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CN111821257A - 药物制剂、含其的系统及其制备方法、应用 - Google Patents

药物制剂、含其的系统及其制备方法、应用 Download PDF

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CN111821257A
CN111821257A CN201910299964.3A CN201910299964A CN111821257A CN 111821257 A CN111821257 A CN 111821257A CN 201910299964 A CN201910299964 A CN 201910299964A CN 111821257 A CN111821257 A CN 111821257A
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pharmaceutical
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张洁
唐培克
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Huzhou Enowei New Pharmaceutical Preparation Co ltd
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Abstract

本发明公开一种药物制剂、含其的系统及其制备方法、应用。该药物制剂包括水、pH缓冲对和局部麻醉药；药物制剂中的局部麻醉药包括溶解的和未溶解的局部麻醉药；药物制剂中的局部麻醉药的质量百分比为2％以上；pH缓冲溶液使得溶解的局部麻醉药在药物制剂中的质量百分比为1％以下；局部麻醉药为利多卡因、丁卡因、布比卡因、阿替卡因、辛可卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、三甲卡因、苯佐卡因或普鲁卡因；所述药物制剂中各组分的质量百分比之和为100％。在许多镇痛应用中，该药物制剂能够获得6、12、18、24、36，甚至48小时或更长的连续镇痛效果。

Description

药物制剂、含其的系统及其制备方法、应用
技术领域
本发明涉及一种药物制剂、含其的系统及其制备方法、应用。
背景技术
局部麻醉药制剂被用于预防或治疗皮肤或粘膜的疼痛，例如：2％盐酸利多卡因凝胶用于减轻与晒伤有关的疼痛；恩纳(英文名称EMLA)是一种含利多卡因和丙胺卡因低点共融油滴的乳剂，其用于伴有疼痛的手术前完整皮肤的麻醉；Lidoderm是一种含5％利多卡因的固化凝胶贴剂，其用于减轻带状疱疹后遗神经痛(皮肤本身是完整的)；Pliaglis是一种含7％利多卡因和7％丁卡因低点共融油滴形的乳剂，其用于伴有疼痛的手术前完整皮肤的麻醉。但是，上述各局部麻醉药制剂均各有严重的局限性。例如：盐酸利多卡因凝胶不能麻醉完整皮肤；EMLA中的丙胺卡因会引起高铁血红蛋白血症；Pliaglis中的丁卡因会引起与酯类局部麻醉药有关的过敏反应，且丁卡因会被水解，故Pliaglis必须冷藏储存，以降低水解速度；Lidoderm无法在120分钟内，甚至4小时内麻醉完整的皮肤，且Lidoderm每次使用时间不能超过12小时。然而，上述各局部麻醉药制剂共同的局限在于不能实现长时间连续安全镇痛效果。
在许多疾病的治疗中，理想的产品是能够有6、12、18、24、36，甚至48小时或更长的连续镇痛效果。因此，寻求一种安全的，具有长期连续安全镇痛效果的药物制剂是目前亟须解决的问题。
此外，为了实现含有水的药物制剂对患处的长期镇痛效果，保留涂在患处的药物层在原处及保留其中的挥发性成分(水)是很重要的，因为失去足够多的挥发性成分后，药物制剂的传递有效成分进入皮肤的能力可能大大降低。因此，寻求一种能抗流动的药物制剂及能够保证所述药物制剂的水分不挥发的系统也是目前亟须解决的问题。
没有皮肤或粘膜覆盖的人体表面，如手术切口，烧烫伤表面，创伤表面等这些开放性人体表面，常常有镇痛需求，开放性人体表面的特点是对外界物质的吸收，如局部麻醉药的吸收，没有像皮肤那样的障碍。所以，如果将一个没有缓释功能的局部麻醉药制剂放在开放性人体表面上，比如，把医院里常用的2％盐酸利多卡因施放在烧烫伤表面，该制剂所含局部麻醉药会很快被吸收进入全身血液循环，导致可能会引起严重副作用的高血药浓度和很短的镇痛效果持续时间，为此，寻求一种能够实现缓释效果的药物制剂也是目前亟须解决的问题。
手术后切口镇痛是一个普遍要求。现今普遍使用的方法是用镇痛泵将中枢神经作用的药物，如芬太尼和杜冷丁，输入病人的体内。这些药物经过血脑屏障以后进入脑组织，与有关疼痛受体结合，从而达到镇痛的目的。但是所有这些中枢神经作用的镇痛药均可能引起严重的副作用，如呼吸抑制和成瘾性。因此，用没有中枢神经作用的局部麻醉药来控制手术后切口疼痛会是重大的进步。但是，如上所述，手术切口镇痛的局部麻醉药制剂必须以缓释的方式释放所含局部麻醉药。按照这个思路，最近美国推出的产品Exparel用特殊配方的局部麻醉药布比卡因取代中枢神经镇痛药或减少中枢神经镇痛药的用量，受到了医生和病人的欢迎。但是Exparel有许多弱点:(1)制剂中包裹布比卡因的脂质体不稳定，所以Exparel必须冷藏储存和运输；(2)Exparel必须沿着手术切口进行多达20针的复杂注射操作，使用很不方便，很费时间；(3)手术后镇痛的需求一般是至少2-3天，但是Exparel的有效镇痛效果只有24小时。因此，寻求一种能够实现长时间手术后切口镇痛的、可以方便使用的、可以在室温下运输和储存的药物制剂同样是目前亟须解决的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中的局部麻醉药制剂不能实现长时间连续安全镇痛效果的缺陷，而提供一种新型的药物制剂、含其的系统及其制备方法、应用。
本发明的药物制剂及含其的系统，主要应用于需要镇痛的人体表面(完整皮肤或开放性的人体表面)，能够获得6、12、18、24、36、48小时甚至更长时间的连续安全镇痛效果。
本发明的药物制剂还具有室温储存和使用方便等优点，在镇痛应用中，本发明的药物制剂可以代替传统使用的中枢神经麻醉药，从而避免了中枢神经麻醉药会带来的严重副作用。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题：
本发明提供一种药物制剂，所述药物制剂包括水、pH缓冲对和局部麻醉药；所述pH缓冲对溶于所述药物制剂中的水并形成pH缓冲溶液；所述药物制剂中的局部麻醉药包括溶解的局部麻醉药和未溶解的局部麻醉药；所述药物制剂中的局部麻醉药在所述药物制剂中的质量百分比为2％以上，且不为100％；所述pH缓冲溶液使得所述溶解的局部麻醉药在所述药物制剂中的质量百分比为1％以下，且不为0；所述药物制剂中的局部麻醉药为利多卡因、丁卡因、布比卡因、阿替卡因、辛可卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、三甲卡因、苯佐卡因或普鲁卡因；所述药物制剂中各组分的质量百分比之和为100％。
上述药物制剂中，所述pH缓冲对指的是生物化学领域中通常所说的“pH缓冲对”，也即组成pH缓冲溶液的共轭酸碱对的两种物质。
上述药物制剂中，所述pH缓冲对例如可为生物化学领域中常用的pH缓冲对，其形成的所述pH缓冲溶液的pH值能够将所述溶解的局部麻醉药在所述药物制剂中的质量百分比控制在1％以下，且不为0即可。所述pH缓冲对例如可为在pH值7-13范围内能够有效地抵抗所述药物制剂的pH值改变的pH缓冲对，较佳地为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的pH缓冲对、磷酸氢二钾和磷酸二氢钾组成的pH缓冲对、四硼酸钠和氢氧化钠组成的pH缓冲对或三羟甲基氨基甲烷和HCl组成的pH缓冲对，更佳地为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的pH缓冲对或四硼酸钠和氢氧化钠组成的pH缓冲对，进一步更佳地为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的pH缓冲对。所述pH缓冲对形成的pH缓冲溶液可以抵抗所述药物制剂在外部物质进入后引起的pH值的改变。这些外部物质进入的情形包括体液或汗液的渗入，与空气的接触，与同时使用的其他药剂的接触后其他物质的渗入等情形。
当所述pH缓冲对为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的pH缓冲对时，所述pH缓冲对在所述药物制剂中的摩尔浓度较佳地为0.02-0.4mol/L，更佳地为0.05-0.3mol/L或0.1-0.3mol/L，进一步更佳地为0.08-0.22mol/L。
其中，上述摩尔浓度单位mol/L是指每升所述药物制剂中所述pH缓冲对的摩尔量。
其中，较佳地，所述药物制剂中磷酸二氢钠的摩尔浓度和磷酸氢二钠的摩尔浓度的比值为14:1-19:1。例如，可采用由0.19mol/L磷酸氢二钠和0.01mol/L磷酸二氢钠组成的pH缓冲对；其中，0.19mol/L磷酸氢二钠是指每升所述药物制剂中含0.19摩尔磷酸氢二钠，0.01mol/L磷酸二氢钠是指每升所述药物制剂中含0.01摩尔磷酸二氢钠。
上述药物制剂中，所述药物制剂的pH值例如可为7-13，较佳地为7-11或7.5-9.5。
上述药物制剂中，所述药物制剂中的局部麻醉药在所述药物制剂中的质量百分比还可为3％以上、4％以上、5％以上、8％以上或10％以上，例如可为3％-15％、4％-10％或5％-8％。
上述药物制剂中，所述溶解的局部麻醉药是指溶解于所述药物制剂中的水的局部麻醉药。
上述药物制剂中，所述溶解的局部麻醉药在所述药物制剂中的质量百分比还可为0.7％以下、0.5％-0.7％或0.5％以下。
上述药物制剂中，所述未溶解的局部麻醉药是指未溶解于所述药物制剂中的水的局部麻醉药。
上述药物制剂中，所述药物制剂中的局部麻醉药较佳地为利多卡因、丁卡因或布比卡因，更佳地为利多卡因或丁卡因，进一步更佳地为利多卡因。
上述药物制剂中，所述药物制剂较佳地包括悬浮剂，所述悬浮剂可为本领域常规使用的悬浮剂，所述悬浮剂较佳地为卡波姆，所述悬浮剂的型号较佳地为Pemulen TR-2或Carbopol 971，生产厂家为美国Lubrizol公司。所述悬浮剂在所述药物制剂中的质量百分比较佳地为0.10％-0.50％。
上述药物制剂中，所述药物制剂较佳地包括增稠剂，加入增稠剂可以增加所述药物制剂的粘滞度和减少涂在皮肤上的所述药物制剂从靶区皮肤或其他组织流开。所述增稠剂较佳地为黄原胶、淀粉、卡波姆和纤维素中的一种或多种，更佳地为黄原胶、淀粉、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素中的一种或多种。所述增稠剂在所述药物制剂中的质量百分比较佳地为0.2％-8％，更佳地为1％-6％，进一步更佳地为2％-5％。
上述药物制剂中，所述药物制剂较佳地包括甘油和/或丙二醇，加入甘油和/或丙二醇可以降低刺激皮肤的风险。所述甘油和/或丙二醇在所述药物制剂中的质量百分比较佳地为2％-25％。
上述药物制剂中，所述药物制剂较佳地具有不流动性，所述不流动性是指在一个容器中的所述药物制剂在被搅拌后的静置的12小时中，其表面不会流动成水平面。具备上述不流动性的所述药物制剂可以防止或减少涂抹在皮肤或手术切口上的所述药物制剂从涂抹处的流失。
上述药物制剂中，当所述局部麻醉药为丁卡因时，较佳地，所述药物制剂中的丁卡因在所述药物制剂中的质量百分比为0.5％以上，所述药物制剂中溶解的丁卡因在所述药物制剂中的质量百分比为0.1％以下。
上述药物制剂中，所述局部麻醉药较佳地为利多卡因。较佳地，所述药物制剂中的利多卡因在所述药物制剂中的质量百分比为2％以上或3％以上，所述药物制剂中溶解的利多卡因在所述药物制剂中的质量百分比为1％以下。与本发明中和市场上的复方药物制剂(含有两个或以上局部麻醉药成分的产品，如恩纳)相比，用利多卡因作为单一局部麻醉药的药物制剂具有更好的优势：(1)更安全、易批准、可长期使用(这是由于利多卡因是使用最普遍的局部麻醉药，其安全性好是普遍知道的，且可连续使用三个月以上)；(2)能在120分钟内、甚至90分钟内，麻醉完整皮肤(在90分钟内或120分钟内麻醉完整皮肤的能力也是非常重要的，因为及时解除病人的痛苦，尤其是带状疱疹后遗神经痛那样的疼痛，对病人是很重要的)。
上述药物制剂中，所述药物制剂中可不含脂类物质，此时的所述药物制剂可称为非脂性药物制剂。其中，所述脂类物质指的是本领域常规的脂类物质，通常指的是动物脂肪、植物脂肪和其他脂肪类物质中的一种或多种，所述其他脂肪类物质指的是药监局批准的除动物脂肪和植物脂肪之外的脂肪类物质。
本发明的药物制剂还可为水凝胶药物制剂，其尤其适用于手术切口缝合前放入切口组织的药物制剂，所述水凝胶药物制剂在前述的药物制剂的基础上，进一步含有成胶剂，且所述成胶剂在所述水凝胶药物制剂中的质量百分比为0.2％-5％。含有上述质量百分比的成胶剂的水凝胶药物制剂以水凝胶的形式存在，可以在手术切口缝合前放入切口组织，然后再缝合手术切口，能够很好地控制手术后切口疼痛。
上述水凝胶药物制剂中，所述成胶剂在所述水凝胶药物制剂物中的质量百分比较佳地为0.5％-4％，更佳地为1.0％-3.0％。
上述水凝胶药物制剂中，所述成胶剂可为现有技术中能够被身体组织安全吸收的成胶剂，例如可为黄原胶、质酸和质酸盐中的一种或多种。所述成胶剂较佳地为黄原胶、质酸或质酸盐。所述成胶剂更佳地为黄原胶和质酸的混合物或者黄原胶和质酸钠的混合物。
其中，所述质酸分为两种，一种是交联质酸，一种是非交联质酸。所述质酸可为交联质酸，可为非交联质酸，也可为交联质酸和非交联质酸的混合物。
其中，所述质酸盐较佳地为质酸钠。所述质酸钠分为两种，一种是交联质酸钠，一种是非交联质酸钠。所述质酸钠可为交联质酸钠，可为非交联质酸钠，也可为交联质酸钠和非交联质酸钠的混合物。
上述水凝胶药物制剂中，所述溶解的局部麻醉药在所述水凝胶药物制剂中的浓度较佳地为10毫克/毫升以下，更佳地为5毫克/毫升以下。
上述水凝胶药物制剂中，所述水凝胶药物制剂中的局部麻醉药在所述水凝胶药物制剂中的浓度较佳地为20毫克/毫升以上，更佳地为40毫克/毫升以上，进一步更佳地为60毫克/毫升以上。
上述水凝胶药物制剂中，所述水凝胶药物制剂中未溶解的局部麻醉药占所述水凝胶药物制剂中的局部麻醉药的质量百分比为80％以上。
上述水凝胶药物制剂中，所述水凝胶药物制剂的pH值较佳地为7.4-9.0，更佳地为7.8-8.8，进一步更佳地为7.9-8.4。
在一水凝胶药物制剂的较佳实施方案中，所述成胶剂为质酸钠，且所述成胶剂在所述水凝胶药物制剂中的质量百分比为0.2％-4％，所述pH缓冲对为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的pH缓冲对，所述局部麻醉药为利多卡因或布比卡因，所述水凝胶药物制剂的pH值为7.8-8.8；所述水凝胶药物制剂中的局部麻醉药在所述水凝胶药物制剂中的浓度为20毫克/毫升以上或40毫克/毫升以上；所述溶解的局部麻醉药在所述水凝胶药物制剂中的浓度为5毫克/毫升以下。
在一水凝胶药物制剂的较佳实施方案中，所述成胶剂为质酸或质酸盐，所述成胶剂在所述水凝胶药物制剂中的质量百分比为0.2％-5％，所述pH缓冲对形成的所述pH缓冲溶液使得所述水凝胶药物制剂的pH值为7.8-8.8，所述溶解的局部麻醉药在所述水凝胶药物制剂中的浓度为5毫克/毫升以下，所述水凝胶药物制剂中的局部麻醉药在所述水凝胶药物制剂中的浓度为20毫克/毫升以上。所述成胶剂在所述水凝胶药物制剂中的质量百分比较佳地为0.3％-3％。所述pH缓冲对较佳地为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的pH缓冲对。所述局部麻醉药较佳地为利多卡因或布比卡因。所述质酸盐较佳地为质酸钠，所述质酸钠中较佳地95wt％以上的质酸钠为非交联质酸钠，更佳地98wt％-100wt％的质酸钠为非交联质酸钠。所述水凝胶药物制剂的pH值较佳地为7.8-8.5。所述水凝胶药物制剂中的局部麻醉药在所述水凝胶药物制剂中的浓度较佳地为40毫克/毫升以上。
上述水凝胶药物制剂中，所述水凝胶药物制剂中可不含脂类物质，此时的所述水凝胶药物制剂可称为非脂性药物制剂。其中，所述脂类物质指的是本领域常规的脂类物质，通常指的是动物脂肪、植物脂肪和其他脂肪类物质中的一种或多种，所述其他脂肪类物质指的是药监局批准的除动物脂肪和植物脂肪之外的脂肪类物质。
关于下述的含利多卡因的制剂，发明人希望说明的是：在制作本发明的不含黄原胶、且含溶解的和未溶解的利多卡因的制剂时，所述制剂被加热到利多卡因的熔点温度(约68摄氏度)以上，然后快速搅拌，使未溶解的利多卡因颗粒融化成液态并被打碎成很小的悬浮在所述制剂里的“油滴”，冷却到室温以后，悬浮的小“油滴”变成小的悬浮的晶体颗粒。虽然，所述制剂中含有诸如PemulenTR-2、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或淀粉等悬浮剂，都可以起到悬浮未溶解的利多卡因小颗粒的作用，但是，发明人发现这些悬浮液中的利多卡因小颗粒会随着储存时间的增加而结晶成比较大的晶体(长度超过1毫米)。而利多卡因以大的晶体的形式存在会使利多卡因在所述制剂里的分布不均匀，进而可能会影响麻醉效果。发明人意外地发现，如果在所述制剂中加入黄原胶，其中的利多卡因就不会结晶成可见尺度的晶体。
因此，本发明还提供一种药物制剂，所述药物制剂为含利多卡因的制剂，所述含利多卡因的制剂含有利多卡因、黄原胶、和水，且所述含利多卡因的制剂中的利多卡因包括溶解的利多卡因和未溶解的利多卡因；所述含利多卡因的制剂中各组分的质量百分比之和为100％。
上述含利多卡因的制剂中，较佳地，所述含利多卡因的制剂中的溶解的利多卡因和未溶解的利多卡因的总和在所述含利多卡因的制剂中的质量百分比为2％以上，且不为100％；所述溶解的利多卡因在所述含利多卡因的制剂中的质量百分比为1％以下，且不为0。更佳地，所述溶解的利多卡因在所述含利多卡因的制剂中的质量百分比为0.1％-1％。
上述含利多卡因的制剂中，所述含利多卡因的制剂中还可含有由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的pH缓冲对。其中，所述磷酸氢二钠在所述含利多卡因的制剂中的质量百分比例如可为0.1％，所述磷酸二氢钠在所述含利多卡因的制剂中的质量百分比例如可为4％。
上述含利多卡因的制剂中，所述含利多卡因的制剂中利多卡因的质量百分比较佳地大于1.5％，且不为100％，更佳地为2％-8％，例如可为5％。
上述含利多卡因的制剂中，所述溶解的利多卡因在所述含利多卡因的制剂中的质量百分比较佳地为1％以下或0.5％以下，且不为0。
上述含利多卡因的制剂中，所述含利多卡因的制剂中黄原胶的质量百分比较佳地大于0.1％，且不为100％；更佳地为0.2％-10％；进一步更佳地为1％-6％，例如可为3％。
上述含利多卡因的制剂中，还可含有羟丙基纤维素，所述羟丙基纤维素在所述含利多卡因的制剂中的质量百分比较佳地为1％以上，且不为100％；更佳地为1％-5％，例如可为3％。
上述含利多卡因的制剂中，较佳地，所述含利多卡因的制剂包括如下组分(或由如下组分组成)利多卡因、黄原胶和水；所述含利多卡因的制剂中的利多卡因的质量百分比为2％-8％；所述溶解的利多卡因在所述含利多卡因的制剂中的质量百分比为1％以下，且不为0，较佳地为0.6％以下或0.5％以下，且不为0，例如可为0.1％-1％；所述黄原胶在所述含利多卡因的制剂中的质量百分比大于0.1％，较佳地为0.2％-10％，更佳地为1％-6％；水为余量。
本发明的上述药物制剂(指的是前述的各种药物制剂，例如可为水凝胶药物制剂、非脂性药物制剂或含利多卡因的制剂)，可用于开放性人体表面的疼痛的镇痛，也适用于完整皮肤(如带状疱疹后遗神经痛的皮肤)和接近完整皮肤的疼痛的镇痛。
本发明还提供一种将前述的药物制剂固定在皮肤上的系统，所述系统包括前述的药物制剂(指的是前述的各种药物制剂，例如为水凝胶药物制剂、非脂性药物制剂或含利多卡因的制剂)和医用覆盖膜，所述医用覆盖膜用于将所述药物制剂完全封闭在由所述医用覆盖膜和人类身体组织表面所形成的封闭空间内。
上述系统中，较佳地，所述医用覆盖膜包括屏障膜层、吸附层和网状胶层，所述吸附层的一面复合在所述屏障膜层上，所述网状胶层复合在所述吸附层的另一面；所述网状胶层的无胶区域的面积占所述网状胶层总面积的10％以上，且不为100％；所述网状胶层用于将所述药物制剂完全封闭在由所述医用覆盖膜和所述人类身体组织表面所形成的封闭空间内。
其中，所述屏障膜层即为医用领域常规使用的屏障膜，所述屏障膜可为不透水蒸气或有限水蒸气通透率的材料，如聚乙烯薄膜、乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜(简称，EVA薄膜)或聚氨酯薄膜。
其中，所述吸附层可为现有技术中能够吸附或滞留含有水分的药物制剂的材料，例如可为吸收性强的无纺布。
其中，所述网状胶层只要具有无胶区域和有胶区域，一般来说，无胶区域和有胶区域均匀分布即可。例如，所述网状胶层为由曲线和/或直线组成的胶网。较佳地，所述网状胶层为由一组互相平行的经线和一组互相平行的纬线组成的胶网。更佳地，所述经线和所述纬线垂直设置。进一步更佳地，相邻两个经线的间距与相邻两个纬线的间距相等。此处，需要说明的是，所述网状胶层上的所述经线和所述纬线构成有胶区域，所述网状胶层上除所述经线和所述纬线外的其他区域构成无胶区域。
其中，所述网状胶层的厚度较佳地为0.25-0.75mm。
其中，所述网状胶层的胶可为不溶解于水的医用压敏胶，较佳地为有机硅胶和/或丙烯酸胶。
其中，所述吸附层的一面可通过胶粘合在所述屏障膜层上，所述吸附层的一面也可通过热压复合在所述屏障膜层上。
其中，所述网状胶层可通过现有技术中的喷涂的方式粘合在所述吸附层的另一面。
其中，较佳地，所述网状胶层的无胶区域的面积占所述网状胶层总面积的30％以上。更佳地，所述网状胶层的无胶区域的面积占所述网状胶层总面积的50％以上。进一步更佳地，所述网状胶层的无胶区域的面积占所述网状胶层总面积的70％以上，例如可为70％-90％。
其中，较佳地，所述医用覆盖膜在所有方向上的长度拉伸率为10％以上，例如可为10％-30％。具有上述拉伸率的医用覆盖膜，在用于关节肌肉等部位时，会较为舒适。
上述系统中，较佳地，所述医用覆盖膜的外缘离开所述药物制剂形成的制剂层的外缘的长度为5毫米以上，例如可为2-4㎝。
本发明还提供一种前述的药物制剂(指的是前述的各种药物制剂，例如为水凝胶药物制剂、非脂性药物制剂或含利多卡因的制剂)的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：将所述药物制剂中的各个组分混合均匀即可。
上述制备方法中，所述制备方法较佳地包括下述步骤：(1)将所述药物制剂中的除所述局部麻醉药之外的其余组分混合，得混合液；(2)将所述混合液与所述局部麻醉药混合后进行加热，再冷却至室温即可。
其中，步骤(2)中，所述加热的温度较佳地为75-85℃，例如可为80℃。
其中，步骤(2)中，所述加热较佳地在搅拌下进行。
本发明还提供一种前述的药物制剂(指的是前述的各种药物制剂，例如为水凝胶药物制剂、非脂性药物制剂或含利多卡因的制剂)在制备治疗带状疱疹疱疹期疼痛、带状疱疹后神经损害疼痛、神经瘤疼痛、幻肢痛、糖尿病周围神经痛、关节疼痛、骨性关节炎疼痛、背部疼痛、痛风所引起的疼痛、软组织损伤所引起的疼痛、手术后切口疼痛、烧伤疼痛或烧伤去痂时的疼痛的药物中的应用。
本发明还提供一种前述的系统在制备治疗带状疱疹疱疹期疼痛、带状疱疹后神经损害疼痛、神经瘤疼痛、幻肢痛、糖尿病周围神经痛、关节疼痛、骨性关节炎疼痛、背部疼痛、痛风所引起的疼痛、软组织损伤所引起的疼痛、手术后切口疼痛、烧伤疼痛或烧伤去痂时的疼痛的医疗器械中的应用。
本发明还提供一种采用前述的药物制剂(指的是前述的各种药物制剂，例如为水凝胶药物制剂、非脂性药物制剂或含利多卡因的制剂)的治疗方法，所述药物制剂用于治疗如下疼痛：带状疱疹疱疹期疼痛、带状疱疹后遗神经损害疼痛、神经瘤疼痛、幻肢痛、糖尿病周围神经痛、关节疼痛、骨性关节炎疼痛、背部疼痛、痛风所引起的疼痛、软组织损伤所引起的疼痛、手术后切口疼痛、烧伤疼痛或烧伤去痂时的疼痛；所述治疗方法包括如下步骤：将所述药物制剂形成的制剂层完全封闭在由医用覆盖膜和人类身体组织表面所形成的封闭空间内。
上述治疗方法中，所述治疗方法可包括如下步骤：将所述药物制剂涂抹在所述医用覆盖膜上，再将所述药物制剂形成的制剂层固定在由所述医用覆盖膜和所述人类身体组织表面所形成的封闭空间内。
上述治疗方法中，所述治疗方法可包括如下步骤：将所述药物制剂涂抹在所述人类身体组织表面，形成制剂层，再用所述医用覆盖膜覆盖所述制剂层，并将所述制剂层固定在由所述医用覆盖膜和所述人类身体组织表面所形成的封闭空间内。
上述治疗方法中，所述医用覆盖膜可为本领域常规使用的医用覆盖膜，较佳地为上述系统中所定义的医用覆盖膜。
上述治疗方法中，所述医用覆盖膜的外缘离开所述药物制剂形成的制剂层的外缘的长度为5毫米以上，较佳地为2-4㎝。
上述治疗方法中，当所述药物制剂施用在完整皮肤或接近完整皮肤(如带状疱疹后遗神经痛的皮肤或关节疼痛的皮肤)时，较佳地，保持所述药物制剂在所述人类身体组织表面的时间为6小时以上、8小时以上、12小时以上、18小时以上、24小时以上或30小时以上。当所述药物制剂施用在烧伤疼痛或烧伤去痂时的疼痛时，保持所述药物制剂在所述人类身体组织表面的时间为可以比较短，较佳地为5min-50min。当所述药物制剂施用在手术后切口时，较佳地，保持所述药物制剂在所述人类身体组织表面的时间为2小时-48小时，更佳地为6小时-24小时。
上述治疗方法中，较佳地，保持所述药物制剂在所述人类身体组织表面的厚度为0.5毫米以上、1毫米以上或2毫米以上。
当治疗的疼痛为带状疱疹疱疹期疼痛、带状疱疹后遗神经痛或糖尿病周围神经痛时，所述治疗方法较佳地包括如下步骤：将所述药物制剂在涂覆于如前述的系统中所定义的医用覆盖膜的网状胶层的中心区域而使得所述网状胶层的边缘区域不被所述药物制剂在涂覆，获得带有制剂层的医用覆盖膜；再将所述带有制剂层的医用覆盖膜覆盖在所述人类身体组织表面上，并使得所述制剂层与所述人类身体组织表面接触，所述边缘区域与人类身体组织表面之外的皮肤粘合，以将所述制剂层固定在所述人类身体组织表面之外的皮肤上、并将所述制剂层完全封闭在所述医用覆盖膜与所述人类身体组织表面组成的封闭空间内；其中，所述医用覆盖膜的外缘离开所述制剂层的外缘的长度为5毫米以上；所述制剂层的厚度为0.5毫米以上；保持所述制剂层和所述医用覆盖膜在所述人类身体组织表面上的时间为6小时以上。上述治疗方法中，所述制剂层被完全封闭在所述封闭空间中。当所述屏障膜层所使用的屏障膜是不透水蒸气的材料，那么，所述制剂层中的水分就不会蒸发，如此即可很好地保持所述制剂层中的水分。当所述屏障膜层所使用的屏障膜有一定的水蒸气通透率，所述制剂层中的水分会蒸发，此时，根据所述制剂层中的水分含量及所需的使用时间即可合理选择屏障膜的水蒸汽通透率，按照上述原则选择出的屏障膜会保证所述制剂层中的有效成分的透皮吸收速度在所需的使用时间内不受影响。
当治疗的疼痛为神经瘤疼痛、幻肢痛、关节疼痛、骨性关节炎疼痛、背部疼痛、痛风所引起的疼痛或软组织损伤所引起的疼痛时，所述治疗方法较佳地包括如下步骤：将如前述的系统中所定义的医用覆盖膜以网状胶层朝向所述人类身体组织表面的方式覆盖在涂覆有所述药物制剂形成的制剂层的所述人类身体组织表面，所述网状胶层的中心区域与所述制剂层接触，所述网状胶层的边缘区域与人类身体组织表面之外的皮肤粘合，以将所述制剂层固定在所述人类身体组织表面之外的皮肤上、并将所述制剂层完全封闭在所述医用覆盖膜与所述人类身体组织表面组成的封闭空间内；其中，所述医用覆盖膜的外缘离开所述制剂层的外缘的长度为5毫米以上；所述制剂层的厚度为0.5毫米以上；保持所述制剂层和所述医用覆盖膜在所述人类身体组织表面上的时间为6小时以上。
当治疗的疼痛为手术后切口疼痛时，所述治疗方法较佳地包括如下步骤：将所述药物制剂在涂抹在已经缝合了的手术切口上，使所述手术切口被一层1毫米以上厚度的所述药物制剂在物形成的制剂层所覆盖，且保持所述药物制剂在在所述手术切口上的时间为3小时以上。更佳地，将所述药物制剂形成的制剂层完全封闭在由如前述的系统中所定义的医用覆盖膜和所述人类身体组织表面所形成的封闭空间内。
当治疗的疼痛为手术后切口疼痛时，所述治疗方法较佳地包括如下步骤：在手术切口缝合前将一种水凝胶药物制剂放入切口组织；其中，所述水凝胶药物制剂含有0.2wt％-4wt％质酸钠、pH缓冲对、局部麻醉药和水；所述pH缓冲对溶于所述药物制剂中的水；所述药物制剂中的局部麻醉药包括溶解的局部麻醉药和未溶解的局部麻醉药；所述pH缓冲对为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的缓冲；所述局部麻醉药为利多卡因或布比卡因；所述水凝胶药物制剂的pH值为7.8-8.8；所述溶解的局部麻醉药在所述水凝胶药物制剂中的浓度为5毫克/毫升以下，所述水凝胶药物制剂中的局部麻醉药在所述水凝胶药物制剂中的浓度为20毫克/毫升以上；放入所述切口组织的所述水凝胶药物制剂的量为0.1克/厘米切口长度-1克/厘米切口长度。
其中，更佳地，所述水凝胶药物制剂中的局部麻醉药在所述水凝胶药物制剂中的浓度为40毫克/毫升以上。
其中，更佳地，所述治疗方法还包括如下步骤：将前述的药物制剂涂抹在已经缝合了的手术切口上，使所述手术切口被一层1毫米以上厚度的所述药物制剂形成的制剂层所覆盖，且保持所述药物制剂在所述手术切口上的时间为3小时以上。进一步更佳地，将所述药物制剂形成的制剂层完全封闭在由如前述的系统中所定义的医用覆盖膜和所述人类身体组织表面所形成的封闭空间内。
当治疗的疼痛为手术后切口疼痛时，所述治疗方法较佳地包括如下步骤：在手术切口缝合前将所述药物制剂在放入切口组织；放入所述切口组织的所述药物制剂的量为每厘米切口长度0.1-2克。
当治疗的疼痛为烧伤疼痛或烧伤去痂时的疼痛时，所述治疗方法较佳地包括如下步骤：将所述的药物制剂涂抹在烧伤或需要去痂的烧伤表面，并保持所述药物制剂在所述烧伤表面上的时间为5分钟以上。更佳地，将所述药物制剂在形成的制剂层完全封闭在由如前述的系统中所定义的医用覆盖膜和所述人类身体组织表面所形成的封闭空间内。
本发明中，所述中心区域指的是所述网状胶层上不与所述网状胶层的外缘相接触的区域，所述边缘区域指的是所述网状胶层上非所述中心区域的其他区域。
本发明中，完整皮肤，是指对异物的主要屏障(角质层)为完整的皮肤。
本发明中，所述人类身体组织表面可为完整或不完整的皮肤表面、完整或不完整的粘膜表面或开放性的人体表面。
本发明中，所述药物制剂中的各组分混合均匀。
本发明中，“长期镇痛”等词句中的“长期”是指长于6小时，12小时，甚至24小时或更长的时间。
本发明中，“能够在120分钟内麻醉完整皮肤”之类的词句是指在正常室温下施用所述药物制剂后大多数人的皮肤会在所述的时间内被麻醉，从医学角度理解，本领域技术人员均知晓这类话的描述不一定是每一个人的皮肤会在所述的时间内被麻醉。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的药物制剂及含其的系统，主要应用于需要镇痛的人体表面(完整皮肤或开放性的人体表面)，能够获得6、12、18、24、36、48小时甚至更长时间的连续镇痛效果。
本发明的药物制剂还具有室温储存和使用方便等优点，在镇痛应用中，本发明的药物制剂可以代替传统使用的中枢神经麻醉药，从而避免了中枢神经麻醉药会带来的严重副作用。
附图说明
图1为实施例中所用医用覆盖膜的各层的结构示意图；
图2为实施例中所用医用覆盖膜的结构示意图；
图3为涂覆有所述药物制剂形成的制剂层的医用覆盖膜的俯视图；
图4为所述医用覆盖膜及所述药物制剂在使用状态时的剖视图。
附图标记说明：
屏障膜层 10
吸附层 20
网状胶层 30
无胶区域 31
有胶区域 32
制剂层 40
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述各效果实施例中所用的药物制剂，均是放置了14天以上的实施例的药物制剂。
下述实施例中的药物制剂，当所述药物制剂中含有利多卡因和黄原胶时，放置十四天后观察发现，没有肉眼可见的利多卡因晶体；当所述药物制剂中含有利多卡因而不含有黄原胶时，放置十四天后观察发现，均有肉眼可见的利多卡因晶体。
实施例1
一种药物制剂，其成分如下表所示：
成分 质量百分比或摩尔浓度
利多卡因 5％
磷酸氢二钠 0.094mol/L
磷酸二氢钠 0.006mol/L
黄原胶 4％
氢氧化钠 0.08％
水 补足至100％
所述药物制剂的制备方法如下：
将氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和黄原胶加入水中，搅拌直至获得均匀粘滞的液体。然后，加入利多卡因并加热到80℃，快速搅拌后，冷却至室温，即得。
此药物制剂中，pH缓冲对由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成；黄原胶是增稠剂，也是悬浮剂。
效果数据：将所得药物制剂记为药物制剂A，所得药物制剂为含有溶解的利多卡因和未溶解的利多卡因的粘滞溶液，其中未溶解的利多卡因以悬浮晶体的形式存在于粘滞溶液中；药物制剂A的pH值约为8；每克药物制剂A中利多卡因共50毫克，其中：约3毫克是溶解的利多卡因，约47毫克是未溶解的悬浮的利多卡因晶体。
实施例2
一种药物制剂，其成分如下表所示：
Figure BDA0002027909450000171
Figure BDA0002027909450000181
所述药物制剂的制备方法如下：
将氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、Pemulen TR-2和羟乙基纤维素加入水中，搅拌直至获得均匀粘滞的液体。然后，加入利多卡因和甘油并加热到80℃，快速搅拌后，冷却至室温，即得。
此药物制剂中，pH缓冲对由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成；氢氧化钠用来调节pH值并参与pH缓冲对；Pemulen TR2是悬浮剂；羟乙基纤维素是增稠剂兼悬浮剂。
效果数据：将所得药物制剂记为药物制剂B，所得药物制剂为含有溶解的利多卡因和未溶解的利多卡因的粘滞溶液，其中未溶解的利多卡因以悬浮晶体的形式存在于粘滞溶液中；所得药物制剂的pH值约为8；每克药物制剂B中溶解的利多卡因在5毫克以下，其余的利多卡因以未溶解的悬浮的晶体的形式存在。
实施例3
一种药物制剂，其成分如下表所示：
Figure BDA0002027909450000182
Figure BDA0002027909450000191
所述药物制剂的制备方法如下：
将氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、Pemulen TR-2和羟乙基纤维素加入水中，搅拌直至获得均匀粘滞的液体。然后，加入利多卡因和甘油并加热到80℃，快速搅拌后，冷却至室温，即得。
此药物制剂中，pH缓冲对由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成；氢氧化钠用来调节pH值并参与pH缓冲对；Pemulen TR2是悬浮剂；羟乙基纤维素是增稠剂兼悬浮剂。
效果数据：将所得药物制剂记为药物制剂C，所得药物制剂为含有溶解的利多卡因和未溶解的利多卡因的粘滞溶液，其中未溶解的利多卡因以悬浮晶体的形式存在于粘滞溶液中；所得药物制剂的pH值约为8；每克药物制剂C中溶解的利多卡因在5毫克以下，其余的利多卡因以未溶解的悬浮的晶体的形式存在。
实施例4
一种药物制剂，成分如下
成分 质量百分比或摩尔浓度
利多卡因 10％
四硼酸钠 0.03mol/L
氢氧化钠 0.06％
羟乙基纤维素 3％
甘油 5％
水 补足至100％
所述药物制剂的制备方法如下：
将氢氧化钠、四硼酸钠和羟乙基纤维素加入水中，搅拌直至获得均匀粘滞的液体。然后，加入利多卡因和甘油并加热到80℃，快速搅拌后，冷却至室温，即得。
此药物制剂中，pH缓冲对由四硼酸钠和氢氧化钠组成；羟乙基纤维素是悬浮剂和增稠剂。
效果数据：将所得药物制剂记为药物制剂D，所得药物制剂为含有溶解的利多卡因和未溶解的利多卡因的粘滞溶液，其中未溶解的利多卡因以悬浮晶体的形式存在于粘滞溶液中；所得药物制剂的pH值高于8；每克药物制剂D中利多卡因共100毫克，其中：溶解的利多卡因在5毫克以下，未溶解的悬浮的利多卡因晶体在95毫克以上。
实施例5
一种药物制剂，其成分如下表所示：
成分 质量百分比或摩尔浓度
布比卡因 8％
磷酸氢二钠 0.094mol/L
磷酸二氢钠 0.006mol/L
氢氧化钠 0.08％
羟乙基纤维素 3％
甘油 15％
水 补足至100％
所述药物制剂的制备方法如下：
将氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、甘油和羟乙基纤维素加入水中，搅拌直至获得均匀粘滞的液体。然后，加入布比卡因和甘油并加热到80℃，快速搅拌后，冷却至室温，即得。
此药物制剂中，pH缓冲对由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成；羟乙基纤维素是悬浮剂和增稠剂。
效果数据：将所得药物制剂记为药物制剂E，所得药物制剂为含有溶解的布比卡因和未溶解的布比卡因的粘滞溶液，其中未溶解的布比卡因以悬浮晶体的形式存在于粘滞溶液中；所得药物制剂的pH值约为8；大部分布比卡因以未溶解的悬浮的晶体的形式存在。
实施例6
一种药物制剂，其成分如下表所示：
成分 质量百分比或摩尔浓度
利多卡因 8％
磷酸氢二钠 0.28mol/L
磷酸二氢钠 0.02mol/L
黄原胶 2.0％
水 补足至100％
所述药物制剂的制备方法如下：
将磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、黄原胶和水，搅拌直至获得均匀粘滞的液体。然后，加入利多卡因并加热到80℃，快速搅拌后，冷却至室温，即得。
此药物制剂中，pH缓冲对由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成；黄原胶是增稠剂兼悬浮剂。
效果数据：将所得药物制剂记为药物制剂F，所得药物制剂为含有溶解的利多卡因和未溶解的利多卡因的粘滞溶液，其中未溶解的利多卡因以悬浮晶体的形式存在于粘滞溶液中；所得药物制剂的pH值约为8；每克药物制剂F中溶解的利多卡因在5毫克以下，其余的利多卡因以未溶解的悬浮的晶体的形式存在。
实施例7
一种药物制剂，其成分如下表所示：
成分 质量百分比或摩尔浓度
利多卡因 8％
磷酸氢二钠 0.28mol/L
磷酸二氢钠 0.02mol/L
质酸钠 2.0％
水 补足至100％
所述药物制剂的制备方法如下：
将磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、质酸钠和水，搅拌直至获得均匀粘滞的液体。然后，加入利多卡因并加热到80℃，快速搅拌后，冷却至室温，即得。
此药物制剂中，pH缓冲对由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成；质酸钠是增稠剂兼悬浮剂。
效果数据：将所得药物制剂记为药物制剂G，为水凝胶形态的药物制剂，含有溶解的利多卡因和未溶解的利多卡因。其中未溶解的利多卡因以悬浮晶体的形式存在于水凝胶中；所得药物制剂的pH值约为8；每克药物制剂G中溶解的利多卡因在5毫克以下，其余的利多卡因以未溶解的悬浮的晶体的形式存在。
实施例8
一种药物制剂，其成分如下表所示：
Figure BDA0002027909450000221
Figure BDA0002027909450000231
所述药物制剂的制备方法如下：
将磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、黄原胶、质酸钠和水，搅拌直至获得均匀粘滞的液体。然后，加入利多卡因并加热到80℃，快速搅拌后，冷却至室温，即得。
此药物制剂中，pH缓冲对由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成；质酸钠和黄原胶是增稠剂兼悬浮剂。
效果数据：将所得药物制剂记为药物制剂H，为水凝胶形态的药物制剂，含有溶解的利多卡因和未溶解的利多卡因。其中未溶解的利多卡因以悬浮晶体的形式存在于水凝胶中；所得药物制剂的pH值约为8；每克药物制剂H中溶解的利多卡因在5毫克以下，其余的利多卡因以未溶解的悬浮的晶体的形式存在。
实施例9
一种药物制剂，其成分如下表所示：
成分 质量百分比或摩尔浓度
利多卡因 20％
磷酸氢二钠 0.28mol/L
磷酸二氢钠 0.02mol/L
质酸钠 2.0％
黄原胶 0.2％
水 补足至100％
所述药物制剂的制备方法如下：
将磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、黄原胶、质酸钠和水，搅拌直至获得均匀粘滞的液体。然后，加入利多卡因并加热到80℃，快速搅拌后，冷却至室温，即得。
此药物制剂中，pH缓冲对由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成；质酸钠和黄原胶是增稠剂兼悬浮剂。
效果数据：将所得药物制剂记为药物制剂J，为水凝胶形态的药物制剂，含有溶解的利多卡因和未溶解的利多卡因。其中未溶解的利多卡因以悬浮晶体的形式存在于水凝胶中；所得药物制剂的pH值约为8；每克药物制剂J中溶解的利多卡因在5毫克以下，其余的利多卡因以未溶解的悬浮的晶体的形式存在。
实施例10
一种用于控制手术切口疼痛的药物制剂。其组分为：
成分 质量百分比或摩尔浓度
质酸钠 2.5％
磷酸二氢钠 0.01mol/L
磷酸氢二钠 0.19mol/L
利多卡因 5％
水 补足100％
所述药物制剂的制备方法如下：
将磷酸二氢钠、磷酸氢二钠放入水中并全部溶解，加入质酸钠并搅拌，直至完全溶解；加入利多卡因，加热至70℃并搅拌10分钟，冷却到室温，即得。
此药物制剂中，pH缓冲对由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成，质酸钠为被身体组织安全吸收的成胶剂。
效果数据：将所得药物制剂记为药物制剂K，为水凝胶形态的药物制剂，含有溶解的利多卡因和未溶解的利多卡因。其中未溶解的利多卡因以悬浮晶体的形式存在于水凝胶中；所得药物制剂的pH值约为8；每克药物制剂K中溶解的利多卡因在5毫克以下，其余的利多卡因以未溶解的悬浮的晶体的形式存在。
实施例11
一种用于控制手术切口疼痛的药物制剂。其组分为：
成分 质量百分比或摩尔浓度
羧化壳聚糖 4％
磷酸二氢钠 0.01mol/L
磷酸氢二钠 0.19mol/L
布比卡因 4％
水 补足100％
所述药物制剂制备方法如下：
将磷酸二氢钠、磷酸氢二钠放入水中并全部溶解，加入羧化壳聚糖并搅拌，直至完全溶解；加入布比卡因，加热至70℃并搅拌10分钟，冷却到室温。即得。
此药物制剂中，pH缓冲对由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成，羧化壳聚糖为被身体组织安全吸收的成胶剂。
效果数据：将所得药物制剂记为药物制剂L，为水凝胶形态的药物制剂，含有溶解的布比卡因和未溶解的布比卡因。其中未溶解的布比卡因以悬浮晶体的形式存在于水凝胶中；所得药物制剂的pH值约为8；每克药物制剂L中溶解的布比卡因在5毫克以下，其余的布比卡因以未溶解的悬浮的晶体的形式存在。
实施例12-23
将实施例1中的局部麻醉药分别用丁卡因、阿替卡因、辛可卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、三甲卡因、苯佐卡因或普鲁卡因替换，即得实施例12-23。
实施例24-29
如图1和图2所示的医用覆盖膜，医用覆盖膜包括屏障膜层10、吸附层20和网状胶层30，吸附层20复合在屏障膜层10上，网状胶层30复合在吸附层20上。
其中，网状胶层30由一组互相平行的经线和一组互相平行的纬线组成，经线和纬线垂直设置，且相邻两个经线的间距与相邻两个纬线的间距相等。网状胶层30上的经线和纬线构成有胶区域32，网状胶层30上除经线和纬线外的其他区域构成无胶区域31。
其中，吸附层20通过胶粘合在屏障膜层10上，网状胶层30通过喷涂的方式粘合在吸附层20上。
其中，屏障膜层10的材料和吸附层20的材料，网状胶层30的胶的种类，网状胶层30的厚度，网状胶层30的无胶区域31的面积占网状胶层30总面积的比例，医用覆盖膜在所有方向上的长度拉伸率见表1。
表1实施例24-29的医用覆盖膜的材质及结构参数
Figure BDA0002027909450000261
表1中，边长a指的是构成无胶区域31的每一正方形的边长；比例b指的是，无胶区域31的面积占网状胶层30总面积的比例。
实施例30
用下表所列成分制作7个含溶解的和未溶解的利多卡因的制剂。
Figure BDA0002027909450000271
以上7个制剂中，黄原胶、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、淀粉、Pemulen TR-2和氢氧化钠的组合均为悬浮剂并兼有增稠剂的功能；磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的组合是pH缓冲对。在所述7个制剂中，溶解的利多卡因的质量百分比均在0.5％左右或以下，其余的利多卡因以未溶解的颗粒形式存在。
制作每一个上述制剂时，将该制剂的所有的成分放在一起并搅拌，直至悬浮剂完全溶解，然后，将制剂加热到80摄氏度并快速搅拌，冷却后，室温储存。14天后观察发现不含黄原胶的制剂3、制剂4、制剂5、制剂6中均有肉眼可见的利多卡因晶体，而含有黄原胶的制剂1、制剂2、制剂7中没有肉眼可见的利多卡因晶体。
这项意外发现显示黄原胶有抑制利多卡因晶体生长的作用，进而使得含有黄原胶的制剂中的利多卡因分布更均匀，使用时与皮肤的接触也会更好。
效果实施例1
如图3所示，将一层2毫米厚的药物制剂A涂抹在一块10厘米×10厘米的实施例28的医用覆盖膜的网状胶层30上，药物制剂A覆盖了网状胶层30的中心区域的6厘米×6厘米的区域。这个带有药物制剂A的医用覆盖膜被贴在一个人类受试者的背部皮肤上，药物制剂A和网状胶层30四周的2厘米宽的边缘区域直接接触皮肤，网状胶层30的边缘区域与皮肤一起形成一个扁的方形的封闭空间，而中间的6×6厘米药物制剂A层(也即图4中所示的制剂层40)被封闭在这个封闭空间内，形成如图4所示的状态。部分在封闭空间里的药物制剂A通过网状胶层30的无胶区域31被中间的无纺布层吸附，从而被固定在原处。
被药物制剂A覆盖的皮肤在约90分钟后被麻醉，在开始用药24小时后，药物制剂A被从皮肤上取下；被药物制剂A覆盖的皮肤在药物制剂A被取下时和取下一小时后都还是处于被麻醉的状态。
由医用覆盖膜和药物制剂A组成的系统，在上述使用期间能够很好的将药物制剂A固定在上述皮肤处、且能够很好地保持药物制剂A中的水分，且在上述使用期间药物制剂A的pH值一直维持在8左右。
效果实施例2
一个病人的背部皮肤已经患带状疱疹后遗神经痛8年以上。患处皮肤约为15厘米×30厘米的长方形。从一卷20厘米宽，200厘米长的医用覆盖膜(如实施例28中)上裁剪35厘米长，得到一块20厘米×35厘米的医用覆盖膜。将药物制剂B涂抹在的网状胶层的中间16厘米×31厘米的区域上，形成1毫米厚的一层。用这个带有药物制剂B的医用覆盖膜覆盖患处皮肤，使患处皮肤被药物制剂B层完全覆盖。网状胶层四周的2厘米宽的边缘区域直接接触皮肤并与皮肤一起形成一个扁的方形的封闭空间，而中间的16厘米×31厘米药物制剂B层(也即图4中所示的制剂层40)被封闭在这个封闭空间内，形成如图4所示的状态。部分在封闭空间里的药物制剂B通过网状胶层的无胶区域被中间的无纺布层吸附，从而被固定在原处。
约90分钟以后，该病人的疼痛感开始明显减轻。该病人将药物制剂B和医用覆盖膜在皮肤上维持了18小时，她的日常活动和睡觉都没有使药物制剂B离开原来的涂抹处，因为药物制剂B的大部分药物制剂被无纺布层吸附在原涂抹处。在接下来的数月中，她反复用同样方法使用了药物制剂B-L，并且都取得了类似的满意效果。
由医用覆盖膜和药物制剂B组成的系统，在上述使用期间能够很好的将药物制剂B固定在患处皮肤、且能够很好地保持药物制剂B中的水分，且在上述使用期间药物制剂B的pH值一直维持在8左右。
效果实施例3
为了减轻一位剖腹产病人的手术切口疼痛，医护人员把一条3毫米厚，1.5厘米宽的药物制剂C覆盖在缝合后的手术切口上(药物制剂C层的长度比手术切口长度略长)，并用实施例29的医用覆盖膜覆盖住药物制剂C，将药物制剂C封闭在医用覆盖膜与皮肤组成的封闭空间内，形成如图4所示的状态。药物制剂C中的利多卡因分子马上开始渗入切口和周围的组织。由于药物制剂C中溶解的利多卡因的浓度在0.5％以下，药物制剂C中的利多卡因以缓释的形式渗透入切口组织。
药物制剂C中的pH缓冲对则帮助把药物制剂C的pH保持在8左右，从而加强了药物制剂C的缓释功能(见发明内容部分的相关论述)。病人的手术切口疼痛在15分钟内就开始有明显的减轻，满意的镇痛效果持续了12小时以上。当病人再次感到疼痛时，医护人员取下了药物制剂C和医用覆盖膜，然后用同样的操作方法使用新的药物制剂C和医用覆盖膜。以后，每当病人有镇痛需求时，医护人员都用同样的操作方法使用药物制剂C和医用覆盖膜，均能取得上述相同的技术效果。
由医用覆盖膜和药物制剂C组成的系统，在上述使用期间能够很好的将药物制剂C固定在患处皮肤、且能够很好地保持药物制剂C中的水分，且在上述使用期间药物制剂C的pH值一直维持在8左右。
效果实施例4
一个病人的整个右腿和部分骨盆由于骨癌的原因被切除。切除手术后，她感觉到切口面的皮肤的剧烈疼痛(切口面被病人自己的在手术时留下的皮肤覆盖)。医生们认为这个疼痛是手术导致的神经损害所引起的。另外，她还感觉到已经不存在的右小腿患有剧烈的幻肢痛(幻肢痛是一种截肢病人经常感觉到的在已经不存在的肢体上的疼痛)。为了减轻这两种疼痛，医护人员把约1毫米厚的药物制剂D涂抹在患处皮肤上，并用实施例29医用覆盖膜覆盖住药物制剂D，将药物制剂D封闭在医用覆盖膜与皮肤组成的封闭空间内，形成如图4所示的状态。
一小时以后，她的皮肤痛和幻肢痛就基本消失了。她将药物制剂D在皮肤上保持了24小时。有效的镇痛效果在药物制剂D被取下后还维持24小时左右。这位病人在以后的许多星期中每两天重复一次上述的用药。镇痛效果非常满意，以致她在大多数时间都不需要口服止痛药。
由医用覆盖膜和药物制剂D组成的系统，在上述使用期间能够很好的将药物制剂D固定在患处皮肤、且能够很好地保持药物制剂D中的水分，且在上述使用期间药物制剂D的pH值一直维持在8左右。
效果实施例5
一个病人的背部30厘米×30厘米的皮肤和胸部15厘米×15厘米的皮肤患严重带状疱疹后遗神经痛约8年。所有用过的治疗方法均没有效果。将约2毫米厚的药物制剂C和用实施例29医用覆盖膜覆盖在患处皮肤上，将药物制剂C封闭在医用覆盖膜与皮肤组成的封闭空间内，形成如图4所示的状态。
一小时后，病人的疼痛开始明显减轻。药物制剂C和医用覆盖膜在皮肤上保持了36小时后被取下。除了第一小时外，在这36小时内，镇痛效果都非常满意。
由医用覆盖膜和药物制剂C组成的系统，在上述使用期间能够很好的将药物制剂C固定在患处皮肤、且能够很好地保持药物制剂C中的水分，且在上述使用期间药物制剂C的pH值一直维持在8左右。
效果实施例6
为了减轻一位胆囊摘除病人的手术切口疼痛，医护人员把一层3毫米厚的药物制剂E覆盖在缝合后的手术切口上，并用如效果实施例3中的方法覆盖住药物制剂E，将药物制剂E封闭在医用覆盖膜与皮肤组成的封闭空间内，形成如图4所示的状态。药物制剂E中的布比卡因分子马上开始渗入切口和周围的组织。
由于药物制剂E中溶解的布比卡因的浓度在0.5％以下，药物制剂E中的布比卡因以缓释的形式渗透入切口组织。而药物制剂E中的pH缓冲对则帮助把药物制剂E的pH保持在8左右，从而加强了药物制剂E的缓释功能(见发明内容部分的相关论述)。病人的手术切口疼痛在15分钟内就开始有明显的减轻。满意的镇痛效果持续了12小时以上。以后，每当病人有镇痛需求时，医护人员都用同样的操作方法使用药物制剂E和医用覆盖膜的组合。
由医用覆盖膜和药物制剂E组成的系统，在上述使用期间能够很好的将药物制剂E固定在患处皮肤、且能够很好地保持药物制剂E中的水分，且在上述使用期间药物制剂E的pH值一直维持在8左右。
效果实施例7
一位病人双肩都患有肩周炎引起的疼痛。将1-2毫米厚的一层药物制剂F涂抹在这个病人的双肩的皮肤上并用如实施例28所示的医用覆盖膜盖住，将药物制剂F封闭在医用覆盖膜与皮肤组成的封闭空间内，形成如图4所示的状态。
三小时以后，病人双肩的疼痛基本上消失了。这样满意的镇痛效果在一个肩关节上持续了8小时，另外一个肩关节上持续了18小时以上。
由医用覆盖膜和药物制剂F组成的系统，在上述使用期间能够很好的将药物制剂F固定在患处皮肤、且能够很好地保持药物制剂F中的水分，且在上述使用期间药物制剂F的pH值一直维持在8左右。
效果实施例8
将药物制剂G涂抹在一层已经覆盖在一个烧伤创面上，将药物制剂G封闭在医用覆盖膜与皮肤组成的封闭空间内，形成如图4所示的状态。
此药物制剂G立即开始将利多卡因传递进创面组织，创面的疼痛因此大大降低。因为药物制剂G的缓释功能，利多卡因以缓释的方式渗入创面，因此镇痛效果持续了许多小时而且血液循环里的利多卡因浓度远低于会一起心脏副作用的浓度。此后，需要镇痛时，重复以上方法。
上述同样的方法用于控制在烧伤创面去痂过程中引起的疼痛，也实现了相同的技术效果。
由医用覆盖膜和药物制剂G组成的系统，在上述使用期间能够很好的将药物制剂G固定在患处皮肤、且能够很好地保持药物制剂G中的水分，且在上述使用期间药物制剂G的pH值一直维持在8左右。
效果实施例9
一位病人的膝关节患有骨性关节炎所引起的疼痛。将一层约1毫米厚的药物制剂H涂抹在整个膝关节的皮肤上，并用实施例29的医用覆盖膜盖住药物制剂H层，将药物制剂H封闭在医用覆盖膜与皮肤组成的封闭空间内，形成如图4所示的状态。
该病人将此药物制剂H保持在膝关节上18小时以后取下，并且每天重复同样的操作。这位病人的疼痛因此大大降低。
由医用覆盖膜和药物制剂H组成的系统，在上述使用期间能够很好的将药物制剂H固定在患处皮肤、且能够很好地保持药物制剂H中的水分，且在上述使用期间药物制剂H的pH值一直维持在8左右。
效果实施例10
一位病人的踝关节患有痛风所引起的疼痛，用与效果实施例9的方法施用药物制剂C，将药物制剂C封闭在医用覆盖膜与皮肤组成的封闭空间内，形成如图4所示的状态。
这位病人的疼痛因此大大降低。由医用覆盖膜和药物制剂C组成的系统，在上述使用期间能够很好的将药物制剂C固定在患处皮肤、且能够很好地保持药物制剂C中的水分，且在上述使用期间药物制剂C的pH值一直维持在8左右。
效果实施例11
一位病人患有背部疼痛。用与效果实施例9的方法施用药物制剂C，将药物制剂C封闭在医用覆盖膜与皮肤组成的封闭空间内，形成如图4所示的状态。
这位病人的疼痛因此大大降低。由医用覆盖膜和药物制剂C组成的系统，在上述使用期间能够很好的将药物制剂C固定在患处皮肤、且能够很好地保持药物制剂C中的水分，且在上述使用期间药物制剂C的pH值一直维持在8左右。
效果实施例12
为了减轻一位剖腹产病人的手术切口疼痛，医护人员用实施例29的医用覆盖膜将药物制剂B覆盖和固定在缝合后的手术切口上，将药物制剂B封闭在医用覆盖膜与皮肤组成的封闭空间内，形成如图4所示的状态。
药物制剂B中的利多卡因分子马上开始渗入切口和周围的组织，并以缓释的方式持续12个小时进入组织。病人的手术切口疼痛在15分钟内就开始有明显的减轻，满意的镇痛效果持续了12小时以上。以后，每当病人有镇痛需求时，医护人员都用同样的操作方法使用药物制剂B和医用覆盖膜。
镇痛期间，该病人有翻身、侧卧等日常动作，由医用覆盖膜和药物制剂B组成的系统，在上述使用期间能够很好的将药物制剂B固定在患处皮肤、且能够很好地保持药物制剂B中的水分，且在上述使用期间药物制剂B的pH值一直维持在8左右。
效果实施例13
将实施例1-23的药物制剂与实施例24-29的医用覆盖膜，采用效果实施例1和效果实施例3的方法，用于治疗带状疱疹的疱疹期的疼痛、带状疱疹后遗神经痛、神经瘤疼痛、幻肢痛、糖尿病周围神经痛、关节痛包括骨性关节炎疼痛、软组织损伤、痛风、手术切口痛、烧烫伤痛或烧伤去痂时的疼痛，该药物制剂均能起到12-30小时的连续镇痛效果。
由上述医用覆盖膜和上述药物制剂组成的系统，在上述使用期间能够很好的将所述药物制剂固定在患处皮肤、且能够很好地保持所述药物制剂中的水分，且在上述使用期间所述药物制剂的pH值一直维持在8左右。
效果实施例14
为了减轻一位腹部手术病人的手术切口疼痛，医护人员将药物制剂H放入最后缝合前的手术切口里。放入的药物制剂H的量是每厘米切口长度0.2克药物制剂H。药物制剂H放入后切口正常缝合。
放入切口后，药物制剂H中的已经溶解的利多卡因分子开始扩散出水凝胶形态的药物制剂，并进入切口和周围的组织。由于药物制剂H中的利多卡因只有一小部分是处于溶解的状态，而只有溶解的利多卡因分子可以经过扩散离开水凝胶形态的药物制剂并进入与水凝胶形态的药物制剂所接触的组织，药物制剂H中的绝大部分利多卡因以颗粒的形式存在于药物制剂H中而不能进入人体组织。随着溶解的利多卡因经过扩散过程离开水凝胶形态的药物制剂，未溶解的利多卡因颗粒会逐渐溶解，以保持利多卡因在水凝胶形态的药物制剂中的浓度在饱和浓度。
该药物制剂H中的利多卡因以缓释的方式持续24个小时以上进入手术切口组织，给病人提供了24小时以上的满意镇痛。
效果实施例15
为了减轻一位剖腹产病人的手术切口疼痛，医护人员将药物制剂J放入最后缝合前的手术切口里。
放入的药物制剂J的量是每厘米切口长度0.2克药物制剂J。药物制剂J放入后切口正常缝合。放入切口后，药物制剂J中的已经溶解的利多卡因分子开始扩散出水凝胶形态的药物制剂，并进入切口和周围的组织。由于药物制剂J中的利多卡因只有一小部分是处于溶解的状态，而只有溶解的利多卡因分子可以经过扩散离开水凝胶形态的药物制剂并进入与水凝胶形态的药物制剂所接触的组织，药物制剂J中的绝大部分利多卡因以颗粒的形式存在于药物制剂J中而不能进入人体组织。随着溶解的利多卡因经过扩散过程离开水凝胶形态的药物制剂，未溶解的利多卡因颗粒会逐渐溶解，以保持利多卡因在水凝胶形态的药物制剂中的浓度在饱和浓度。
该药物制剂J中的利多卡因以缓释的方式持续48个小时以上进入手术切口组织，给病人提供了48小时以上的满意镇痛。
效果实施例16
为了减轻一位腹部手术病人的手术切口疼痛，医护人员将药物制剂J放入最后缝合前的手术切口里。放入的药物制剂J的量是每厘米切口长度0.2克药物制剂J。药物制剂J放入后切口正常缝合。另外，医护人员还将药物制剂J涂抹在已经缝合了的切口上(方法和覆盖膜与效果实施例13相同)。
放入切口后，药物制剂J中的已经溶解的利多卡因分子开始扩散出水凝胶形态的药物制剂，并进入切口和周围的组织。由于药物制剂J中的利多卡因只有一小部分是处于溶解的状态，而只有溶解的利多卡因分子可以经过扩散离开水凝胶形态的药物制剂并进入与水凝胶形态的药物制剂所接触的组织，药物制剂J中的绝大部分利多卡因以颗粒的形式存在于药物制剂J中而不能进入人体组织。随着溶解的利多卡因经过扩散过程离开水凝胶形态的药物制剂，未溶解的利多卡因颗粒会逐渐溶解，以保持利多卡因在水凝胶形态的药物制剂中的浓度在饱和浓度。
该药物制剂J中的利多卡因以缓释的方式持续48个小时以上进入手术切口组织，给病人提供了48小时以上的满意镇痛。另外，涂抹在已经缝合了的切口上的药物制剂J层中的利多卡因分子会以缓释的方式扩散进入切口组织，给病人提供额外的长期镇痛效果。
效果实施例17
医生在缝合一个病人的剖腹产手术切口前将存放在一个注射器中的药物制剂K挤出成直径约为5毫米的圆柱形条状放入到手术切口内(每厘米切口组织长度约放0.2克药物制剂K)，然后用常规方法缝合手术切口。
由于质酸钠有一定的内凝聚力，它不会很快流入人体组织，而只会被慢慢吸收，因此会在切口组织内存留比较长的时间。在此存留时间内，被缝合在切口组织里的药物制剂K中的利多卡因只有很小一部分是以溶解的形式存在，且药物制剂K中溶解的利多卡因的浓度在5毫克/毫升以下，其余的利多卡因以未溶解的颗粒形式存在。由于只有溶解的利多卡因可以通过扩散过程进入到周围的组织中，起到镇痛的作用，此药物制剂K中的未溶解的利多卡因颗粒不直接参与扩散过程，而是随着溶解的利多卡因被人体组织吸收时而被慢慢溶解，以保持溶解的利多卡因浓度始终在饱和浓度，直至所有的颗粒全部被溶解。由于这个未溶解的利多卡因被慢慢溶解的过程是一个很缓慢的过程，利多卡因离开药物制剂K进入人体组织的过程是一个缓释过程。
实施例10的药物制剂K有比较长的镇痛有效时间(长于12小时)。此药物制剂K中的磷酸pH缓冲对可以帮助减少pH的改变，因此减少利多卡因饱和浓度的改变，从而达到支持缓释功能的作用。
效果实施例18
医生在缝合一个病人的剖腹产手术切口前将存放在一个注射器中的药物制剂L的药物制剂挤出成直径约为4毫米的圆柱形条状放入到手术切口内(每厘米切口组织长度约放0.13克药物制剂L)，然后用常规方法缝合手术切口。
由于质酸钠有一定的内凝聚力，它不会很快流入人体组织，而只会被慢慢吸收，因此会在切口组织内存留比较长的时间。在此存留时间内，被缝合在切口组织里的药物制剂L中的布比卡因只有很小一部分是以溶解的形式存在，且药物制剂L中溶解的布比卡因的浓度在5毫克/毫升以下，其余的布比卡因以未溶解的颗粒形式存在。由于只有溶解的布比卡因可以通过扩散过程进入到周围的组织中，起到镇痛的作用，此药物制剂L中的未溶解的布比卡因颗粒不直接参与扩散过程，而是随着溶解的布比卡因被人体组织吸收时而被慢慢溶解，以保持溶解的布比卡因浓度始终在饱和浓度，直至所有的颗粒全部被溶解。由于这个未溶解的布比卡因被慢慢溶解的过程是一个很缓慢的过程，布比卡因离开药物制剂L进入人体组织的过程是一个缓释过程。
实施例11的药物制剂L有比较长的镇痛有效时间(长于12小时)。此药物制剂L中的磷酸pH缓冲对可以帮助减少pH的改变，因此减少布比卡因饱和浓度的改变，从而达到支持缓释功能的作用。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这仅是举例说明，本发明的保护范围是由所附权利要求书限定的。本领域的技术人员在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式作出多种变更或修改，但这些变更和修改均落入本发明的保护范围。

Claims (22)

1.一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包括水、pH缓冲对和局部麻醉药；所述pH缓冲对溶于所述药物制剂中的水并形成pH缓冲溶液；所述药物制剂中的局部麻醉药包括溶解的局部麻醉药和未溶解的局部麻醉药；所述药物制剂中的溶解的局部麻醉药和未溶解的局部麻醉药的总和在所述药物制剂中的质量百分比为2％以上，且不为100％；所述pH缓冲溶液使得所述溶解的局部麻醉药在所述药物制剂中的质量百分比为1％以下，且不为0；所述药物制剂中的局部麻醉药为利多卡因、丁卡因、布比卡因、阿替卡因、辛可卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、三甲卡因、苯佐卡因或普鲁卡因；所述药物制剂中各组分的质量百分比之和为100％。
2.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述pH缓冲对为在pH值7-13范围内能够有效地抵抗所述药物制剂的pH值改变的pH缓冲对，较佳地为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的pH缓冲对、磷酸氢二钾和磷酸二氢钾组成的pH缓冲对、四硼酸钠和氢氧化钠组成的pH缓冲对或三羟甲基氨基甲烷和HCl组成的pH缓冲对，更佳地为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的pH缓冲对或四硼酸钠和氢氧化钠组成的pH缓冲对，进一步更佳地为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的pH缓冲对；
当所述pH缓冲对为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的pH缓冲对时，所述pH缓冲对在所述药物制剂中的摩尔浓度较佳地为0.02-0.4mol/L，更佳地为0.05-0.3mol/L或0.1-0.3mol/L，进一步更佳地为0.08-0.22mol/L；其中，所述药物制剂中磷酸二氢钠的摩尔浓度和磷酸氢二钠的摩尔浓度的比值较佳地为14:1-19:1。
3.如权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的pH值为7-13、7-11或7.5-9.5；较佳地，在所述药物制剂制备时，选择所述pH缓冲对将所述药物制剂的pH值控制在前述的范围内；更佳地，在所述药物制剂制备时，在加入所述pH缓冲对之前，先采用碱性物质将体系的pH值调至前述的范围内，再加入能够形成对应pH值的pH缓冲溶液的所述pH缓冲对；所述碱性物质较佳地为三聚磷酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种，更佳地为氢氧化钠和/或氢氧化钾，进一步更佳地为氢氧化钠。
4.如权利要求1-3任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂中的局部麻醉药在所述药物制剂中的质量百分比为3％以上、4％以上、5％以上、8％以上或10％以上，较佳地为3％-15％、4％-10％或5％-8％；
和/或，所述溶解的局部麻醉药在所述药物制剂中的质量百分比为0.7％以下、0.5％-0.7％或0.5％以下；
和/或，所述药物制剂中的局部麻醉药为利多卡因、丁卡因或布比卡因，较佳地为利多卡因或丁卡因，更佳地为利多卡因。
5.如权利要求1-4任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包括悬浮剂，所述悬浮剂较佳地为卡波姆，所述悬浮剂的型号较佳地为Pemulen TR-2或Carbopol 971；所述悬浮剂在所述药物制剂中的质量百分比较佳地为0.10％-0.50％；
和/或，所述药物制剂包括增稠剂，所述增稠剂较佳地为黄原胶、淀粉、卡波姆和纤维素中的一种或多种，更佳地为黄原胶、淀粉、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素中的一种或多种；所述增稠剂在所述药物制剂中的质量百分比较佳地为0.2％-8％，更佳地为1％-6％，进一步更佳地为2％-5％；
和/或，所述药物制剂包括甘油和/或丙二醇；所述甘油和/或丙二醇在所述药物制剂中的质量百分比较佳地为2％-25％。
6.如权利要求1-5任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂具有不流动性，所述不流动性是指在一个容器中的所述药物制剂在被搅拌后的静置的12小时中，其表面不会流动成水平面。
7.如权利要求1-6任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述局部麻醉药为丁卡因，所述药物制剂中的丁卡因在所述药物制剂中的质量百分比为0.5％以上，所述药物制剂中溶解的丁卡因在所述药物制剂中的质量百分比为0.1％以下；
或者，所述局部麻醉药为利多卡因，所述药物制剂中的利多卡因在所述药物制剂中的质量百分比为2％以上或3％以上，所述药物制剂中溶解的利多卡因在所述药物制剂中的质量百分比为1％以下。
8.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂还含有成胶剂，且所述成胶剂在所述药物制剂中的质量百分比为0.2％-5％；所述成胶剂在所述药物制剂中的质量百分比较佳地为0.5％-4％，更佳地为1.0％-3.0％；
其中，所述成胶剂较佳地为黄原胶、质酸和质酸盐中的一种或多种，更佳地为黄原胶、质酸或质酸盐，进一步更佳地为黄原胶和质酸的混合物或者黄原胶和质酸钠的混合物；
其中，所述质酸中较佳地95wt％以上的质酸为非交联质酸，更佳地98wt％-100wt％的质酸为非交联质酸；
其中，所述质酸钠中较佳地95wt％以上的质酸钠为非交联质酸钠，更佳地98wt％-100wt％的质酸钠为非交联质酸钠。
9.如权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述成胶剂为质酸钠，且所述成胶剂在所述药物制剂中的质量百分比为0.2％-4％，所述pH缓冲对为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的pH缓冲对，所述局部麻醉药为利多卡因或布比卡因，所述药物制剂的pH值为7.8-8.8；所述药物制剂中的局部麻醉药在所述药物制剂中的浓度为20毫克/毫升以上或40毫克/毫升以上；所述溶解的局部麻醉药在所述药物制剂中的浓度为5毫克/毫升以下；
或者，所述成胶剂为质酸或质酸盐，所述成胶剂在所述药物制剂中的质量百分比为0.2％-5％，所述pH缓冲对形成的所述pH缓冲溶液使得所述药物制剂的pH值为7.8-8.8，所述溶解的局部麻醉药在所述药物制剂中的浓度为5毫克/毫升以下，所述药物制剂的局部麻醉药在所述药物制剂中的浓度为20毫克/毫升以上；其中，所述成胶剂在所述药物制剂中的质量百分比较佳地为0.3％-3％；所述pH缓冲对较佳地为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的pH缓冲对；所述局部麻醉药较佳地为利多卡因或布比卡因；所述质酸盐较佳地为质酸钠，所述质酸钠中较佳地95wt％以上的质酸钠为非交联质酸钠，更佳地98wt％-100wt％的质酸钠为非交联质酸钠；所述药物制剂的pH值较佳地为7.8-8.5；所述药物制剂中的局部麻醉药在所述药物制剂中的浓度较佳地为40毫克/毫升以上。
10.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂中不含脂类物质。
11.一种药物制剂，所述药物制剂为含利多卡因的制剂，其特征在于，所述含利多卡因的制剂含有利多卡因、黄原胶和水，且所述含利多卡因的制剂中的利多卡因包括溶解的利多卡因和未溶解的利多卡因；所述含利多卡因的制剂中各组分的质量百分比之和为100％；
其中，较佳地，所述含利多卡因的制剂中的溶解的利多卡因和未溶解的利多卡因的总和在所述含利多卡因的制剂中的质量百分比为2％以上，且不为100％；所述溶解的利多卡因在所述含利多卡因的制剂中的质量百分比为1％以下，且不为0；更佳地，所述溶解的利多卡因在所述含利多卡因的制剂中的质量百分比为0.1％-1％。
12.如权利要求11所述的药物制剂，其特征在于，所述含利多卡因的制剂中含有由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的pH缓冲对。
13.如权利要求11或12所述的药物制剂，其特征在于，所述含利多卡因的制剂中利多卡因的质量百分比大于1.5％，且不为100％；较佳地为2％-8％。
14.如权利要求11-13任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述溶解的利多卡因在所述含利多卡因的制剂中的质量百分比为1％以下或0.5％以下，且不为0。
15.如权利要求11-14任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述含利多卡因的制剂中黄原胶的质量百分比大于0.1％，且不为100％；较佳地为0.2％-10％，更佳地为1％-6％。
16.如权利要求11-15任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述含利多卡因的制剂还含有羟丙基纤维素；所述羟丙基纤维素在所述含利多卡因的制剂中的质量百分比较佳地为1％以上，且不为100％，更佳地为1％-5％。
17.一种将药物制剂固定在皮肤上的系统，其特征在于，所述系统包括如权利要求1-16任一项所述的药物制剂和医用覆盖膜，所述医用覆盖膜用于将所述药物制剂完全封闭在由所述医用覆盖膜和人类身体组织表面所形成的封闭空间内；其中，所述人类身体组织表面较佳地为完整皮肤的表面或不完整皮肤的表面，所述不完整皮肤的表面较佳地为烧伤表面或手术切口表面。
18.如权利要求17所述的将药物制剂固定在皮肤上的系统，其特征在于，所述医用覆盖膜包括屏障膜层、吸附层和网状胶层，所述吸附层的一面复合在所述屏障膜层上，所述网状胶层复合在所述吸附层的另一面；所述网状胶层的无胶区域的面积占所述网状胶层总面积的10％以上，且不为100％；所述网状胶层用于将所述药物制剂全封闭在由所述医用覆盖膜和所述人类身体组织表面所形成的封闭空间内；
其中，所述屏障膜层的屏障膜的材质较佳地为聚乙烯薄膜、乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜或聚氨酯薄膜；
其中，所述吸附层较佳地为无纺布；
其中，所述网状胶层较佳地为由曲线和/或直线组成的胶网；所述网状胶层更佳地为由一组互相平行的经线和一组互相平行的纬线组成的胶网；进一步更佳地，所述经线和所述纬线垂直设置；再进一步更佳地，相邻两个经线的间距与相邻两个纬线的间距相等；
其中，所述网状胶层的厚度较佳地为0.25-0.75mm；
其中，所述网状胶层的胶较佳地为不溶解于水的医用压敏胶，更佳地为有机硅胶和/或丙烯酸胶；
其中，较佳地，所述网状胶层的无胶区域的面积占所述网状胶层总面积的30％以上；更佳地，所述网状胶层的无胶区域的面积占所述网状胶层总面积的50％以上；进一步更佳地，所述网状胶层的无胶区域的面积占所述网状胶层总面积的70％以上，再进一步更佳地，所述网状胶层的无胶区域的面积占所述网状胶层总面积的70％-90％；
其中，较佳地，所述医用覆盖膜在所有方向上的长度拉伸率为10％以上，更佳地为10％-30％。
19.如权利要求17或18所述的将药物制剂固定在皮肤上的系统，其特征在于，所述医用覆盖膜的外缘离开所述药物制剂形成的制剂层的外缘的长度为5毫米以上，较佳地为2-4cm。
20.一种如权利要求1-16任一项所述的药物制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：将所述药物制剂中的各个组分混合均匀即可；所述制备方法较佳地包括下述步骤：(1)将所述药物制剂中的除所述局部麻醉药之外的其余组分混合，得混合液；(2)将所述混合液与所述局部麻醉药混合后进行加热，再冷却至室温即可；
其中，步骤(2)中，所述加热的温度较佳地为75-85℃，更佳地为80℃；
其中，步骤(2)中，所述加热较佳地在搅拌下进行。
21.一种如权利要求1-16任一项所述的药物制剂在制备治疗带状疱疹疱疹期疼痛、带状疱疹后神经损害疼痛、神经瘤疼痛、幻肢痛、糖尿病周围神经痛、关节疼痛、骨性关节炎疼痛、背部疼痛、痛风所引起的疼痛、软组织损伤所引起的疼痛、手术后切口疼痛、烧伤疼痛或烧伤去痂时的疼痛的药物中的应用。
22.一种如权利要求17-19任一项所述的将药物制剂固定在皮肤上的系统在制备治疗带状疱疹疱疹期疼痛、带状疱疹后神经损害疼痛、神经瘤疼痛、幻肢痛、糖尿病周围神经痛、关节疼痛、骨性关节炎疼痛、背部疼痛、痛风所引起的疼痛、软组织损伤所引起的疼痛、手术后切口疼痛、烧伤疼痛或烧伤去痂时的疼痛的医疗器械中的应用。
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