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CN111732570B - 具有抗病毒活性的咪唑啉酮及其合成方法和应用 - Google Patents

具有抗病毒活性的咪唑啉酮及其合成方法和应用 Download PDF

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CN111732570B
CN111732570B CN202010643439.1A CN202010643439A CN111732570B CN 111732570 B CN111732570 B CN 111732570B CN 202010643439 A CN202010643439 A CN 202010643439A CN 111732570 B CN111732570 B CN 111732570B
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章晓联
孔颖
李舒
毛重阳
覃彩芹
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Wuhan University WHU
Hubei Engineering University
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Wuhan University WHU
Hubei Engineering University
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Abstract

本发明公开了一种具有抗病毒活性的咪唑啉酮及其合成方法和应用，该方法将化合物1和化合物2溶于有机溶剂中，在温度为60～80℃条件下加热回流14小时反应完全，析出、过滤洗涤干燥溶于有机溶剂中，得到化合物3；将化合物5和取代苯酚6溶于有机溶剂中，在碱性条件下反应，加热回流反应，经过过滤和干燥，减压浓缩，柱层析分离得到化合物4；将化合物3和化合物4溶于有机溶剂中，在碱性条件下，在温度为60～80℃条件下回流4～6h，过滤，减压浓缩，柱层析分离得到化合物Ⅶ，即为具有抗病毒活性的咪唑啉酮。本发明反应操作简单、收率较高；所制得咪唑啉酮，具有良好的抗丙肝病毒活性。

Description

具有抗病毒活性的咪唑啉酮及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种具有抗病毒活性的咪唑啉酮及其合成方法和应用。
背景技术
目前全世界大约有1.7亿人感染丙肝病毒，在中国约有1000万丙肝病毒(HCV)感染者。丙肝具有症状轻、进展慢、预后差等特点。大部分丙肝患者在慢性丙肝晚期时确诊，如果未获得及时治疗，可能进一步发展为肝硬化和肝癌。
因此，丙肝又被称为肝病领域的“隐形杀手”。虽然目前我国市面销售的近年来研究发现的直接作用抗病毒药物(Direct Acting Antiviral agent，DAA)给难治性丙肝带来了希望。但是仍面临诸多以下问题:首先这些DAA小分子药物的疗效是建立在联合标准方案的基础上，还存在不适用标准方案治疗的慢性丙肝患者。其次，DAA小分子药物单药治疗，虽有理想的HCV抑制效果，但HCV易发生耐药突变。基于以上背景，寻找新的抗丙肝病毒的药物是十分必要的。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供了一种具有抗丙肝病毒活性的咪唑啉酮及其合成方法和应用，该咪唑啉酮为抗病毒的DAA小分子药物化合物；该咪唑啉酮对抗丙肝病毒效果更好，具有良好的抗丙肝病毒活性。
为实现上述目的，本发明所设计一种具有抗病毒活性的咪唑啉酮，它的结构式为
Figure BDA0002572132850000011
其中，Ar＝Ph、4-CH3-Ph、4-CH3O-Ph、2-furan或X-Ph；
R1＝NH2、4-Pyridine、2-Pyridine、3-Pyridine、-NH-Ph或X-Ph；
Figure BDA0002572132850000021
且所述X-Ph中，X＝4-F、4-Cl、4-Br或者芳基取代基。
进一步地，所述咪唑啉酮的结构式中，Ar＝Ph、4-CH3-Ph、或X-Ph；
R1＝NH2、Pyridine、或者X-Ph；
Figure BDA0002572132850000022
且所述X-Ph中，X＝4-F、4-Cl或者4-Br。
再进一步地，它的结构式为：
Figure BDA0002572132850000023
或者，
Figure BDA0002572132850000031
或者，
Figure BDA0002572132850000032
本发明还提供了一种上述具有抗病毒活性的咪唑啉酮的合成方法，合成如下如示：
Figure BDA0002572132850000033
其中，Ar＝Ph、4-CH3-Ph、4-CH3O-Ph、2-furan或X-Ph；且X-Ph中，X＝4-F、4-Cl、4-Br或者芳基取代基；
R1＝NH2、4-Pyridine、2-Pyridine、3-Pyridine、-NH-Ph或者X-Ph；
Figure BDA0002572132850000041
合成步骤为：
a.将化合物1和化合物2溶于有机溶剂中，在温度为60～80℃条件下加热回流14小时反应完全，析出、过滤洗涤干燥溶于有机溶剂中，得到化合物3；
b.将化合物5和取代苯酚6溶于有机溶剂中，在碱性条件下反应，加热回流反应，经过过滤和干燥，减压浓缩，柱层析分离得到化合物4；
c.将化合物3和化合物4溶于有机溶剂中，在碱性条件下，在温度为60～80℃条件下回流4～6h，过滤，减压浓缩，柱层析分离得到化合物Ⅶ，即为具有抗病毒活性的咪唑啉酮(I)。
进一步地，所述步骤1)中，化合物Ⅰ和化合物Ⅱ的摩尔比为1:1～1.5。
再进一步地，所述步骤1)中，加热温度为60～80℃，回流反应时间为13～15h。
再进一步地，所述步骤2)中，化合物Ⅳ和取代苯酚的摩尔比为1:1～1.5；碱性条件下的pH值为9～10，反应时间为10～15h。
再进一步地，所述步骤3)中，化合物Ⅲ和化合物Ⅴ的摩尔比为1:1.1～1.5。
本发明还提供了一种上述咪唑啉酮在制备抗病毒药物中的应用。
本发明还提供了一种上述咪唑啉酮在制备抗丙肝病药物中的应用。
本发明的有益效果：
本发明反应操作简单、收率较高；所制得(Z)-5-芳基亚甲基-2-取代硫-3-芳基-3,5-二氢-4H-咪唑啉-4-酮(I)，具有良好的抗丙肝病毒活性。
附图说明
图1为Western Blot检测化合物I-1、I-2、I-3对Huh7.5.1细胞内HCV-NS3、HCV-core蛋白表达水平的影响图；
图2为RT-PCR检测化合物I-1、I-2、I-3对Huh7.5.1细胞内HCV RNA表达水平的影响图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细描述，以便本领域技术人员理解。
实施例1
Figure BDA0002572132850000051
1)(Z)-5-苯基亚甲基-3-(4'-吡啶基)-2-硫咪(2Z)-2-异硫氰酸酯-3-苯基丙2-烯酸乙酯唑啉-4-酮3-1的制备：
称取(Z)-乙基2-异硫氰酸酯-3-苯基丙烯酸酯(466mg,2mmol),4-吡啶胺(198mg,2mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)中，加热回流14小时,析出黄色固体，过滤，洗涤，真空干燥得到黄色固体3-1(330mg,50％)；
2)(E)-4-((5-溴戊氧基)苯甲醛-O-乙基肟4-1的制备：
(E)-4-羟基苯甲醛-O-乙基肟(2g,10.9266mmol)溶于20mL乙腈溶液，室温下加入1,5-二溴戊烷(1.121g,11.9099mmol)，搅拌下加入碳酸钾(4.523g，32.7798mmol)4小时，反应完毕，过滤，干燥，柱层析分离得到白色固体(E)-4-((5-溴戊氧基)苯甲醛-O-乙基肟4-1(1.557g,收率：45.35％)；
3)(E)-4-(5-((Z)-4-苯基亚甲基-5-氧-1-(吡啶-4-基)-4,5-双氢-1H-咪唑-2-硫基)戊氧基)苯甲醛-O-乙基肟I-1的制备：
将(E)-4-((5-溴戊氧基)苯甲醛-O-乙基肟4-1(268mg,0.8531mmol)，(Z)-5-苯基亚甲基-3-芳基-2-硫咪唑啉-4-酮3-1(200mg,0.7109mmol)溶于8mL无水乙腈，加入无水碳酸钾(245mg,1.777mmol)，在温度为80℃条件下回流6h，过滤，减压浓缩，柱层析分离得到(E)-4-(5-((Z)-4-苯基亚甲基-5-氧-1-(吡啶-4-基)-4,5-双氢-1H-咪唑-2-硫基)戊氧基)苯甲醛-O-乙基肟I-1(329.3mg,收率：90％)。
将上述产物即为将上述产物即为(E)-4-(5-((Z)-4-苯基亚甲基-5-氧-1-(吡啶-4-基)-4,5-双氢-1H-咪唑-2-硫基)戊氧基)苯甲醛-O-乙基肟I-1经过1H NMR和HR-MS表征：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.70(d,J＝4.0Hz,2H),8.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.95(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.39-7.34(m,3H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(s,1H),6.78(d,J＝4.0Hz,2H),4.16-4.10(m,2H),3.94-3.91(m,2H),3.36-3.32(m,2H),1.90-1.80(m,4H),1.66-1.58(m,2H),1.26-1.23(m,3H).
HRMS：M+H+：C29H31N4O3S，理论值：515.2114，实测值：515.2111。
实施例2
Figure BDA0002572132850000061
1)(Z)-5-苯基亚甲基-3-(4-吡啶基)-2-硫咪唑啉-4-酮3-1的制备同实施例1中步骤1)；
2)4-(5-溴戊氧)-3,5-二甲基苯甲腈4-2的制备：
4-羟基-3,5-二甲基苯甲腈(2.0g,13.5897mmol)溶于20mL乙腈溶液，室温下加入1,5-二溴戊烷(4.6870g,20.3846mmol)，搅拌下加入碳酸钾(4.688g,33.9743mmol)4小时，反应完毕，过滤，干燥，柱层析分离得到白色固体4-(5-溴戊氧)-3,5-二甲基苯甲腈4-2(2.2130g,收率：54.98％)；
3)(Z)-4-(5-(4-苯基亚甲基-5-氧-1-(吡啶-4-基)-4,5-双氢-1H-咪唑-2-硫基)戊氧)-3,5-二甲基苯甲腈I-2的制备：
将4-(5-溴戊氧)-3,5-二甲基苯甲腈4-2(126.3mg,0.4265mmol)，(Z)-5-苯基亚甲基-3-芳基-2-硫咪唑啉-4-酮3-1(100mg,0.3554mmol)溶于5mL无水乙腈，加入无水碳酸钾(123mg,0.8885mmol)，在温度为80℃条件下回流6h，过滤，减压浓缩，柱层析分离得到(Z)-4-(5-(4-苯基亚甲基-5-氧-1-(吡啶-4-基)-4,5-双氢-1H-咪唑-2-硫基)戊氧)-3,5-二甲基苯甲腈(157.1mg,收率：89.01％)。
将上述产物即为(Z)-4-(5-(4-苯基亚甲基-5-氧-1-(吡啶-4-基)-4,5-双氢-1H-咪唑-2-硫基)戊氧)-3,5-二甲基苯甲腈I-2经过1H NMR和HR-MS表征：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.92(s,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.10(d,J＝8.2Hz,2H),6.56(d,J＝8.7Hz,1H),5.72(t,J＝9.1Hz,1H),5.28(t,J＝9.5Hz,1H),4.97(t,J＝9.7Hz,1H),4.84(t,J＝9.6Hz,1H),4.26(dd,J＝12.5,4.6Hz,1H),4.03(d,J＝14.3Hz,1H),3.80(s,1H),3.45–3.24(m,2H),3.24–2.97(m,2H),1.97(dd,J＝19.8,7.9Hz,12H).
HRMS：M+H+：C29H29N4O2S，理论值：497.2005，实测值：497.1992。
实施例3
Figure BDA0002572132850000071
(Z)-2-(5-(4'-氯联苯-4-氧基)戊硫)-4-(4-甲氧基苯基亚甲基)-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5(4H)-酮I-3的制备：
1)(Z)-5-(4-甲氧基苯基亚甲基)-3-(吡啶-4-基)-2-硫代咪唑啉-4-酮3-3的制备
称取(Z)-乙基2-异硫氰酸酯-3-(4-甲氧基苯)丙烯酸酯(526mg,2mmol),4-吡啶胺(198mg,2mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)中，加热回流14小时,析出黄色固体，过滤，洗涤，干燥得到黄色固体(354mg,56.85％)；
2)4-(5-溴戊氧基)-4'-氯联苯4-3的制备
4-氯联苯基-4-醇(1.0g,4.8864mmol)溶于10mL乙腈溶液，室温下加入1,5-二溴戊烷(1.685g,7.3296mmol)，搅拌下加入碳酸钾(1.6858g,12.2160mmol)9小时，反应完毕，过滤，干燥，柱层析分离得到白色固体4-(5-溴戊氧基)-4'-氯联苯(1.4346g,收率：83.01％)；
3)(Z)-2-(5-(4'-氯联苯-4-氧基)戊硫)-4-(4-甲氧基苯基亚甲基)-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5(4H)-酮的制备：
将4-(5-溴戊氧基)-4'-氯联苯4-3(163.6mg,0.0.4625mmol)，(Z)-5-(4-甲氧基苯基亚甲基)-3-(吡啶-4-基)-2-硫代咪唑啉-4-酮3-3(120mg,0.7109mmol)溶于5mL无水乙腈，加入无水碳酸钾(133mg,0.9635mmol)，在温度为80℃条件下微波回流2h，过滤，减压浓缩，柱层析分离得到(Z)-2-(5-(4'-氯联苯-4-氧基)戊硫)-4-(4-甲氧基苯基亚甲基)-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5(4H)-酮(156.5mg,收率：69.52％)。
将上述产物即为(Z)-2-(5-(4'-氯联苯-4-氧基)戊硫)-4-(4-甲氧基苯基亚甲基)-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5(4H)-酮I-3经过1H NMR和HR-MS表征：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.99(s,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.24(d,J＝8.2Hz,2H),6.69(d,J＝8.5Hz,1H),5.73(t,J＝9.0Hz,1H),5.30(t,J＝9.5Hz,1H),4.98(t,J＝9.7Hz,1H),4.86(t,J＝9.6Hz,1H),4.30(dd,J＝12.5,4.6Hz,1H),4.11–3.96(m,1H),3.89–3.72(m,1H),2.87–2.72(m,2H),2.71–2.58(m,2H),2.21–2.04(m,2H),1.98(dd,J＝20.2,9.6Hz,12H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ181.12,170.04,169.63,168.78,168.59,137.78,134.85,133.33,124.56,82.32,72.68,71.56,69.48,67.18,60.57,27.06,24.77,24.71,19.78,19.68,19.57.
HRMS：M+H+：C33H31ClN3O3S理论值：584.1769，实测值：584.1764。
从下面实验中可以看出化合物I对Huh7.5.1cell生长的影响浓度。从而限制下面实验中的浓度范围。
实施例4 MTT法检测上述化合物本身对Huh7.5.1cell生长的影响
实验方法：
1.Huh7.5.1细胞铺板96孔板2个，密度为1*106个/ml。
2.细胞贴壁后，加抗病毒药物，药物分别稀释6个梯度，每个梯度之间稀释10倍加入细胞中，每孔100ul。药物原液浓度分别为I-1(17.6mM)、I-2(16.5mM)、I-3(12.5mM)。
3.加药24h以后收样,用MTT试剂盒(碧云天C0009)检测细胞细胞毒性。
4.计算IC50
化合物I-1：IC50＝0.23mM；化合物I-2：IC50＝0.52mM；I-3：IC50＝0.07mM。
综上所述化合物I对Huh7.5.1cell生长的影响浓度，为后面的生物活性实验题限定了浓度范围。为后面检测化合物对HCV感染病毒感染的细胞的影响中排除化合物对Huh7.5.1cell的影响。
实施例5
上述化合物检测HCV感染的Huh7.5.1细胞内HCV RNA表达水平变化，Western Blot检测HCV-NS3、HCV-core蛋白的表达水平变化。
实验方法：
1.Huh7.5.1细胞铺板6孔板，密度为1*106个/ml。
2.细胞贴壁后，用拷贝数为1*107copies/ml的HCVcc(JFH1)病毒感染细胞24h以后加抗病毒药物，药物浓度分别为I-1(0.044mM)，I-2(0.04mM)，I-3(0.03mM)，以DMSO作为对照。
3.加药24h以后收样,qRT-PCR检测HCV感染的Huh7.5.1细胞内HCV RNA表达水平变化(图2)，Western Blot检测HCV-NS3、HCV-core蛋白的表达水平变化(图1)。
结论化合物I影响HCV-NS3和HCV-core蛋白的表达。可作为潜在的NS3聚合酶抑制剂。
实施例6
检测化合物I对丙肝病毒的EC50的测定：
1.对Huh7.5.1细胞进行传代培养，当细胞在培养瓶中覆盖率达到80-90％时进行传代，待细胞在培养瓶中覆盖率达到100％时进行6孔板细胞铺板。
2.将含有已知拷贝数的HCVcc(JFH1)病毒的培养上清直接接种于处于对数生长期的Huh7.5.1细胞中，培养24h以后加抗病毒药物BQF-3-40。
3.弃上清，将I-2用完全培养基进行稀释，浓度为0.0025mM、0.05mM、0.01mM、0.02mM、0.03mM、0.04mM、0.05mM加至细胞。
4.加药24h以后收样，使用达安公司的HCV核酸定量检测试剂盒利用qRT-PCR按照厂家说明书检测HCV的RNA拷贝数变化。
5.利用Graphpad Prism8软件计算EC50，得出I-2的EC50＝10μM。
其它未详细说明的部分均为现有技术。尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (9)

1.一种具有抗病毒活性的咪唑啉酮，其特征在于：它的结构式为：
Figure FDA0003873680200000011
其中，Ar＝Ph或4-CH3O-Ph；
R1＝4-吡啶基；
Figure FDA0003873680200000012
2.根据权利要求1所述具有抗病毒活性的咪唑啉酮，其特征在于：它的结构式为：
Figure FDA0003873680200000013
或者，
Figure FDA0003873680200000021
或者，
Figure FDA0003873680200000022
3.一种权利要求1所述具有抗病毒活性的咪唑啉酮的合成方法，其特征在于：合成如下如示：
Figure FDA0003873680200000023
反应条件：1)回流；2)K2CO3，回流；3)K2CO3，回流
其中，Ar＝Ph、4-CH3O-Ph；R1＝4-吡啶基；
Figure FDA0003873680200000031
合成步骤为：
a.将化合物1和化合物2溶于有机溶剂中，在温度为60～80℃条件下加热回流14小时反应完全，析出、过滤洗涤干燥溶于有机溶剂中，得到化合物3；
b.将化合物5和取代苯酚6溶于有机溶剂中，在碱性条件下反应，加热回流反应，经过过滤和干燥，减压浓缩，柱层析分离得到化合物4；
c.将化合物3和化合物4溶于有机溶剂中，在碱性条件下，在温度为60～80℃条件下回流4～6h，过滤，减压浓缩，柱层析分离得到化合物Ⅰ，即为具有抗病毒活性的咪唑啉酮(I)。
4.根据权利要求3所述具有抗病毒活性的咪唑啉酮的合成方法，其特征在于：所述步骤a中，化合物1和化合物2的摩尔比为1:1～1.5。
5.根据权利要求3或4所述具有抗病毒活性的咪唑啉酮的合成方法，其特征在于：所述步骤a中，加热温度为60～80℃，回流反应时间为13～15h。
6.根据权利要求3所述具有抗病毒活性的咪唑啉酮的合成方法，其特征在于：所述步骤b中，化合物5和取代苯酚的摩尔比为1:1～1.5；碱性条件下的pH值为9～10，反应时间为10～15h。
7.根据权利要求3所述具有抗病毒活性的咪唑啉酮的合成方法，其特征在于：所述步骤c中，化合物3和化合物4的摩尔比为1:1.1～1.5。
8.一种权利要求1所述咪唑啉酮在制备抗丙肝病毒药物中的应用。
9.一种权利要求1所述咪唑啉酮在制备抗丙肝病药物中的应用。
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HIV-1 and HSV-1 virus activities of some new polycyclic nucleoside pyrene candidates;Nagy M. Khalifa 等;《International Journal of Biological Macromolecules》;20121120;全文 *

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