本文所述的半氟化烷烃尽管由于其化学结构而具有某些两亲性，但不应理解为在表面活性剂的范围内，所述化学结构包括以不同亲脂性程度为特征的氟化和非氟化烷基(或亚烷基)。
可以不存在或仅少量存在的表面活性剂包括非离子，阳离子，阴离子和两性离子表面活性剂，它们在各种类型的药物组合物中通常用作赋形剂，例如用作润湿剂、乳化剂、分散剂、增溶剂等。可以被认为潜在有用的表面活性剂的实例包括泰洛沙泊、泊洛沙姆(例如Pluronic F68LF或Lutrol F68、Pluronic L-G2LF和Pluronic L62D)、聚山梨酸酯(例如聚山梨酸酯20和聚山梨酸酯80)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脱水山梨醇酯、硬脂酸聚氧乙烯酯、卵磷脂、纯化或合成的磷脂、及其两种或更多种的混合物。
本发明的药物组合物可以进一步包含多达约10％(w/v)，更优选地多达约5％(w/v)，甚至更优选地多达约2％(w/v)范围内的赋形剂，例如，非氟化有机液体，例如以改变液体媒介物的性质，例如粘度。这种其他液体可以是选自甘油酯油、液体蜡和液体石蜡的油，或表现出高度生物相容性的有机溶剂，或多于一种液体赋形剂的混合物。
可以与一种或多种如上所述的半氟化烷烃组合使用的潜在有用的油性赋形剂的实例可包括甘油三酯油(即大豆油、橄榄油、芝麻油、棉籽油、蓖麻油、甜杏仁油)、矿物油(即凡士林和液体石蜡)、中链甘油三酯(MCT)、油性脂肪酸、肉豆蔻酸异丙酯、油性脂肪醇、山梨糖醇和脂肪酸的酯、油性蔗糖酯或任何其他在生理上眼睛耐受的物质。
当然，本发明的组合物可包含需要的或有用的其他药物赋形剂。潜在有用的赋形剂包括酸、碱、抗氧化剂、稳定剂、增效剂、着色剂和增稠剂。然而，在优选的实施例中，根据本发明的药物组合物的液体媒介物不含任何赋形剂。
此外，本发明提供了配制在微生物学上稳定的药物组合物，优选地包含噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐，优选地马来酸噻吗洛尔的眼用药物组合物的方法。这是由于以下事实：本发明组合物的液体媒介物所包含的并如上所述的半氟化烷烃通常不容易受到微生物污染。因此，可以配制对于许多患者，特别是患有眼科疾病或病症的患者具有更好耐受性的不含防腐剂的眼用组合物。可以以多剂量或单剂量形式提供不含防腐剂的眼用组合物。
因此，尽管本发明的药物组合物可以包含药学上可接受的防腐剂，但是在优选的实施例中，本发明的药物组合物不含防腐剂。当本发明的组合物不仅以单次使用的剂型(单一剂型)提供，而且尤其以具有多个剂量的多剂型提供时，这尤其是有用的。
在另一个实施例中，水也可以存在于本发明的药物组合物中，但是，优选地以基于最终组合物(最终剂型)的多达1.0％(w/w)或甚至仅多达0.1％(w/w)或更少的少量存在。在一个优选的实施例中，药物组合物，优选地本发明的药物组合物的液体媒介物基本上不含水，而残留水可归因于活性成分噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐，特别是马来酸噻吗洛尔的潜在残留水含量。如本文所用，术语“基本上”是指如果存在的话，则以痕量或残留量存在，以至于在本发明的目的方面不赋予技术优势或相关性。
例如，在本发明的一些实施例中作为优选的半氟化烷烃的1-全氟己基-辛烷(F6H8)或1-全氟丁基-戊烷(F4H5)不包含任何水，或水含量不超过水在1-全氟己基-辛烷或1-全氟丁基-戊烷中的最大溶解度；例如，通过本领域已知的用于水分分析的方法，例如卡尔·费歇尔(Karl-Fischer)滴定法，1-全氟丁基-戊烷的水含量小于1.6×10-4mg/ml。
在优选的实施例中，本发明的药物组合物基本上由马来酸噻吗洛尔和选自1-全氟丁基-戊烷(F4H5)和1-全氟己基-辛烷(F6H8)的半氟化烷烃组成。在进一步的实施例中，本发明的药物组合物基本上由马来酸噻吗洛尔和1-全氟己基-辛烷(F6H8)组成，更具体地由悬浮在1-全氟己基-辛烷(F6H8)中的马来酸噻吗洛尔组成。
在示例性实施例中，本发明的药物组合物由基于最终组合物的重量的约90至约99.99％(w/w)，更优选地约95至约99.9％(w/w)，更优选地97至99％(w/w)，甚至更优选地98至99％(w/w)的包含如上所述的半氟化烷烃，优选地选自F4H5和F6H8的半氟化烷烃的液体媒介物组成。
液体悬浮液可以通过传统方法制备。固体噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐，优选地马来酸噻吗洛尔或(S)-噻吗洛尔半水合物，更优选地马来酸噻吗洛尔可以悬浮在含有半氟化烷烃的液体媒介物中。替代地，可通过在受控条件下，将活性成分(以及任选地一种或多种固体赋形剂)的通常为有机的溶液添加到基于半氟化烷烃的媒介物中来原位沉淀噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐，优选地马来酸噻吗洛尔或(S)-噻吗洛尔半水合物，更优选地马来酸噻吗洛尔的颗粒。
可以使用利用标准设备如球磨机、锤磨机、辊磨机、胶体磨、喷射磨等的传统磨碎或研磨方法。如果在制备悬浮液后要减小粒径，则可以使用超声处理以及各种类型的均质机，例如胶体磨或高压均质机。
在一个优选的实施例中，当以液体悬浮液的形式提供时，噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐，优选地马来酸噻吗洛尔或(S)-噻吗洛尔半水合物，更优选地马来酸噻吗洛尔的粒径通过以下方式调节：首先将药物颗粒与包含或由半氟化烷烃(例如以上任一实施例中所述)组成的液体媒介物组合，然后进行根据以上任一方法的研磨或磨碎步骤。
以在含有半氟化烷烃的液体媒介物中的悬浮形式的药物组合物提供了优于传统的水性或非基于半氟化烷烃的制剂的多个有利性能，特别是在眼部施用的局部施用方面。例如，当传统的全氟化化合物用作液体媒介物时，取决于分散相和连续相的相对密度，通过分散相的浮选或通过其沉降，悬浮液倾向于非常迅速地分离。这伴随着颗粒聚集体的快速形成，该颗粒聚集体可能是致密的且不易再分散的。如果不是不可能的话，快速浮选或沉降使精确和可再现的给药非常具有挑战性。例如，如果眼用悬浮液在摇动后很快沉降，那么从一个满容器中的第一次给药(如果摇动时不立即取出)将包含低于预期数量的药物颗粒，除非将容器倒置放置，在这种情况下，将分配超出预期数量的药物颗粒。如果开始时剂量是低的，则当同一容器快要用尽并分配最后的剂量时，每体积取出的药物剂量将过高，反之亦然。
而且，聚集体可能容易阻塞分配通道或容器的开口，从而导致错误的给药。如果从容器中分配，它们可能引起结膜或角膜的刺激，这取决于它们的尺寸，形状和硬度。
相反，根据本发明一些实施例的包含噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐的基于半氟化烷烃的悬浮液保持精细分散和均匀。如果发生浮选或沉降，则其缓慢发生，给患者留下足够的时间以在摇动容器之后取出剂量。没有观察到大聚集体的形成。在浮选或沉降后，药物颗粒容易通过轻微摇动而再分散，并且似乎在很大程度上保留了其原始粒径分布。优选地，本发明的药物组合物是悬浮液，其中噻吗洛尔和/或药学上可接受的盐，优选地马来酸噻吗洛尔的颗粒可例如通过轻微摇动而再分散。
噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐的基于半氟化烷烃的悬浮液的这些性质导致噻吗洛尔例如用于眼病治疗的优异的药物质量和性能特征。大大提高了对患者和/或保健提供者的便利程度。更重要的是，与其他类型的药物悬浮液相比，大大提高了给药的准确度，即给药的精确度和再现性。这将带来更可靠的治疗效果，并减少因过量给药而引起的副作用的风险。
以噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐悬浮在半氟化烷烃中的悬浮液形式的本发明描述的组合物的另一个令人惊奇的优点是，当从滴管例如眼滴管中分配时，它们似乎形成很小的液滴。不希望受到理论的束缚，据信小液滴尺寸是半氟化烷烃在其密度，粘度和表面张力方面的独特性质相互影响的结果。在任何情况下，据信对于眼部的局部施用，小滴或少量施用是非常有利的，因为泪囊接受和固持流体的能力是极其有限的。实际上，非常常见的是，基于水或油的传统滴眼剂制剂的施用立即导致排出大部分的所施用医药品以及一些泪液。同时，存在一些施用剂量将通过鼻泪管全身性吸收的风险。因此，如果可以将有效剂量的活性成分掺入可以以非常小的液滴分配的少量液体中，这也应有助于显著提高给药可靠性和再现性，从而增强治疗的安全性和有效性。
基于使用半氟化烷烃的本发明的又另一个优点是，它们可以被设计或混合用于在施用后的最佳调节的蒸发行为。因此，可以配制例如一种眼用组合物，其有效地将噻吗洛尔或其盐递送至眼睛，使得随后通过蒸发来消除液体媒介物。这与不易蒸发的油性或全氟化滴眼剂媒介物形成鲜明对比，因此在施用部位例如在泪囊中形成非生理性残留物。
在第二方面，本发明提供根据本发明第一方面的药物组合物，即包含以下的药物组合物：
(a)噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐，和
(b)含有半氟化烷烃的液体媒介物
其用作药物。
包括如上针对本发明的第一方面所述的其所有实施例的药物组合物尤其可用于治疗或预防与受试者的眼睛，优选地与人类受试者的眼睛相关的疾病或病症或与其相关的任何症状。
本发明的药物组合物尤其可用作眼用组合物，并且可以施用于受试者的眼睛。更具体地，本发明的药物组合物可以局部施用于受试者的眼睛，例如施用于患者的眼睑、眼囊、眼表和/或眼组织。优选地，可以将本发明的药物组合物局部施用于患者眼睛的外表面或患者或将药物组合物施用于有需要的患者眼睛的另一人容易接近的眼组织。
本发明的药物组合物，尤其是当以低或较高粘度(通常在1至3.5mPa s的范围内)的液体使用时，可以有利地以滴剂形式或通过喷雾或通过注射施用。然而，最优选地，本发明的液体药物组合物，尤其是当以悬浮液形式提供时，可以以滴剂，更具体地以局部施用于眼睛的滴眼剂施用。
取决于疾病的程度，或者待治疗患者的两只眼睛是否都受到影响，可以将本发明眼用药物组合物的滴剂或滴眼剂仅施用于患者的一只眼睛或两只眼睛。当从传统滴管施用时，本发明药物组合物可提供的液滴尺寸通常为约5至约15μl范围内的体积。这种小液滴尺寸通常有利于逐滴施用，此外，有利于本发明药物组合物的精确给药。因此，本发明的药物组合物可以以每只眼睛每剂约5至15μl的体积，优选地每只眼睛每剂约8至15μl的体积，更优选地每只眼睛每剂约9至12μl的体积，甚至更优选地每只眼睛每剂约10至12μl的体积，最优选地每只眼睛每剂约11μl的体积单滴施用。
根据需要，本发明的组合物可以每天每只眼睛施用一次(qd)，两次(bid)，三次(tid)或四次(qid)。优选地，根据本发明的组合物每天每只眼睛最多施用两次。在一个优选的实施例中，本发明的组合物每天施用两次(bid)。在一个更优选的实施例中，本发明的组合物每天施用一次(qd)。
根据本发明的药物组合物尤其可用于治疗青光眼、眼内压升高(IOP)、高眼压和/或与其相关的症状。
本发明提供了稳定的液体药物组合物，尤其是包含噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐的稳定的液体悬浮液。这些组合物可以局部施用，并且与已知的液体制剂相比允许以较低的剂量施用活性成分噻吗洛尔，从而减少与所述已知的液体制剂的活性成分和其他组分相关的副作用，特别是在青光眼的治疗中。
基于此，用于本发明用途的药物组合物允许用于显著降低如上所述的与其相关的液滴尺寸和目标剂量体积，因此，如上所述，允许用于显著减少用于治疗青光眼、眼内压升高、高眼压和/或与其相关的症状的所施用的噻吗洛尔的总日剂量。因此，在一个优选实施例中，用于治疗青光眼、眼内压升高(IOP)、高眼压和/或与其相关的症状的本发明药物组合物包含以对应于0.3至2.5％(w/v)的噻吗洛尔游离碱的浓度的浓度，优选地以0.5至2.0％(w/v)的浓度，更优选地约0.5至1.5％(w/v)悬浮在含有半氟化烷烃的液体媒介物中的噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐，优选地马来酸噻吗洛尔。在所述优选的实施例中，液体媒介物包含或基本上由式(II)定义的半氟化烷烃或如上定义的半氟化烷烃中的任一种，例如选自1-全氟丁基戊烷或1-全氟己基辛烷的半氟化烷烃组成。在进一步的实施例中，用于根据本发明的用途的药物组合物可以以每只眼睛10至12μl的剂量体积施用，其中噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐可以以至少0.3％(w/v)，优选地至少0.5％(w/v)的浓度悬浮在液体媒介物中。
在本发明的一个优选实施例中，每只眼睛所施用的呈游离碱的噻吗洛尔的单剂量为约33至约280μg，优选地约55至约220μg，更优选地约55至约165μg，最优选地约55至约150μg。在一个更优选的实施例中，用于治疗青光眼、眼内压升高(IOP)、高眼压和/或与其相关的症状的药物组合物包含a)悬浮在半氟化烷烃，优选地F6H8中的马来酸噻吗洛尔，其中每只眼睛所施用的以游离碱形式的噻吗洛尔的剂量为约55至约165μg，更优选地约55至约150μg。
在另一个实施例中，可将用于治疗青光眼、眼内压升高(IOP)、高眼压和/或与其相关的症状的药物组合物施用给同时患有干眼病和/或高血压和/或心脏相关疾病的受试者。因此，用于治疗青光眼、眼内压升高(IOP)、高眼压和/或与其相关的症状的药物组合物对于不加重共病如干眼病和/或高血压和/或心脏相关疾病是有效的。
在另一个优选的实施例中，用于治疗青光眼、眼内压升高(IOP)、高眼压和/或与其相关的症状的药物组合物可有效减少由用较高剂量的非选择性β阻断剂治疗青光眼或高眼压引起的副作用，其中所述副作用是慢性阻塞性呼吸道疾病和/或支气管痉挛和/或干眼症状的加重。
在第三方面，本发明提供了一种用于治疗青光眼、眼内压升高、高眼压和/或与其相关的症状的方法，其包括向有需要的受试者的眼睛施用根据本发明的第一方面的药物组合物，即包含以下的药物组合物：
(a)噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐，和
(b)含有半氟化烷烃的液体媒介物。
因此，根据本发明该方面的方法包括：
-提供包含以下的组合物：
(a)噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐，和
(b)含有半氟化烷烃的液体媒介物，以及
-将所述组合物局部施用于受试者或患者的眼表。
应当注意，对于根据本发明该方面的方法，以上结合本发明的其它方面描述的所有实施例和优选实施例分别适用。在一个实施例中，受试者或患者可以是人。在另一个实施例中，受试者可以是兽医受试者或患者。
在又另一方面，本发明提供了根据本发明的第一方面的药物组合物的用途，即包含以下的药物组合物：
(a)噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐，和
(b)含有半氟化烷烃的液体媒介物
其用于制造用于治疗青光眼、眼内压升高、高眼压和/或与其相关的症状的药物。应当注意，对于根据本发明该方面的药物的制造，上述结合本发明的其他方面所述的所有实施例和优选实施例分别适用。
在又另一方面，本发明提供了一种药物试剂盒，其包含以上结合本发明的任一方面所述的组合物，即包含以下的药物组合物：
(a)噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐，和
(b)含有半氟化烷烃的液体媒介物，
以及适于容纳药物组合物的容器。优选地，包含本发明药物组合物的容器还包括适于施用药物组合物的滴液分配器或装置。
在根据本发明该方面的试剂盒的具体实施例中，所述容器具有适于将组合物局部施用于受试者或患者眼睛的分配装置，例如滴液装置，更具体地用于逐滴局部施用于受试者或患者眼睛表面的分配装置。在一个优选的实施例中，分配装置适于以每滴小于约15μl的体积逐滴分配药物组合物。在另外的实施例中，分配装置适于分配体积分别小于约13μl、12μl或11μl的液滴。特别地，考虑到优选的施用部位中一处(眼前部)的有限固持能力，目前认为小于12μl的滴剂体积是非常有用的。为避免疑问，这种小液滴尺寸主要是通过掺入根据本发明的半氟化烷烃(或多种半氟化烷烃)来实现的，通常递送约30至60μl的水性滴剂的用于滴眼剂的常用滴管能够分配小得多的基于半氟化烷烃的制剂的滴剂。
在根据本发明该方面的试剂盒中，容器可以容纳单剂量或多剂量的如上所述的包含噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐以及含有半氟化烷烃的液体媒介物的本发明药物组合物。
此外，根据本发明该方面的试剂盒可进一步包括使用容器以将组合物逐滴局部施用于患者眼表的说明书。优选地，根据本发明该方面的试剂盒所包括的使用说明书或使用指导可以是适于指导使用者如何对患者或受试者的患病眼睛进行局部施用的任何形式。其可以是任何可读或有形的形式，优选地印刷形式或任何机器或计算机可读形式，优选地机器可读光学标签的形式，例如条形码或QR码。在一个特别优选的实施例中，使用指导以说明书传单，产品或包装附页的形式或以封闭式标签提供。
以下是本发明所包括的编号项目：
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐；
(b)含有半氟化烷烃的液体媒介物。
2.根据项目1所述的药物组合物，所述药物组合物包含式(II)的半氟化烷烃
CF3(CF2)n(CH2)mCH3 (II)，
其中
n为3至7的整数，并且
m为4至7的整数；
或者
其中
n为2至10的整数，并且
m为2至10的整数。
3.根据项目1或2所述的药物组合物，其中所述半氟化烷烃选自由1-全氟丁基-戊烷(CF3(CF2)3(CH2)4CH3；F4H5)、1-全氟己基-辛烷(CF3(CF2)5(CH2)7CH3，F6H8)、1-全氟己基-己烷(CF3(CF2)5(CH2)5CH3，F6H6)和1-全氟己基-癸烷(CF3(CF2)5(CH2)9CH3，F6H10)组成的组，优选地选自由1-全氟丁基-戊烷(CF3(CF2)3(CH2)4CH3，F4H5)和1-全氟己基-辛烷(CF3(CF2)5(CH2)7CH3，F6H8)组成的组中的一种。
4.根据以上任一项目所述的药物组合物，其中所述液体媒介物包含助溶剂。
5.根据以上任一项目所述的药物组合物，其中所述液体媒介物包含至少85％(w/w)的半氟化烷烃或不同的半氟化烷烃的混合物。
6.根据以上任一项目所述的药物组合物，其中所述液体媒介物基本上由半氟化烷烃或不同的半氟化烷烃的混合物组成。
7.根据以上任一项目所述的药物组合物，其中所述噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐悬浮在所述含有半氟化烷烃的液体媒介物中。
8.根据以上任一项目所述的药物组合物，其中组分a)为马来酸噻吗洛尔。
9.根据以上任一项目所述的药物组合物，其中噻吗洛尔游离碱的浓度为约0.3％(w/v)至约2.5％(w/v)。
10.根据以上任一项目所述的药物组合物，其中组分a)为悬浮在b)所述液体媒介物中的马来酸噻吗洛尔。
11.根据以上任一项目所述的药物组合物，其中所述组合物基本上不含水和/或防腐剂。
12.根据以上任一项目所述的组合物，其中所述组合物不含其他赋形剂。
13.根据以上任一项目所述的组合物，其中所述组合物不含表面活性剂。
14.根据以上任一项目所述的药物组合物，所述药物组合物包含马来酸噻吗洛尔形式的噻吗洛尔和选自1-全氟丁基-戊烷(F4H5)和1-全氟己基-辛烷(F6H8)的半氟化烷烃。
15.根据以上任一项目所述的药物组合物，其中所述组合物包含a)马来酸噻吗洛尔形式的噻吗洛尔和b)1-全氟己基-辛烷(F6H8)。
16.根据项目7至15中任一项所述的药物组合物，其中至少约90％的噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐的悬浮颗粒的尺寸不超过约15μm。
17.根据项目7至16中任一项所述的药物组合物，其中在室温下储存三周后，至少约90％的噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐的悬浮颗粒的尺寸不超过约15μm。
18.根据以上任一项目所述的药物组合物，用于作为药物使用。
19.用于根据项目18所述的用途的药物组合物，用于在治疗青光眼、眼内压升高、高眼压和/或与其相关的症状中使用。
20.用于根据项目18或19所述使用的药物组合物，其中将所述组合物施用于受试者的眼睛。
21.用于根据项目18至20中任一项所述使用的药物组合物，其中将所述组合物局部施用于受试者的眼睛。
22.用于根据项目18至21中任一项所述使用的药物组合物，其中所述药物组合物以每只眼睛约8至约15μl，优选地约10至约12μl的剂量体积施用。
23.用于根据项目18至22中任一项所述使用的药物组合物，其中呈游离碱的噻吗洛尔的浓度为约0.3％(w/v)至约2.5％(w/v)，优选地约0.5％(w/v)至约2.0％(w/v)，更优选地约0.5％(w/v)至1.5％(w/v)。
24.用于根据项目18至23中任一项所述使用的药物组合物，其中噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐悬浮在所述液体媒介物中。
25.用于根据项目18至24中任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物每天施用至多四次，优选地所述组合物每天施用两次，更优选地每天一次。
26.一种治疗青光眼、眼内压升高、高眼压和/或与其相关的症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者的眼睛施用根据项目1至17中任一项所述的药物组合物。
27.根据项目1至17中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗青光眼、眼内压升高、高眼压和/或与其相关的症状的药物中的用途。
28.一种试剂盒，所述试剂盒包含根据项目1至17中任一项所述的药物组合物，和用于容纳所述药物组合物的容器。
29.根据项目28所述的试剂盒，其中所述容器包括用于施用所述药物组合物的滴液分配器。
30.根据项目29所述的试剂盒，其中所述容器包括用于逐滴局部施用于患者眼表的分配装置，所述分配装置优选地适于以小于约15μl的体积逐滴分配所述组合物。
31.根据项目28至30中任一项所述的试剂盒，其中所述容器容纳单剂量或多剂量的根据权利要求1至17中任一项所述的组合物。
32.根据项目28至31中任一项所述的试剂盒，所述试剂盒进一步包括使用所述容器以将所述组合物逐滴局部施用于患者眼表的说明书。
33.一种治疗青光眼、眼内压升高、高眼压或与其相关的症状的方法，所述方法包括对患有青光眼、眼内压升高、高眼压或与其相关的症状的人的眼睛施用组合物，所述组合物包含a)噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐以及b)含有半氟化烷烃的液体媒介物，其中所述噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐优选地悬浮在所述液体媒介物中，其中所述方法在治疗青光眼、眼内压升高、高眼压或与其相关的症状方面具有治疗效果。
34.根据项目33所述的方法，其中组分a)为马来酸噻吗洛尔以及其中噻吗洛尔游离碱的浓度为约0.3％(w/v)至约2.5％(w/v)，优选地约0.5％(w/v)至2.0％(w/v)，更优选地约0.5％(w/v)至约1.5％(w/v)。
35.根据项目33至34中任一项所述的方法，其中每只眼睛的组合物目标剂量体积为约10至约12μl，优选地约11μl。
36.根据项目33至35中任一项所述的方法，其中所述半氟化烷烃选自F6H8和F4H5。
37.根据项目36所述的方法，其中所述半氟化烷烃是F6H8。
38.根据项目33至37中任一项所述的方法，其中所述组合物每天施用至多两次，优选地每天一次。
39.根据项目33至38中任一项所述的方法，其中所述组合物基本上不含水和防腐剂。
附图说明
图1是每天一次施用噻吗洛尔在1-全氟己基-辛烷(F6H8)中浓度为0.5％(w/v)的悬浮液与噻吗洛尔在水溶液中浓度为0.5％(w/v)的制剂后的体内眼内压的测量结果的图形表示。这些图显示了以mmHg为单位测量的平均眼内压(IOP)的时间进程。
图2是每天一次施用噻吗洛尔在1-全氟己基-辛烷(F6H8)中浓度为1.37％(w/v)的悬浮液与噻吗洛尔在水溶液中浓度为0.5％(w/v)的制剂后的体内眼内压的测量结果的图形表示。这些图显示了以mmHg为单位测量的平均眼内压(IOP)的时间进程。
图3是每天两次施用噻吗洛尔在1-全氟己基-辛烷(F6H8)中浓度为0.5％(w/v)的悬浮液与噻吗洛尔在水溶液中浓度为0.5％(w/v)的制剂后的体内眼内压的测量结果的图形表示。这些图显示了以mmHg为单位测量的平均眼内压(IOP)的时间进程。
实例
下列实例用于说明本发明；然而，这些不应理解为限制本发明的范围。实例1：噻吗洛尔悬浮液的制备
将109,34mg马来酸噻吗洛尔CAS编号26921-17-5(LKT Labs；纯度99.5％)引入装有直径2mm不锈钢球的25mL容器中。然后，加入8mL 1-全氟己基-辛烷(F6H8)，将容器关闭，并用行星式球磨机(PM 100，Retsch GmbH德国)以10分钟的间隔(改变方法)在150rpm下研磨3小时。研磨后，将由此形成的悬浮液转移到玻璃小瓶中，在Vortex振荡器上振荡最少30秒，并密封。考虑到1.3668mg马来酸噻吗洛尔对应于1.0mg噻吗洛尔游离碱，获得在F6H8中1.0％(w/v)的噻吗洛尔悬浮液(10mg/mL)。
按照与上述相同的程序，制备15mg/ml噻吗洛尔悬浮液。
通过用F6H8稀释悬浮液，从10mg/mL储备悬浮液中稀释出浓度5mg/mL的悬浮液。
将10mg/mL噻吗洛尔悬浮液在室温下储存在玻璃小瓶中，并通过激光衍射(HELOS2412，用50mL比色杯进行)测定粒径分布(PSD)。下表1显示了在室温(RT)下储存后，不同噻吗洛尔悬浮液的粒径分布。
表1：
通过激光衍射(Helos H2412)的粒径用50mL比色皿和R2透镜进行。(R2透镜测量范围为0.25-87.5μm)
在超声处理下通过激光衍射(Helos H2412)测定粒径。用50mL比色皿和R1透镜进行。(R1透镜测量范围为0.18-35μm)
X50：基于体积测定的中值粒径，即50体积％的颗粒小于给定的直径，而50％大于给定的直径。
X90：基于体积测定的对应于累积筛下物分布的90％的粒径，即90％的颗粒的直径小于给定值X90。
X99：对应于基于体积确定的累积尺寸不足分布的99％的粒径，即99％的粒径小于给定值X99。
通过如上所述的球磨方法制备的浓度分别为5mg/ml、10mg/ml和15mg/ml的在纯F6H8中的所有噻吗洛尔悬浮液显示出悬浮液的光学外观，均质性和在动物模型中的临床前研究被评为阳性的沉降悬浮液的再均质化的适用性。
实例2：在动物研究中眼内压(IOP)的测量
为了评价包含噻吗洛尔和半氟化烷烃的组合物与以水溶液形式施用的噻吗洛尔的市售溶液相比降低IOP(眼内压)的能力的药效学，进行利用8只血压正常的狗的动物研究。研究设置和设计如下。
基于总体健康状况，体重，眼科检查结果，对IOP攻击的应答以及以下标准选择狗来参与研究：
-健康，正常眼表；
-在研究前至少一个月没有侵入性眼部手术；特别是一般涉及角膜或眼前段的手术；
-至少一个月不进行局部或全身性皮质类固醇治疗；
-与用于临床研究的典型清除期(至少一周)相当的来自先前局部眼部研究药物的清除
根据下表2中概述的计划进行研究。将各自的噻吗洛尔水溶液或噻吗洛尔悬浮液的局部眼用剂量通过微量移液管施用于角膜的中央或上部，并使其在整个眼表上扩散。施用剂量后，使眼睛自然闭合。每只动物被约束约一分钟以防止眼睛摩擦。
表2：
*：水溶液
OD：右眼
OS：左眼
QD：每天一次
BID：每天两次
在第一项研究中，如表2中所总结，将噻吗洛尔(5mg/mL)在F6H8中的悬浮液施用到左眼，而将噻吗洛尔水溶液(5mg/mL)施用于右眼。在第1、2、3、6和7天给药后0(刚给药前)、2、4和6小时；在第8天给药后-1、0(刚给药前)、1、2、4、6、24和48小时使用眼压计(TonoVet)测量眼内压(IOP)。每只眼睛取三个读数。结果总结在图1中，其显示了在如上所述的治疗期间平均眼内压(IOP)的发展。
在第二项研究中，如表2中所总结，将噻吗洛尔(13.7mg/mL)在F6H8中的悬浮液施用到右眼，而将噻吗洛尔水溶液(5mg/mL)施用于左眼。在第1、2、3、6和7天给药后0(刚给药前)、2、4和6小时；在第8天给药后-1、0(刚给药前)、1、2、4、6、24和48小时使用眼压计(TonoVet)测量眼内压(IOP)。每只眼睛取三个读数。结果总结在图2中，其显示了在如上所述的治疗期间平均眼内压(IOP)的发展。
在第三项研究中，将11μl噻吗洛尔(5mg/mL)在F6H8中的悬浮液每天两次施用到左眼，持续8天，而将30μl噻吗洛尔水溶液(5mg/mL)施用于右眼。在第1、2、3、6和7天给药后0(刚给药前)、2、4和6小时；在第8天给药后-1、0(刚给药前)、1、2、4、6、24和48小时使用眼压计(TonoVet)测量眼内压(IOP)。每只眼睛取三个读数。结果总结在图3中，其显示了在如上所述的治疗期间平均眼内压(IOP)的发展。
本发明的组合物显示眼内压降低。
Claims (24)
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐的颗粒以及
(b)1-全氟己基-辛烷(CF3(CF2)5(CH2)7CH3；F6H8)；
且其中噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐的颗粒悬浮在所述1-全氟己基-辛烷(CF3(CF2)5(CH2)7CH3；F6H8)中。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含马来酸噻吗洛尔形式的噻吗洛尔。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物包含浓度为0.6％w/v至3％w/v的马来酸噻吗洛尔。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，所述药物组合物包含浓度为对应于0.50％w/v至1.5％w/v的噻吗洛尔游离碱的浓度的马来酸噻吗洛尔。
5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，所述药物组合物不含水、不含表面活性剂、不含防腐剂和/或为微生物学上稳定的。
6.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中至少90％的噻吗洛尔和/或其药学上可接受的盐的悬浮颗粒的尺寸不超过15μm。
7.根据权利要求1或2所述的药物组合物，所述药物组合物由悬浮在1-全氟己基辛烷中的马来酸噻吗洛尔组成。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，所述药物组合物由悬浮在1-全氟己基辛烷中的马来酸噻吗洛尔组成，所述马来酸噻吗洛尔的浓度为0.68％w/v至2.1％w/v。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，所述药物组合物由悬浮在1-全氟己基辛烷中的马来酸噻吗洛尔组成，所述马来酸噻吗洛尔的浓度对应于0.50％w/v至1.5％w/v的噻吗洛尔游离碱的浓度。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，所述药物组合物由悬浮在1-全氟己基辛烷中的马来酸噻吗洛尔组成，所述马来酸噻吗洛尔的浓度对应于0.50％w/v的噻吗洛尔游离碱的浓度。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物在用于制备药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述药物用于治疗青光眼、眼内压升高、高眼压和/或与其相关的症状。
13.根据权利要求12所述的用途，其中将所述药物施用于受试者的眼睛最多一天四次。
14.根据权利要求13所述的用途，其中将所述药物施用于受试者的眼睛最多每天两次。
15.根据权利要求13所述的用途，其中每天一次将所述药物施用于受试者的眼睛。
16.根据权利要求11或12所述的用途，其中所述药物以每只眼睛8至15μl的剂量体积施用。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述药物以每只眼睛10至12μl的剂量体积施用。
18.根据权利要求11或12所述的用途，其中所述药物以呈游离碱的噻吗洛尔的每只眼睛33至280μg的单剂量给药。
19.根据权利要求11或12所述的用途，其中所述药物以每只眼睛11μl的剂量体积、以呈游离碱的噻吗洛尔的每只眼睛55至165μg的单剂量给药。
20.根据权利要求11或12所述的用途，其中所述药物以每只眼睛11μl的剂量体积、以呈游离碱的噻吗洛尔的每只眼睛55μg的单剂量给药。
21.根据权利要求11所述的用途，所述药物用于治疗青光眼、眼内压升高、高眼压和/或与其相关的症状，其中所述药物包含悬浮在1-全氟己基辛烷中的马来酸噻吗洛尔，并以呈游离碱的噻吗洛尔的每只眼睛55至165μg的剂量施用。
22.根据权利要求11所述的用途，所述药物用于治疗青光眼、眼内压升高、高眼压和/或与其相关的症状，其中所述药物包含悬浮在1-全氟己基辛烷中的马来酸噻吗洛尔，并以呈游离碱的噻吗洛尔的每只眼睛55μg的剂量施用，其中所述马来酸噻吗洛尔的浓度对应于0.50％w/v的噻吗洛尔游离碱的浓度。
23.一种试剂盒，所述试剂盒包含根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，和用于容纳所述药物组合物的容器，其中所述容器包括用于向患者眼睛表面逐滴局部施用的分配装置。
24.根据权利要求23所述的试剂盒，其中所述分配装置适于以每滴小于15μl的体积逐滴分配所述药物组合物。
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