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CN111773193A - 含硝羟喹啉赖氨酸盐的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

含硝羟喹啉赖氨酸盐的药物组合物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN111773193A
CN111773193A CN202010635876.9A CN202010635876A CN111773193A CN 111773193 A CN111773193 A CN 111773193A CN 202010635876 A CN202010635876 A CN 202010635876A CN 111773193 A CN111773193 A CN 111773193A
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nitroxoline
lysine salt
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pharmaceutical composition
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刘江华
潘柯
郭玉申
申帅
孙继丽
李丹丹
陈杰
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Shanghai Yahong Pharmaceutical Technology Co ltd
JIANGSU YAHONG MEDICINE SCIENCE & TECHNOLOGY CO LTD
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Shanghai Yahong Pharmaceutical Technology Co ltd
JIANGSU YAHONG MEDICINE SCIENCE & TECHNOLOGY CO LTD
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Abstract

本发明公开了含硝羟喹啉赖氨酸盐的药物组合物及其制备方法和用途。该药物组合物包含第一层和第二层，第一层包含以第一层的总重量计40％‑70％的活性药物成分，10％‑30％的填充剂，5％‑12％的崩解剂，0.5％‑2％的润滑剂，0.1％‑1.5％的助流剂和10％‑20％的碱性物质；第二层包含以第二层的总重量计40％‑70％的活性药物成分，10％‑30％的填充剂，10％‑35％的缓释材料，0.1％‑2％的润滑剂和0.1％‑2％的助流剂；活性药物成分选自硝羟喹啉赖氨酸盐、硝羟喹啉赖氨酸盐晶型和硝羟喹啉赖氨酸盐溶剂化物中的一种或多种。该药物组合物具有良好的溶出性质，能够实现前期突释后期持续缓慢释药的目的。

Description

含硝羟喹啉赖氨酸盐的药物组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及含硝羟喹啉赖氨酸盐的药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
硝羟喹啉(Nitroxoline)，化学名为5-硝基-8-羟基喹啉，在六十年代曾被开发为口服抗生素药物，主要用于泌尿系统感染，具有较安全的使用历史，后来由于新型抗生素的发现和使用而被取代。
最近几年新的研究发现硝羟喹啉可同时抑制血管内皮细胞中的甲硫氨酸氨基肽酶MetAP2和沉默信息调节因子2相关酶类SIRT1，发挥肿瘤血管新生的协同抑制效应，同时还对肿瘤细胞的增殖有抑制作用。因此，硝羟喹啉又重新被开发用于治疗包括膀胱癌在内的肿瘤。
然而，如何改善硝羟喹啉的水溶性，从而有助于其成药性，有助于其发挥活性，是本领域需要解决的问题。
公布号为CN 105228984A，公布日为2016.01.06的专利申请的实施例18公开一种硝羟喹啉赖氨酸盐及其制备方法，该硝羟喹啉赖氨酸盐的水溶性优于硝羟喹啉。然而，现有技术中，尚没有含硝羟喹啉赖氨酸盐的药物组合物，例如制剂。
发明内容
本发明人经过潜心研究开发了针对硝羟喹啉赖氨酸盐的药物组合物，且该药物组合物，具有良好的溶出性质，能够实现前期突释，后期持续缓慢释药的目的。
因此，本发明提供一种含硝羟喹啉赖氨酸盐的药物组合物，其包含第一层和第二层；
所述第一层包含以第一层的总重量计40％-70％的活性药物成分，10％-30％的填充剂，5％-12％的崩解剂，0.5％-2％的润滑剂，0.1％-1.5％的助流剂和10％-20％的碱性物质；所述第二层包含以第二层的总重量计40％-70％的活性药物成分，10％-30％的填充剂，10％-35％的缓释材料，0.1％-2％的润滑剂和0.1％-2％的助流剂；所述第一层及所述第二层中的活性药物成分独立地选自硝羟喹啉赖氨酸盐、硝羟喹啉赖氨酸盐的晶型和硝羟喹啉赖氨酸盐溶剂化物中的一种或多种。
上述药物组合物中，所述硝羟喹啉赖氨酸盐的结构式如下：
Figure BDA0002568595770000021
上述药物组合物中，所述活性药物成分优选硝羟喹啉赖氨酸盐的溶剂化物，更优选硝羟喹啉赖氨酸盐的水合物，进一步更优选硝羟喹啉赖氨酸盐一水合物，其结构式为
Figure BDA0002568595770000022
其可通过公布号为CN 105228984 A，公布日为2016.01.06的专利申请的实施例18的制备方法制得。
上述药物组合物中，所述第一层中的活性药物成分在第一层中的质量百分比优选40％-60％，更优选55％-57％，最优选56％。
上述药物组合物中，所述第一层中的填充剂可为微晶纤维素、淀粉、一水乳糖和磷酸氢钙中的一种或多种，优选微晶纤维素或淀粉，更优选微晶纤维素。
上述药物组合物中，所述第一层中的填充剂在第一层中的质量百分比优选15％-30％，更优选19％-20％，最优选19.5％。
上述药物组合物中，所述第一层中的崩解剂可为交联聚维酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选交联聚维酮或羧甲淀粉钠，更优选交联聚维酮。
上述药物组合物中，所述第一层中的崩解剂在第一层中的质量百分比优选7％-12％，更优选7.5％-8.5％，最优选8％。
上述药物组合物中，所述第一层中的润滑剂可为硬脂酸镁、硬脂酸和十二烷基硫酸钠中的一种或多种，优选硬脂酸镁或硬脂酸，更优选硬脂酸镁。
上述药物组合物中，所述第一层中的润滑剂在第一层中的质量百分比优选0.5％-1.5％，最优选1％。
上述药物组合物中，所述第一层中的助流剂可为微粉硅胶和滑石粉中的一种或两种，优选微粉硅胶。
上述药物组合物中，所述第一层中的助流剂在第一层中的质量百分比优选0.2％-1％，最优选0.5％。
上述药物组合物中，所述第一层中的碱性物质可为碳酸氢钠和碳酸钠中的一种或两种，优选碳酸氢钠。
上述药物组合物中，所述第一层中的碱性物质在第一层中的质量百分比优选14％-20％，更优选14％-16％，最优选15％。
上述药物组合物中，所述第二层中的活性药物成分在第二层中的质量百分比优选50％-60％，更优选55％-57％，最优选56％。
上述药物组合物中，所述第二层中的填充剂可为微晶纤维素、淀粉、一水乳糖和磷酸氢钙中的一种或多种，优选一水乳糖或微晶纤维素，更优选一水乳糖。
上述药物组合物中，所述第二层中的填充剂在第二层中的质量百分比优选16％-30％，更优选17％-19％，最优选18％。
上述药物组合物中，所述第二层中的缓释材料可为羟丙基甲基纤维素和黄原胶中的一种或两种，优选羟丙基甲基纤维素，更优选羟丙基甲基纤维素K4M、羟丙基甲基纤维素K15M和羟丙基甲基纤维素K100M中的一种或多种，进一步更优选羟丙基甲基纤维素K4M。
上述药物组合物中，所述第二层中的缓释材料在第二层中的质量百分比优选19％-35％，更优选24％-26％，最优选25％。
上述药物组合物中，所述第二层中的润滑剂可为硬脂酸镁、硬脂酸和十二烷基硫酸钠中的一种或多种，优选硬脂酸镁或硬脂酸，更优选硬脂酸镁。
上述药物组合物中，所述第二层中的润滑剂在第二层中的质量百分比优选0.2％-1％，最优选0.5％。
上述药物组合物中，所述第二层中的助流剂可为微粉硅胶和滑石粉中的一种或两种，优选微粉硅胶。
上述药物组合物中，所述第二层中的助流剂在第二层中的质量百分比优选0.2％-1％，最优选0.5％。
上述药物组合物中，所述第一层与所述第二层的质量比优选1:3-2:1，更优选1:2-1:1.5，最优选1:2。上述第一层与第二层的质量比，能够使得所得药物组合物具有良好的药代动力学特征，可有利地用于药物的制备，具有良好的临床应用前景。
上述药物组合物中，所述药物组合物还可包含包衣剂。所述包衣剂的种类可为本领域常规使用的包衣剂的种类，例如商品名为欧巴代的包衣剂。所述包衣剂的用量可为本领域常规用量，例如包衣剂的质量与未包衣前的药物组合物的质量的比值为2％-4％。
上述药物组合物中，所述药物组合物还可包含着色剂、pH调节剂、表面活性剂、稳定剂和香料中的一种或多种。
本发明所述的药物组合物可为本领域常规的剂型，如固体制剂，例如颗粒剂、粉末剂或片剂，优选片剂，更优选缓释片剂，例如口服片剂或口服缓释片剂。
本发明还提供一种含硝羟喹啉赖氨酸盐的制剂，所述制剂包含第一层和第二层，所述第一层包含以第一层的总重量计40％-70％的活性药物成分，10％-30％的填充剂，5％-12％的崩解剂，0.5％-2％的润滑剂，0.1％-1.5％的助流剂和10％-20％的碱性物质；所述第二层包含以第二层的总重量计40％-70％的活性药物成分，10％-30％的填充剂，10％-35％的缓释材料，0.1％-2％的润滑剂和0.1％-2％的助流剂；所述第一层和所述第二层中的活性药物成分各自独立地选自硝羟喹啉赖氨酸盐、硝羟喹啉赖氨酸盐的晶型和硝羟喹啉赖氨酸盐溶剂化物中的一种或多种，优选硝羟喹啉赖氨酸盐的水合物，更优选硝羟喹啉赖氨酸盐一水合物；
所述第一层中，所述填充剂为微晶纤维素、淀粉、一水乳糖和磷酸氢钙中的一种或多种，所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸和十二烷基硫酸钠中的一种或多种，所述助流剂为微粉硅胶和滑石粉中的一种或两种，所述碱性物质为碳酸氢钠和碳酸钠中的一种或两种；
所述第二层中，所述填充剂为一水乳糖、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙中的一种或多种，所述缓释材料为羟丙基甲基纤维素和黄原胶中的一种或两种，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸和十二烷基硫酸钠中的一种或多种，所述助流剂为微粉硅胶和滑石粉中的一种或两种。
在上述制剂中，所述制剂优选片剂，更优选缓释片剂。
在上述制剂中，优选地，所述第一层中，所述填充剂为微晶纤维素，所述崩解剂为交联聚维酮，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述助流剂为微粉硅胶，所述碱性物质为碳酸氢钠；所述第二层中，所述填充剂为一水乳糖，所述缓释材料为羟丙基甲基纤维素K4M，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述助流剂为微粉硅胶。更优选地，所述第一层与所述第二层的质量比为1:3-2:1，优选1:2-1:1.5，更优选1:2。上述第一层及第二层的物质种类及第一层与第二层的质量比，能够使得所得制剂具有更良好的药代动力学特征，可更有利地用于药物的制备，具有更良好的临床应用前景。
本发明还提供一种前述的含硝羟喹啉赖氨酸盐的药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：
1)将除润滑剂和助流剂之外的第一层的其余组分混合，湿法制粒，得颗粒I；所述颗粒I与第一层中的润滑剂和助流剂混合，得第一层颗粒；
2)将除润滑剂和助流剂之外的第二层的其余组分混合，湿法制粒，得颗粒II；所述颗粒II与第二层中的润滑剂和助流剂混合，得第二层颗粒；
3)将所述第一层颗粒压片，得第一层；将第二层颗粒在所述第一层上方压片，即得；或者，将所述第二层颗粒压片，得第二层；将第一层颗粒在所述第二层上方压片，即得。
上述制备方法中，所述湿法制粒可参照本领域常规，一般将除润滑剂和助流剂之外的第一层或第二层的其余组分与乙醇水溶液混合，制备软材，过筛，干燥，整粒，即可。其中，所述乙醇水溶液的质量分数优选70wt％-80wt％，例如75wt％。
本发明进一步提供一种前述的含硝羟喹啉赖氨酸盐的药物组合物或含硝羟喹啉赖氨酸盐的制剂在制备治疗感染性疾病或癌症的药物中的用途。所述感染性疾病优选尿路感染。所述癌症优选膀胱癌。
本发明的药物组合物可以每天2次，每次2片，280mg/片(相当于150mg的硝羟喹啉)的剂量施用给哺乳动物，优选人。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各优选实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的药物组合物，具有良好的溶出性质；通过不同层中药物释药特性的组合，能够达到前期(0-2h内)有一段药物突释，后期(2-12h)能持续缓慢释药的目的。
附图说明
图1为实施例1-3制得的片剂在pH为6.8的PBS中的释放曲线。
图2为实施例1-3制得的片剂在水中的释放曲线。
图3为实施例4-8制得的片剂在水中的释放曲线。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地阐述本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
下述实施例中，活性药物成分指的是硝羟喹啉赖氨酸盐的一水合物，其化学名为5-硝基-8-羟基喹啉L-赖氨酸盐一水合物，其结构式为：
Figure BDA0002568595770000061
下述实施例中，实验试剂如下：
Figure BDA0002568595770000062
Figure BDA0002568595770000071
下述实施例中，第一层和第二层中的组分及其含量如下所示：
Figure BDA0002568595770000072
Figure BDA0002568595770000081
下述实施例中，压片机为TDP-6单冲压片机，上海天凡药机制造厂。
实施例1
将活性药物成分和各辅料分别过80目筛备用。
按照上述的第一层处方分别准确称取各个组分，将5-硝基-8-羟基喹啉L-赖氨酸盐一水合物、微晶纤维素、交联聚维酮和碳酸氢钠充分混合均匀，然后用75wt％的乙醇水溶液(75wt％的乙醇水溶液的用量，为常规用量，其质量占第一层处方总物料质量的10％-30％)制备软材，过24目筛，鼓风干燥箱60℃烘干2小时，再用24目筛整粒，再加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混匀，即得第一层颗粒。
按照上述的第二层处方分别准确称取各个组分，将5-硝基-8-羟基喹啉L-赖氨酸盐一水合物、一水乳糖和羟丙基甲基纤维素K4M充分混合均匀，然后用75wt％的乙醇水溶液(75wt％的乙醇水溶液的用量，为常规用量，其质量占第二层处方总物料质量的10％-30％)制备软材，过24目筛，鼓风干燥箱60℃烘干2小时，再用24目筛整粒，再加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混匀，即得第二层颗粒。
称取第一层颗粒和第二层颗粒各250mg备用(也即，两者的质量比为1:1)。将第一层颗粒倒入压片机模圈内，轻压平整，作为第一层。再将第二层颗粒倒入压片机模圈内，在上述第一层的上方压制第二层，得实施例1的片剂。压片机冲头直径为11mm，压力控制在60-80N。
实施例2
根据实施例1的方法制备第一层颗粒和第二层颗粒。
称取第一层颗粒166.67mg和第二层颗粒333.33mg备用(也即，两者的质量比为1:2)。将第二层颗粒倒入压片机模圈内，轻压平整，作为第二层。再将第一层颗粒倒入压片机模圈内，在上述第二层的上方压制第一层，得实施例2的片剂。压片机冲头直径为11mm，压力控制在60-80N。
实施例3
根据实施例1的方法制备第一层颗粒和第二层颗粒。
称取第一层颗粒333.33mg和第二层颗粒166.67mg备用(也即，两者的质量比为2:1)。将第一层颗粒倒入压片机模圈内，轻压平整，作为第一层；再将第二层颗粒倒入压片机模圈内，在上述第一层的上方压制第二层，得实施例3的片剂。压片机冲头直径为11mm，压力控制在60-80N。
实施例4
将活性药物成分和各辅料分别过80目筛备用。
按照上述的第一层处方分别准确称取各个组分，将5-硝基-8-羟基喹啉L-赖氨酸盐一水合物、微晶纤维素、交联聚维酮和碳酸氢钠充分混合均匀，然后用75wt％的乙醇水溶液(75wt％的乙醇水溶液的用量，为常规用量，其质量占第一层处方总物料质量的10％-30％)制备软材，过24目筛，鼓风干燥箱60℃烘干2小时，再用24目筛整粒，再加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混匀，即得第一层颗粒。
按照上述的第二层处方分别准确称取各个组分，将5-硝基-8-羟基喹啉L-赖氨酸盐一水合物、一水乳糖和羟丙基甲基纤维素K4M充分混合均匀，然后用75wt％的乙醇水溶液(75wt％的乙醇水溶液的用量，为常规用量，其质量占第二层处方总物料质量的10％-30％)制备软材，过24目筛，鼓风干燥箱60℃烘干2小时，再用24目筛整粒，再加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混匀，即得第二层颗粒。
称取第一层颗粒166.67mg和第二层颗粒333.33mg备用(也即，两者的质量比为1:2)。将第二层颗粒倒入压片机模圈内，轻压平整，作为第二层。再将第一层颗粒倒入压片机模圈内，在上述第二层的上方压制第一层，得实施例4的片剂。压片机冲头直径为11mm，压力控制在60-80N。
实施例5
将活性药物成分和各辅料分别过80目筛备用。
按照上述的第一层处方分别准确称取各个组分，将5-硝基-8-羟基喹啉L-赖氨酸盐一水合物、微晶纤维素、交联聚维酮和碳酸氢钠充分混合均匀，然后用75wt％的乙醇水溶液(75wt％的乙醇水溶液的用量，为常规用量，其质量占第一层处方总物料质量的10％-30％)制备软材，过24目筛，鼓风干燥箱60℃烘干2小时，再用24目筛整粒，再加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混匀，即得第一层颗粒。
按照上述的第二层处方分别准确称取各个组分，将5-硝基-8-羟基喹啉L-赖氨酸盐一水合物、一水乳糖和羟丙基甲基纤维素K4M充分混合均匀，然后用75wt％的乙醇水溶液(75wt％的乙醇水溶液的用量，为常规用量，其质量占第二层处方总物料质量的10％-30％)制备软材，过24目筛，鼓风干燥箱60℃烘干2小时，再用24目筛整粒，再加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混匀，即得第二层颗粒。
称取第一层颗粒333.33mg和第二层颗粒166.67mg备用(也即，两者的质量比为2:1)。将第一层颗粒倒入压片机模圈内，轻压平整，作为第一层；再将第二层颗粒倒入压片机模圈内，在上述第一层的上方压制第二层，得实施例5的片剂。压片机冲头直径为11mm，压力控制在60-80N。
实施例6
将活性药物成分和各辅料分别过80目筛备用。
按照上述的第一层处方分别准确称取各个组分，将5-硝基-8-羟基喹啉L-赖氨酸盐一水合物、一水乳糖、低取代羟丙纤维素和碳酸钠充分混合均匀，然后用75wt％的乙醇水溶液(75wt％的乙醇水溶液的用量，为常规用量，其质量占第一层处方总物料质量的10％-30％)制备软材，过24目筛，鼓风干燥箱60℃烘干2小时，再用24目筛整粒，再加入十二烷基硫酸钠和滑石粉，混匀，即得第一层颗粒。
按照上述的第二层处方分别准确称取各个组分，将5-硝基-8-羟基喹啉L-赖氨酸盐一水合物、微晶纤维素和黄原胶充分混合均匀，然后用75wt％的乙醇水溶液(75wt％的乙醇水溶液的用量，为常规用量，其质量占第二层处方总物料质量的10％-30％)制备软材，过24目筛，鼓风干燥箱60℃烘干2小时，再用24目筛整粒，再加入硬脂酸和滑石粉，混匀，即得第二层颗粒。
称取第一层颗粒250mg和第二层颗粒250mg备用(也即，两者的质量比为1:1)。将第一层颗粒倒入压片机模圈内，轻压平整，作为第一层；再将第二层颗粒倒入压片机模圈内，在上述第一层的上方压制第二层，得实施例6的片剂。压片机冲头直径为11mm，压力控制在60-80N。
实施例7
将活性药物成分和各辅料分别过80目筛备用。
按照上述的第一层处方分别准确称取各个组分，将5-硝基-8-羟基喹啉L-赖氨酸盐一水合物、淀粉、羧甲淀粉钠和碳酸钠充分混合均匀，然后用75wt％的乙醇水溶液(75wt％的乙醇水溶液的用量，为常规用量，其质量占第一层处方总物料质量的10％-30％)制备软材，过24目筛，鼓风干燥箱60℃烘干2小时，再用24目筛整粒，再加入硬脂酸和滑石粉，混匀，即得第一层颗粒。
按照上述的第二层处方分别准确称取各个组分，将5-硝基-8-羟基喹啉L-赖氨酸盐一水合物、淀粉和黄原胶充分混合均匀，然后用75wt％的乙醇水溶液(75wt％的乙醇水溶液的用量，为常规用量，其质量占第二层处方总物料质量的10％-30％)制备软材，过24目筛，鼓风干燥箱60℃烘干2小时，再用24目筛整粒，再加入十二烷基硫酸钠和滑石粉，混匀，即得第二层颗粒。
称取第一层颗粒250mg和第二层颗粒250mg备用(也即，两者的质量比为1:1)。将第一层颗粒倒入压片机模圈内，轻压平整，作为第一层；再将第二层颗粒倒入压片机模圈内，在上述第一层的上方压制第二层，得实施例7的片剂。压片机冲头直径为11mm，压力控制在60-80N。
实施例8
将活性药物成分和各辅料分别过80目筛备用。
按照上述的第一层处方分别准确称取各个组分，将5-硝基-8-羟基喹啉L-赖氨酸盐一水合物、磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠和碳酸氢钠充分混合均匀，然后用75wt％的乙醇水溶液(75wt％的乙醇水溶液的用量，为常规用量，其质量占第一层处方总物料质量的10％-30％)制备软材，过24目筛，鼓风干燥箱60℃烘干2小时，再用24目筛整粒，再加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混匀，即得第一层颗粒。
按照上述的第二层处方分别准确称取各个组分，将5-硝基-8-羟基喹啉L-赖氨酸盐一水合物、磷酸氢钙和羟丙基甲基纤维素K4M充分混合均匀，然后用75wt％的乙醇水溶液(75wt％的乙醇水溶液的用量，为常规用量，其质量占第二层处方总物料质量的10％-30％)制备软材，过24目筛，鼓风干燥箱60℃烘干2小时，再用24目筛整粒，再加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混匀，即得第二层颗粒。
称取第一层颗粒250mg和第二层颗粒250mg备用(也即，两者的质量比为1:1)。将第一层颗粒倒入压片机模圈内，轻压平整，作为第一层；再将第二层颗粒倒入压片机模圈内，在上述第一层的上方压制第二层，得实施例8的片剂。压片机冲头直径为11mm，压力控制在60-80N。
测试例1释放度
(1)释放介质的选择
由于主药(5-硝基-8-羟基喹啉L-赖氨酸盐一水合物)的溶解度受pH影响大，故为了选择合适的释放介质而达到漏槽条件，考察了主药在水、pH为1.0的盐酸溶液、pH为4.0缓冲液(甲液：取枸橼酸21g或无水枸橼酸19.2g，加水使溶解成1000mL，置冰箱内保存。乙液：取磷酸氢二钠71.63g，加水使溶解成1000mL。取上述甲液61.45mL与乙液38.55mL混合，摇匀，即得)及pH为6.8的PBS缓冲液(取0.2mol/L磷酸溶液250mL，加0.2mol/L氢氧化钠溶液118mL，用水稀释-1000mL，摇匀，即得)中的饱和溶解度，具体方法为取过量的主药(约为1.5g)于10mL上述四种介质中，置于SHA-B多功能水浴恒温振荡器(生产厂家：江苏正基仪器有限公司)内，水浴温度37℃，振荡速度280转/分，振摇72h后取出，用0.45μm硝酸纤维素膜(厂家：天津津腾实验设备有限公司)过滤，取续滤液，采用UV-2700紫外-可见分光光度计(厂家：日本岛津)测量，检测波长：369nm。结果如下表1所示。
表1主药在不同介质中的饱和溶解度
介质种类 饱和溶解度(mg/ml) 是否达到漏槽条件
水 100.5 是
pH为1.0的盐酸溶液 1.54 是
pH为4.0的缓冲液 0.43 否
pH为6.8的PBS缓冲液 15.7 是
结果表明，在pH为4.0的缓冲液中，无法达到漏槽条件。故可选择pH为1.0的盐酸溶液、水及pH为6.8的PBS缓冲液为释放介质。
(2)释放条件的选择
参考中国药典篮法测定释放度，转速为100rpm。释放介质为pH为6.8的PBS或水，释放介质体积为900mL，37℃。分别加入实施例1-3中的一片片剂到溶出杯中，在下表2或3所示时间内吸取10mL溶出液，再补加10mL相同温度的pH为6.8的PBS或水，将取出的溶出液稀释适当倍数(10或20倍)(表2和表3中的数据一般第一个时间点稀释10倍，后续的时间点稀释20倍)，测量其紫外吸收度，计算释放百分数，绘制释放曲线，如图1和2所示。释放度结果如下表2和表3所示。
参考中国药典篮法测定释放度，转速为100rpm。释放介质为水，释放介质体积为900mL，37℃。分别加入实施例4-8中的一片片剂到溶出杯中，在下表4所示时间内吸取10mL溶出液，再补加10mL相同温度的水，将取出的溶出液稀释适当倍数(10或20倍)(表4中的数据一般第一个时间点稀释10倍，后续的时间点稀释20倍)，测量其紫外吸收度，计算释放百分数，绘制释放曲线，如图3所示。释放度结果如下表4所示。
(3)释放度测定结果
表2实施例1-3的片剂在pH为6.8的PBS中释放度结果
实施例1的片剂 平均释放度(n＝3) SD
0.5h 53.93％ 1.53％
1h 59.15％ 1.03％
2h 69.63％ 2.30％
4h 79.46％ 3.00％
6h 87.53％ 2.22％
8h 93.71％ 2.00％
10h 95.35％ 2.16％
12h 97.58％ 2.56％
实施例3的片剂 平均释放度(n＝3) SD
0.5h 69.86％ 2.36％
1h 79.31％ 3.04％
2h 88.92％ 2.84％
4h 95.89％ 0.83％
6h 98.20％ 0.11％
8h 100.00％ 1.70％
10h 100.34％ 1.93％
12h 101.84％ 0.32％
实施例2的片剂 平均释放度(n＝3) SD
0.5h 40.17％ 2.31％
1h 44.41％ 2.85％
2h 52.32％ 2.33％
4h 65.76％ 2.55％
6h 75.45％ 1.30％
8h 87.77％ 2.32％
10h 92.41％ 2.36％
12h 96.99％ 2.33％
表3实施例1-3的片剂在水中释放度结果
实施例1的片剂 平均释放度(n＝3) SD
0.5h 49.26％ 2.67％
1h 66.28％ 0.43％
2h 78.61％ 2.83％
4h 90.87％ 1.99％
6h 101.64％ 0.28％
8h 101.78％ 0.21％
10h 102.00％ 0.40％
12h 102.50％ 0.43％
实施例3的片剂 平均释放度(n＝3) SD
0.5h 67.94％ 2.05％
1h 81.63％ 0.58％
2h 92.65％ 2.10％
4h 98.22％ 1.08％
6h 102.36％ 1.05％
8h 102.16％ 1.83％
10h 101.90％ 1.77％
12h 102.82％ 1.32％
实施例2的片剂 平均释放度(n＝3) SD
0.5h 40.39％ 2.71％
1h 53.30％ 1.81％
2h 65.46％ 2.03％
4h 83.21％ 1.51％
6h 97.82％ 3.25％
8h 100.16％ 1.24％
10h 99.94％ 0.03％
12h 101.40％ 1.34％
表4实施例4-8的片剂在水中释放度结果
Figure BDA0002568595770000151
Figure BDA0002568595770000161
根据表2-3以及图1-2中的实验结果可知，在水或pH 6.8的PBS缓冲液中，不同第一层与第二层的质量比的片剂的释放曲线均存在差异，且实施例3的片剂(第一层与第二层的质量比为2:1)1h的释放度达到80％，实施例1的片剂(第一层与第二层的质量比为1:1)4h的释放度达到80％，实施例2的片剂(第一层与第二层的质量比为1:2)8h的释放度达到80％。随着第一层比例的增加，前期(0-2h内)的突释增加。从释放曲线上可看出，在释放前期(0-2h内)，三者的释药速率突释明显，且差距显著，而后期(2-8h内)均表现出良好的缓释效果，符合该缓释双层片设计的初衷，体外基本达到了缓释与速释组合释药的效果。
从表4及图3可知，实施例4-8的片剂与实施例1-3的片剂的体外释放曲线基本一致，前期(0-2h内)均迅速释放第一层药物，可达到快速治疗效果；后期(2-8h内)均缓慢释放第二层药物，可维持治疗效果，符合该缓释双层片设计的初衷，体外基本达到了缓释与速释组合释药的效果。
测试例2比格犬药代动力学试验
实验设计：
选择合格的健康比格犬3只(购自北京玛斯生物技术有限公司，10-12kg，13-15月)，口服给予实施例1-3制备的片剂。受试比格犬于实验前禁食，自由饮水，实验分4个周期进行，每一周期给予一种制剂，每条比格犬1片，每个周期之间会间隔2-3天的恢复期。给药前0分，给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12、16和24小时于前/后肢静脉采集全血2mL，置于含有EDTA-K2抗凝的5mL离心管(生产厂家：广州邦标医疗器械有限公司)中，立即混匀，并在5000rpm条件下离心5分钟，定量吸取400μL血浆，置于另一干净离心管内，放置-20℃冰箱中待测。
测试样品：实施例1-3制得的片剂；参比制剂为：将实施例1制得的第一层颗粒500mg倒入压片机模圈内，压片，冲头直径为11mm，压力控制在60-80N，即得。
样本检测：
仪器设备：Agilent 1200液相色谱，AB SCIEX API4000串联四极杆质谱仪
乙腈、甲醇、甲酸购于Dikma公司，其余试剂均为色谱级。
液相条件：
流动相：A：甲醇-水-甲酸(10：90：0.1，v/v/v)，B：甲醇-甲酸(100：0.1，v/v)
Figure BDA0002568595770000181
流速：0.40mL/min
进样体积：10μL
质谱条件：
离子源：Turbo Ionspray(ESI+)；
检测模式：MRM；
离子源相关参数：GS1(气体1，psi)：50，GS2(气体2，psi)：50，TEM(温度，℃)：450，CUR(帘气，psi)：30，IS(喷雾电压，V)：5000，CAD(碰撞气，psi):5，ihe(接口加热器):on。
表5实施例1-3的片剂的药代动力学试验结果
Figure BDA0002568595770000182
由上表5可知，实施例1-3的片剂与参比制剂在比格犬内均生物等效(F值范围80％-120％)。此外，实施例1及实施例2的片剂的血药浓度Cmax低于参比制剂，能够减少副作用的发生；而实施例2的片剂的血药浓度Cmax显著降低，半衰期t1/2显著延迟，缓释效果优异。

Claims (10)

1.一种含硝羟喹啉赖氨酸盐的药物组合物，其特征在于，其包含第一层和第二层；所述第一层包含以第一层的总重量计40％-70％的活性药物成分，10％-30％的填充剂，5％-12％的崩解剂，0.5％-2％的润滑剂，0.1％-1.5％的助流剂和10％-20％的碱性物质；所述第二层包含以第二层的总重量计40％-70％的活性药物成分，10％-30％的填充剂，10％-35％的缓释材料，0.1％-2％的润滑剂和0.1％-2％的助流剂；所述第一层及所述第二层中的活性药物成分独立地选自硝羟喹啉赖氨酸盐、硝羟喹啉赖氨酸盐的晶型和硝羟喹啉赖氨酸盐溶剂化物中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的含硝羟喹啉赖氨酸盐的药物组合物，其特征在于，所述活性药物成分为硝羟喹啉赖氨酸盐的水合物，优选硝羟喹啉赖氨酸盐一水合物；
和/或，所述第一层中的活性药物成分在第一层中的质量百分比为40％-60％，优选55％-57％，更优选56％；
和/或，所述第一层中的填充剂选自微晶纤维素、淀粉、一水乳糖和磷酸氢钙中的一种或多种，优选微晶纤维素或淀粉，更优选微晶纤维素；
和/或，所述第一层中的填充剂在第一层中的质量百分比为15％-30％，优选19％-20％，更优选19.5％；
和/或，所述第一层中的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选交联聚维酮或羧甲淀粉钠，更优选交联聚维酮；
和/或，所述第一层中的崩解剂在第一层中的质量百分比为7％-12％，优选7.5％-8.5％，更优选8％；
和/或，所述第一层中的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸和十二烷基硫酸钠中的一种或多种，优选硬脂酸镁或硬脂酸，更优选硬脂酸镁；
和/或，所述第一层中的润滑剂在第一层中的质量百分比为0.5％-1.5％，优选1％；
和/或，所述第一层中的助流剂选自微粉硅胶和滑石粉中的一种或两种，优选微粉硅胶；
和/或，所述第一层中的助流剂在第一层中的质量百分比为0.2％-1％，优选0.5％；
和/或，所述第一层中的碱性物质选自碳酸氢钠和碳酸钠的一种或两种，优选碳酸氢钠；
和/或，所述第一层中的碱性物质在第一层中的质量百分比为14％-20％，优选14％-16％，更优选15％。
3.根据权利要求1或2所述的含硝羟喹啉赖氨酸盐的药物组合物，其特征在于，所述第二层中的活性药物成分在第二层中的质量百分比为50％-60％，优选55％-57％，更优选56％；
和/或，所述第二层中的填充剂选自微晶纤维素、淀粉、一水乳糖和磷酸氢钙中的一种或多种，优选一水乳糖或微晶纤维素，更优选一水乳糖；
和/或，所述第二层中的填充剂在第二层中的质量百分比为16％-30％，优选17％-19％，更优选18％；
和/或，所述第二层中的缓释材料选自羟丙基甲基纤维素和黄原胶中的一种或两种，优选羟丙基甲基纤维素，更优选羟丙基甲基纤维素K4M、羟丙基甲基纤维素K15M和羟丙基甲基纤维素K100M中的一种或多种，进一步更优选羟丙基甲基纤维素K4M；
和/或，所述第二层中的缓释材料在第二层中的质量百分比为19％-35％，优选24％-26％，更优选25％；
和/或，所述第二层中的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸和十二烷基硫酸钠中的一种或多种，优选硬脂酸镁或硬脂酸，更优选硬脂酸镁；
和/或，所述第二层中的润滑剂在第二层中的质量百分比为0.2％-1％，优选0.5％；
和/或，所述第二层中的助流剂选自微粉硅胶和滑石粉中的一种或两种，优选微粉硅胶；
和/或，所述第二层中的助流剂在第二层中的质量百分比为0.2％-1％，优选0.5％。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的含硝羟喹啉赖氨酸盐的药物组合物，其特征在于，所述第一层与所述第二层的质量比为1:3-2:1，优选1:2-1:1.5，更优选1:2。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的含硝羟喹啉赖氨酸盐的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步包含包衣剂；
所述包衣剂优选欧巴代；
所述包衣剂的质量与未包衣前的药物组合物的质量的比值优选2％-4％。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的含硝羟喹啉赖氨酸盐的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步包含着色剂、pH调节剂、表面活性剂、稳定剂和香料中的一种或多种。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的含硝羟喹啉赖氨酸盐的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为固体制剂，优选颗粒剂、粉末剂或片剂，更优选片剂，进一步更优选缓释片剂。
8.一种含硝羟喹啉赖氨酸盐的制剂，其特征在于，其包含第一层和第二层，所述第一层包含以第一层的总重量计40％-70％的活性药物成分，10％-30％的填充剂，5％-12％的崩解剂，0.5％-2％的润滑剂，0.1％-1.5％的助流剂和10％-20％的碱性物质；所述第二层包含以第二层的总重量计40％-70％的活性药物成分，10％-30％的填充剂，10％-35％的缓释材料，0.1％-2％的润滑剂和0.1％-2％的助流剂；所述第一层和所述第二层中的活性药物成分各自独立地选自硝羟喹啉赖氨酸盐、硝羟喹啉赖氨酸盐的晶型和硝羟喹啉赖氨酸盐溶剂化物中的一种或多种，优选硝羟喹啉赖氨酸盐的水合物，更优选硝羟喹啉赖氨酸盐一水合物；
所述第一层中，所述填充剂为微晶纤维素、淀粉、一水乳糖和磷酸氢钙中的一种或多种，所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸和十二烷基硫酸钠中的一种或多种，所述助流剂为微粉硅胶和滑石粉中的一种或两种，所述碱性物质为碳酸氢钠和碳酸钠中的一种或两种；
所述第二层中，所述填充剂为一水乳糖、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙中的一种或多种，所述缓释材料为羟丙基甲基纤维素和黄原胶中的一种或两种，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸和十二烷基硫酸钠中的一种或多种，所述助流剂为微粉硅胶和滑石粉中的一种或两种；
所述制剂优选片剂，更优选缓释片剂；
优选地，所述第一层中，所述填充剂为微晶纤维素，所述崩解剂为交联聚维酮，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述助流剂为微粉硅胶，所述碱性物质为碳酸氢钠；所述第二层中，所述填充剂为一水乳糖，所述缓释材料为羟丙基甲基纤维素K4M，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述助流剂为微粉硅胶；更优选地，所述第一层与所述第二层的质量比为1:3-2:1，优选1:2-1:1.5，更优选1:2。
9.一种制备根据权利要求1-7中任一项所述的含硝羟喹啉赖氨酸盐的药物组合物的方法，其特征在于，其包括以下步骤：
1)将除润滑剂和助流剂之外的第一层的其余组分混合，湿法制粒，得颗粒I；所述颗粒I与第一层中的润滑剂和助流剂混合，得第一层颗粒；
2)将除润滑剂和助流剂之外的第二层的其余组分混合，湿法制粒，得颗粒II；所述颗粒II与第二层中的润滑剂和助流剂混合，得第二层颗粒；
3)将所述第一层颗粒压片，得第一层；将第二层颗粒在所述第一层上方压片，即得；或者，将所述第二层颗粒压片，得第二层；将第一层颗粒在所述第二层上方压片，即得；
优选地，所述湿法制粒为将除润滑剂和助流剂之外的第一层或第二层的其余组分与乙醇水溶液混合，制备软材，过筛，干燥，整粒，即可；其中，所述乙醇水溶液的质量分数优选70wt％-80wt％，例如75wt％。
10.一种根据权利要求1-7中任一项所述的含硝羟喹啉赖氨酸盐的药物组合物或根据权利要求8中所述的含硝羟喹啉赖氨酸盐的制剂在制备治疗感染性疾病或癌症的药物中的用途；所述感染性疾病优选尿路感染；所述癌症优选膀胱癌。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022001512A1 (zh) * 2020-07-03 2022-01-06 江苏亚虹医药科技股份有限公司 含硝羟喹啉赖氨酸盐的药物组合物及其制备方法和用途
WO2022253159A1 (zh) * 2021-05-31 2022-12-08 江苏亚虹医药科技股份有限公司 5-硝基-8-羟基喹啉的应用
WO2023039850A1 (zh) * 2021-09-17 2023-03-23 海创药业股份有限公司 一种喹啉类化合物缓释片及其制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12303604B1 (en) 2024-10-16 2025-05-20 Currax Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2224517C1 (ru) * 2002-10-09 2004-02-27 Открытое акционерное общество "Ирбитский химико-фармацевтический завод" Способ получения противомикробного лекарственного средства
CN101237838A (zh) * 2005-06-17 2008-08-06 康宾纳特克斯公司 治疗免疫炎性疾病的联合疗法
CN105228984A (zh) * 2013-03-15 2016-01-06 爱西里斯药物技术有限公司 硝羟喹啉碱加成盐及其用途
CN109310757A (zh) * 2016-03-31 2019-02-05 爱西里斯药物技术有限公司 硝羟喹啉和其类似物与化学疗法和免疫疗法在癌症治疗中的组合用途
CN111295372A (zh) * 2018-09-29 2020-06-16 江苏亚虹医药科技有限公司 硝羟喹啉前药及其用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2149632C1 (ru) * 1999-09-09 2000-05-27 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" Противомикробное средство и способ его получения
CN111773193A (zh) * 2020-07-03 2020-10-16 江苏亚虹医药科技有限公司 含硝羟喹啉赖氨酸盐的药物组合物及其制备方法和用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2224517C1 (ru) * 2002-10-09 2004-02-27 Открытое акционерное общество "Ирбитский химико-фармацевтический завод" Способ получения противомикробного лекарственного средства
CN101237838A (zh) * 2005-06-17 2008-08-06 康宾纳特克斯公司 治疗免疫炎性疾病的联合疗法
CN105228984A (zh) * 2013-03-15 2016-01-06 爱西里斯药物技术有限公司 硝羟喹啉碱加成盐及其用途
CN109310757A (zh) * 2016-03-31 2019-02-05 爱西里斯药物技术有限公司 硝羟喹啉和其类似物与化学疗法和免疫疗法在癌症治疗中的组合用途
CN111295372A (zh) * 2018-09-29 2020-06-16 江苏亚虹医药科技有限公司 硝羟喹啉前药及其用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
叶勇等: "《制药工艺学》", 28 February 2014, 华南理工大学出版社 *
张琦等: "简易肾癌及膀胱癌原位肿瘤模型的建立与应用研究", 《军事医学》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022001512A1 (zh) * 2020-07-03 2022-01-06 江苏亚虹医药科技股份有限公司 含硝羟喹啉赖氨酸盐的药物组合物及其制备方法和用途
CN115768411A (zh) * 2020-07-03 2023-03-07 江苏亚虹医药科技股份有限公司 含硝羟喹啉赖氨酸盐的药物组合物及其制备方法和用途
CN115768411B (zh) * 2020-07-03 2024-12-03 江苏亚虹医药科技股份有限公司 含硝羟喹啉赖氨酸盐的药物组合物及其制备方法和用途
WO2022253159A1 (zh) * 2021-05-31 2022-12-08 江苏亚虹医药科技股份有限公司 5-硝基-8-羟基喹啉的应用
WO2023039850A1 (zh) * 2021-09-17 2023-03-23 海创药业股份有限公司 一种喹啉类化合物缓释片及其制备方法

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