CN111778016B - 一种近红外荧光探针及其制备方法和应用 - Google Patents
一种近红外荧光探针及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种近红外荧光探针及其制备方法和应用。本发明提供的近红外荧光探针，向二氟化硼‑二吡咯甲烷(BODIPY)荧光团骨架上引入可以释放一氧化氮(NO)气体的官能团，在近红外光的照射下，该近红外光荧光探针可以释放NO。本发明提供的近红外荧光探针实现了对肿瘤的气体治疗、光热治疗以及免疫治疗的协同作用，并且由于近红外荧光探针具有的光声成像、光热成像和荧光成像作用，释放NO气体后的材料可以提高光声成像、光热成像和荧光成像信噪比，因此可以基于上述成像作用将其用于为肿瘤治疗提供参考和引导，从而实现光声成像、光热成像、荧光成像引导下的肿瘤协同治疗。
Description
技术领域
本发明涉及荧光材料领域，具体涉及一种近红外荧光探针及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤，即癌症，是一种严重威胁人类健康的疾病，目前临床上治疗肿瘤的主要手段是手术切除、化学治疗、放射线治疗等，上述治疗手段虽然能够起到明确的治疗作用，但是对人体器官造成损害，存在较大局限性。因此新的肿瘤治疗手段得到了广泛研究。光调控的肿瘤治疗主要包括光热疗法、化学疗法、光动力疗法等，由于其无创性、高度选择性和可控性，成为了近年来备受关注的肿瘤治疗手段。
目前，依赖氧气产生单线态氧的光动力疗法的研究较多。光动力疗法是一种氧气依赖型的光敏作用物理疗法，研究表明，分子氧的存在是产生具有肿瘤杀伤作用的单线态氧的必要条件。然而，肿瘤细胞的异常代谢导致了肿瘤部位的乏氧，严重的削弱了光动力治疗效果。此外，肿瘤细胞的异常代谢使得肿瘤部位血管破裂堵塞，不利于试剂在肿瘤部位的均匀分布，进一步降低了肿瘤的光动力治疗效果。气体治疗，不仅可以扩张血管促进试剂在肿瘤部位的分布，还可以杀死肿瘤细胞。例如NO气体已知具有抑制细胞生长和细胞毒作用，可以应用于肿瘤治疗，能够杀伤肿瘤细胞。CO纳米控释平台能够释放CO气体，可以应用于肿瘤治疗领域。光热治疗是利用具有较高光热转换效率的材料在外部光源(一般是近红外光)的照射下将光能转化为热能来杀死癌细胞的一种治疗方法。光热治疗也可以有效的促进血液的流通，促进试剂在肿瘤部位的分布，从而可以有效的提高肿瘤的治疗。
二氟化硼-二吡咯甲烷(BODIPY)类荧光染料具有高摩尔消光系数和高荧光量子产率、良好的光化学稳定性等优点，近年来通过在母体染料结构上引入不同的化学基团对其结构进行修饰，研制出多种具有不同性能的BODIPY衍生物。目前已合成了应用于肿瘤诊疗领域的近红外BODIPY类材料，如中国专利文献(CN110950899A)公开了一种用于光热疗法的光热试剂，基于氟化硼二吡咯(BODIPY)母体合成光热试剂，在meso位置引入-CF3，将光能高效的转化为热能。然而目前合成的BODIPY类材料仅能实现一种治疗手段，如光热治疗或光动力治疗，无法实现肿瘤的协同治疗，存在一定局限性。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的BODIPY类材料无法实现肿瘤的协同治疗的缺陷，从而提供一种近红外荧光探针及其制备方法和应用。
第一方面，本发明提供一种近红外荧光探针，具有如式(I)或式(II)所示的结构：
其中：
R1、R2彼此独立地选自
R3选自
X选自C(R)2、NR、O或S；
Y选自H、F、Cl、Br或I；
R选自C2-C16的烷基或芳基。
进一步地，所述的近红外荧光探针，具有如下任一所示的分子结构：
第二方面，本发明提供一种近红外荧光探针的制备方法，
所述式(I)所示近红外荧光探针的合成步骤如下所示：
化合物4与化合物4-1经成环反应得到化合物5；化合物5与三氟化硼乙醚经配位反应得到化合物6；化合物6与亚硝酸钠经氧化反应得到如式(I)所示的近红外荧光探针：
所述式(II)所示近红外荧光探针的合成步骤如下所示：
化合物4与化合物4-2经成环反应得到化合物5-1；化合物5-1与三氟化硼乙醚经配位反应得到化合物6-1；化合物6-1与亚硝酸钠经氧化反应得到如式(II)所示的近红外荧光探针：
进一步地，
所述化合物4的合成步骤如下所示：
化合物1与化合物2经加成消除反应得到化合物3；化合物3与硝基甲烷经加成反应得到化合物4：
所述化合物4-1的合成步骤如下所示：
化合物1-1与化合物2-1经加成消除反应得到化合物3-1；化合物3-1与硝基甲烷经加成反应得到化合物4-1：
所述化合物4-2的合成步骤如下所示：
化合物1与化合物2-1经加成消除反应得到化合物3-2；化合物3-2与硝基甲烷经加成反应得到化合物4-2：
进一步地，在得到化合物5或化合物5-1的步骤中，反应在醇和乙酸铵的条件下进行；
在得到化合物6或化合物6-1的步骤中，反应在弱碱和有机溶剂的条件下进行，所述有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种；
在得到如式(I)或(II)所示的近红外荧光探针的步骤中，反应在乙酸和有机溶剂的条件下进行，所述有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种。
进一步地，在得到化合物3、化合物3-1或化合物3-2的步骤中，反应在醇和强碱的条件下进行，所述强碱包括氢氧化钾、氢氧化钠中的至少一种；
在得到化合物4、化合物4-1或化合物4-2的步骤中，反应在醇和弱碱的条件下进行，所述弱碱包括二乙胺。
第三方面，本发明提供所述的近红外荧光探针或所述的制备方法得到的近红外荧光探针在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
进一步地，所述治疗肿瘤的药物包括：肿瘤气体治疗的药物、肿瘤光热治疗的药物或肿瘤免疫治疗的药物。
第四方面，本发明提供所述的近红外荧光探针或所述的制备方法得到的近红外荧光探针在制备光声成像、光热成像或荧光成像的造影剂中的应用。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明提供的近红外荧光探针，向二氟化硼-二吡咯甲烷(BODIPY)荧光团骨架上引入可以释放一氧化氮(NO)气体的官能团，在近红外光的照射下，该近红外光荧光探针可以释放NO。第一，NO的释放一方面能够杀死肿瘤细胞，实现肿瘤的气体治疗，另一方面有利于血管的扩张、探针的均匀分布，进一步促进治疗效果；第二，释放NO后的材料表现出明显增强的光热转换效果，在发挥气体治疗作用的同时发挥光热治疗效果，温度的升高不仅可以加速NO的释放，还可以促进肿瘤部位血液的循环，进一步提高探针在肿瘤部位的均匀分布，提高肿瘤的治疗效果；第三，基于上述气体治疗和光热治疗作用，能进一步刺激机体免疫系统，发挥肿瘤的免疫治疗作用。因此，本发明提供的近红外荧光探针实现了对肿瘤的气体治疗、光热治疗以及免疫治疗的协同作用，并且由于近红外荧光探针具有的光声成像、光热成像和荧光成像作用，释放NO气体后的材料可以提高光声成像、光热成像和荧光成像信噪比(相对于探针的最大吸收波长发生红移)，因此可以基于上述成像作用将其用于为肿瘤治疗提供参考和引导，从而实现的光声成像、光热成像、荧光成像引导下的肿瘤协同治疗。
2.本发明提供的近红外荧光探针，化合物A和化合物A-1通过在与二氟化硼-二吡咯甲烷(BODIPY)荧光团骨架相连的苯环上引入供电子基团甲氧基(-OCH3)，能够使化合物的最大吸收波长红移，有利于提升光声成像、光热成像、荧光成像的信噪比。
3.本发明提供的近红外荧光探针的制备方法，直接以含有-NHR基团的化合物作为制备原料，经成环、配位、氧化反应合成近红外荧光探针化合物，合成路线少，合成目标产物量高。
4.本发明提供了近红外荧光探针在制备治疗肿瘤的药物中的应用，基于近红外荧光探针在近红外光照射下释放NO以及释放NO后得到化合物具有明显的光热转换效果，从而进一步刺激免疫系统产生免疫反应，本发明提供的近红外荧光探针可以作为肿瘤气体治疗的药物、肿瘤光热治疗的药物或肿瘤免疫治疗的药物。此外，基于近红外荧光探针在近红外光照射下释放NO后得到的化合物表现出的最大吸收波长红移的特性，可以将其应用于制备光声成像、光热成像或荧光成像的造影剂。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例中合成的化合物6’的核磁共振氢谱；
图2是本发明实施例中合成的化合物6-1’的核磁共振氢谱；
图3是本发明实施例中合成的化合物A的核磁共振氢谱；
图4是本发明实施例中合成的化合物A-1的核磁共振氢谱；
图5是本发明实施例中合成的化合物6’和化合物A的吸收光谱；
图6是本发明实施例中合成的化合物6-1’和化合物A-1的吸收光谱；
图7是本发明实施例中合成的化合物A在近红外光照射前后NO探针的荧光光谱；
图8是本发明实施例中合成的化合物A-1在近红外光照射前后NO探针的荧光光谱；
图9是本发明实施例中合成的化合物6’和化合物A在照射过程中的温度变化示意图；
图10是本发明实施例中合成的化合物6-1’和化合物A-1在照射过程中的温度变化示意图。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
对甲氧基苯乙酮、对甲氧基苯甲醛、对氨基苯乙酮、溴乙烷、乙酸铵、氮氮二异丙基乙胺、三氟化硼乙醚来源于百灵威科技有限公司。DAF-FM DA来源于碧云天生物技术公司。四氟节门层析柱，22*300mm/24#，来源于建湖县联华玻璃仪器厂。布鲁克核磁共振波谱仪(Nuclear Magnetic Resonance，NMR)用于表征目标化合物的化学结构。岛津紫外分光光度计(Shimadzu UV-3600UV-vis-NIR spectrophotometer)和爱丁堡稳态/瞬态荧光光谱仪(Edinburgh FLS-920spectrometer)分别用于测试化合物的吸收和发射光谱。近红外光热成像仪(E40)用于测试材料的温度变化。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用原料或仪器，均为可以通过市购获得的常规产品，包括但不限于本申请实施例中采用的原料或仪器。
实施例
本实施例提供近红外荧光探针(化合物A和化合物A-1)的制备方法，化合物A和化合物A-1的合成路径如下：
化合物4’和化合物4-1’的合成路径如下所示：
化合物A和化合物A-1的制备方法具体包括以下步骤：
(1)化合物3’的合成
在2.68g对甲氧基苯甲醛(20mmol，化合物2’)、3.26g对乙胺基苯乙酮(20mmol，化合物1’)和30mL无水乙醇的混合液中，缓慢加入10mL氢氧化钠溶液(10wt％)，常温反应12h后，抽滤，得到黄色固体，冷无水乙醇洗涤，真空干燥，得到3.56g的化合物3’(产率63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(d,J＝15.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝15.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),6.59(d,J＝8.4Hz,2H),4.31(s,1H),3.83(s,3H),3.22(q,J＝6.8Hz,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).
(2)化合物4’的合成：
2.81g化合物3’(10mmol)、15mL硝基甲烷、8mL二乙胺和20mL无水乙醇的混合液在回流(70℃)条件下反应过夜，通过柱层析分离法(四氟节门层析柱，填料：300-400目硅胶，流动相乙酸乙酯：石油醚＝1:4，v/v)分离，减压去除溶剂获得3.07g的化合物4’(产率90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),6.51(d,J＝8.8Hz,2H),4.81(dd,J＝12.0,6.0Hz,1H),4.61(dd,J＝12.0,8.8Hz,1H),4.33(s,1H),4.18–4.09(m,1H),3.75(s,3H),3.34–3.15(m,4H),1.25(t,J＝6.8Hz,3H).
(3)化合物3-1’的合成：
在2.68g对甲氧基苯甲醛(20mmol，化合物2’)、3.00g对甲氧基苯乙酮(20mmol，化合物1-1’)和30mL无水乙醇的混合液中，缓慢加入10mL氢氧化钠溶液(10wt％)，常温反应12h后，抽滤，得到灰白色固体，冷无水乙醇洗涤，真空干燥，得到4.50g的化合物3-1’(产率84％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.9Hz,2H),7.75(d,J＝15.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(d,J＝15.6Hz,1H),6.93-6.85(m,4H),3.79(s,3H),3.75(s,3H).
(4)化合物4-1’的合成：
2.68g化合物3-1’(10mmol)、15mL硝基甲烷、8mL二乙胺和20mL无水乙醇的混合液在回流(70℃)条件下反应过夜，通过柱层析分离法(柱子，22*300mm/24#；乙酸乙酯：石油醚＝1:4，v/v)分离，减压去除溶剂获得2.54g的化合物4-1’(产率77％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝9.2Hz,2H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝9.2Hz,2H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),4.79(dd,J＝12.3,6.4Hz,1H),4.61(dd,J＝12.3,8.3Hz,1H),4.20-4.09(m,1H),3.37(dd,J＝17.4,6.5Hz,1H),3.29(dd,J＝17.4,7.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.73(s,3H)
(5)化合物6’和化合物6-1’的合成：
0.50g化合物4’、0.50g化合物4-1’、50g醋酸铵固体、20mL无水乙醇的混合液，加热回流24h，反应液减压过滤，冷无水乙醇洗涤，所得混合物X(含有化合物5和化合物5’)直接用于下步反应；
在0.117g混合物X、15mL干燥二氯甲烷、2mL二异丙基乙胺(Diisopropylamine)的混合液中，缓慢加入3mL的三氟化硼乙醚，常温反应4小时，反应结束后，用无水乙醇猝灭过量的三氟化硼乙醚，低压除去低沸点溶剂，减压抽滤得到固体，用冷无水乙醇洗涤，将固体用二氯甲烷溶解，利用薄层层析法分离(薄层层析硅胶板20*20cm，硅胶层厚度0.5mm，展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:4，v/v)，将得到的目标产物与硅胶粉的混合物溶解到二氯甲烷中，过滤收集滤液，减压去除溶剂得到蓝紫色固体化合物6’0.029g(产率约23％)和蓝紫色固体化合物6-1’0.040g(产率约31％)。
化合物6’：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝8.10–8.02(m,8H),7.06–6.85(m,8H),6.64(d,J＝8.4Hz,2H),3.89–3.88(m,8H),3.26(q,J＝6.8Hz,2H),1.29(t,J＝6.8Hz,3H).
化合物6-1’：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)＝8.07–8.02(m,8H),6.99–6.96(m,6H),6.65(d,J＝6.4Hz,4H),4.16(s,2H),3.88(s,6H),3.26(q,J＝7.2Hz,4H),1.29(t,J＝7.2Hz,6H).
化合物6’和化合物6-1’的核磁共振氢谱分别如图1-2所示，证明了化合物6’和化合物6-1’结构的正确性。
(6)化合物A和化合物A-1的合成：
0.082g化合物6’(0.13mmol)、8.7mL四氢呋喃(THF)、4.35mL乙酸、4.35mL二氯甲烷、0.045mg NaNO2的混合液室温反应2h，通过柱层析分离法(四氟节门层析柱，填料：300-400目硅胶，流动相乙酸乙酯：石油醚＝1:4，v/v)分离，减压去除溶剂得到0.078g目标化合物A(产率约91％)。
0.063g化合物6-1’(0.1mmol)、8.7mL四氢呋喃(THF)、4.35mL乙酸、4.35mL二氯甲烷、0.045mg NaNO2的混合液室温反应2h，通过柱层析分离法(四氟节门层析柱，填料：300-400目硅胶，流动相乙酸乙酯：石油醚＝1:4，v/v)分离，减压去除溶剂得到0.062g目标化合物A-1(产率约88％)。
化合物A：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)＝8.19–8.05(m,8H),7.69(d,J＝7.2Hz,2H),7.03–6.95(m,8H),4.10(q,J＝8.0Hz,2H),3.91–3.89(m,9H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H).
化合物A-1：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)＝8.10–8.02(m,4H),7.97–7.91(m,2H),7.74–7.68(m,4H),7.10–6.92(m,6H),4.12(q,J＝8.2Hz,4H),3.90(s,6H),1.21(t,J＝7.2Hz,6H).
化合物A和化合物A-1的核磁共振氢谱分别如图3-4所示，证明了化合物A和化合物A-1结构的正确性。
实验例1
采用如下方法分别检测化合物6’、化合物6-1’、化合物A、化合物A-1的吸收光谱：
用分光光度计测试化合物在2mL DMSO溶液(10-6M)中的吸收光谱。
化合物6’和化合物A的吸收光谱如图5所示，可以看出化合物6’的光谱相较于化合物A发生红移，其中，化合物6’的最大吸收波长为768nm，化合物A的最大吸收波长为703nm；化合物6-1’和化合物A-1的吸收光谱如图6所示，可以看出化合物6-1’的光谱相较于化合物A-1发生红移，其中，化合物6-1’的最大吸收波长为820nm，化合物A-1的最大吸收波长为703nm。由此可见，化合物A和化合物A-1能够作为近红外荧光探针使用，可以用于制备光声成像、光热成像和荧光成像的造影剂。
实验例2
采用如下方法分别考察化合物A与化合物A-1在近红外光照射前后产生NO的情况：
DAF-FM DA(NO荧光探针)表现出弱的荧光，其与NO结合以后表现出强的荧光发射。700nm激光照射化合物A(或A-1)(10-6M)和DAF-FM(5mM)的DMSO溶液5min，用荧光光谱仪测试混合液被照射前后的发射光谱。
化合物A在近红外光照射前后NO探针的荧光光谱如图7所示，化合物A-1在近红外光照射前后NO探针的荧光光谱如图8所示。由图7和图8可以看出近红外光照射也能够促使化合物A和化合物A-1释放NO气体，且化合物A-1释放NO气体的量明显高于化合物A。
基于化合物A和化合物A-1近红外激发产生NO气体的性质，可以将其用于肿瘤的气体治疗。此外，NO的释放还可以扩张血管、提高探针在肿瘤部位的均匀分布。
实验例3
采用如下方法分别验证化合物6’、化合物6-1’、化合物A、化合物A-1的光热效果：
用785nm激光(0.5Wcm-2)照射化合物的DMSO溶液(20μM),光热成像仪记录溶液温度变化。
分别得到化合物6’和化合物A在照射过程中的温度变化如图9所示，化合物6-1’和化合物A-1在照射过程中的温度变化如图10所示。由图9和图10可以看出近红外照射下化合物6’和化合物6-1’引起的温度变化高达十几摄氏度，而化合物A和化合物A-1引起的温度温度变化不到5℃，证明了化合物A和化合物A-1释放NO得到的化合物6’和化合物6-1’可以提高材料的光热效果。
综上所述，在近红外光的照射下(650-720nm)，本发明提供的近红外荧光探针不仅可以释放NO用于肿瘤的气体治疗，还可以扩张血管、提高探针在肿瘤部位的均匀分布。此外，在较长波长近红外光(750-810nm)的照射下，释放NO后的材料表现出明显增强的光热转换效果，在发挥气体治疗作用的同时发挥光热治疗效果。基于上述气体治疗和光热治疗作用，能进一步刺激机体免疫系统，发挥肿瘤的免疫治疗作用。因此，本发明提供的近红外荧光探针能够实现肿瘤的气体治疗、光热治疗、免疫治疗的协同作用。并且由于近红外荧光探针具有的光声成像、光热成像和荧光成像作用，释放NO气体后的材料可以提高光声成像、光热成像和荧光成像信噪比(红移)，因此可以基于上述成像作用将其用于为肿瘤治疗提供参考和引导，从而实现的光声成像、光热成像、荧光成像引导下的肿瘤协同治疗。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (4)
1.一种近红外荧光探针，其特征在于，具有如下所示的分子结构：
2.一种权利要求1所述的近红外荧光探针的制备方法，其特征在于，化合物A-1的合成路径如下：
3.根据权利要求2所述的近红外荧光探针的制备方法，其特征在于，化合物4’的合成路径如下所示：
4.权利要求1所述的近红外荧光探针在制备光声成像、光热成像或荧光成像的造影剂中的应用。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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