CN111804267A

CN111804267A - 连续化反应设备及其应用

Info

Publication number: CN111804267A
Application number: CN202010664302.4A
Authority: CN
Inventors: 洪浩; 卢江平; 丰惜春; 张欣; 颜博
Original assignee: Asymchem Laboratories Fuxin Co Ltd
Current assignee: Asymchem Laboratories Fuxin Co Ltd
Priority date: 2020-07-10
Filing date: 2020-07-10
Publication date: 2020-10-23

Abstract

本发明提供了一种连续化反应设备及其应用。该反应设备包括至少两个预反应原料供应单元、第一静态混合器、至少一个终反应原料供应单元、第二静态混合器、连续反应单元、多个无脉冲驱液单元、多个连续预冷单元、控温系统，每个预反应原料供应单元用于供应一种预反应原料；第一静态混合器用于使预反应原料进行静态混合并反应生成中间体；每个终反应原料供应单元用于供应除中间体外的一种终反应原料；第二静态混合器用于使中间体和终反应原料进行静态混合形成混合料液；连续反应单元用于使混合料液进行连续化反应以生成终产物。利用本发明的连续化反应设备能够实现极短反应时间反应的放大生产。

Description

连续化反应设备及其应用

技术领域

本发明涉及连续化反应技术领域，具体而言，涉及一种连续化反应设备及其应用。

背景技术

有机合成反应中，有很多反应，原料可以直接反应生成产物。同样，有很多反应，其反应历程中需要经历“寿命极短的中间体”阶段。在有其他反应物存在下(这些其他反应物，我们姑且叫做淬灭试剂)，这些中间体生成后(预反应)，立即与淬灭试剂反应(终反应)生成产物，从而避免生成杂质和副产物。然而当淬灭试剂无法与生成这些中间体所需反应条件兼容时，从传统批次反应工艺化学的角度看，这种反应策略无法再实现。然而，不像反应过渡态，这些中间体虽然寿命极短，但又是可以稳定存在一段时间的，这就给这种“非兼容”环境提供了一线机会。

这种“非兼容”反应策略成功的关键，是对反应时间的精确控制。即产生中间体的反应时间必须要比中间体的寿命更短。使中间体生成后，有足够的时间与随后的淬灭试剂接触，混合并完成反应。中间体的寿命通常极短，只有几秒，甚至是毫秒级。可以预见，控制这么短的反应时间，使用传统的批次工艺化学是完全无法做到的。Yoshida教授提出了“利用空间控制反应时间”的概念，实际上就是连续反应工艺化学。两股反应物首先在连续反应器的混合点接触反应，生成中间体。中间体向前流动，在下一个混合点与淬灭试剂接触完成最终的反应。这样，要想精确的控制生成中间体的反应时间，只需要精确控制中间体在两个混合点之间的停留时间即可。通过这种方法，反应时间可以被精确控制在几秒甚至几毫秒的范围内。Yoshida教授将这种反应叫做Flash化学。开发flash化学，具有异常重要的意义。它可以帮助提供更加直接，成本更低，三废更少的反应路线，符合绿色化学和可持续发展的理念。

正如上面所讲，flash化学，生成中间体的反应时间，必须要短于中间体的寿命。生成中间体的反应时间包括两部分，包括本征反应时间和反应物分子发生碰撞接触并完成反应之前的传质时间。本征反应时间无法改变。所以影响反应时间长短的关键，是两种反应物接触后的传质时间，即混合速率。所以，影响flash化学成功与否的关键，就变成了能否妥善地解决混合问题。Yoshida认为微反应器，或微混合器是flash化学很好的解决方案，在微反应器中，由于其特殊的微结构，及极短的混合路径，可以确保混合时间极短。Yoshida认为这些使用宏观反应器无法做到。

Flash化学在微反应器级别有很多成功的例子。Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,5327–5331文献报道了通过微反应器，将氯甲酰胺锂化生成酰基阴离子，然后进一步和甲酰氯反应生成β-羰基酰胺。其所用微反应器孔道尺寸250um。物料溶液总流速不到30mL/min。Science 2016,352,691–694文献中，Yoshida报道了一种邻位有酯基的锂化中间体，这种中间体具有极高的倾向发生Fries重排。Yoshida利用一种体积0.025uL的芯片型微反应器，可以实现完全避免Fries重排，而对目标反应具有极高的选择性。其工作流速为4.5mL/min。Org.Lett.2016,18,3630–3633文献中，Joerg在微反应器中，使芳基溴化物和丁基锂反应，首先产生活性极高，寿命极短的碳负离子中间体。然后利用微反应器，使该中间体生成后在0.5s内即迅速与下一阶段的反应物，硼酸三甲酯反应，生成产物。其在文献中拓展了很宽的底物范围，展示了这种快速连续反应技术在这类反应中的极宽的可应用性。其所用微反应器内径为0.8mm，反应物料总流速20.5mL/min。

以上成功案例均有相同的特点，就是其所用反应器均为微反应器级别，其流速参数只在几毫升/分钟到几十毫升/分钟的范围。然而，目前文献所报道的快速连续微反应技术，只能支持在实验室级别的合成使用，并不适合于工业化放大生产。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种连续化反应设备及其应用，以解决现有技术中快速连续微反应技术只能支持在实验室级别的合成使用，并不适合于工业化放大生产的问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种连续化反应设备，其包括：至少两个预反应原料供应单元，每个预反应原料供应单元用于供应一种预反应原料，各预反应原料供应单元均具有第一出料管路；第一静态混合器，其进口分别与各第一出料管路的出口相连，第一静态混合器用于使预反应原料进行静态混合并反应生成中间体，且第一静态混合器具有第二出料管路；至少一个终反应原料供应单元，每个终反应原料供应单元用于供应除中间体外的一种终反应原料，各终反应原料供应单元均具有第三出料管路；第二静态混合器，其进口分别与第二出料管路和第三出料管路的出口相连，第二静态混合器用于使中间体和终反应原料进行静态混合形成混合料液；连续反应单元，与第二静态混合器的出口相连，连续反应单元用于使混合料液进行连续化反应以生成终产物；多个无脉冲驱液单元，一一对应分别设置在第一出料管路和第三出料管路上；多个连续预冷单元，一一对应分别设置在第一出料管路和第三出料管路上；控温系统，用于控制第一静态混合器、第二静态混合器、连续反应单元及连续预冷单元的温度。

进一步地，多个无脉冲驱液单元各自独立地选自注射泵、多泵头柱塞泵、配有脉冲阻尼器的柱塞泵、齿轮泵或螺杆泵，或者，无脉冲驱液单元连接压力储罐后，连接质量或体积流量计，其中压力储罐与氮气供应单元相连接。

进一步地，第一静态混合器和第二静态混合器各自独立地选自Y型静态混合器、T型静态混合器、物料对冲型静态混合器、箭头型静态混合器或填料型静态混合器。

进一步地，填料型静态混合器中的填料为螺旋形、圆珠形、弹簧形中的一种或多种。

进一步地，连续反应单元为盘管反应器，连续预冷单元为盘管型预冷单元。

进一步地，盘管反应器的内径为1～12mm，盘管型预冷单元的内径为1～12mm。

进一步地，控温系统包括控温夹套和冷媒供应单元，冷媒供应单元用于向控温夹套中提供冷媒，第一静态混合器、第二静态混合器、连续反应单元及连续预冷单元设置在控温夹套内。

进一步地，连续化反应设备还包括多个压力监测单元，压力监测单元一一对应设置在第一出料管路和第三出料管路上。

进一步地，连续化反应设备还包括：第一温度监测单元，设置在第二出料管路上；第二温度监测单元，设置在连续反应单元与第二静态混合器相连的管路上；第三温度检测单元，与控温夹套内部相连，用于监测控温夹套内部的温度。

进一步地，第一静态混合器的内径为2～8mm，第二静态混合器的内径为2～8mm。

根据本发明的另一方面，还提供了上述连续化反应设备在低温锂化取代反应、亲核加成反应中的应用。

本发明提供了一种连续化反应设备，通过使用无脉冲驱液单元和静态混合器，在确保进料线速率足够的前提下，可以使物料达到瞬时混合，从而避免放大过程中混合方面的放大效应。同时通过多个连续预冷单元对反应原料的充分预冷，和控温系统的温度控制，可以有效避免反应体系换热方面的放大效应。因此，利用本发明的连续化反应设备能够实现极短反应时间反应的放大生产。

附图说明

构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1示出了根据本发明一种实施例的连续化反应设备的结构示意图。

其中，上述附图包括以下附图标记：

10、预反应原料供应单元；20、第一静态混合器；30、终反应原料供应单元；40、第二静态混合器；50、连续反应单元；60、无脉冲驱液单元；70、连续预冷单元；80、控温系统；90、压力监测单元；100、第一温度监测单元；110、第二温度监测单元；120、第三温度检测单元。

具体实施方式

需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。

正如背景技术部分所描述的，现有技术中的快速连续微反应技术只能支持在实验室级别的合成使用，并不适合于工业化放大生产。

连续反应技术从实验室到车间的工业化放大，可以通过两种途径。其一是保持实验室级别的反应器的原有尺寸，然后通过并联或串联的方式进行生产能力的放大。这种方式会存在物料在并联反应器间的分配，或在串联反应器中压降的大幅改变的问题。另外一种放大方式，是直接将实验室级别的反应器尺寸进行放大。这种方案存在的潜在问题是物料混合和热交换的放大效应。本发明采取第二种方式对连续微反应器技术进行放大，继而实现这种极短反应时间的反应的工业化放大。

本发明提供了一种连续化反应设备，如图1所示，其包括至少两个预反应原料供应单元10、第一静态混合器20、至少一个终反应原料供应单元30、第二静态混合器40、连续反应单元50、多个无脉冲驱液单元60、多个连续预冷单元70、控温系统80，每个预反应原料供应单元10用于供应一种预反应原料，各预反应原料供应单元10均具有第一出料管路；第一静态混合器20的进口分别与各第一出料管路的出口相连，第一静态混合器20用于使预反应原料进行静态混合并反应生成中间体，且第一静态混合器20具有第二出料管路；每个终反应原料供应单元30用于供应除中间体外的一种终反应原料，各终反应原料供应单元30均具有第三出料管路；第二静态混合器40的进口分别与第二出料管路和第三出料管路的出口相连，第二静态混合器40用于使中间体和终反应原料进行静态混合形成混合料液；连续反应单元50与第二静态混合器40的出口相连，连续反应单元50用于使混合料液进行连续化反应以生成终产物；多个无脉冲驱液单元60一一对应分别设置在第一出料管路和第三出料管路上；多个连续预冷单元70一一对应分别设置在第一出料管路和第三出料管路上；控温系统80用于控制第一静态混合器20、第二静态混合器40、连续反应单元50及连续预冷单元70的温度。

利用上述连续化反应设备，预反应原料在无脉冲驱液单元60的作用下连续稳定地进入各自对应的连续预冷单元70进行预冷至反应温度后，进入第一静态混合器20能够充分、快速混合，并在其内接触的瞬间快速进行预反应，形成中间体。同样，终反应原料在无脉冲驱液单元60的作用下连续稳定地进入连续预冷单元70预冷至反应温度后，与从第一静态混合器20连续排出的中间体在第二静态混合器40完成充分、快速混合，随后进入连续反应单元50完成终反应，形成终产物。终产物可以分为两路，如图1中所示的，A路进行收集B路进入下一级反应器进一步淬灭。

上述预反应原料供应单元10用于存放预反应过程中的待反应料液(比如主原料溶液)，终反应原料供应单元30用于存放终反应过程中除了中间体以外所需要的终反应原料(比如淬灭试剂)，根据物料性质，可以选择合适材质的暂存桶或储罐。也可以选择带夹套储罐，用于对料液控温，以达到工艺要求。工艺流程启动后由无脉冲驱液单元60驱动，这些原料进入相应的连续预冷单元70进行预冷。

为了达到最佳混合效果，且降低因脉冲流导致的瞬时物料比的变化，本发明采用了无脉冲驱液单元，相应能够将打料脉冲导致的瞬时流速误差控制在可接受范围。且两级静态反应器的使用，使得物料能够充分、快速混合，且第二静态混合器中出来的混合料液在连续反应单元50中以极短时间完成反应，从而避免长反应时间所导致的副反应和杂质。总之，本发明通过使用无脉冲驱液单元和静态混合器，在确保进料线速率足够的前提下，可以使物料达到瞬时混合，从而避免放大过程中混合方面的放大效应。同时通过多个连续预冷单元对反应原料的充分预冷，和控温系统的温度控制，可以有效避免反应体系换热方面的放大效应。因此，利用本发明的连续化反应设备能够实现极短反应时间反应的放大生产。

为了进一步降低因脉冲流导致的瞬时物料比的变化，在一种优选的实施方式中，多个无脉冲驱液单元60各自独立地选自注射泵、多泵头柱塞泵、配有脉冲阻尼器的柱塞泵、齿轮泵或螺杆泵，或者，无脉冲驱液单元60出料管路连接压力储罐后，再次连接质量或体积流量计，压力储罐与氮气供应单元相连接，用以保证储罐内压力稳定。其中，注射泵为生产级别，这种泵可以完美的避免进料脉冲，但是其价格昂贵，设备投资成本较高。多泵头柱塞泵(如三泵头或五泵头柱塞泵)，这种方案可以有效减小脉冲，其价格也较注射泵低，但是依然价格较贵。柱塞泵配合脉冲阻尼器及其他缓冲装置使用，这种方案不仅价格便宜，且可以有效降低打料脉冲。另外，上述压力储罐、质量或体积流量计+氮气供应单元的方案，以及齿轮泵、螺杆泵等无脉冲泵，也能够有效减小脉冲，从而减少混合方面的放大效应。

在一种优选的实施方式中，第一静态混合器20和第二静态混合器40各自独立地选自Y型静态混合器、T型静态混合器、物料对冲型静态混合器、箭头型静态混合器或填料型静态混合器。选用上述类型的静态混合器，能够使物料更充分、更快速地混合均匀，且第一静态混合器20中的物料也能够及时反应形成中间体。优选地，填料型静态混合器中的填料为螺旋形或圆珠形。当然，也可以是其他规则及不规则形填料。

静态混合器的混合效果取决于3个参数，包括流体在混合器内的雷诺数，能耗，及停留时间而影响这三个参数变化的共同参数为料液在反应器内的线速度。对于不同的反应及不同结构的静态混合器，要求的线速度也不相同，线速度过低，达不到混合效果，线速度过高，则体系压降增大，能耗增大，设备成本将提高。本发明连续化反应设备的试剂运行过程中，优选料液线速度范围为100～8000cm/min的范围。由第一静态混合器20出来的第一阶段反应体系(预反应)，由于其形成的中间体寿命极短，所以这一阶段停留时间也极短，具体数值根据不同的反应而不同。中间体与经预冷的终反应原料在第二静态混合器40中快速混合，并在后续的连续反应单元50中完成反应，从而获得最终的终产物(目标产物)。

在一种优选的实施方式中，连续反应单元50为盘管反应器，连续预冷单元70为盘管型预冷单元。使用盘管反应器，混合料液能够在更短的停留时间内完成反应，从而进一步避免长反应时间所导致的副反应和杂质。使用盘管型预冷单元，也能够使各原料更稳定地充分预冷，提高预反应和终反应的效率、减少副反应发生。

在优选的实施方式中，基于反应规模确定的反应器规格，盘管反应器的内径为1～12mm，盘管型预冷单元的内径为1～12mm。

为了提供更稳定的反应温度环境，在一种优选的实施方式中，控温系统80包括控温夹套和冷媒供应单元，冷媒供应单元用于向控温夹套中提供冷媒，第一静态混合器20、第二静态混合器40、连续反应单元50及连续预冷单元70设置在控温夹套内。

优选地，连续化反应设备还包括多个压力监测单元90，压力监测单元90一一对应设置在第一出料管路和第三出料管路上。具体的压力监测单元90可以为压力变送器，用于监测体系的压力变化。更优选地，连续化反应设备还包括：第一温度监测单元100，设置在第二出料管路上；第二温度监测单元110，设置在连续反应单元50与第二静态混合器40相连的管路上；第三温度检测单元120，与控温夹套内部相连，用于监测控温夹套内部的温度。这样可以更好地检测各阶段的反应体系的温度。

在一种优选的实施方式中，根据打料流速及反应溶液混合效果，第一静态混合器20的内径为2～8mm，第二静态混合器40为2～8mm。

本发明以4mm内径的静态混合器及各管路作为反应器时，物料进料速率可以达到500mL/min以上，完全达到工业化生产所需的生产能力。

根据本发明的另一方面，还提供了上述连续化反应设备在低温锂化取代反应(比如5-溴-2甲氧基嘧啶的锂化后的取代反应)、亲核加成反应(比如1,3-二(1-乙氧基乙醚基)苯的锂化后的亲核加成反应)中的应用。基于前文所述原因，将上述连续化反应设备用于这些反应中，能够实现中间体、终产物在极短反应时间内(反应停留时间在1min以内)反应得到，且能够完成放大生产，达到工业化生产的要求。此处需说明，低温锂化取代反应、亲核加成反应都是现有化学合成中的已知类型，低温代表温度≤20℃。

对于锂化后的亲核加成反应，其以1,3-二(1-乙氧基乙醚基)苯的四氢呋喃溶液、丁基锂的正更烷溶液作为预反应原料(主反应原料)，经盘管预冷单元预冷后，在第一静态混合器中充分快速混合，并在极短时间0.5s内完成预反应。该中间体和预冷的N，N-二甲基甲酰胺的四氢呋喃溶液(淬灭试剂)在第二静态混合器中充分快速混合，形成的混合料液在盘管反应器中在1.0min内进行终反应，得到终产物2，6-二(1-乙氧基乙醚基)苯甲醛。且具体应用中，优选静态混合器内径为4mm，各管路内径为4mm，预反应原料的打料速度为204ml/min，丁基锂的正更烷溶液打料速度30ml/min，淬灭试剂的打料速度为50ml/min，终产物的生产能力为26.3kg/天。

对于锂化后的取代反应，其以5-溴-2甲氧基嘧啶的四氢呋喃溶液、丁基锂的正更烷溶液作为预反应原料(主反应原料)，经盘管预冷单元预冷后，在第一静态混合器中充分快速混合，并在极短时间0.1s内完成预反应。该中间体和预冷的三甲氧基硼烷的四氢呋喃溶液(淬灭试剂)在第二静态混合器中充分快速混合，形成的混合料液在盘管反应器中在1.5min内进行终反应，得到反应体系再经过盐酸淬灭后得到2-甲氧基嘧啶-5-硼酸。且具体应用中，优选静态混合器内径为4mm，各管路内径为4mm，预反应原料的打料速度为350ml/min，丁基锂的正更烷溶液打料速度75ml/min，淬灭试剂的打料速度为144ml/min，终产物的生产能力为29.88kg/天。

以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。

实施例1

反应路线如下：

采用本发明图1所示的连续化反应设备进行反应，结果如下：

实施例2

反应路线如下：

采用本发明图1所示的连续化反应设备进行反应，结果如下：

总之，采用本发明提供的连续化反应设备，能够通过放大反应器尺寸(主要指内径)，达到工业化放大生产的目的。从而避免并联微反应器或串联反应器所造成的分配及压降等问题。通过使用无脉冲进料系统及保持足够的料液线速度，可以有效避免反应器尺寸放大所造成的混合效果及瞬时进料误差导致的放大效应。通过充分的预冷及控制反应器外浴温度，可以有效减小传热效果放大效应。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种连续化反应设备，其特征在于，包括：

至少两个预反应原料供应单元(10)，每个所述预反应原料供应单元(10)用于供应一种预反应原料，各所述预反应原料供应单元(10)均具有第一出料管路；

第一静态混合器(20)，其进口分别与各所述第一出料管路的出口相连，所述第一静态混合器(20)用于使所述预反应原料进行静态混合并反应生成中间体，且所述第一静态混合器(20)具有第二出料管路；

至少一个终反应原料供应单元(30)，每个所述终反应原料供应单元(30)用于供应除所述中间体外的一种终反应原料，各所述终反应原料供应单元(30)均具有第三出料管路；

第二静态混合器(40)，其进口分别与所述第二出料管路和所述第三出料管路的出口相连，所述第二静态混合器(40)用于使所述中间体和所述终反应原料进行静态混合形成混合料液；

连续反应单元(50)，与所述第二静态混合器(40)的出口相连，所述连续反应单元(50)用于使所述混合料液进行连续化反应以生成终产物；

多个无脉冲驱液单元(60)，一一对应分别设置在所述第一出料管路和所述第三出料管路上；

多个连续预冷单元(70)，一一对应分别设置在所述第一出料管路和所述第三出料管路上；

控温系统(80)，用于控制所述第一静态混合器(20)、所述第二静态混合器(40)、所述连续反应单元(50)及所述连续预冷单元(70)的温度。

2.根据权利要求1所述的连续化反应设备，其特征在于，多个所述无脉冲驱液单元(60)各自独立地选自注射泵、多泵头柱塞泵、配有脉冲阻尼器的柱塞泵、齿轮泵或螺杆泵，或者，所述无脉冲驱液单元(60)连接压力储罐后，连接质量或体积流量计，其中所述压力储罐与氮气供应单元相连接。

3.根据权利要求1或2所述的连续化反应设备，其特征在于，所述第一静态混合器(20)和所述第二静态混合器(40)各自独立地选自Y型静态混合器、T型静态混合器、物料对冲型静态混合器、箭头型静态混合器或填料型静态混合器。

4.根据权利要求3所述的连续化反应设备，其特征在于，所述填料型静态混合器中的填料为螺旋形、圆珠形、弹簧形中的一种或多种。

5.根据权利要求1或2所述的连续化反应设备，其特征在于，所述连续反应单元(50)为盘管反应器，所述连续预冷单元(70)为盘管型预冷单元。

6.根据权利要求5所述的连续化反应设备，其特征在于，所述盘管反应器的内径为1～12mm，所述盘管型预冷单元的内径为1～12mm。

7.根据权利要求5所述的连续化反应设备，其特征在于，所述控温系统(80)包括控温夹套和冷媒供应单元，所述冷媒供应单元用于向所述控温夹套中提供冷媒，所述第一静态混合器(20)、所述第二静态混合器(40)、所述连续反应单元(50)及所述连续预冷单元(70)设置在所述控温夹套内。

8.根据权利要求1或2所述的连续化反应设备，其特征在于，所述连续化反应设备还包括多个压力监测单元(90)，所述压力监测单元(90)一一对应设置在所述第一出料管路和所述第三出料管路上。

9.根据权利要求7所述的连续化反应设备，其特征在于，所述连续化反应设备还包括：

第一温度监测单元(100)，设置在所述第二出料管路上；

第二温度监测单元(110)，设置在所述连续反应单元(50)与所述第二静态混合器(40)相连的管路上；

第三温度检测单元(120)，与所述控温夹套内部相连，用于监测所述控温夹套内部的温度。

10.根据权利要求3所述的连续化反应设备，其特征在于，所述第一静态混合器(20)的内径为2～8mm，所述第二静态混合器(40)的内径为2～8mm。

11.权利要求1至10中任一项所述的连续化反应设备在低温锂化取代反应、亲核加成反应中的应用。