CN111840289A - 用于治疗骨巨细胞瘤的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，提供用于治疗骨巨细胞瘤的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，具体涉及治疗有效量的喹啉化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗骨巨细胞瘤的药物中的应用，以及治疗有效量的喹啉化合物I或其药学上可接受的盐与第二治疗剂联合在制备用于治疗骨巨细胞瘤的联用药物中的应用，喹啉化合物I的化学名称为1‑[[[4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基)氧基‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基]氧基]甲基]环丙胺。

Description

用于治疗骨巨细胞瘤的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐

技术领域

本发明属于医药领域，本发明属于药物制剂技术领域，具体用于治疗骨巨细胞瘤的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，以及用于联合治疗骨巨细胞瘤的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐。

背景技术

骨巨细胞瘤(Giant Cell Tumor Of Bone，GCT)是一类具有高度溶骨性破坏和局部侵袭性的肿瘤，极少数有反应性新骨生成及自愈倾向，可穿过骨皮质形成软组织包块。骨巨细胞瘤在我国发病率较高，为原发性骨肿瘤的第3位，约占所有原发骨肿瘤的4～12％，显著高于欧美国家，占良性骨肿瘤的18～23％。尽管骨巨细胞瘤大部分为良性，但部分生长活跃，具有潜在的恶性，也有少数一开始即为恶性，称之为恶性巨细胞瘤。无论良性还是恶性的骨巨细胞瘤，在病变过程中均可能恶变成骨肉瘤和纤维肉瘤，并可发生肺和淋巴结的转移，且刮除术后复发率高，60％的病变在治疗后会复发。

骨巨细胞瘤是由类似破骨细胞的多核巨细胞和较小的梭形或圆形的基质细胞组成。其中，多核巨细胞来源于血液中的单核细胞融合而成。基质细胞被认为是骨巨细胞瘤的肿瘤成分，基质细胞由于表达成骨细胞的早期标记物被认为来源于骨髓间充质干细胞。由此多数学者认为骨巨细胞瘤是起源于骨髓中未分化的间充质细胞。

骨巨细胞瘤好发于青壮年，高峰年龄为20～40岁，女性发病多于男性，极少病人在骨骺未闭合前发病。骨巨细胞瘤在成人中主要以关节部位为主，累及骨端，尤其以股骨下端及胫骨上端为多，如发生在骨骺未闭合前的儿童中，则主要累及干骺端。骨巨细胞瘤有比较明显的破坏特性，可出现溶骨性破坏，甚至会造成关节功能丧失。

根据肿瘤组织中巨细胞数量及间充质细胞分化程度将骨巨细胞瘤分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级，Ⅰ级为良性，Ⅱ属于潜在恶性，Ⅲ属于恶性。治疗外科手术为主，包括刮除、瘤段截除与截肢，具恶性性质者辅以化学治疗、放射治疗。外科手术，为例如肿瘤刮除、肿瘤切除、瘤段切除结合重建术、人工假体置换，甚至截肢。外科手术但都无法避免几个难题：刮除不彻底、手术完整切除困难；复发率高；手术挤压导致肿瘤血行转移；肢体功能重建困难；人工关节置换术的早期和晚期并发症等。对于术后复发的患者，由于解剖结构的改变、肿瘤恶性程度的升级，使得再次手术切除的难度明显加大，甚至无法进行手术。而骨巨细胞瘤与骨肉瘤等其他骨肿瘤相比，其化疗敏感性稍差、选择药物范围较小、化疗进展缓慢。因此，骨巨细胞瘤的治疗已成为肿瘤外科领域的一大难题，也提示了提供骨巨细胞瘤的治疗新方案的必要性和急迫性。

发明内容

本发明的目的是，针对现有技术中的不足，提供喹啉化合物I或其药学上可接受的盐的新用途。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

第一部分，本发明提供治疗有效量的喹啉化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗骨巨细胞瘤的药物中的应用，喹啉化合物I的化学名称为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：

进一步的，所述的骨巨细胞瘤为Ⅰ级骨巨细胞瘤、Ⅱ级骨巨细胞瘤或Ⅲ级骨巨细胞瘤；

进一步的，所述的骨巨细胞瘤为在先治疗失败的骨巨细胞瘤，优选的，所述的骨巨细胞瘤为手术治疗和/或放疗和/或化疗药物治疗失败的骨巨细胞瘤。

本申请所述的化合物I可以以它的游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成喹啉化合物I的游离碱形式。例如，喹啉化合物I药学上可接受的盐在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。

进一步的，所述其药学上可接受的盐为喹啉化合物I与任意如下酸所形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸；优选为盐酸盐或马来酸盐的形式，更优选为二盐酸盐。

在一些实施方案中，以喹啉化合物I盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以喹啉化合物I一盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以喹啉化合物I二盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以喹啉化合物I盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以喹啉化合物I二盐酸盐的晶体形式给药。在一些实施方案中，以喹啉化合物I马来酸盐的形式给药。

另一方面，本发明提供一种用于治疗骨巨细胞瘤的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。

化合物I给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。

进一步的，所述药物为适于口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内或鞘内任一给药方式的制剂；优选适于口服的制剂；进一步优选为片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂或散剂，更优选为片剂或胶囊剂。

进一步的，喹啉化合物I或其药学上可接受的盐的给予量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。给予所述化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为3毫克至30毫克，优选为5毫克至20毫克，更优选为8毫克至16毫克，进一步优选日剂量为8毫克至14毫克，最优选为8毫克、10毫克或12毫克。

优选的，以间隔给药的方式给予化合物I或其药学上可接受的盐。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予化合物I或其药学上可接受的盐。例如在给药期内每天给予化合物I或其药学上可接受的盐，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中，给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。

作为更进一步优选的间隔给药方式，为如下方式中的一种：连续给药2周停药2周、连续给药2周停药1周或连续给药5天停药2天；所述间隔给药方式可以反复进行多次。

再一方面，本发明提供一种治疗骨巨细胞瘤的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。

所述的药物组合物可以是适于口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内或鞘内给药的制剂；优选适于口服的制剂，包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。所述的口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学上可接受的载体包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂包括水、乙醇等；粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。

在一个实施方案中，该药物组合物是适于口服的固体制剂。该组合物例如可以是片剂或胶囊的形式。在一个特定的实施方案中，该药物组合物是胶囊。在本发明的一个特定实施方案中，口服固体制剂的药学上可接受的载体包括甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、硬脂酸镁。

第二部分，本发明提供治疗有效量的喹啉化合物I或其药学上可接受的盐与治疗有效量的第二治疗剂联合在制备用于治疗骨巨细胞瘤的联用药物中的应用。

进一步的，所述的骨巨细胞瘤为Ⅰ级骨巨细胞瘤、Ⅱ级骨巨细胞瘤或Ⅲ级骨巨细胞瘤；

进一步的，所述的骨巨细胞瘤为在先治疗失败的骨巨细胞瘤，优选的，所述的骨巨细胞瘤为手术治疗和/或放疗和/或化疗药物治疗失败的骨巨细胞瘤。

更进一步的，所述骨巨细胞瘤的主体已接受过的化疗剂包括环磷酰胺、异环磷酰胺、阿霉素、表阿霉素、甲氨蝶呤、顺铂、足叶乙苷中的一种或多种。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为化疗药物，包括但不限于烷化剂、鬼臼类、喜树碱类、紫杉类、抗代谢类、抗生素类抗肿瘤药物中的一种或多种，可以列举的实例包括但不限于铂类药物(例如奥沙利铂、顺铂、卡铂、奈达铂、双环铂(dicycloplatin)、氟嘧啶衍生物(例如吉西他滨、卡培他滨、氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟、三氟尿苷)、紫杉烷类(例如紫杉醇、白蛋白结合的紫杉醇以及多烯紫杉醇)、喜树碱类(例如喜树碱、羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康)、长春碱类(长春瑞滨、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春富宁(vinflunine))、培美曲塞、卡氮芥、美法仑、依托泊苷(足叶乙苷)、替尼铂苷、丝裂霉素、异环磷酰胺、环磷酰胺、阿扎胞苷、吡柔比星、氨柔比星、甲氨蝶呤、苯达莫司汀、表阿霉素、阿霉素、脂质体阿霉素、放线菌素D、更生霉素、博来霉素、替莫唑胺、LCL-161、KML-001、Sapacitabine、普那布林(plinabulin)、曲奥舒凡(treosulfan)、地匹福林盐酸盐(tipiracilhydrochloride)、¹⁵³Sm-EDTMP、替吉奥和encequidar中的一种或多种。在一些实施方案中，所述化疗药物选自长春新碱、环磷酰胺、异环磷酰胺、阿霉素、更生霉素、博来霉素、卡氮芥、依托泊苷(足叶乙苷)、放线菌素D、甲氨蝶呤、顺铂中的一种或多种。

视需要，所述的第二治疗剂配合化疗辅助药物使用，所述的化疗辅助药物包括但不限于甲酰四氢叶酸钙(CF)、醛氢叶酸、美司钠、双膦酸盐、氨磷汀、造血细胞集落刺激因子(CSFs)。在一些实施方案中，所述的化疗辅助药物为甲酰四氢叶酸钙(CF)、美司钠、醛氢叶酸。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为AP方案，具体为阿霉素和顺铂。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为IE方案，具体为异环磷酰胺、足叶乙苷。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为ID方案，具体为阿霉素或脂质体阿霉素与异环磷酰胺的组合；

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为ID联合贝伐单抗方案，具体为阿霉素或脂质体阿霉素与异环磷酰胺、贝伐单抗的组合；

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为HD-MIX方案。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为AC方案，具体为阿霉素、环磷酰胺。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为非甾体抗炎药，包括但不限于氯诺昔康、扎托洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛、奥沙普秦、对乙酰氨基酚、酮洛芬。在一些实施方案中，所述的第二治疗剂配合盐酸氨基葡萄糖使用。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为靶向抗肿瘤药物，包括但不限于蛋白激酶抑制剂。其中，所述的蛋白激酶抑制剂包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂，聚ADP核糖聚合酶(PARP，poly ADP-ribose polymerase)抑制剂，所述抑制剂的靶点包括但不限于Fascin-1蛋白、HDAC(组蛋白去乙酰化酶)、Proteasome、CD38、SLAMF7(CS1/CD319/CRACC)、Proteasome、RANKL、EGFR(表皮生长因子受体)、间变性淋巴瘤(ALK)、MET基因、ROS1基因、HER2基因、RET基因、BRAF基因、PI3K信号通路、DDR2(盘状死亡受体2)基因、FGFR1(成纤维生长因子受体1)、NTRK1(神经营养酪氨酸激酶1型受体)基因、KRAS基因；所述靶向抗肿瘤药物的靶点还包括COX-2(环氧酶-2)、APE1(脱嘌呤脱嘧啶核酸内切酶)、VEGFR(血管内皮生长因子受体)、CXCR-4(趋化因子受体-4)、MMP(基质金属蛋白酶)、IGF-1R(胰岛素样生长因子受体)、Ezrin、PEDF(色素上皮衍生因子)、AS、ES、OPG(骨保护因子)、Src、IFN、ALCAM(白细胞活化黏附因子)、HSP、JIP1、GSK-3β(糖原合成激酶3β)、CyclinD1(细胞周期调节蛋白)、CDK4(细胞周期素依赖性激酶)、TIMP1(组织金属蛋白酶抑制物)、THBS3、PTHR1(甲状旁腺素相关蛋白受体1)、TEM7(人肿瘤血管内皮标志物7)、COPS3、组织蛋白酶K。可以列举的靶向抗肿瘤药物包括但不限于地诺单抗(Denosumab)、达雷木单抗(Daratumumab)、贝伐单抗(Bevacizumab)、埃罗妥珠单抗(Elotuzumab)、硼替佐米(Bortezomib)、帕比司他(Panobinostat)、卡非佐米(Carfilzomib)、伊沙佐米(Ixazomib)、阿帕替尼(apatinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、克唑替尼(Crizotinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、威罗菲尼(Vemurafenib)、达拉菲尼(Dabrafenib)、卡博替尼(Cabozantinib)、吉非替尼(Gefitinib)、达可替尼(Dacomitinib)、奥希替尼(Osimertinib)、艾乐替尼(Alectinib)、布格替尼(Brigatinib)、劳拉替尼(Lorlatinib)、曲美替尼(Trametinib)、拉罗替尼(Larotrectinib)、埃克替尼(icotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、凡德他尼(Vandetanib)、司美替尼(Selumetinib)、索拉非尼(Sorafenib)、奥莫替尼(Olmutinib)、沃利替尼(Savolitinib)、呋喹替尼(Fruquintinib)、恩曲替尼(Entrectinib)、达沙替尼(Dasatinib)、恩沙替尼(Ensartinib)、乐伐替尼(Lenvatinib)、itacitinib、吡咯替尼(Pyrotinib)、比美替尼(Binimetinib)、厄达替尼(Erdafitinib)、阿西替尼(Axitinib)、来那替尼(Neratinib)、考比替尼(Cobimetinib)、阿卡替尼(Acalabrutinib)、法米替尼(Famitinib)、马赛替尼(Masitinib)、伊布替尼(Ibrutinib)、rociletinib、尼达尼布(nintedanib)、来那度胺、依维莫斯、LOXO-292、Vorolanib、bemcentinib、capmatinib、entrectinib、TAK-931、ALT-803、palbociclib、famitinib L-malate、LTT-462、BLU-667、ningetinib、tipifarnib、poziotinib、DS-1205c、capivasertib、SH-1028、二甲双胍、seliciclib、OSE-2101、APL-101、berzosertib、idelalisib、lerociclib、ceralasertib、PLB-1003、tomivosertib、AST-2818、SKLB-1028、D-0316、LY-3023414、allitinib、MRTX-849、AP-32788、AZD-4205、lifirafenib、vactosertib、mivebresib、napabucasin、sitravatinib、TAS-114、molibresib、CC-223、rivoceranib、CK-101、LXH-254、simotinib、GSK-3368715、TAS-0728、masitinib、tepotinib、HS-10296、AZD-4547、merestinib、olaptesed pegol、galunisertib、ASN-003、gedatolisib、defactinib、lazertinib、CKI-27、S-49076、BPI-9016M、RF-A-089、RMC-4630、AZD-3759、antroquinonol、SAF-189s、AT-101、TTI-101、naputinib、LNP-3794、HH-SCC-244、ASK-120067、CT-707、epitinib succinate、tesevatinib、SPH-1188-11、BPI-15000、copanlisib、niraparib、olaparib、veliparib、talazoparib tosylate、DV-281、Siremadlin、Telaglenastat、MP-0250、GLG-801、ABTL-0812、bortezomib、、tucidinostat、vorinostat、resminostat、epacadostat、tazemetostat、entinostat、mocetinostat和quisinostat中的一种或者多种。在一些实施方案中，所述的靶向抗肿瘤药物为贝伐单抗、索拉非尼、依维莫斯、厄洛替尼、阿法替尼、克唑替尼、色瑞替尼、威罗菲尼、达拉菲尼、卡博替尼、吉非替尼、达可替尼、奥希替尼、艾乐替尼、布格替尼、劳拉替尼、曲美替尼、拉罗替尼、埃克替尼、拉帕替尼、凡德他尼、司美替尼、奥莫替尼、沃利替尼、呋喹替尼、恩曲替尼、达沙替尼、恩沙替尼、乐伐替尼、itacitinib、吡咯替尼、比美替尼、厄达替尼、阿西替尼、来那替尼、考比替尼、阿卡替尼、法米替尼、马赛替尼、伊布替尼、尼达尼布中的一种或者多种。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为免疫治疗药物，包括但不限于干扰素(干扰素α、干扰素α-1b、干扰素α-2b)、白介素、纳武单抗(Nivolumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、阿特珠单抗(Atezolizumab)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)、伊匹单抗(Ipilimumab)、替西木单抗(Tremelimumab)、特瑞普利单抗、信迪利单抗(Sintilimab)的一种或多种。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为干扰素α-2b。

在一些实施方案中，联用药物中的喹啉化合物I或其药学上可接受的盐的给予量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为3毫克至30毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为5毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至16毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至14毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克。

化合物I或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天一次给予化合物I或其药学上可接受的盐。

化合物I给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。

优选的，以间隔给药的方式给予化合物I或其药学上可接受的盐。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予化合物I或其药学上可接受的盐。例如在给药期内每天给予化合物I或其药学上可接受的盐，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中，给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。

进一步优选，化合物I或其药学上可接受的盐采用如下方式间隔给药方式中的一种：连续给药2周停药2周、连续给药2周停药1周或连续给药5天停药2天；所述间隔给药方式可以反复进行多次。

进一步的，所述治疗有效量的喹啉化合物I或其药学上可接受的盐，以及治疗有效量的第二治疗剂采用同时给药、序贯给药或不分次序先后单独给药；

进一步的，所述骨巨细胞瘤的联用药物为适于口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、吸入、阴道、眼内、局部、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内或鞘内任意给药方式的制剂。

其中，治疗有效量的喹啉化合物I或其药学上可接受的盐优选适于口服的制剂，包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。所述的口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学上可接受的载体包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂包括水、乙醇等；粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。

在某些特定的实施方案中，采用每月皮下注射地诺单抗(Denosumab)120mg(第1个月第1、15天给予负荷计量)；化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，以连续给药2周，停药1周的给药方式给药。

在某些特定的实施方案中，采用干扰素α-2b每日皮下注射3000000U/m²；化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，以连续给药2周，停药1周的给药方式给药。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与AP1方案联用。方法为：阿霉素30mg/m²，第1～4天静脉滴注；顺铂40mg/m²，第1～4天静脉点滴；化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，以连续给药2周，停药1周的给药方式给药。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与AP2方案联用。方法为：阿霉素25mg/m²，第1～4天静脉滴注；顺铂30mg/m²，第1～4天静脉点滴；化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，连续给药2周停药1周。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与ID方案联用。方法为：脂质体阿霉素(ADM)60mg/m²，1～3d静滴；异环磷酰胺(IFX)9g/m²，1～6d持续泵点；美司钠1.5g/m²，1～4d静滴；化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，以连续给药2周，停药1周的给药方式给药。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与ID+贝伐单抗方案联用。方法为：脂质体阿霉素(ADM)60mg/m²，1～3d静滴；异环磷酰胺(IFX)9g/m²，1～6d持续泵点；美司钠1.5g/m²，1～4d静滴；结合贝伐单抗5mg/kg每两周，化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，以连续给药2周，停药1周的给药方式给药。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与HD-MIX方案联用，方法为：甲氨蝶呤8～12g/m²第1天静脉滴注6小时，使用后4小时配合甲酰四氢叶酸钙(CF)解救14～17次；化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，连续给药2周停药1周。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与IE方案、AC方案序贯治疗联用。方法为：异环磷酰胺1.6g/m²第1～5天静脉滴注；足叶乙苷100mg/m²第15天静脉滴注；21天一周期，3周期后接阿霉素35mg/m²，第8天静脉滴注；环磷酰胺150g/m²第1～7天口服；化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，以连续给药2周，停药1周的给药方式给药。

另一方面，本发明提供一种治疗骨巨细胞瘤的方法，所述方法包括对需要治疗的患者将治疗有效量的喹啉化合物I或其药学上可接受的盐，以及治疗有效量的第二治疗剂同时给药、间隔给药或依次给药。

再一方面，本发明提供一种治疗骨巨细胞瘤的联用药物，该联用药物包括治疗有效量的喹啉化合物I或其药学上可接受的盐，以及治疗有效量的第二治疗剂。

与现有技术相比，本发明有益效果在于：本发明将化合物I或其药学上可接受的盐用于治疗骨巨细胞瘤，疗效显著；本发明将化合物I或其药学上可接受的盐与第二治疗剂联合应用，化合物I或其药学上可接受的盐能够明显增强药物尤其是化疗药物对骨巨细胞瘤的杀伤作用，增强疗效的同时，降低化疗药物的使用剂量，从而降低副作用。本发明为骨巨细胞瘤治疗，特别是对在先放、化疗药物治疗失败的骨巨细胞瘤的二线治疗提供了新的思路。

除非另有说明，为本申请的目的，本说明书和权利要求书中所用的下列术语应具有下述含义。

“患者”是指哺乳动物，优选人。

“药学上可接受的”是指其用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全、无毒的并且既不在生物学上或其它方面不合乎需要，并且包括其对于人类药物使用是可接受的。

“药学上可接受的盐”包括，但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸等形成的酸加成盐。

“治疗有效量”意指化合物被给予人用于治疗疾病时，足以实现对该疾病控制的使用量。

“治疗”意指治疗上有效量的化合物的任何施用，并且包括：

(1)抑制正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即，阻止所述病理学和/或症状学的进一步发展)，或

(2)改善正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即逆转所述病理学和/或症状学)。

具体实施方式

下述是结合具体实施例和实验例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，按照常规条件。

实施例1 1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐

参照WO2008112407中实施例24的方法制备得到1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，然后参照WO2008112407说明书中“盐形式的实施例”的制备方法，制备得到标题化合物。

或者参照中国专利申请CN102344438A中公开的方法制备得到。

实施例2 1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐(化合物Ⅰ的二盐酸盐)的胶囊的制备

将化合物Ⅰ的二盐酸盐粉碎，过80目筛；然后与甘露醇、羟丙纤维素混合均匀；接着加入处方量的微晶纤维素，混合均匀，过0.8mm筛网；最后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，并填充胶囊。

对于化合物I的二盐酸盐为其它含量的胶囊，可参照上述相同的比例和处方制备得到。

实施例3体外实验

受试药物：

1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐(简称化合物I的二盐酸盐)；长春新碱；阿霉素；环磷酰胺。

1.化合物I的二盐酸盐对于抑制骨巨细胞瘤生长的影响

配制方法：

化合物I的二盐酸盐采用蒸馏水配成所需浓度；

实验动物准备：

BALB/cA-nude裸小鼠，饲养环境：SPF级。裸小鼠皮下接种人骨巨细胞瘤细胞(骨巨细胞瘤来源：确诊患者的肿瘤组织中分离得到的人GCT原代细胞。GCT基质细胞的分离方法参考Smink等提供的方法)，待肿瘤生长至100-250mm³后，将动物随机分组(d0)。

实验过程：

给药后，每周测2－3次瘤体积，称鼠重，记录数据。

肿瘤体积(V)计算公式为：V＝1/2×a×b2其中a、b分别表示长、宽。

T/C(％)＝(T-T0)/(C-C0)×100％其中T、C分别表示实验结束时的给药组和对照组(即溶剂组)小鼠的肿瘤体积；T0、C0分别表示分组给药时(d0)给药组和对照组(即溶剂组)小鼠的肿瘤体积。

给药后的相对肿瘤体积(relative tumor volume,RTV)，计算公式为：RTV＝TV/TV0(TV表示给药后的每次测量时的肿瘤体积，TV0表示分组给药时(d0)的肿瘤体积)，实验结果显示，1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐(化合物Ⅰ的二盐酸盐)能够显著抑制骨巨细胞瘤的生长。

2.化合物I的二盐酸盐与第二治疗剂联合对于抑制骨巨细胞瘤细胞增殖的影响

配制方法：

受试药物均用二甲基亚砜溶解，配成100mmol/L的母液，于-20℃保存，备用。使用时用DMEM血清培养液配制成所需浓度，并将阿霉素、异环磷酰胺、贝伐单抗混合(ID+贝伐单抗方案)，以及化合物I的二盐酸盐稀释液与阿霉素、异环磷酰胺、贝伐单抗混合。

细胞培养：

人骨巨细胞瘤细胞株培养于含10％胎牛血清和0.1g/L链霉素与青霉素(终浓度为100U·mL^-1)的DMEM完全培养液中，恒温37℃置于5％CO₂培养箱中培养。待细胞融合度达到85％左右时，用0.02EDTA％+0.25％胰蛋白酶混合消化，收集细胞，1000r/min离心，传代培养。

实验过程：

可按照本领域通常的方法(例如MTT法)来测定IC50值，也可按照如下的方法(MTT法)来测定：

接种一定数量的对数生长期细胞于96孔培养板(180μl/孔)。生长24小时，加入不同浓度的药物，每个浓度设两复孔，同时设相应浓度的生理盐水溶媒对照及无细胞调零孔。

肿瘤细胞在37℃、5％CO₂条件下再培养24小时(即总共48小时)。药物作用结束后，每孔加入MTT工作液，4小时后，三联液溶解，37℃过夜。次日酶标仪(SPECTRA max 190)570nm和690nm波长下测定OD值，以下列公式计算细胞生长抑制率：

抑制率＝(OD值对照孔－OD值给药孔)/OD值对照孔×100％

根据各浓度抑制率，采用GraphPad Prism 5软件计算半数抑制浓度IC50。

实验结果：

化合物I的二盐酸盐+阿霉素、异环磷酰胺、贝伐单抗以及阳性对照阿霉素、异环磷酰胺、贝伐单抗对人骨巨细胞瘤细胞的体外药效学作用显示，化合物I的二盐酸盐与第二治疗剂联合，对人骨巨细胞瘤A673细胞的增殖有明确的抑制作用。

3.化合物I的二盐酸盐与第二治疗剂联合对骨巨细胞瘤细胞凋亡的影响

流式细胞仪检测细胞凋亡将人骨巨细胞瘤细胞分别加入到2μM的阿霉素+异环磷酰胺+贝伐单抗的培养液，以及化合物I的二盐酸盐+阿霉素+异环磷酰胺+贝伐单抗的培养液中进行培养，24h后收集细胞，1000r/min离心1min，PBS清洗。然后使用Annexin-V-FITC/PI细胞凋亡检测试剂盒检测其凋亡情况，将细胞加入到100μL1×Binding缓冲液中重悬，添加5μLAnnexinV-FITC和2.5μLPI染料，进行避光振荡混匀，室温反应15min，然后再加入300μL1×Binding缓冲液，混匀，上流式细胞仪进行检测。重复试验3次。

试验结果：

将2μM的化合物I的二盐酸盐，采用经典的Annexin-V-FITC/PI细胞凋亡检测方法，结果表明，化合物I的二盐酸盐能够显著的增强阿霉素+异环磷酰胺+贝伐单抗方案(ID联合贝伐单抗方案)引起的骨巨细胞瘤细胞系的凋亡。

实施例4临床试验

在有可测量病灶(根据RECIST 1.1)的骨巨细胞瘤患者中开展化合物I的二盐酸盐胶囊与第二治疗剂(ID联合贝伐单抗方案)联用的临床试验，患者之前接受过或未接受过化疗，化合物I的二盐酸盐胶囊与化疗联用，评价指标包括疗效指标：无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)、疾病稳定(SD)率、临床获益率(CBR)、总生存期(OS)等；安全性指标：不良反应发生率及严重程度；生活质量等。

临床试验结果：

化合物I的二盐酸盐与ID联合贝伐单抗方案联合对骨巨细胞瘤的治疗有效，可延长总生存期等。

Claims (10)

1.治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗骨巨细胞瘤的药物中的应用，

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的骨巨细胞瘤为Ⅰ级骨巨细胞瘤、Ⅱ级骨巨细胞瘤或Ⅲ级骨巨细胞瘤；

或者，所述的骨巨细胞瘤为在先治疗失败的骨巨细胞瘤，优选的，所述的骨巨细胞瘤为手术治疗和/或放疗和/或化疗药物治疗失败的骨巨细胞瘤。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，治疗有效量的喹啉化合物I或其药学上可接受的盐可以进一步地，与治疗有效量的第二治疗剂联合在制备用于治疗骨巨细胞瘤的联用药物中的应用；

优选的，所述的骨巨细胞瘤为Ⅰ级骨巨细胞瘤、Ⅱ级骨巨细胞瘤或Ⅲ级骨巨细胞瘤；

或者，所述的骨巨细胞瘤为在先治疗失败的骨巨细胞瘤，优选的，所述的骨巨细胞瘤为手术治疗和/或放疗和/或化疗药物治疗失败的骨巨细胞瘤。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的第二治疗剂为化疗药物和/或非甾体抗炎药和/或靶向抗肿瘤药物和/或免疫治疗药物；

优选的，所述化疗药物为烷化剂、鬼臼类、喜树碱类、紫杉类、抗代谢类、抗生素类抗肿瘤药物中的一种或多种；

更优选的，所述化疗药物为铂类药物、氟嘧啶衍生物、紫杉烷类、喜树碱类、长春碱类、培美曲塞、卡氮芥、美法仑、依托泊苷(足叶乙苷)、替尼铂苷、丝裂霉素、异环磷酰胺、环磷酰胺、阿扎胞苷、吡柔比星、氨柔比星、甲氨蝶呤、苯达莫司汀、表阿霉素、阿霉素、脂质体阿霉素、放线菌素D、更生霉素、博来霉素、替莫唑胺、LCL-161、KML-001、Sapacitabine、普那布林、曲奥舒凡、地匹福林盐酸盐、¹⁵³Sm-EDTMP、替吉奥和encequidar中的一种或多种；

进一步优选的，所述铂类药物为奥沙利铂、顺铂、卡铂、奈达铂、双环铂中的一种或多种，所述氟嘧啶衍生物为吉西他滨、卡培他滨、氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟、三氟尿苷中的一种或多种，所述紫杉烷类为紫杉醇、白蛋白结合的紫杉醇以及多烯紫杉醇中的一种或多种，所述喜树碱类为喜树碱、羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康中的一种或多种，所述长春碱类为长春瑞滨、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春富宁中的一种或多种；

优选的，所述免疫治疗药物为干扰素α、干扰素α-1b、干扰素α-2b、白介素、纳武单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗、德瓦鲁单抗、伊匹单抗、替西木单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗的一种或多种；更优选为干扰素α-2b；

优选的，所述非甾体抗炎药为氯诺昔康、扎托洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛、奥沙普秦、对乙酰氨基酚、酮洛芬；

优选的，所述靶向抗肿瘤药物为蛋白激酶抑制剂；

更优选的，所述靶向抗肿瘤药物为酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂、聚ADP核糖聚合酶抑制剂；

进一步优选的，所述靶向抗肿瘤药物为贝伐单抗、地诺单抗、达雷木单抗、埃罗妥珠单抗、硼替佐米、帕比司他、卡非佐米、伊沙佐米、阿帕替尼、厄洛替尼、阿法替尼、克唑替尼、色瑞替尼、威罗菲尼、达拉菲尼、卡博替尼、吉非替尼、达可替尼、奥希替尼、艾乐替尼、布格替尼、劳拉替尼、曲美替尼、拉罗替尼、埃克替尼、拉帕替尼、凡德他尼、司美替尼、索拉非尼、奥莫替尼、沃利替尼、呋喹替尼、恩曲替尼、达沙替尼、恩沙替尼、乐伐替尼、itacitinib、吡咯替尼、比美替尼、厄达替尼、阿西替尼、来那替尼、考比替尼、阿卡替尼、法米替尼、马赛替尼、伊布替尼、rociletinib、尼达尼布、来那度胺、依维莫斯、LOXO-292、Vorolanib、bemcentinib、capmatinib、entrectinib、TAK-931、ALT-803、palbociclib、famitinib L-malate、LTT-462、BLU-667、ningetinib、tipifarnib、poziotinib、DS-1205c、capivasertib、SH-1028、二甲双胍、seliciclib、OSE-2101、APL-101、berzosertib、idelalisib、lerociclib、ceralasertib、PLB-1003、tomivosertib、AST-2818、SKLB-1028、D-0316、LY-3023414、allitinib、MRTX-849、AP-32788、AZD-4205、lifirafenib、vactosertib、mivebresib、napabucasin、sitravatinib、TAS-114、molibresib、CC-223、rivoceranib、CK-101、LXH-254、simotinib、GSK-3368715、TAS-0728、masitinib、tepotinib、HS-10296、AZD-4547、merestinib、olaptesedpegol、galunisertib、ASN-003、gedatolisib、defactinib、lazertinib、CKI-27、S-49076、BPI-9016M、RF-A-089、RMC-4630、AZD-3759、antroquinonol、SAF-189s、AT-101、TTI-101、naputinib、LNP-3794、HH-SCC-244、ASK-120067、CT-707、epitinibsuccinate、tesevatinib、SPH-1188-11、BPI-15000、copanlisib、niraparib、olaparib、veliparib、talazoparibtosylate、DV-281、Siremadlin、Telaglenastat、MP-0250、GLG-801、ABTL-0812、bortezomib、tucidinostat、vorinostat、resminostat、epacadostat、tazemetostat、entinostat、mocetinostat和quisinostat中的一种或者多种；

更进一步优选的，所述靶向抗肿瘤药物为贝伐单抗、索拉非尼、依维莫斯、厄洛替尼、阿法替尼、克唑替尼、色瑞替尼、威罗菲尼、达拉菲尼、卡博替尼、吉非替尼、达可替尼、奥希替尼、艾乐替尼、布格替尼、劳拉替尼、曲美替尼、拉罗替尼、埃克替尼、拉帕替尼、凡德他尼、司美替尼、奥莫替尼、沃利替尼、呋喹替尼、恩曲替尼、达沙替尼、恩沙替尼、乐伐替尼、itacitinib、吡咯替尼、比美替尼、厄达替尼、阿西替尼、来那替尼、考比替尼、阿卡替尼、法米替尼、马赛替尼、伊布替尼、尼达尼布中的一种或者多种。

5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，

所述第二制剂为阿霉素与顺铂的组合；

或者，所述第二治疗剂为阿霉素、环磷酰胺的组合；

或者，所述第二治疗剂为阿霉素或脂质体阿霉素与异环磷酰胺的组合；

或者，所述第二治疗剂为阿霉素或脂质体阿霉素与异环磷酰胺、贝伐单抗的组合；

或者，所述第二治疗剂为异环磷酰胺、足叶乙苷的组合。

6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述第二治疗剂为AP方案、ID方案、ID联合贝伐单抗方案、HD-MIX方案、IE方案或AC方案中的一种。

7.根据权利要求1-6任一项所述的应用，其特征在于，其药学上可接受的盐为化合物I与任意如下酸所形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸；优选为盐酸盐或马来酸盐的形式，更优选为二盐酸盐。

8.根据权利要求1-6任一项所述的应用，其特征在于，给予所述化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为3毫克至30毫克，优选为5毫克至20毫克，更优选为8毫克至16毫克，进一步优选为8毫克至14毫克，最优选为8毫克、10毫克或12毫克；

进一步的，所述化合物I或其药学上可接受的盐以给药期和停药期间隔的给药方式；优选的给药期和停药期以天数计的比值为2:0.5～5，更优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，进一步优选2:0.5～1；作为更进一步优选的间隔给药方式，为如下方式中的一种：连续给药2周停药2周、连续给药2周停药1周或连续给药5天停药2天；所述间隔给药方式可以反复进行多次。

9.根据权利要求1-6任一项所述的应用，其特征在于，所述治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的第二治疗剂，采用同时给药、序贯给药或不分次序先后单独给药。

10.根据权利要求1-6任一项所述的应用，其特征在于，所述骨巨细胞瘤联用药物为适于口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内或鞘内任意给药方式的制剂。