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CN111704615A - 咪唑并[1,5-A]吡嗪衍生物作为PI3Kδ抑制剂 - Google Patents

咪唑并[1,5-A]吡嗪衍生物作为PI3Kδ抑制剂 Download PDF

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CN111704615A CN202010273331.8A CN202010273331A CN111704615A CN 111704615 A CN111704615 A CN 111704615A CN 202010273331 A CN202010273331 A CN 202010273331A CN 111704615 A CN111704615 A CN 111704615A
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Abstract

本发明公开了咪唑并[1,5‑A]吡嗪衍生物作为PI3Kδ抑制剂；具体地公开了式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及包含式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物。还公开了通过使用本文公开的化合物治疗PI3Kδ相关病症或疾病的方法。

Description

咪唑并[1,5-A]吡嗪衍生物作为PI3Kδ抑制剂
本发明申请是基于申请日为2018年9月7日，申请号为201880057835.7(国际申请号为PCT/CN2018/104559)，发明名称为“咪唑并[1,5-A]吡嗪衍生物作为PI3Kδ抑制剂”的专利申请的分案申请。
技术领域
本文公开了咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及包含咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文还公开了使用本文公开的咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐治疗PI3K相关病症(特别是PI3Kδ相关病症)的方法。本文还公开了用于治疗PI3K相关病症(特别是PI3Kδ相关病症)的咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
发明背景
磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)是参与各种主要细胞功能(包括细胞生长、增殖、分化、运动、存活、代谢和细胞内运输)的酶家族[Vanhaesebroeck,B.,L.Stephens,and P.Hawkins,PI3K signalling:the path to discovery and understanding.Nat RevMol Cell Biol,2012.13(3):p.195-203.]。它们是能够磷酸化磷脂酰肌醇的激酶[Whitman,M.,et al.,Type I phosphatidylinositol kinase makes a novel inositolphospholipid,phosphatidylinositol-3-phosphate.Nature,1988.332(6165):p.644-6.；Auger,K.R.,et al.,PDGF-dependent tyrosine phosphorylation stimulatesproduction of novel polyphosphoinositides in intact cells.Cell,1989.57(1):p.167-75.]。磷酸化的磷脂酰肌醇称为磷酸肌醇，它在信号转导和膜运输中发挥重要作用[Martin,T.F.,Phosphoinositide lipids as signaling molecules:common themes forsignal transduction,cytoskeletal regulation,and membrane trafficking.Annu RevCell Dev Biol,1998.14:p.231-64.]。
PI3K家族根据结构、调节和底物特异性分为三类(I、II和III)[Vanhaesebroeck,B.,et al.,The emerging mechanisms of isoform-specific PI3K signalling.Nat RevMol Cell Biol,2010.11(5):p.329-41.]。根据序列相似性将I类PI3K进一步分为IA类和IB类。IA类PI3K包含三种密切相关的激酶：PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ，它们作为由催化亚基(p110α、p110β或p110δ)和调节亚基(p85)组成的异二聚体存在[Yu,J.,et al.,Regulation ofthe p85/p110phosphatidylinositol 3'-kinase:stabilization and inhibition ofthe p110alpha catalytic subunit by the p85 regulatory subunit.Mol Cell Biol,1998.18(3):p.1379-87.；Carpenter,C.L.,et al.,Phosphoinositide 3-kinase isactivated by phosphopeptides that bind to the SH2 domains of the 85-kDasubunit.J Biol Chem,1993.268(13):p.9478-83.；Zhang,X.,et al.,Structure oflipid kinase p110beta/p85beta elucidates an unusual SH2-domain-mediatedinhibitory mechanism.Mol Cell,2011.41(5):p.567-78.；Burke,J.E.,et al.,Dynamicsof the phosphoinositide 3-kinase p110delta interaction with p85alpha andmembranes reveals aspects of regulation distinct from p110alpha.Structure,2011.19(8):p.1127-37.]。IB类PI3K仅包括PI3Kγ，其由可与p101[Stephens,L.R.,etal.,The G beta gamma sensitivity of a PI3K is dependent upon a tightlyassociated adaptor,p101.Cell,1997.89(1):p.105-14.；Brock,C.,et al.,Roles of Gbeta gamma in membrane recruitment and activation of p110 gamma/p101phosphoinositide3-kinase gamma.J Cell Biol,2003.160(1):p.89-99.]或p84[Suire,S.,et al.,p84,a new Gbetagamma-activated regulatory subunit of the type IBphosphoinositide3-kinase p110gamma.Curr Biol,2005.15(6):p.566-70.]调节亚基缔合的p110γ[Stoyanov,B.,et al.,Cloning and characterization of a G protein-activated human phosphoinositide-3kinase.Science,1995.269(5224):p.690-3.]催化亚基构成。PI3Kα和PI3Kδ响应于通常通过受体酪氨酸激酶(RTK)的信号传导[Inukai,K.,etal.,Five isoforms of the phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunitexhibit different associations with receptor tyrosine kinases and theirtyrosine phosphorylations.FEBS Lett,2001.490(1-2):p.32-8.]，而PI3Kγ通过G蛋白偶联受体(GPCR)传导信号[Stoyanov,B.,et al.,Cloning and characterization of a Gprotein-activated human phosphoinositide-3kinase.Science,1995.269(5224):p.690-3.；Maier,U.,A.Babich,and B.Nurnberg,Roles of non-catalytic subunits ingbetagamma-induced activation of class Iphosphoinositide 3-kinase isoformsbeta and gamma.J Biol Chem,1999.274(41):p.29311-7.]，且PI3Kβ通过上述两者传导信号[Kurosu,H.,et al.,Heterodimeric phosphoinositide 3-kinase consisting of p85and p110beta is synergistically activated by the betagamma subunits of Gproteins and phosphotyrosyl peptide.J Biol Chem,1997.272(39):p.24252-6.]。PI3Kα和PI3Kβ同种型的表达普遍存在，而PI3Kδ和PI3Kγ的表达模式似乎更受限制，这两种同种型主要在白细胞中发现[Kok,K.,B.Geering,and B.Vanhaesebroeck,Regulation ofphosphoinositide 3-kinase expression in health and disease.Trends BiochemSci,2009.34(3):p.115-27.]。
PI3Kδ的相对受限的表达模式以及在小鼠研究(其中PI3Kδ是遗传失活的或过度激活的或药理学失活的)中积累的数据表明该同种型在适应性免疫系统中发挥主要作用[Lucas,C.L.,et al.,PI3Kdelta and primary immunodeficiencies.Nat Rev Immunol,2016.]。在小鼠中，在B细胞中PI3Kδ的功能丧失损害T细胞非依赖性抗体应答，但对类别转换重组(CSR)和体细胞高度突变(SHM)[Rolf,J.,et al.,Phosphoinositide 3-kinaseactivity in T cellsregulates the magnitude of the germinal center reaction.JImmunol,2010.185(7):p.4042-52.]没有影响，这两者对于抗体成熟和多样性都是必需的[Stavnezer,J.,J.E.Guikema,and C.E.Schrader,Mechanism and regulation of classswitch recombination.Annu Rev Immunol,2008.26:p.261-92.；Li,Z.,et al.,Thegeneration of antibody diversity through somatic hypermutation and classswitch recombination.Genes Dev,2004.18(1):p.1-11.]；而成熟B细胞中PI3Kδ的过度激活干扰CSR和SHM，并抑制抗原特异性B细胞群的增殖[Janas,M.L.,et al.,The effect ofdeleting p110delta on the phenotype and function of PTEN-deficient B cells.JImmunol,2008.180(2):p.739-46.；Omori,S.A.,et al.,Regulation of class-switchrecombination and plasma cell differentiation by phosphatidylinositol 3-kinase signaling.Immunity,2006.25(4):p.545-57.；Sander,S.,et al.,PI3 Kinaseand FOXO1 Transcription Factor Activity Differentially Control B Cells in theGerminal Center Light and Dark Zones.Immunity,2015.43(6):p.1075-86.]。此外，PI3Kδ也是恶性B细胞的关键信号转导组分，这使其成为B细胞恶性肿瘤的有吸引力的药物靶标[Wei,M.,et al.,Targeting PI3Kdelta:emerging therapy for chroniclymphocytic leukemia and beyond.Med Res Rev,2015.35(4):p.720-52.]。
同时，PI3Kδ是初始T细胞向T辅助细胞分化所必需的，该T辅助细胞包括TFH(滤泡辅助细胞)[Rolf,J.,et al.,Phosphoinositide 3-kinase activity in T cellsregulates the magnitude of the germinal center reaction.J Immunol,2010.185(7):p.4042-52.]、TH1、TH2和TH17[Okkenhaug,K.,et al.,The p110delta isoform ofphosphoinositide 3-kinase controls clonal expansion and differentiation of Thcells.J Immunol,2006.177(8):p.5122-8.；Soond,D.R.,et al.,PI3K p110deltaregulates T-cell cytokine production during primary and secondary immuneresponses in mice and humans.Blood,2010.115(11):p.2203-13.；Kurebayashi,Y.,etal.,PI3K-Akt-mTORC1-S6K1/2axis controls Th17differentiation by regulatingGfi1 expression and nuclear translocation of RORgamma.Cell Rep,2012.1(4):p.360-73.]。对TFH发育的干扰导致B细胞中T细胞依赖性CSR和SHM的严重减弱[Rolf,J.,etal.,Phosphoinositide 3-kinase activity in T cells regulates the magnitude ofthe germinal center reaction.J Immunol,2010.185(7):p.4042-52.]，而PI3Kδ缺乏诱导的TH2和TH17细胞的减少可分别对患有哮喘[Nashed,B.F.,et al.,Role of thephosphoinositide 3-kinase p110delta in generation of type 2cytokine responsesand allergic airway inflammation.Eur J Immunol,2007.37(2):p.416-24.]或多发性硬化[Haylock-Jacobs,S.,et al.,PI3Kdelta drives the pathogenesis ofexperimental autoimmune encephalomyelitis by inhibiting effector T cellapoptosis and promoting Th17 differentiation.J Autoimmun,2011.36(3-4):p.278-87.]的小鼠提供保护。PI3Kδ对于Foxp3+T调节性细胞(Treg)的稳态和功能也是必需的[Patton,D.T.,et al.,Cutting edge:the phosphoinositide 3-kinase p110 delta iscritical for the function of CD4+CD25+Foxp3+regulatory T cells.J Immunol,2006.177(10):p.6598-602.]。PI3Kδ缺陷型小鼠由于Treg功能降低而发生结肠炎[Patton,D.T.,et al.,Cutting edge:the phosphoinositide 3-kinase p110 delta is criticalfor the function of CD4+CD25+Foxp3+regulatory T cells.J Immunol,2006.177(10):p.6598-602.]，但对肿瘤的免疫应答增加[Ali,K.,et al.,Inactivation of PI(3)Kp110delta breaks regulatory T-cell-mediated immune tolerance tocancer.Nature,2014.510(7505):p.407-11.]。PI3Kδ还有助于CD8+T细胞重编程为完全激活的效应细胞，但它不是该重编程必需的[Pearce,V.Q.,et al.,PI3Kdelta Regulatesthe Magnitude of CD8+T Cell Responses after Challenge with Listeriamonocytogenes.J Immunol,2015.195(7):p.3206-17.；Gracias,D.T.,et al.,Phosphatidylinositol 3-Kinase p110delta Isoform Regulates CD8+T CellResponses during Acute Viral and Intracellular Bacterial Infections.JImmunol,2016.196(3):p.1186-98.]。相反，记忆CD8+T细胞的生成需要抑制PI3Kδ信号传导[Pearce,V.Q.,et al.,PI3Kdelta Regulates the Magnitude of CD8+T Cell Responsesafter Challenge with Listeria monocytogenes.J Immunol,2015.195(7):p.3206-17.]。
PI3Kδ突变，即功能获得(GOF)和功能丧失(LOF)，均可以诱导人的原发性免疫缺陷[Lucas,C.L.,et al.,PI3Kdelta and primary immunodeficiencies.Nat Rev Immunol,2016.]。缺乏PI3Kδ功能的患者表现出复发性感染和严重的B细胞淋巴细胞减少[Conley,M.E.,et al.,Agammaglobulinemia and absent B lineage cells in a patientlacking the p85alpha subunit of PI3K.J Exp Med,2012.209(3):p.463-70.；Conley,M.E.,et al.,Agammaglobulinemia and absent B lineage cells in a patientlacking the p85alpha subunit of PI3K.J Exp Med,2012.209(3):p.463-70.]，而PI3Kδ基因中的GOF突变可引起联合免疫缺陷综合征，其称为激活的PI3Kδ综合征(APDS)[Angulo,I.,et al.,Phosphoinositide3-kinase delta gene mutation predisposes torespiratory infection and airway damage.Science,2013.342(6160):p.866-71.；Lucas,C.L.,et al.,Dominant-activating germline mutations in the gene encodingthe PI(3)K catalytic subunit p110delta result in T cell senescence and humanimmunodeficiency.Nat Immunol,2014.15(1):p.88-97.；Deau,M.C.,et al.,A humanimmunodeficiency caused by mutations in the PIK3R1 gene.J Clin Invest,2015.125(4):p.1764-5.；Lucas,C.L.,et al.,Heterozygous splice mutation inPIK3R1 causes human immunodeficiency with lymphoproliferation due to dominantactivation of PI3K.J Exp Med,2014.211(13):p.2537-47.]。APDS患者的特征是衰老的T细胞、淋巴结病和频繁的感染[Elgizouli,M.,et al.,Activating PI3Kdelta mutationsin a cohort of 669patients with primary immunodeficiency.Clin Exp Immunol,2016.183(2):p.221-9.；Elkaim,E.,et al.,Clinical and immunologic phenotypeassociated with activated phosphoinositide3-kinase delta syndrome 2:A cohortstudy.J Allergy Clin Immunol,2016.138(1):p.210-218e9.；Coulter,T.I.,et al.,Clinical spectrum and features of activated phosphoinositide 3-kinase deltasyndrome:A large patient cohort study.J Allergy Clin Immunol,2016.]。
由于PI3Kδ在适应性免疫应答中特异的和关键的功能，PI3Kδ的抑制剂正在开发用于治疗自身免疫(如多发性硬化、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和银屑病)和炎性病症(如哮喘和慢性阻塞性肺病)、血液肿瘤和实体瘤以及APDS[Lucas,C.L.,et al.,PI3Kdeltaand primary immunodeficiencies.Nat Rev Immunol,2016.；Stark,A.K.,et al.,PI3Kinhibitors in inflammation,autoimmunity and cancer.Curr Opin Pharmacol,2015.23:p.82-91.]。艾代拉利司(Idelalisib)是2014年批准用于治疗B细胞恶性肿瘤的首个PI3Kδ抑制剂[Yang,Q.,et al.,Idelalisib:First-in-Class PI3K Delta Inhibitorfor the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia,Small Lymphocytic Leukemia,and Follicular Lymphoma.Clin Cancer Res,2015.21(7):p.1537-42.]。除艾代拉利司外，至少9种δ-特异性和5种δγ、δβ或δα-双重抑制剂处于临床开发阶段[Wei,M.,et al.,Targeting PI3Kdelta:emerging therapy for chronic lymphocytic leukemia andbeyond.Med Res Rev,2015.35(4):p.720-52.]。其中，δγ-双重抑制剂duvelisib(NCT02004522)和δ-特异性抑制剂TGR-1202(NCT02612311)正在III期临床试验中进行评估。
最近，注意到艾代拉利司和duvelisib均存在增加肺部感染的风险[Okkenhaug,K.,M.Graupera,and B.Vanhaesebroeck,Targeting PI3K in Cancer:Impact on TumorCells,Their Protective Stroma,Angiogenesis,and Immunotherapy.Cancer Discov,2016.6(10):p.1090-1105.]，推测这与其对PI3Kγ的选择性相对较低有关[Ruckle,T.,M.K.Schwarz,and C.Rommel,PI3Kgamma inhibition:towards an'aspirin of the 21stcentury'？Nat Rev Drug Discov,2006.5(11):p.903-18.]。PI3Kγ对免疫细胞趋化性很重要[Hawkins,P.T.and L.R.Stephens,PI3K signalling in inflammation.BiochimBiophys Acta,2015.1851(6):p.882-97.]，并且在先天免疫系统中发挥主要作用[Ruckle,T.,M.K.Schwarz,and C.Rommel,PI3Kgamma inhibition:towards an'aspirin of the21st century'？Nat Rev Drug Discov,2006.5(11):p.903-18.]。PI3Kγ敲除小鼠显示出对肺炎球菌感染的易感性增加[Maus,U.A.,et al.,Importance of phosphoinositide 3-kinase gamma in the host defense against pneumococcalinfection.Am J RespirCrit Care Med,2007.175(9):p.958-66.]。它还与PI3Kδ协同作用，用于多种免疫监视过程，包括嗜中性粒细胞募集[Liu,L.,et al.,Leukocyte PI3Kgamma and PI3Kdelta havetemporally distinct roles for leukocyte recruitment in vivo.Blood,2007.110(4):p.1191-8.]和T细胞发育[Webb,L.M.,et al.,Cutting edge:T cell developmentrequires the combined activities of the p110gamma and p110delta catalyticisoforms of phosphatidylinositol 3-kinase.J Immunol,2005.175(5):p.2783-7.]。小鼠中PI3Kδ和PI3Kγ的同时遗传失活导致比各个同种型单独缺乏的小鼠[Swat,W.,et al.,Essential role of PI3Kdelta and PI3Kgamma in thymocyte survival.Blood,2006.107(6):p.2415-22.]中更严重的胸腺细胞发育和多器官炎症的损害[Ji,H.,et al.,Inactivation of PI3Kgamma and PI3Kdelta distorts T-cell development andcauses multiple organ inflammation.Blood,2007.110(8):p.2940-7.]。
因此，需要对PI3Kα、β和γ具有更高选择性的PI3Kδ抑制剂，因为期望选择性PI3Kδ抑制剂具有改善的安全性，并且将为APDS、自身免疫和炎性病症以及癌症(例如，胶质母细胞瘤)提供新的治疗选择。
发明概述
本文公开的化合物、组合物和方法满足了上述需要。
本文公开了式(I)的化合物，
Figure BDA0002443903790000071
或其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中：
R1是-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是氢或C1-6烷基；
R2是氢、F、Cl、Br、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(＝NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14或-NR12SO2R13；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R11a取代；
R3和R4可以相同或不同，它们各自独立地是氢、-C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R5和R6可以相同或不同，它们各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(＝NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14或-NR12SO2R13；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R11b取代；
R7、R8和R10可以相同或不同，它们各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(＝NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14或-NR12SO2R13；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R11c取代；
R9是-CN、-NO2、-OR12、-SO2R12、-SO2NR12R13、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(＝NR12)NR13R14、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14或-NR12SO2R13；
R11a、R11b和R11c可以相同或不同，它们各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、氧代、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(＝NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14或-NR12SO2R13；并且
R12、R13和R14可以相同或不同，它们各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R15取代；
可替代地，(R12和R13)或(R13和R14)或(R12和R14)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元饱和的、部分或完全不饱和的环，该环包含独立地选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的0、1或2个另外的杂原子，并且所述环任选地被至少一个取代基R15取代；
R15在其每次出现时独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、氧代、-OR16、-SO2R16、-COR16、-CO2R16、-CONR16R17、-C(＝NR16)NR17R18、-NR16R17、-C1-6烷基-NR16R17、-NR16COR17、-NR16CONR17R18、-NR16CO2R17、-NR16SONR17R18、-NR16SO2NR17R18或–NR16SO2R17，其中所述C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被卤素、R19、-OR19、-COR19、-SO2R19或-CO2R19取代；
其中R16、R17或R18中的每一个独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(R16和R17)或(R16和R18)或(R17和R18)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元饱和的、部分或完全不饱和的环，该环包含独立地选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的0、1或2个另外的杂原子，并且所述环任选地被至少一个取代基R19取代；并且
其中R19独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基或卤代C2-6炔基取代；并且其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基或卤代C2-6炔基各自任选地被环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代。
本文还公开了药物组合物，其包含治疗有效量的本文公开的式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
本文公开的式(I)的化合物可用作PI3K抑制剂，特别是PI3Kδ抑制剂。因此，本文公开的式(I)的化合物可用于治疗或预防受试者中的特发性血小板减少性紫癜(ITP)、自身免疫性溶血性贫血、血管炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、天疱疮、膜性肾病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、毛细胞白血病、套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、结外边缘区淋巴瘤、激活B细胞样(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤或生发中心B细胞(GCB)弥漫性大B细胞淋巴瘤。因此，本文公开了使用式(I)的化合物治疗上述各种病症或疾病的组合物和方法，并且本文还公开了式(I)的化合物在制造用于治疗上述各种病症或疾病的药物中的用途。
发明详述
在第一方面，本文公开了式(I)的化合物，
Figure BDA0002443903790000101
或其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中：
R1是-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是氢或C1-6烷基；
R2是氢、F、Cl、Br、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(＝NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14或-NR12SO2R13；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R11a取代；
R3和R4可以相同或不同，它们各自独立地是氢、-C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R5和R6可以相同或不同，它们各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(＝NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14或-NR12SO2R13；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R11b取代；
R7、R8和R10可以相同或不同，它们各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(＝NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14或-NR12SO2R13；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R11c取代；
R9是-CN、-NO2、-OR12、-SO2R12、-SO2NR12R13、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(＝NR12)NR13R14、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14或-NR12SO2R13；
R11a、R11b和R11c可以相同或不同，它们各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、氧代、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(＝NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14或-NR12SO2R13；并且
R12、R13和R14可以相同或不同，它们各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R15取代；
可替代地，(R12和R13)或(R13和R14)或(R12和R14)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元饱和的、部分或完全不饱和的环，该环包含独立地选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的0、1或2个另外的杂原子，并且所述环任选地被至少一个取代基R15取代；
R15在其每次出现时独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、氧代、-OR16、-SO2R16、-COR16、-CO2R16、-CONR16R17、-C(＝NR16)NR17R18、-NR16R17、-C1-6烷基-NR16R17、-NR16COR17、-NR16CONR17R18、-NR16CO2R17、-NR16SONR17R18、-NR16SO2NR17R18或–NR16SO2R17，其中所述C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被卤素、R19、-OR19、-COR19、-SO2R19或-CO2R19取代；
其中R16、R17或R18中的每一个独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(R16和R17)或(R16和R18)或(R17和R18)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元饱和的、部分或完全不饱和的环，该环包含独立地选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的0、1或2个另外的杂原子，并且所述环任选地被至少一个取代基R19取代；并且
其中R19独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基或卤代C2-6炔基取代；并且其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基或卤代C2-6炔基各自任选地被环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代。在第一方面的实施方案中，R1是-NH2。
在第一方面的实施方案中，R2独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、C3-6环烷基或C6-10芳基，并且其中-C1-6烷基、C3-6环烷基和C6-10芳基各自独立地任选被至少一个取代基R11a取代；优选地，R2是C1-6烷基；更优选地，R2是C1-3烷基；甚至更优选地，R2是甲基。
在第一方面的实施方案中，R3和R4各自独立地是氢或-C1-6烷基。在第一方面的另一个实施方案中，R3是氢，并且R4是-C1-6烷基；优选地，R3是氢，并且R4是-C1-3烷基；更优选地，R3是氢，并且R4是甲基。
在第一方面的实施方案中，R5和R6可以相同或不同，它们各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R11b取代，其中R11b是卤素。在优选的实施方案中，R5和R6各自独立地是氢、卤素或-C1-6烷基；在另一个优选的实施方案中，R5和R6都是氢。
在第一方面的实施方案中，R7、R8和R10可以相同或不同，它们各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR12；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R11c取代，其中R11c是卤素。在优选的实施方案中，R7和R8各自独立地是氢、卤素或-C1-6烷基，并且R10是-OR12。在更优选的实施方案中，R7和R8各自独立地是卤素，并且R10是C1-6烷氧基。在甚至更优选的实施方案中，R7是Cl，R8是F，并且R10是异丙氧基。
在第一方面的实施方案中，R9是-CONR12R13，其中R12和R13如式(I)中所定义。
在优选的实施方案中，R9是-CONR12R13，其中R12和R13各自是氢或任选地被至少一个取代基R15取代的C1-6烷基。更优选地，R12和R13各自是氢或甲基、乙基、正丙基或异丙基，该甲基、乙基、正丙基或异丙基各自任选地被至少一个取代基R15取代。在该实施方案中，R15优选地是氢、环烷基、芳基、杂环基、-OR16或-NR16R17，其中R16和R17如式(I)中所定义，并且其中所述环烷基、芳基或杂环基各自独立地任选被卤素、R19、-OR19、-COR19、-SO2R19或-CO2R19取代，其中R19如式(I)中所定义。
在优选的实施方案中，R9是-CONR12R13，其中R12和R13各自是氢或任选被一个取代基R15取代的C1-6烷基，R15是任选地被卤素、R19、-OR19、-COR19、-SO2R19或-CO2R19取代的杂环基，其中R19如式(I)中所定义。更优选地，R12是氢，且R13是任选地被一个取代基R15取代的C1-6烷基，R15是任选地被卤素、R19、-OR19、-COR19、-SO2R19或-CO2R19取代的杂环基，其中R19如式(I)中所定义。甚至更优选地，杂环基是包含一个氮杂原子的4、5、6、7或8元饱和单环或包含一个氮原子和选自-NH、-O-、-S-、-SO-或–SO2-的1个另外的杂原子的5、6、7或8元饱和单环，所述饱和单环任选地被卤素、R19、-OR19、-COR19、-SO2R19或-CO2R19取代，其中R19如式(I)中所定义。进一步甚至更优选地，杂环基是哌啶基(例如，哌啶-1-基或哌啶-4-基)或哌嗪基(例如，哌嗪-1-基)，该哌啶基或哌嗪基任选地被卤素、R19、-OR19、-COR19、-SO2R19或-CO2R19取代，其中R19如式(I)中所定义。甚至更优选地，杂环基是任选地被卤素或C1-6烷基(例如甲基)取代的哌啶基或哌嗪基。进一步甚至更优选地，R12是氢，R13是乙基，并且R15是4-甲基哌嗪-1-基。具体地，R9是
Figure BDA0002443903790000131
Figure BDA0002443903790000132
Figure BDA0002443903790000141
在优选的实施方案中，R9是-CONR12R13，其中R12是氢，并且R13是任选地被至少一个取代基R15取代的环烷基。更优选地，R13是任选地被至少一个取代基R15取代的C3-C8环烷基。甚至更优选地，R13是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们各自任选地被至少一个取代基R15取代。在该实施方案中，R15优选地是-OR16或-CO2R16，或任选地被-OR19取代的-C1-6烷基，其中R16和R19如式(I)中所定义。具体地，R9选自
Figure BDA0002443903790000142
Figure BDA0002443903790000151
在优选的实施方案中，R9是-CONR12R13，其中R12是氢，并且R13是包含选自O、NH、S、SO或SO2的1或2或3个杂原子的5至8元杂环基，该5至8元杂环基任选地被至少一个取代基R15取代。更优选地，R13是包含选自O或NH的1或2个杂原子的6元杂环基，该6元杂环基任选地被至少一个取代基R15取代。甚至更优选地，R13是四氢呋喃基或四氢吡喃基，它们各自任选地被至少一个取代基R15取代。在该实施方案中，R15优选地是卤素或-C1-6烷基。具体地，R9是
Figure BDA0002443903790000152
在优选的实施方案中，R9是-CONR12R13，其中R12是氢，并且R13是选自苯基和萘基的芳基，该芳基任选地被至少一个取代基R15取代。在该实施方案中，R15优选地是卤素、-C1-6烷基、-OR16，或任选地被卤素、R19或-OR19取代的杂环基，其中R16和R19如式(I)中所定义。具体地，R9选自
Figure BDA0002443903790000153
Figure BDA0002443903790000154
在优选的实施方案中，R9是-CONR12R13，其中R12和R13与它们所附接的氮原子一起形成3至12元饱和的、部分或完全不饱和的环，该环包含独立地选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的0、1或2个另外的杂原子，并且所述环任选地被至少一个取代基R15取代。
更优选地，R9是-CONR12R13，其中R12和R13与它们所附接的氮原子一起形成包含0个另外的杂原子的4或5或6或7或8元饱和单环，并且所述环任选地被至少一个取代基R15取代。具体地，R12和R13与它们所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基或氮杂环庚烷基环，优选地形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环。在该实施方案中，R15优选地是卤素、-OR16、-CO2R16或任选地被-OR19取代的-C1-6烷基，其中R16和R19如式(I)中所定义。
更优选地，R9是-CONR12R13，其中R12和R13与它们所附接的氮原子一起形成5、6、7或8元饱和单环，该饱和单环包含选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的1个另外的杂原子，并且所述环任选地被至少一个取代基R15取代。甚至更优选地，R12和R13与它们所附接的氮原子一起形成吗啉基或哌嗪基环，该吗啉基或哌嗪基环中的每一个任选地被至少一个取代基R15取代。在该实施方案中，R15优选地是氢、卤素、-C1-6烷基或环烷基，其中所述C1-6烷基或环烷基各自独立地任选被卤素、R19、-OR19、-COR19或-CO2R19取代，其中R19如式(I)中所定义。
更优选地，R9是-CONR12R13，其中R12和R13与它们所附接的氮原子一起形成7至12元(例如，7元、8元、9元、10元)饱和双环，该饱和双环包含选自-N、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的0或1或2个杂原子，并且所述环任选地被至少一个取代基R15取代。甚至更优选地，R12和R13与它们所附接的氮原子一起形成双环桥接环或螺环，该双环桥接环或螺环包含选自-N、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的0或1或2个另外的杂原子，并且任选地被至少一个取代基R15取代。双环桥接环或螺环的例子包括但不限于
Figure BDA0002443903790000161
Figure BDA0002443903790000162
例如，R9选自
Figure BDA0002443903790000163
Figure BDA0002443903790000171
在第一方面的实施方案中，R10是甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。优选地，R10是异丙氧基。
在第一方面的实施方案中，其中当R3和R4不同时，R3和R4所附接的碳原子处于(S)-构型。
在第一方面的实施方案中，本文公开了选自以下各项的化合物：
Figure BDA0002443903790000172
Figure BDA0002443903790000181
Figure BDA0002443903790000191
Figure BDA0002443903790000201
Figure BDA0002443903790000211
Figure BDA0002443903790000221
Figure BDA0002443903790000231
或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在第一方面的实施方案中，本文公开了选自以下各项的化合物：
Figure BDA0002443903790000232
Figure BDA0002443903790000241
Figure BDA0002443903790000251
Figure BDA0002443903790000261
Figure BDA0002443903790000271
Figure BDA0002443903790000281
或其药学上可接受的盐。
本文公开的化合物是针对PI3Kδ的有效抑制剂。特别地，已发现本文公开的化合物是针对PI3Kδ相对于PI3Kα、β和/或γ的选择性抑制剂。更特别地，相对于PI3Kα、β和γ中的每一种，本文公开的化合物对PI3Kδ显示出更好的选择性。除上述选择性外，本文公开的化合物还显示出良好的药代动力学特征。例如，本文公开的化合物73显示出意料之外的长半衰期。
在第二方面，本文公开了药物组合物，其包含治疗有效量的本文公开的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
在第三方面，本文公开了通过使用本文公开的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐治疗或预防以下病症或疾病的方法，该病症或疾病对PI3Kδ活性的抑制有反应；本文公开的化合物在制造用于治疗或预防对PI3Kδ活性的抑制有反应的病症或疾病的药物中的用途；以及本文公开的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防对PI3Kδ活性的抑制有反应的病症或疾病，其中该病症或疾病是炎性病症、自身免疫疾病或癌症。在一些实施方案中，该病症或疾病选自：特发性血小板减少性紫癜(ITP)、自身免疫性溶血性贫血、血管炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、天疱疮、膜性肾病、急性淋巴细胞溶血性(ALL)、急性粒细胞白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性粒细胞白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、毛细胞白血病、套细胞淋巴瘤(MCL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、结外边缘区淋巴瘤、激活B细胞样(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、或生发中心B细胞(GCB)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)滤泡性淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(WM)、胰腺癌、膀胱癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈癌、黑色素瘤、神经内分泌癌、CNS癌、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、类风湿性关节炎(RA)、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化(MS)、干燥综合征(Sjoegren's syndrome)、自身免疫性溶血性贫血、哮喘、多发性硬化、银屑病、慢性阻塞性肺病或狼疮。
定义
以下术语在整个说明书中具有指示的含义：
如本文(包括所附权利要求书)所使用的，除非上下文另外清楚地指示，否则单数形式的词语例如“一个”、“一种”和“该”包括它们对应的复数指示物。
除非上下文另外清楚地指示，否则术语“或”用于意指术语“和/或”，并且可与术语“和/或”互换使用。
本文的术语“烷基”是指选自直链饱和烃基和支链饱和烃基的烃基，其包含1至18个(如1至12个，进一步如1至10个，更进一步如1至8个或1至6个或1至4个)碳原子。含有1至6个碳原子的烷基(即C1-6烷基)的例子包括但不限于甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
本文的术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
本文的术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被一个或多个卤素原子(如氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I))替代的烷基。卤代烷基的例子包括卤代C1-8烷基、卤代C1-6烷基或卤代C1-4烷基，但不限于-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CCl2、CF3等。
本文的术语“烯基”是指选自直链烃基和支链烃基的烃基，其包含至少一个C＝C双键和2至18个(如2至8个，进一步如2至6个)碳原子。烯基的例子例如C2-6烯基包括但不限于乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。
本文的术语“炔基”是指选自直链烃基和支链烃基的烃基，其含有至少一个C≡C三键和2至18个(如2至8个，进一步如2至6个)碳原子。炔基的例子例如C2-6炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
本文中的术语“烷氧基”是指与氧键合的如上定义的烷基，由-O烷基表示。烷氧基的例子例如C1-6烷氧基或C1-4烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。
本文的术语“环烷基”是指选自饱和的和部分不饱和的环状烃基的烃基，其包含单环和多环(例如双环和三环)基团。例如，环烷基可含有3至12个(如3至10个，进一步如3至8个，进一步如3至6个、3至5个或3至4个)碳原子。甚至进一步例如，环烷基可选自含有3至12个(如3至10个，进一步如3至8个，3至6个)碳原子的单环基团。单环环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一基和环十二基。特别地，饱和单环环烷基的例子例如C3-8环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在优选的实施方案中，环烷基是含有3至6个碳原子的单环(缩写为C3-6环烷基)，其包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。双环环烷基的例子包括具有7至12个环原子的那些，其排列成选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]环系的双环，或选自双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷的桥接双环。双环环烷基的其他例子包括排列为选自[5，6]和[6，6]环体系的双环的那些双环环烷基，如
Figure BDA0002443903790000301
其中波浪线表示附接点。环可以是饱和的或具有至少一个双键(即部分不饱和的)，但不是完全共轭的，并且不是芳香族的，因为本文中定义了芳香族。
单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下各项的基团：
a.5和6元碳环芳香环，例如苯基；
b.双环体系，如7至12元双环体系，其中至少一个环是碳环和芳香族的，例如萘基和茚满基；以及
c.三环体系，如10至15元三环体系，其中至少一个环是碳环和芳香族的，例如芴基。
术语“芳香烃环”和“芳基”在本文的公开内容中可互换使用。在一些实施方案中，单环或双环芳香烃环具有5至10个成环碳原子(即，C5-10芳基)。单环或双环芳香烃环的例子包括但不限于苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些实施方案中，芳香烃环是萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯环。在一些实施方案中，芳香烃环是苯环。
本文的术语“杂芳基”是指选自以下项的基团：
a.5、6或7元芳香族单环，其包含至少一个杂原子例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中包含1至3个杂原子，在一些实施方案中包含1至2个杂原子，这些杂原子选自氮(N)、硫(S)和氧(O)(作为一个或多个环原子)，其余的环原子是碳；
b.8至12元双环，其包含至少一个杂原子例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中包含1至3个杂原子，或在其他实施方案中包含1或2个杂原子，这些杂原子选自N、O和S(作为一个或多个环原子)，其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的且芳香族环中存在至少一个杂原子；以及
c.11至14元三环，其包含至少一个杂原子例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中包含1至3个杂原子，或在其他实施方案中包含1或2个杂原子，这些杂原子选自N、O和S(作为一个或多个环原子)，其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的且芳香环中存在至少一个杂原子。
在优选的实施方案中，杂芳基是包含一个氮原子和选自N、O和S的0或1个另外的杂原子的5至6元杂芳基，包括但不限于吡啶基、异噁唑基和噁唑基。
当杂芳基中S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施方案中，杂芳基中S和O原子的总数不大于2。在一些实施方案中，芳香族杂环中S和O原子的总数不大于1。当杂芳基含有多于一个杂原子环成员时，杂原子可以相同或不同。杂芳基的一个或多个环中的氮原子可被氧化形成N-氧化物。
术语“芳香族杂环”和“杂芳基”在本文的公开内容中可互换使用。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环具有5、6、7、8、9或10个成环成员，其中1、2、3或4个杂原子环成员独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)，其余的环成员是碳。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环是包含独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的1或2个杂原子环成员的单环或双环。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环是5至6元杂芳基环，其为单环并且具有独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的1或2个杂原子环成员。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环是8至10元杂芳基环，其为双环并且具有独立地选自氮、硫和氧的1或2个杂原子环成员。
杂芳基或单环或双环芳香族杂环的例子包括但不限于(从指定优先级1的连接位置编号)吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(如噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基(furyl或furanyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、噁二唑基(如1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基(如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基或1,3,4-三唑基)、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并噁唑基(如苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基(如呋咱-2-基、呋咱-3-基)、苯并呋咱基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氢异喹啉。
本文的术语“杂环的”或“杂环”或“杂环基”是指选自3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元单环、双环和三环饱和环和部分不饱和环的环，其包含至少一个碳原子以及至少一个杂原子，如1至4个杂原子，进一步如1至3个杂原子或进一步如1或2个杂原子，这些杂原子选自氮(N)、硫(S)、氧(O)、-SO-或-SO2(作为一个或多个环原子)。
在一些实施方案中，杂环基是具有选自N、O和S的至少一个杂原子的4、5、6、7或8元单环。在一些优选的实施方案中，杂环基是包含一个氮杂原子的4、5、6、7或8元饱和单环。示例性杂环基是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基和氮杂环辛烷基。在其他实施方案中，杂环基是5、6、7或8元饱和单环，其包含一个氮原子和选自-NH、-O-、-S-、-SO-或–SO2-的1个另外的杂原子。示例性的杂环基是吗啉代、吗啉基或哌嗪基环。在一些实施方案中，杂环基是7至12元饱和双环，其包含一个氮原子和选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的0或1或2个另外的杂原子。在一些优选的实施方案中，杂环基是双环桥接环或螺环。
本文的“杂环”还指与5、6和/或7元环烷基、碳环芳族环或杂芳族环稠合的包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环，前提条件是当杂环与碳环芳香环或杂芳族环稠合时，附接点在杂环上，并且当杂环与环烷基稠合时，附接点可以在环烷基上或杂环上。本文的“杂环”还指包含至少一个选自N、O和S的杂原子的脂族螺环，前提条件是附接点在杂环上。环可以是饱和的或具有至少一个双键(即部分不饱和的)。杂环可以被氧代取代。附接点可以是杂环中的碳或杂原子。杂环不是如本文所定义的杂芳基。在一个优选的实施方案中，杂环基是包含一个氮原子和0或1个选自N、O和S的另外的杂原子的5至6元杂环基，包括但不限于吡咯基、二氢吡啶、吗啉代、吗啉基和四氢吡喃基。
杂环的例子包括但不限于(从指定为优先次序1的连接位置开始编号)1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2,5-哌嗪基、吡喃基、吗啉基、吗啉代、2-吗啉基、3-吗啉基、环氧乙烷基、吖丙啶基、环硫乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、1,4-氧硫杂环己烷基(1,4-oxathianyl)、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫氮杂环庚烷基和1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环己烷基(1,4-dithianyl)、1,4-氮硫杂环己烷基(1,4-azathianyl)、氧氮杂卓基(oxazepinyl)、二氮杂卓基(diazepinyl)、硫氮杂卓基(thiazepinyl)、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二硫杂环己烷基(dithianyl)、二硫戊环基(dithiolanyl)、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基和氮杂双环[2.2.2]己基。取代的杂环还包括被一个或多个氧代基部分取代的环系，诸如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代吗啉基和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基。
本文公开的化合物可含有不对称中心，并且因此可以作为对映异构体存在。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们彼此是不可重叠的镜像。当本文公开的化合物具有两个或更多个不对称中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。旨在包括作为基本上纯的拆分对映异构体、其外消旋混合物，以及非对映异构体混合物的所有这些可能的立体异构体。旨在包括本文公开的化合物的所有立体异构体和/或其药学上可接受的盐。除非另外明确提及，否则对一种异构体的提及适用于任何可能的异构体。每当异构体组合物未指明时，则包括所有可能的异构体。
如本文所用，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过35％(诸如不超过30％，进一步诸如不超过25％，甚至进一步诸如不超过20％)的非任何其他立体异构体。在一些实施方案中，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过10％(例如不超过5％，诸如不超过1％)的任何其他立体异构体。
当本文公开的化合物含有烯属双键时，除非另外指明，否则此类双键意在包括E和Z几何异构体。
本文公开的一些化合物可以以不同的氢附接点存在，称为互变异构体。例如，包括羰基-CH2C(O)-基团(酮式)的化合物可以经历互变异构以形成羟基-CH＝C(OH)-基团(烯醇式)。在适用时，也旨在包括单独地酮式和烯醇式以及其混合物。
将反应产物互相分离和/或从起始材料中分离可能是有利的。通过本领域中常用的技术，将每一步或一系列步骤的所需产物分离和/或纯化(在下文中分离)至所需的均质程度。通常，此类分离涉及多相提取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以包括许多方法，包括例如：反相和正相；尺寸排除；离子交换；高、中、低压液相色谱法和装置；小规模分析；模拟移动床(SMB)和制备型薄层或厚层色谱法、以及小规模薄层和快速色谱技术。本领域技术人员将应用最可能实现所需分离的技术。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心的化合物的立体异构体，但它们不是彼此的镜像。通过本领域技术人员熟知的方法，诸如通过色谱法和/或分步结晶，可以基于非对映异构体混合物的物理化学差异将它们分离成其单独的非对映异构体。对映异构体可以通过以下方式来分离：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂如手性醇或莫舍酰氯(Mosher's acid chloride))反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将各自的非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯的对映异构体。也可以使用手性HPLC柱来分离对映异构体。
通过使用诸如用光学活性拆分剂形成非对映异构体的方法拆分外消旋混合物可以获得单一立体异构体(例如基本上纯的对映异构体)[Eliel,E.和Wilen,S.Stereochemistry of Organic化合物s.New York:John Wiley&Sons,Inc.,1994；Lochmuller,C.H.,等人“Chromatographic resolution of enantiomers:Selectivereview.”J.Chromatogr.,113(3)(1975):第283-302页]。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分开和分离，包括：(1)用手性化合物形成离子、非对映异构体盐并通过分级结晶或其他方法分离，(2)用手性衍生剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体，并转化为纯的立体异构体，以及(3)在手性条件下直接分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：Wainer,Irving W.,Ed.Drug Stereochemistry:Analytical Methodsand Pharmacology.New York:Marcel Dekker,Inc.,1993。
“药学上可接受的盐”是指如下所述的盐，该盐在可靠的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激，过敏反应等，并且具有相称的合理的效益/风险比。药学上可接受的盐可以在本文公开的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应或通过使酸性基团与合适的碱反应来单独制备。
此外，如果本文公开的化合物是作为酸加成盐获得，则游离碱可以通过碱化酸盐的溶液获得。相反地，如果产物是游离碱，则可以根据用于从碱性化合物制备酸加成盐的常规程序通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并且用酸处理溶液产生加成盐，诸如药学上可接受的加成盐。本领域的技术人员将认识到可用于在无需过度实验的情况下制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。
如本文所定义，“其药学上可接受的盐”包括至少一种式(I)的化合物的盐和式(I)的化合物的立体异构体的盐，如对映异构体的盐和/或非对映异构体的盐。
当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，术语“给予”(administration，administering)、“治疗”(treating和treatment)意指外源性药剂、治疗剂、诊断剂或组合物与该动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。细胞的治疗涵盖试剂与该细胞的接触，以及试剂与流体的接触，其中该流体与该细胞接触。术语“给予”和“治疗”还意指通过试剂、诊断剂、结合化合物或者通过另一种细胞对例如细胞的体外和离体治疗。本文中的术语“受试者”包括任何生物体，优选地动物、更优选地哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、狗、猫、兔子)且最优选地人。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指活性成分(如化合物)的如下量，当该化合物被给予受试者以治疗疾病或者疾病或病症的至少一种临床症状时该量足以影响对该疾病、病症或症状的这种治疗。“治疗有效量”可随以下各项变化：化合物，疾病、病症和/或疾病或病症的症状，疾病、病症和/或疾病或病症的症状的严重程度，待治疗的受试者的年龄和/或待治疗的受试者的体重。在任何给定的例子中，适当的量对于本领域技术人员来说是清楚的，或者可以通过常规实验来确定。在一些实施方案中，“治疗有效量”是本文公开的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体和/或其至少一种其药学上可接受的盐有效于“治疗”(如上定义)受试者的疾病或病症的量。在组合治疗的情况下，“治疗有效量”是指用于有效治疗疾病、病症或病状的组合对象的总量。
本文公开的术语“至少一个取代基”包括例如1至5个(如1至4个，进一步如1、2或3个)取代基，条件是化合价允许。例如，本文公开的“至少一个取代基R15”包括1至4个(如1至3个，进一步如1或2个)选自本文公开的R15列表的取代基。
包含本文公开的化合物的药物组合物可以经由口服、吸入、直肠、肠胃外或局部给药给予至对其有需要的受试者。对于口服给药，药物组合物可以是常规固体配制品如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊等，液体配制品如水或油悬浮液，或其他液体配制品如糖浆、溶液、悬浮液等；对于肠胃外给药，药物组合物可以是溶液、水溶液、油悬浮液浓缩物、冻干粉末等。优选地，药物组合物的配制品选自片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、鼻喷雾剂或注射剂，更优选片剂或胶囊。药物组合物可以是具有准确剂量的单个单位给药。此外，药物组合物还可包含另外的活性成分。
本文公开的药物组合物的所有配制品可以通过制药领域中的常规方法制备。例如，可以将活性成分与一种或多种赋形剂混合，然后制备所需的配制品。“药学上可接受的赋形剂”是指适用于所需药物配制品的常规药物载体，例如：稀释剂、媒介物(如水、各种有机溶剂等)、填充剂(如淀粉、蔗糖等)、粘合剂(如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))；润湿剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六醇；吸收载体如高岭土和皂土；润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇等。此外，该药物组合物还包含其他药学上可接受的赋形剂，如分散剂、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、芳香剂甜味剂和染料。
术语“疾病”是指任何疾病、不适、病、症状或适应症，并且可以与术语“病症”或“病状”互换。
在整个说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则术语“包括”和变型如“包括”(“comprises”和“comprising”)旨在说明其后的特征的存在，但不排除存在或添加一个或多个其他功能。当在本文中使用时，术语“包括”可以用术语“含有”、“包含”代替或有时用“具有”代替。
在整个说明书和随后的权利要求书中，术语“Cn-m”表示包括端点的范围，其中n和m是整数并表示碳数。例子包括C1-8、C1-6等。
除非在本文件的其他地方明确定义，否则本文使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
一般合成
本文公开的化合物(包括其盐)可以使用已知的有机合成技术制备，并且可以根据多种可能的合成途径中的任何一种来合成。
用于制备本文公开的化合物的反应可以在可由有机合成领域的技术人员容易选择的合适的溶剂中进行。合适的溶剂可以在进行反应的温度(例如可以在溶剂的沸点范围内的温度)下与起始材料、中间体或产物基本上不反应。给定的反应可以在一种溶剂或溶剂混合物中进行。
本领域技术人员可以容易地确定合适的保护基团的选择。
可以根据本领域已知的任何合适的方法监测反应，如NMR、UV、HPLC、LC-MS和TLC。化合物可通过多种方法纯化，包括HPLC和正相二氧化硅色谱法。
手性分析型HPLC用于不同手性例子的保留时间分析，根据所用的柱、流动相、溶剂比将条件分为以下方法。
方法A
柱 手性CEL OD-H
柱尺寸 4.6cm×150cm，5um
注射 0.3ml
流动相 Hex:EtOH(0.1％DEA)＝90:10
流速 1ml/min
波长 UV 214nm
温度 35℃
方法B
柱 手性CEL OD-H
柱尺寸 4.6cm×150cm，5um
注射 0.3ml
流动相 Hex:EtOH(0.1％DEA)＝85:15
流速 1ml/min
波长 UV 214nm
温度 35℃
方法C
柱 手性PKA IA
柱尺寸 4.6cm×150cm，5um
注射 0.3ml
流动相 Hex:EtOH(0.1％DEA)＝85:15
流速 1ml/min
波长 UV 214nm
温度 35℃
方法D
柱 手性PKA IA
柱尺寸 4.6cm×150cm，5um
注射 0.3ml
流动相 Hex:EtOH(0.1％DEA)＝90:10
流速 1ml/min
波长 UV 214nm
温度 35℃
方法E
柱 手性PKA AS-H
柱尺寸 4.6cm×150cm，5um
注射 0.3ml
流动相 Hex:EtOH(0.1％DEA)＝85:15
流速 1ml/min
波长 UV 214nm
温度 35℃
方法F
柱 手性PKA AS-H
柱尺寸 4.6cm×150cm，5um
注射 0.3ml
流动相 Hex:EtOH(0.1％DEA)＝90:10
流速 1ml/min
波长 UV 214nm
温度 35℃
方法G
柱 手性PKA AS-H
柱尺寸 4.6cm×150cm，5um
注射 0.3ml
流动相 Hex:EtOH(0.1％DEA)＝95:05
流速 1ml/min
波长 UV 214nm
温度 35℃
方法H
柱 手性CEL OD-H
柱尺寸 4.6cm×150cm，5um
注射 0.3ml
流动相 Hex:EtOH(0.1％DEA)＝95:5
流速 1ml/min
波长 UV 214nm
温度 35℃
方法I
柱 手性PKA AD-H
柱尺寸 4.6cm×150cm，5um
注射 0.3ml
流动相 Hex:EtOH(0.1％DEA)＝90:10
流速 1ml/min
波长 UV 214nm
温度 35℃
方法J
柱 手性PKA IA
柱尺寸 4.6cm×150cm，5um
注射 0.3ml
流动相 Hex:EtOH(0.1％DEA)＝80:20
流速 1ml/min
波长 UV 214nm
温度 35℃
方法K
柱 手性CEL OD-H
柱尺寸 4.6cm×150cm，5um
注射 0.3ml
流动相 Hex:EtOH(0.1％DEA)＝80:20
流速 1ml/min
波长 UV 214nm
温度 35℃
方法L
柱 手性PKA AS-H
柱尺寸 4.6cm×150cm，5um
注射 0.3ml
流动相 Hex:EtOH(0.1％DEA)＝92:08
流速 1ml/min
波长 UV 214nm
温度 35℃
方案I
Figure BDA0002443903790000411
例如，可以如方案I中所示形成式(I)的化合物，其中R9是-CONR12R13。化合物(i)可以用N-氯代琥珀酰胺、N-溴代琥珀酰胺或N-碘代琥珀酰胺卤化，得到化合物(ii)，其中X1分别是Cl、Br或I。然后由化合物(ii)在标准条件(例如，Ph3PCH3Br/nBuLi或其他碱如NaH)下进行维蒂希反应，得到化合物(iii)，该化合物(iii)使用BH3/H2O2在标准布朗反应条件下进行，得到化合物(iv)，将该化合物(iv)直接用NaClO/NaClO2或琼斯试剂氧化，得到酸性化合物(v)，该酸性化合物(v)在方案I中HOBt或EDCI下与合适的胺缩合，得到化合物(vi)，该化合物(vi)通过Tf2O或POCl3直接环化，得到化合物(vii)。将化合物(vii)胺化得到化合物(viii)，该化合物(viii)用于在nBuLi或钯催化剂下插入CO2或CO，得到化合物(ix)。然后在HOBt/EDCI存在下使化合物(ix)与不同的胺反应，得到化合物(x)(即，式(I)，其中R9是-CONR12R13)。
方案II
Figure BDA0002443903790000421
也可以按照方案II中的路线合成式(I)的化合物，其中R9是-CONR12R13。可以通过使用Tosmic试剂将化合物(i)转化为化合物(ii)，然后在酸性或碱性条件下水解，得到化合物(iii)，该化合物(iii)用于在HOBt或EDCI下缩合，得到化合物(iv)。然后将化合物(iv)在Tf2O或POCl3下环化，得到化合物(v)。将化合物(v)胺化得到化合物(vi)，该化合物(vi)与CO2和锂试剂或CO和钯催化剂进行，得到化合物(vii)，该化合物(vii)用于与不同的胺缩合，得到化合物(viii)(即，式(I)，其中R9是-CONR12R13)。
方案III
Figure BDA0002443903790000422
也可以按照方案III中的路线合成式(I)的化合物，其中R9是-CONR12R13。将酸(即化合物(i))在金属催化剂或其他基团试剂下与化合物(ii)进行脱羧偶合，得到化合物(iii)，该化合物(iii)与CO2和锂试剂或CO和钯催化剂进行，得到化合物(iv)，该化合物(iv)用于与不同的胺缩合，得到化合物(v)(即，式(I)，其中R9是-CONR12R13)。
方案IV
Figure BDA0002443903790000431
也可以按照方案IV中的路线合成式(I)的化合物，其中R9是-CONR12R13。可以手性地分离化合物(i)，得到具有R或S构型的手性酸ii。手性化合物(ii)用于在HOBt或EDCI下缩合，得到手性化合物(iii)，然后该手性化合物(iii)在Tf2O或POCl3下进行环化，得到手性化合物(iv)。将手性化合物iv胺化得到手性化合物v，该手性化合物v与CO2和锂试剂或CO和钯催化剂进行，得到化合物(vi)，该化合物(vi)用于与不同的胺缩合，得到手性化合物(vii)(即，式(I)，其中R9是-CONR12R13)。
方案V
Figure BDA0002443903790000432
例如，也可以如方案V中所示形成式(I)的化合物，其中R9是-NR12CONR13R14。化合物(i)可以进行Curtius重排，得到化合物(ii)，然后使该化合物(ii)与三光气和多官能胺反应，得到化合物(iii)(即，式(I)，其中R9是-NR12CONR13R14)。
方案VI
Figure BDA0002443903790000441
例如，也可以如方案VI中所示形成式(I)的化合物，其中R9是-CONR12R13。可以通过iPrMgBr或iPrMgCl除去化合物(i)的卤素(即X1)，得到化合物(ii)，然后在CO2的存在下使该化合物(ii)与LDA或LiTMP反应，得到化合物(iii)，该化合物(iii)用于在HATU、HOBt、EDCI、PyBOP等情况下与不同的胺偶合，得到化合物(iv)(即，式(I)，其中R9是-CONR12R13)。
缩写
HOBt 羟基苯并三唑
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
Tf2O 三氟甲磺酸酐
HATU N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲烷铵六氟磷酸盐N-氧化物
PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷基鏻
LDA 二异丙基氨基锂
LiTMP 四甲基哌啶锂
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
THF 四氢呋喃
PE 石油醚
EA 乙酸乙酯
aq. 水性
TLC 薄层色谱法
DCM 二氯甲烷
i-PrOH 异丙醇
EtOAc 乙酸乙酯
实施例
实施例1
1-(3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物1)
Figure BDA0002443903790000451
步骤1：1-(5-氯-4-氟-2-羟基苯基)乙-1-酮(1-1)
Figure BDA0002443903790000452
向配备有磁力搅拌器的2L三颈烧瓶中添加4-氯-3-氟苯酚(160g，1.1mol)和乙酰氯(129g，0.69mol)。将混合物搅拌1h。然后将氯化铝(219g，1.6mol)分批添加至混合物中。将混合物加热至160℃并在150℃下保持2hr。冷却混合物并用HCl(2M，500mL)稀释。将所得的热液体冷却并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将合并的有机相用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到200g呈黄色固体的1-(5-氯-4-氟-2-羟基苯基)乙-1-酮(粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.48–12.41(m,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),6.77(d,J＝10.3Hz,1H),2.61(s,3H)。
步骤2：1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-羟基苯基)乙-1-酮(1-2)
Figure BDA0002443903790000453
向1-(5-氯-4-氟-2-羟基苯基)乙-1-酮(110g，412mmol)于DMF(1L)中的溶液中分批添加NBS(114g，640mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用水(3L)稀释，用乙酸乙酯(3×1L)萃取。将合并的有机相用盐水(3×1L)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到150g呈黄色固体的1-(5-氯-4-氟-2-羟基苯基)乙-1-酮(粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.21(d,J＝1.8Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),2.66(s,3H)。
步骤3：1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)乙-1-酮(1-3)
Figure BDA0002443903790000461
向1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-羟基苯基)乙-1-酮(150g，560mmol)和2-碘丙烷(143g，841mmol)于DMF(1L)中的溶液中添加NaHCO3(71g，845mmol)。将混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物冷却并用水(3L)稀释，用乙酸乙酯(3×1L)萃取。将合并的有机相用盐水(3×1L)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(用己烷/乙酸乙酯＝50/1洗脱)纯化残余物，得到140g(80％)呈黄色油状物的1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)乙-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.2Hz,1H),4.45–4.39(m,1H),2.61(s,3H),1.31(t,J＝6.7Hz,6H)。
步骤4：3-溴-1-氯-2-氟-4-异丙氧基-5-(丙-1-烯-2-基)苯(1-4)
Figure BDA0002443903790000462
在0℃下，向溴(甲基)三苯基膦(41g，115mmol)于THF(400mL)中的混合物中逐滴添加n-BuLi(1.6M，72mL，115mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min。在0℃下向混合物中逐滴添加1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)乙-1-酮(30g，97mmol)于THF(100mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌4hr。将混合物用水(500mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(用己烷/乙酸乙酯＝100/1洗脱)纯化残余物，得到5.0g(17％)呈黄色油状物的3-溴-1-氯-2-氟-4-异丙氧基-5-(丙-1-烯-2-基)苯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21–7.17(m,1H),5.20–5.16(m,1H),5.13–5.10(m,1H),4.54–4.44(m,1H),2.10–2.08(m,3H),1.29–1.25(m,6H)。
步骤5：2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)丙-1-醇(1-5)
Figure BDA0002443903790000463
向配备有磁力搅拌器的3L烧瓶中添加3-溴-1-氯-2-氟-4-异丙氧基-5-(丙-1-烯-2-基)苯(170g，553mmol)和BH3·THF(1M，1660mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物小心地用水(100mL)淬灭。在0℃下，向该混合物中逐滴添加NaOH(22g，550mmol)于水(400mL)中的溶液，然后在0℃下向该混合物中逐滴添加H2O2(30％，188mL)。将混合物在室温下搅拌4hr。在冰水浴中小心地用NaHSO3溶液(1L)淬灭混合物。然后将混合物用乙酸乙酯(3×1000mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到200g呈黄色油状物的2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)丙-1-醇(粗品)。
步骤6：2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)丙酸(1-6)
Figure BDA0002443903790000471
向2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)丙-1-醇(200g，614mmol)和TEMPO(0.8g，5.1mmol)于乙腈(1L)中的溶液中添加磷酸盐缓冲液(PH＝6.7，1L)。将混合物在水浴中冷却。在30min内向混合物中逐滴添加NaClO(10％，500mL)和NaClO2(在500mL水中，180g)的混合物。将混合物搅拌2hr，然后用乙酸乙酯(2×1000mL)萃取混合物。将合并的有机相用HCl(2M，500mL)处理，分离有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用乙腈(150mL)研制，通过过滤收集沉淀物，得到90g(43％)呈白色固体的2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.55(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),4.60–4.50(m,1H),4.03(q,J＝7.2Hz,1H),2.08(s,3H),1.37(d,J＝7.3Hz,3H),1.31–1.27(m,6H)。MS(ESI)m/e[M-H]-336.9,338.9。
步骤7：2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)-N-(1-(3-氯吡嗪-2-基)乙基)丙酰 胺(1-7)
Figure BDA0002443903790000472
向2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)丙酸(13.0g，38.3mmol)和1-(3-氯吡嗪-2-基)乙-1-胺(6.0g，38.1mmol)于二氯甲烷(150mL)中的溶液中添加Et3N(11.6g，114.6mmol)、HOBT(6.2g，45.9mmol)和EDCI(8.8g，45.9mmol)。将混合物搅拌3hr。将混合物用水(300mL)稀释，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机相干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷/乙酸乙酯从20/1至5/1洗脱)纯化残余物，得到11.4g(62％)呈黄色固体的2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)-N-(1-(3-氯吡嗪-2-基)乙基)丙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝2.4Hz,1H),8.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),5.47–5.39(m,1H),4.73–4.63(m,1H),4.15–4.07(m,1H),1.51–1.42(m,9H),1.32(d,J＝6.2Hz,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+478.0,480.0。
步骤8：3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)乙基)-8-氯-1-甲基咪唑并[1, 5-a]吡嗪(1-8)
Figure BDA0002443903790000481
向2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)-N-(1-(3-氯吡嗪-2-基)乙基)丙酰胺(11.4g，23.8mmol)于二氯甲烷(130mL)中的溶液中逐滴添加Tf2O于二氯甲烷(30mL)中的溶液。然后向混合物中逐滴添加吡啶(9.4g，119mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用水(200mL)淬灭，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机相干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷/乙酸乙酯从20/1至5/1洗脱)纯化残余物，得到8.0g(73％)呈黄色固体的3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)乙基)-8-氯-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝4.8Hz,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.15(d,J＝4.6Hz,1H),4.84–4.69(m,2H),2.82(s,3H),1.86(d,J＝7.0Hz,3H),1.53(d,J＝6.1Hz,3H),1.38(d,J＝6.1Hz,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+459.9,462.0。
步骤9：3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)乙基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡 嗪-8-胺(1-9)
Figure BDA0002443903790000491
将3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)乙基)-8-氯-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪(1.01g，2.2mmol)和NH3于iPrOH(20mL)中的混合物在钢管中在90℃下搅拌48hr。完成后，将混合物真空蒸发。向残余物中添加50mL乙酸乙酯，用水(30mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发得到粗产物，然后将粗产物在石油(250mL)中搅拌并过滤，得到呈白色固体的产物(0.96g，98.3％)。
步骤10：3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异 丙氧基苯甲酸(1-10)
Figure BDA0002443903790000492
在-78℃下，向化合物1-9(1.15g，2.6mmol)于THF(50mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.4M，3.5mL)。将混合物搅拌10min，将CO2气体鼓入混合物中。将混合物搅拌30min。将混合物加温至室温并用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL)洗涤。分离水层，用浓HCl酸化至pH＝1并浓缩，得到1.1g呈黄色固体的3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基苯甲酸乙酯(粗品)。MS(ESI)m/e[M+H]+407.1。
步骤11：1-(3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟- 2-异丙氧基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(1-11)
Figure BDA0002443903790000493
向化合物1-10(200mg，粗品)和氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(75mg，0.5mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加Et3N(1.0g，10mmol)和PyBOP(260mg，0.5mmol)。将混合物搅拌2hr。将混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机相用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到100mg呈黄色油状物的1-(3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(粗品)。MS(ESI)m/e[M+H]+504.2。
步骤12：1-(3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟- 2-异丙氧基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸三氟乙酸盐(1-12)
Figure BDA0002443903790000501
向化合物1-11(100mg，粗品)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(1M，10mL)。将混合物搅拌6hr，并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到30mg(25％)的1-(3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(brs,2H),7.53–7.43(m,2H),6.93(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.86(d,J＝5.9Hz,0.5H),4.88–4.80(m,1H),4.44–4.36(m,1H),4.23(t,J＝9.5Hz,1H),4.11–4.01(m,2H),3.96–3.85(m,1H),3.50–3.37(m,1H),2.64(s,3H),1.64(t,J＝6.6Hz,3H),1.26–1.11(m,6H)。MS(ESI)m/e[M+H]+490.1。
实施例2
1-(3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基苯甲酰氨基)环丙烷-1-甲酸(化合物2)
Figure BDA0002443903790000502
以与实施例1中化合物1类似的方式，由化合物1-10和1-氨基环丙烷-1-甲酸乙酯制备所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.60(s,2H),7.54–7.47(m,2H),6.95(d,J＝5.8Hz,1H),4.85(q,J＝7.0Hz,1H),4.78–4.67(m,1H),2.64(s,3H),1.61(d,J＝7.0Hz,3H),1.46–1.38(m,1H),1.15(d,J＝5.9Hz,3H),1.10–1.01(m,5H)。MS(ESI)m/e[M+H]+490.1。
实施例3
(3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(化合物3)
Figure BDA0002443903790000511
以与实施例1中化合物1-11类似的方式，由化合物1-10和氮杂环丁烷-3-醇制备所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39–7.33(m,1H),7.24-7.19(m,1H),6.87–6.78(m,1H),6.46(s,2H),5.90–5.80(m,1H),4.81–4.73(m,1H),4.57–4.45(m,1H),4.42–4.30(m,1H),4.28–4.19(m,1H),4.07–3.99(m,1H),3.81–3.67(m,2H),2.57(s,3H),1.70–1.55(m,3H),1.40–1.15(m,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+462.1。
实施例4
(3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物4)
Figure BDA0002443903790000512
以与实施例1中化合物1-11类似的方式，由化合物1-10和吗啉制备所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46(d,J＝8.7Hz,0.3H),7.36(d,J＝8.5Hz,0.7H),7.26(d,J＝5.0Hz,0.3H),7.17(d,J＝5.0Hz,0.7H),6.86(d,J＝5.0Hz,0.3H),6.82(d,J＝5.0Hz,0.7H),6.53–6.42(m,2H),4.81–4.70(m,1H),4.45–4.35(m,0.7H),4.31–4.21(m,0.3H),3.79–3.55(m,4H),3.55–3.46(m,2H),3.15–2.99(m,2H),2.59–2.55(m,3H),1.67(d,J＝7.1Hz,2H),1.56(d,J＝7.1Hz,1H),1.25(t,J＝6.5Hz,4H),1.17(d,J＝6.1Hz,1H),0.99(d,J＝6.0Hz,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+476.1。
通过手性柱分离化合物4，得到化合物4A(峰1，S或R，在手性分析中保留时间(RT)为8.78min，方法A)和化合物4B(峰2，R或S，在手性分析中保留时间(RT)为8.19min，方法A)。
化合物4A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46(d,J＝8.7Hz,0.3H),7.36(d,J＝8.5Hz,0.7H),7.26(d,J＝5.0Hz,0.3H),7.17(d,J＝5.0Hz,0.7H),6.86(d,J＝5.0Hz,0.3H),6.82(d,J＝5.0Hz,0.7H),6.53–6.42(m,2H),4.81–4.70(m,1H),4.45–4.35(m,0.7H),4.31–4.21(m,0.3H),3.79–3.55(m,4H),3.55–3.46(m,2H),3.15–2.99(m,2H),2.59–2.55(m,3H),1.67(d,J＝7.1Hz,2H),1.56(d,J＝7.1Hz,1H),1.25(t,J＝6.5Hz,4H),1.17(d,J＝6.1Hz,1H),0.99(d,J＝6.0Hz,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+476.1。
化合物4B:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46(d,J＝8.7Hz,0.3H),7.35(d,J＝8.5Hz,0.7H),7.25(d,J＝5.1Hz,0.3H),7.16(d,J＝5.0Hz,0.7H),6.85(d,J＝5.0Hz,0.3H),6.82(d,J＝5.0Hz,0.7H),6.53–6.42(m,2H),4.81–4.70(m,1H),4.45–4.35(m,0.7H),4.31–4.21(m,0.3H),3.79–3.55(m,4H),3.55–3.45(m,2H),3.14–3.00(m,2H),2.59–2.55(m,3H),1.67(d,J＝7.1Hz,2H),1.56(d,J＝7.1Hz,1H),1.25(t,J＝6.5Hz,4H),1.17(d,J＝6.1Hz,1H),0.99(d,J＝6.0Hz,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+476.1。
手性分离条件如下所示。
Figure BDA0002443903790000521
Figure BDA0002443903790000531
实施例5
3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-N-(1-(羟甲基)环丙基)-2-异丙氧基苯甲酰胺(化合物5)
Figure BDA0002443903790000532
以与实施例1中化合物1-11类似的方式，由化合物1-10和(1-氨基环丙基)甲醇制备所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝5.1Hz,1H),6.85(d,J＝5.0Hz,1H),6.44(s,2H),4.75(q,J＝6.9Hz,1H),4.67(t,J＝5.6Hz,1H),4.49(dt,J＝12.1,6.0Hz,1H),3.55(d,J＝5.7Hz,2H),2.56(s,3H),1.56(d,J＝7.1Hz,3H),1.18(d,J＝6.0Hz,3H),1.08(d,J＝6.0Hz,3H),0.78(t,J＝5.7Hz,2H),0.61(t,J＝5.7Hz,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+476.4。
通过手性柱分离化合物5，得到化合物5A(峰值1，S，在手性分析中保留时间(RT)为4.80min，方法A)和化合物5B(峰2，R，在手性分析中保留时间(RT)为6.11min，方法A)。
化合物5A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝5.1Hz,1H),6.85(d,J＝5.0Hz,1H),6.44(s,2H),4.75(q,J＝6.9Hz,1H),4.67(t,J＝5.6Hz,1H),4.49(dt,J＝12.1,6.0Hz,1H),3.55(d,J＝5.7Hz,2H),2.56(s,3H),1.56(d,J＝7.1Hz,3H),1.18(d,J＝6.0Hz,3H),1.08(d,J＝6.0Hz,3H),0.78(t,J＝5.7Hz,2H),0.61(t,J＝5.7Hz,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+476.4。通过单晶的X射线分析证实化合物5A中手性中心的绝对(S)构型。
化合物5B:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝5.1Hz,1H),6.85(d,J＝5.0Hz,1H),6.44(s,2H),4.75(q,J＝6.9Hz,1H),4.67(t,J＝5.6Hz,1H),4.49(dt,J＝12.1,6.0Hz,1H),3.55(d,J＝5.7Hz,2H),2.56(s,3H),1.56(d,J＝7.1Hz,3H),1.18(d,J＝6.0Hz,3H),1.08(d,J＝6.0Hz,3H),0.78(t,J＝5.7Hz,2H),0.61(t,J＝5.7Hz,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+476.4。
手性分离条件如下所示。
柱 手性ART纤维素-SB
柱尺寸 2cm×25cm，5um
注射 0.4ML
流动相 Hex:EtOH＝80:20
流速 20mL/min
波长 UV 220nm
温度 25℃
样品溶液 21mg/mL在EtOH:DCM＝3:1中
Prep-HPLC设备 Prep-Gilson-HPLC
实施例6
(3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基苯基)((S)-3-羟基吡咯-1-基)甲酮(化合物6)
Figure BDA0002443903790000551
以与实施例1中化合物1-11类似的方式，由化合物1-10和(S)-吡咯烷-3-醇制备所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42–7.27(m,1H),7.26–7.13(m,1H),6.87–6.75(m,1H),6.49–6.42(m,2H),5.08–4.99(m,1H),4.82–4.71(m,1H),4.48–4.30(m,1.5H),4.30–4.19(m,0.5H),3.68–3.38(m,2H),3.23–3.04(m,1H),3.03–2.92(m,1H),2.60–2.55(m,3H),2.04–1.72(m,2H),1.66(d,J＝6.8Hz,2H),1.54(d,J＝6.5Hz,1H),1.29–1.13(m,5H),0.92(dd,J＝12.8,6.0Hz,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+476.1。
实施例7
(3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物7)
Figure BDA0002443903790000561
以与实施例1中化合物1-11类似的方式，由化合物1-10和哌啶-4-醇制备所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36–7.27(m,1H),7.17–7.12(m,1H),6.84(dd,J＝5.0,1.9Hz,0.3H),6.79–6.75(m,0.7H),6.17(s,2H),4.80–4.68(m,1H),4.64–4.28(m,2H),4.17–4.09(m,0.4H),4.07–3.96(m,0.4H),3.95–3.87(m,0.3H),3.84–3.66(m,1H),3.48–3.39(m,0.3H),3.39–3.24(m,0.7H),3.24–3.12(m,1H),2.98–2.87(m,1H),2.58(s,3H),1.88–1.73(m,1H),1.71–1.65(m,3H),1.58(d,J＝7.0Hz,1H),1.48–1.35(m,2H),1.28(d,J＝6.1Hz,1H),1.27–1.19(m,3.5H),1.17(d,J＝6.1Hz,0.5H),1.04(dd,J＝9.6,6.1Hz,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+490.1。
实施例8
3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(化合物8)
Figure BDA0002443903790000562
以与实施例1中化合物1-11类似的方式，由化合物1-10和2-甲氧基乙-1-胺制备所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(t,J＝5.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(d,J＝5.0Hz,1H),6.85(d,J＝5.0Hz,1H),6.48(s,2H),4.77(q,J＝7.1Hz,1H),4..52–4.45(m,1H),3.45–3.37(m,4H),3.25(s,3H),2.57(s,3H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H),1.18(d,J＝6.0Hz,3H),1.08(d,J＝6.0Hz,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+464.1。
实施例9
3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-N-((R)-2-羟丙基)-2-异丙氧基苯甲酰胺(化合物9)
Figure BDA0002443903790000571
以与实施例1中化合物1-11类似的方式，由化合物1-10和(R)-1-氨基丙-2-醇制备所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(t,J＝5.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.24(d,J＝5.0Hz,1H),6.85(d,J＝4.4Hz,1H),6.42(s,2H),4.81–4.73(m,1H),4.69(d,J＝2.8Hz,1H),4.53–4.42(m,1H),3.78–3.68(m,1H),3.27–3.18(m,1H),3.15–3.05(m,1H),2.56(s,3H),1.58(d,J＝6.9Hz,3H),1.18(d,J＝6.0Hz,3H),1.11–1.05(m,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+464.1。
实施例10
3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-N-((1-羟基环丙基)甲基)-2-异丙氧基苯甲酰胺(化合物10)
Figure BDA0002443903790000572
以与实施例1中化合物1-11类似的方式，由化合物1-10和1-(氨基甲基)环丙-1-醇制备所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(t,J＝5.7Hz,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(d,J＝5.0Hz,1H),6.85(d,J＝5.1Hz,1H),6.42(s,2H),5.26(s,1H),4.77(q,J＝6.9Hz,1H),4.59–4.52(m,1H),3.40(d,J＝5.8Hz,2H),2.57(s,3H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H),1.19(d,J＝6.0Hz,3H),1.09(d,J＝6.0Hz,3H),0.54(s,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+476.1。
实施例11
3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-N-环丙基-6-氟-2-异丙氧基苯甲酰胺(化合物11)
Figure BDA0002443903790000581
以与实施例1中化合物1-11类似的方式，由化合物1-10和环丙胺制备所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝4.1Hz,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(d,J＝5.0Hz,1H),6.86(d,J＝4.9Hz,1H),6.43(s,2H),4.76(q,J＝7.0Hz,1H),4.46–4.37(m,1H),2.85–2.76(m,1H),2.56(s,3H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H),1.19(d,J＝6.0Hz,3H),1.07(d,J＝6.0Hz,3H),0.70(q,J＝6.5Hz,2H),0.49–0.43(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+446.1。
实施例12
3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基-N-苯基苯甲酰胺(化合物12)
Figure BDA0002443903790000582
以与实施例1中化合物1-11类似的方式，由化合物1-10和苯胺制备所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.36(t,J＝7.8Hz,2H),7.30(d,J＝5.0Hz,1H),7.13(t,J＝7.3Hz,1H),6.87(d,J＝4.9Hz,1H),6.43(s,2H),4.81(q,J＝6.8Hz,1H),4.49–4.39(m,1H),2.57(s,3H),1.61(d,J＝7.0Hz,3H),1.19(d,J＝6.0Hz,3H),1.05(d,J＝6.0Hz,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+482.1。
实施例13
(3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(化合物13)
Figure BDA0002443903790000591
以与实施例1中化合物1-11类似的方式，由化合物1-10和4,4-二氟哌啶制备所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51–7.46(m,0.3H),7.42–7.35(m,0.7H),7.28–7.23(m,0.3H),7.20–7.14(m,0.7H),6.88–6.81(m,1H),6.45(s,2H),4.81–4.70(m,1H),4.34–4.34(m,1H),4.04–3.94(m,1H),3.84–3.72(m,1H),3.65–3.55(m,1H),3.22–3.15(m,1H),2.57(s,3H),2.18–1.87(m,4H),1.71–1.65(m,2H),1.60–1.54(m,1H),1.27–1.20(m,4H),1.17–1.12(m,1H),1.00–0.95(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+510.1。
通过手性柱分离化合物13，得到化合物13A(峰1，S或R，在手性分析中保留时间(RT)为8.65min，方法H)和化合物13B(峰2，R或S，在手性分析中保留时间(RT)为11.06min，方法H)。
化合物13A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51–7.46(m,0.3H),7.42–7.35(m,0.7H),7.28–7.23(m,0.3H),7.20–7.14(m,0.7H),6.88–6.81(m,1H),6.45(s,2H),4.81–4.70(m,1H),4.34–4.34(m,1H),4.04–3.94(m,1H),3.84–3.72(m,1H),3.65–3.55(m,1H),3.22–3.15(m,1H),2.57(s,3H),2.18–1.87(m,4H),1.71–1.65(m,2H),1.60–1.54(m,1H),1.27–1.20(m,4H),1.17–1.12(m,1H),1.00–0.95(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+510.1。
化合物13B:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48(d,J＝8.6Hz,0.3H),7.38(d,J＝8.5Hz,0.7H),7.25(d,J＝4.7Hz,0.3H),7.16(d,J＝4.9Hz,0.7H),6.87–6.81(m,1H),6.44(s,2H),4.80–4.70(m,1H),4.44–4.34(m,1H),4.03–3.93(m,1H),3.84–3.72(m,1H),3.65–3.55(m,1H),3.22–3.15(m,1H),2.57(s,3H),2.18–1.86(m,4H),1.67(d,J＝7.0Hz,2H),1.56(d,J＝7.1Hz,1H),1.23(t,J＝5.7Hz,4H),1.14(d,J＝6.0Hz,1H),0.97(d,J＝5.9Hz,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+510.1。
手性分离条件如下所示。
柱 手性ART纤维素-SB
柱尺寸 2cm×25cm，5um
注射 0.4ML
流动相 Hex:EtOH＝80:20
流速 20mL/min
波长 UV 220nm
温度 25℃
样品溶液 21mg/mL在EtOH:DCM＝3:1中
Prep-HPLC设备 Prep-Gilson-HPLC
实施例14
3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-N-((1S,3R)-3-羟基环戊基)-2-异丙氧基苯甲酰胺(化合物14)
Figure BDA0002443903790000601
以与实施例1中化合物1-11类似的方式，由化合物1-10和(1R,3S)-3-氨基环戊-1-醇制备所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝7.3Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(d,J＝5.1Hz,1H),6.91–6.74(m,3H),4.79(q,J＝6.8Hz,1H),4.61(d,J＝3.8Hz,1H),4.51–4.41(m,1H),4.17–4.03(m,2H),2.58(s,3H),2.23–2.14(m,1H),1.90–1.80(m,1H),1.76–1.64(m,1H),1.64–1.49(m,5H),1.42–1.32(m,1H),1.19(d,J＝6.0Hz,3H),1.07(d,J＝6.0Hz,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+490.1。
通过手性柱分离化合物14，得到化合物14A(峰1，S或R，在手性分析中保留时间(RT)为5.17min，方法I)和化合物14B(峰2，R或S，在手性分析中保留时间(RT)为8.01min，方法I)。
化合物14A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝7.3Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(d,J＝5.1Hz,1H),6.91–6.74(m,3H),4.79(q,J＝6.8Hz,1H),4.61(d,J＝3.8Hz,1H),4.51–4.41(m,1H),4.17–4.03(m,2H),2.58(s,3H),2.23–2.14(m,1H),1.90–1.80(m,1H),1.76–1.64(m,1H),1.64–1.49(m,5H),1.42–1.32(m,1H),1.19(d,J＝6.0Hz,3H),1.07(d,J＝6.0Hz,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+490.1。
化合物14B:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝7.3Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.28(d,J＝5.1Hz,1H),6.87(d,J＝5.0Hz,1H),6.68(s,2H),4.78(q,J＝6.8Hz,1H),4.61(d,J＝3.8Hz,1H),4.51–4.41(m,1H),4.17–4.03(m,2H),2.57(s,3H),2.23–2.14(m,1H),1.90–1.80(m,1H),1.76–1.64(m,1H),1.64–1.49(m,5H),1.42–1.32(m,1H),1.19(d,J＝6.0Hz,3H),1.08(d,J＝6.0Hz,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+490.1。
手性分离条件如下所示。
柱 手性ART纤维素-SB
柱尺寸 2cm×25cm，5um
注射 0.4ML
流动相 Hex:EtOH＝80:20
流速 20mL/min
波长 UV 220nm
温度 25℃
样品溶液 21mg/mL在EtOH:DCM＝3:1中
Prep-HPLC设备 Prep-Gilson-HPLC
实施例15
(S)-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-N-(1-(乙氧基 甲基)环丙基)-6-氟-2-异丙氧基苯甲酰胺(化合物15)
Figure BDA0002443903790000611
步骤1：1-(5-氯-4-氟-2-羟基苯基)乙-1-酮(15-1)
Figure BDA0002443903790000621
向配备有磁力搅拌器的2L三颈烧瓶中添加4-氯-3-氟苯酚(160g，1.1mol)和乙酰氯(129g，1.6mmol)。将混合物搅拌1小时。然后将氯化铝(219g，1.6mmol)分批添加至混合物中。将混合物加热至160℃并在160℃下保持2hr。冷却混合物并用HCl(2M，500mL)稀释。将得到的热液体冷却并用EtOAc(500mL×3)萃取。将合并的有机相用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体的产物(200g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.48–12.41(m,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),6.77(d,J＝10.3Hz,1H),2.61(s,3H)。
步骤2：1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-羟基苯基)乙-1-酮(15-2)
Figure BDA0002443903790000622
向1-(5-氯-4-氟-2-羟基苯基)乙-1-酮(110g，583mmol)于DMF(1L)中的溶液中分批添加NBS(114g，640mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用水(3L)稀释，用EtOAc(1L×3)萃取。将合并的有机相用盐水(1L×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体的产物(150g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.21(d,J＝1.8Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),2.66(s,3H)。
步骤3：1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)乙-1-酮(15-3)
Figure BDA0002443903790000623
向1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-羟基苯基)乙-1-酮(150g，560mmol)和2-碘丙烷(143g，841mmol)于DMF(1L)中的溶液中添加NaHCO3(71g，845mmol)。将混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物冷却并用水(3L)稀释，用EtOAc(1L×3)萃取。将合并的有机相用盐水(1L×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(用己烷/乙酸乙酯＝50/1洗脱)纯化残余物，得到呈黄色油状物的产物(140g，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.2Hz,1H),4.45–4.39(m,1H),2.61(s,3H),1.31(t,J＝6.7Hz,6H)。
步骤4：2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)丙腈(15-4)
Figure BDA0002443903790000631
向1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)乙-1-酮(165g，533mmol)于DME(420mL)中的溶液中添加TOSMIC(156g，799mmol)，在0℃下搅拌溶液。在N2下，将t-BuOK(119.6g，1066mmol)于t-BuOH(840mL)中的溶液逐滴添加至上述溶液中，并保持温度低于10℃，将所得溶液在室温下搅拌过夜。完成后，将反应混合物用水(1L)洗涤并用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。通过柱色谱法(PE/EA＝20:1-10:1)得到呈黄色固体的产物(118g，69.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝7.8Hz,1H),4.69(dt,J＝12.3,6.2Hz,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,1H),1.56(d,J＝7.2Hz,3H),1.44(d,J＝6.2Hz,3H),1.30(d,J＝6.2Hz,3H)。
步骤5：2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)丙酸(15-5)
Figure BDA0002443903790000632
向2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)丙腈(118g，369mmol)于EtOH(307mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(6N，307mL)，将所得溶液在100℃下搅拌过夜。完成后，将反应冷却至室温，通过添加1N HCl将pH调节至3-4，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，将合并的乙酸乙酯相经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到呈黄色油状物的粗产物(122g，97.4％)，该粗产物无需进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS(M-H)+＝336.9。
步骤6：(S)-2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)丙酸(15-6)
Figure BDA0002443903790000633
将在i-PrOH(500mL)中的2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)丙酸(122g，359mmol)和(1R，2S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(54g，359mmol)在100℃下搅拌1h，冷却至室温，浓缩得到粗盐，将其在PE/EA＝10:1(500mL)中浆化1-2h，收集未溶解的固体，在PE/EA/i-PrOH＝20:2:1(230mL)中回流另外1小时，过滤收集固体，并真空干燥，得到手性盐，将其通过添加HCl水溶液(1N)至pH为2-3来中和，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，经MgSO4干燥，浓缩得到呈黄色油状物的产物(44.2g，36.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ12.59(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),4.55(dt,J＝12.3,6.1Hz,1H),4.04(q,J＝7.0,1H),1.38(d,J＝7.3Hz,3H),1.34–1.26(m,6H)。LC-MS(M-H)+＝336.9。手性HPLC中的保留时间：2.61min。通过单晶的X射线分析证实化合物15-6中手性中心的绝对(S)构型。
步骤7：(2S)-2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)-N-(1-(3-氯吡嗪-2-基)乙 基)丙酰胺(15-7)
Figure BDA0002443903790000641
将在DCM(500mL)中的(S)-2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)丙酸(52g，153mmol)、1-(3-氯吡嗪-2-基)乙-1-胺盐酸盐(29.7g，153mmol)、EDCI(43.9g，229.7mmol)、HOBT(31g，229.7mmol)和Et3N(49.5g，489.6mmol)在室温下在N2下搅拌过夜。完成后，将反应溶液用H2O(500mL)洗涤，用DCM(500mL×3)萃取，合并的DCM相经MgSO4干燥，浓缩并通过柱色谱法(PE/EA＝10:1-5:1)纯化，得到呈黄色油状物的产物(69g，94％)。LC-MS(M+H)+＝479.6。
步骤8：(S)-3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)乙基)-8-氯-1-甲基咪唑并 [1,5-a]吡嗪(15-8)
Figure BDA0002443903790000642
在0℃下向(2S)-2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)-N-(1-(3-氯吡嗪-2-基)乙基)丙酰胺(69g，144mmol)于DCM(1L)中的溶液逐滴添加Tf2O(89.4g，317mmol)，然后在0℃下逐滴添加吡啶(28.5g，360mmol)，TLC显示反应完成，添加H2O(500mL)，用DCM(500mL×3)萃取，合并的DCM相经MgSO4干燥，浓缩得到粗产物，将其在i-PrOH(60mL)中浆化1-2h，过滤得到呈白色固体的纯产物(55g，83.4％)。LC-MS(M+H)+＝461.9。
步骤9：(S)-3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)乙基)-1-甲基咪唑并[1,5- a]吡嗪-8-胺(15-9)
Figure BDA0002443903790000651
向配备有磁力搅拌器的压力罐中添加i-PrOH(w/w 30％，300mL，过量)中的(S)-3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)乙基)-8-氯-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪(45g，97.6mmol)和NH3。然后将混合物在90℃下搅拌两天。将混合物冷却并用DCM(500mL)稀释，用水(100mL×3)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体的产物(41g，95％)，该产物无需进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝5.1Hz,1H),6.88(d,J＝5.0Hz,1H),4.78–4.69(m,2H),2.72(s,3H),1.80(d,J＝7.2Hz,3H),1.49(d,J＝6.2Hz,3H),1.39(d,J＝6.2Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝441.0,443.0。
步骤10：(S)-6-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-2-溴-4-氯- 3-氟苯酚(15-10)
Figure BDA0002443903790000652
在0℃下向(S)-3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)乙基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(41g，92.8mmol)于DCM(500mL)中的混合物中逐滴添加BBr3(70g，279mmol)。然后将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，然后小心地用MeOH(400mL)淬灭。将混合物浓缩，残余物用DCM(500mL)和i-PrOH(100mL)的混合物稀释。然后将混合物用饱和NaHCO3溶液(100mL×2)洗涤。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体的产物(38g，100％)，该产物无需进一步纯化即用于下一步骤。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(d,J＝5.2Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.02(d,J＝5.1Hz,1H),4.28(q,J＝7.3Hz,1H),4.08-398(m,1H),2.72(s,3H),1.70(d,J＝7.3Hz,3H),1.21(d,J＝6.1Hz,6H)。LC-MS(M+H)+＝399.0,401.0。
步骤11：(S)-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟- 2-羟基苯甲酸乙酯(15-11)
Figure BDA0002443903790000661
向(S)-6-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-2-溴-4-氯-3-氟苯酚(38g，32.5mmol)于EtOH(1000mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(3.5g，4.8mmol)和NaOAc(11.7g，143mmol)。将混合物脱气并用CO(1atm)再填充。将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物冷却并真空浓缩。将残余物用水(200mL)稀释，用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(DCM/MeOH，从DCM 100％至20/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的产物(32g，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28–7.24(m,1H),7.07(d,J＝5.1Hz,1H),6.85(d,J＝5.1Hz,1H),5.30(s,1H),4.81(q,J＝7.1Hz,1H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),2.75(s,3H),1.74(d,J＝7.1Hz,3H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝393.1。
步骤12：(S)-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟- 2-异丙氧基苯甲酸乙酯(15-12)
Figure BDA0002443903790000671
在室温下向在甲苯(400mL)中的(S)-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-羟基苯甲酸乙酯(32g，81.5mmol)、i-PrOH(24.4g，406.7mmol)、PPh3(49.1g，187.5mmol)中添加(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二叔丁酯(43.2g，187.5mmol)。在N2下，将所得溶液在60℃下搅拌3hr。完成后，将反应混合物真空浓缩，用H2O(500mL)洗涤，用EtOAc(500mL×3)萃取，合并EtOAc相，经MgSO4干燥，通过柱色谱法(PE/EA＝20:1)纯化，得到呈黄色固体的产物(25.4g，71.8％)。LC-MS(M+H)+＝435.1。
步骤13：(S)-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟- 2-异丙氧基苯甲酸(15-13)
Figure BDA0002443903790000672
向在MeOH(100mL)和H2O(100mL)中的(S)-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基苯甲酸乙酯(25.4g，58.5mmol)中添加NaOH(18.7g，468mmol)，将得到的溶液在室温下搅拌过夜。完成后，将反应溶液真空浓缩以除去大部分MeOH，剩余溶液用EtOAc(100mL×2)萃取，将水相的pH调节至2-3，将吹出的固体沉淀，过滤收集，真空干燥，得到产物(15.8g)，水相用DCM(100mL×5)萃取，合并的DCM相经MgSO4干燥并真空浓缩，得到另一部分产物(2.2g)，总收率(18g，75.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(brs,2H),7.40–7.32(m,2H),6.93(d,J＝5.3Hz,1H),4.80(q,J＝7.0Hz,1H),4.55(dt,J＝12.1,6.0Hz,1H),2.60(s,3H),1.60(d,J＝7.0Hz,3H),1.20(d,J＝6.0Hz,3H),1.13(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝407.1。
步骤14：(S)-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-N-(1- (乙氧基甲基)环丙基)-6-氟-2-异丙氧基苯甲酰胺(15-14)
Figure BDA0002443903790000681
向(S)-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基苯甲酸(100mg，0.25mmol)和1-(乙氧基甲基)环丙-1-胺盐酸盐(60mg，0.4mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加Et3N(125mg，1.25mmol)和PyBop(210mg，0.4mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过薄层色谱法(DCM/MeOH＝15/1)纯化残余物，得到产物(90mg，71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(brs,1H),7.36(d,J＝8.9Hz,1H),7.24(brs,1H),6.86(brs,1H),6.44(brs,2H),4.77(brs,1H),4.51(brs,1H),3.56–3.41(m,4H),2.57(s,3H),1.58(brs,3H),1.19(brs,3H),1.09(brs,6H),0.77(brs,2H),0.70(brs,2H)。LC-MS(M+H)+＝504.2。手性HPLC中的保留时间：2.75min，方法J。
实施例16
(S)-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-氟-2-异丙氧基苯甲酰胺(化合物16)
Figure BDA0002443903790000682
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺制备该化合物(50.3mg，21.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(t,J＝5.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(d,J＝5.0Hz,1H),6.85(d,J＝5.0Hz,1H),6.43(s,2H),4.77(q,J＝7.0Hz,1H),4.52(dt,J＝12.2,6.1Hz,1H),3.35–3.25(m,2H),2.56(s,3H),2.37(s,2H),2.17(s,6H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H),1.18(d,J＝6.0Hz,3H),1.08(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝477.2。手性HPLC中的保留时间：4.34min，方法A。
实施例17
(3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基苯基)((S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮(化合物17)
Figure BDA0002443903790000691
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷制备该化合物(26.4mg，10.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43–7.29(m,1H),7.27–7.16(m,1H),6.90–6.75(m,1H),6.56–6.34(m,2H),4.76(dd,J＝13.8,7.0Hz,1H),4.39(ddd,J＝24.1,12.2,6.0Hz,1H),3.73–3.41(m,3H),3.33–3.27(m,3H),3.22–3.10(m,1H),3.00–2.80(m,1H),2.62–2.54(m,3H),2.02–1.72(m,4H),1.70–1.63(m,3H),1.30–1.15(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝504.2。手性HPLC中的保留时间：4.36min和4.82min，方法C。
实施例18
(S)-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-N-(4-氟苯基)-2-异丙氧基苯甲酰胺(化合物18)
Figure BDA0002443903790000701
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和4-氟苯胺制备该化合物(8mg，6.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),7.75–7.62(m,2H),7.57–7.30(m,2H),7.28–7.05(m,3H),6.92–6.68(m,2H),4.89–4.75(m,1H),4.48–4.36(m,1H),2.60–2.54(m,3H),1.69–1.51(m,3H),1.20–1.11(m,3H),1.07–0.98(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝500.1。在手性HPLC中的保留时间：4.10min，方法C。
实施例19
(S)-(3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基苯基)(4-甲氧基哌啶-1-基)甲酮(化合物19)
Figure BDA0002443903790000702
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和4-甲氧基哌啶制备该化合物(36.4mg，14.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47–7.13(m,2H),6.89–6.75(m,1H),6.74–6.47(m,2H),4.86–4.67(m,1H),4.48–4.23(m,1H),4.19–3.71(m,1H),3.60–3.36(m,2H),3.29–3.23(m,3H),3.21–2.89(m,2H),2.62–2.55(m,3H),2.01–1.29(m,7H),1.29–0.94(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝504.2。手性HPLC中的保留时间：4.35min，方法C。
实施例20
(3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基苯基)((S)-3-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物20)
Figure BDA0002443903790000711
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(S)-哌啶-3-醇制备该化合物(31mg，12.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46–7.10(m,2H),6.90–6.76(m,1H),6.72–6.42(m,2H),5.15–4.65(m,2H),4.51–4.26(m,1H),3.24–2.90(m,2H),2.89–2.64(m,2H),2.61–2.55(m,3H),2.01–1.71(m,1H),1.71–1.61(m,3H),1.59–1.53(m,1H),1.42–1.31(m,2H),1.30–1.12(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝490.2。手性HPLC中的保留时间：5.68min，方法C。
实施例21
3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基-N-((S)-1-苯乙基)苯甲酰胺(化合物21)
Figure BDA0002443903790000712
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(S)-1-苯基乙-1-胺制备该化合物(46mg，36.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,1H),7.42–7.30(m,5H),7.28–7.17(m,2H),6.91(d,J＝5.2Hz,1H),5.10(p,J＝7.0Hz,1H),4.79(q,J＝6.8Hz,1H),4.27(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),2.58(s,3H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H),1.40(d,J＝7.0Hz,3H),1.03(d,J＝6.0Hz,3H),0.86(d,J＝5.9Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝509.8。手性HPLC中的保留时间：2.67min，方法F。
实施例22
3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基-N-((R)-1-苯乙基)苯甲酰胺(化合物22)
Figure BDA0002443903790000721
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(R)-1-苯基乙-1-胺制备该化合物(26mg，20.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H),7.41–7.31(m,5H),7.30–7.09(m,2H),6.90(d,J＝5.3Hz,1H),5.09(p,J＝7.0Hz,1H),4.79(q,J＝6.9Hz,1H),4.28–4.16(m,1H),2.58(s,3H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H),1.40(d,J＝7.0Hz,3H),1.01(d,J＝6.0Hz,3H),0.87(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝509.8。手性HPLC中的保留时间：5.35min，方法A。
实施例23
3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-2-异丙氧基苯甲酰胺(化合物23)
Figure BDA0002443903790000731
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(1S,2R)-2-氨基环戊-1-醇制备该化合物(14.1mg，11.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝7.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(d,J＝5.1Hz,1H),6.85(d,J＝5.0Hz,1H),6.53(s,2H),4.77(q,J＝7.4Hz,1H),4.61–4.47(m,2H),4.08–3.94(m,2H),2.57(s,3H),1.92–1.67(m,3H),1.65–1.44(m,6H),1.19(d,J＝6.0Hz,3H),1.11(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝489.8。手性HPLC中的保留时间：4.63min，方法A。
实施例24
3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基-N-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)苯甲酰胺(化合物24)
Figure BDA0002443903790000732
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(S)-(四氢呋喃-2-基)甲胺制备该化合物(20.63mg，17.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(t,J＝5.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(d,J＝5.3Hz,1H),6.90(s,2H),6.88(d,J＝5.2Hz,1H),4.79(q,J＝7.0Hz,1H),4.49(dt,J＝12.1,6.0Hz,1H),3.92(p,J＝6.3Hz,1H),3.75(dd,J＝14.0,7.2Hz,1H),3.61(dd,J＝14.5,7.3Hz,1H),3.31–3.26(m,2H),2.58(s,3H),1.96–1.74(m,3H),1.64–1.50(m,4H),1.18(d,J＝6.0Hz,3H),1.08(d,J＝6.1Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝489.8。手性HPLC中的保留时间：5.52min，方法A。
实施例25
3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-N-((1S,2R)-2-羟基环戊基)-2-异丙氧基苯甲酰胺(化合物25)
Figure BDA0002443903790000741
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(1R,2S)-2-氨基环戊-1-醇制备该化合物(23.32mg，19.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝7.1Hz,1H),7.57(s,2H),7.46–7.38(m,2H),6.93(d,J＝5.4Hz,1H),4.82(q,J＝6.8Hz,1H),4.60(d,J＝2.7Hz,1H),4.52(dt,J＝11.9,5.9Hz,1H),4.01(brs,2H),2.60(s,3H),1.90–1.65(m,3H),1.64–1.43(m,6H),1.18(d,J＝6.1Hz,3H),1.04(d,J＝5.9Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝489.8。手性HPLC中的保留时间：4.68min，方法A。
实施例26
(S)-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯甲酰胺(化合物26)
Figure BDA0002443903790000742
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙-1-胺制备该化合物(15mg，11.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(t,J＝5.5Hz,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.29(d,J＝5.1Hz,1H),6.87(d,J＝4.9Hz,1H),6.65(s,2H),4.78(q,J＝7.0Hz,1H),4.45(dt,J＝12.1,5.9Hz,1H),3.93–3.74(m,2H),3.34–3.15(m,3H),2.57(s,3H),1.65–1.50(m,6H),1.47–1.37(m,2H),1.27–1.12(m,5H),1.08(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝517.8。手性HPLC中的保留时间：6.39min，方法A。
实施例27
(S)-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基-N-甲基苯甲酰胺(化合物27)
Figure BDA0002443903790000751
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和甲胺制备该化合物(11mg，10.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(t,J＝4.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.26(d,J＝5.1Hz,1H),6.87(d,J＝5.0Hz,1H),6.58(s,2H),4.77(q,J＝7.0Hz,1H),4.39(dt,J＝12.1,6.0Hz,1H),2.75(d,J＝4.6Hz,3H),2.57(s,3H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H),1.19(d,J＝6.1Hz,3H),1.09(d,J＝6.1Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝419.8。手性HPLC中的保留时间：4.44min，方法A。
实施例28
(S)-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基-N-乙基-苯甲酰胺(化合物28)
Figure BDA0002443903790000761
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和乙胺制备该化合物(36.1mg，33.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(t,J＝5.3Hz,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.28(d,J＝5.1Hz,1H),6.87(d,J＝5.1Hz,1H),6.60(s,2H),4.78(q,J＝7.1Hz,1H),4.45(dt,J＝12.1,6.0Hz,1H),3.28–3.18(m,2H),2.57(s,3H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H),1.19(d,J＝6.0Hz,3H),1.13–1.04(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝433.8。手性HPLC中的保留时间：5.12min，方法A。
实施例29
(S)-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(化合物29)
Figure BDA0002443903790000762
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和4-甲氧基苯胺制备该化合物(35mg，18.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),7.60–7.50(m,J＝8.7,4.2Hz,3H),7.43(d,J＝5.4Hz,1H),7.39(s,2H),6.98–6.87(m,3H),4.85(q,J＝6.9Hz,1H),4.45(dt,J＝12.1,6.2Hz,1H),3.74(s,3H),2.60(s,3H),1.61(d,J＝7.1Hz,3H),1.18(d,J＝6.1Hz,3H),1.04(d,J＝6.1Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝511.8。手性HPLC中的保留时间：3.97min，方法B。
实施例30
(S)-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺(化合物30)
Figure BDA0002443903790000771
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(1-甲基哌啶-4-基)甲胺制备该化合物(13mg，10.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(brs,1H),8.84(t,J＝5.8Hz,1H),7.63(brs,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(d,J＝5.5Hz,1H),6.96(d,J＝5.4Hz,1H),4.82(q,J＝6.9Hz,1H),4.43(dt,J＝11.8,6.0Hz,1H),3.43–3.34(m,2H),3.18–3.05(m,2H),2.96–2.82(m,2H),2.68(s,3H),2.59(s,3H),1.84(d,J＝13.3Hz,2H),1.78–1.65(m,1H),1.59(d,J＝7.0Hz,3H),1.54–1.39(m,2H),1.18(d,J＝6.0Hz,3H),1.07(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝516.8。手性HPLC中的保留时间：2.78min，方法B。
实施例31
3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基-N-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)苯甲酰胺(化合物31)
Figure BDA0002443903790000781
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(R)-(四氢呋喃-2-基)甲胺制备该化合物(8mg，6.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(t,J＝5.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.28(d,J＝5.1Hz,1H),6.87(d,J＝5.1Hz,1H),6.65(s,2H),4.78(q,J＝6.9Hz,1H),4.48(dt,J＝12.2,6.1Hz,1H),3.92(dt,J＝12.0,6.4Hz,1H),3.75(dd,J＝14.2,7.0Hz,1H),3.61(dd,J＝14.4,7.3Hz,1H),3.35–3.22(m,2H),2.57(s,3H),1.97–1.73(m,3H),1.63–1.51(m,4H),1.18(d,J＝6.1Hz,3H),1.08(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝489.8。手性HPLC中的保留时间：3.49min，方法B。
实施例32
(S)-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物32)
Figure BDA0002443903790000782
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和二甲胺制备该化合物(26mg，24.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53–6.97(m,4H),6.94–6.79(m,1H),4.86–4.73(m,1H),4.42–4.15(m,1H),3.08–2.97(m,3H),2.91–2.71(m,3H),2.59(s,3H),1.75–1.51(m,3H),1.30–0.92(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝433.8。手性HPLC中的保留时间：4.05min和4.01min，方法B。
实施例33
(S)-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺(化合物33)
Figure BDA0002443903790000791
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和吡啶-2-基甲胺制备该化合物(103mg，83.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(brs,1H),8.51(brs,1H),7.83–7.79(m,1H),7.48–7.45(m,1H),7.40–7.34(m,2H),7.30–7.28(m,1H),7.18(brs,2H),6.91–6.90(m,1H),4.81–4.79(m,1H),4.52(brs,2H),4.42–4.40(m,1H),2.59–2.58(m,3H),1.60–1.58(m,3H),1.12–1.10(m,3H),0.99–0.98(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝497.2。手性HPLC中的保留时间：2.83min，方法E。
实施例34
3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基-N-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺(化合物34)
Figure BDA0002443903790000792
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(R)-(四氢呋喃-3-基)甲胺制备该化合物(93.8mg，81.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(brs,1H),7.47–7.45(m,1H),7.38–7.37(m,1H),7.18–7.07(brs,2H),6.91–6.90(m,1H),4.81–4.77(m,1H),4.44–4.41(m,1H),3.75–3.59(m,3H),3.43–3.40(m,1H),3.21–3.17(m,2H),2.58(brs,3H),2.44–2.40(m,2H),1.95–1.91(m,1H),1.59–1.58(m,3H),1.07–1.06(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝490.2。手性HPLC中的保留时间：2.59min，方法E。
实施例35
3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基-N-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺(化合物35)
Figure BDA0002443903790000801
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(S)-(四氢呋喃-3-基)甲胺制备该化合物(93.0mg，78.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83–8.80(t,1H),7.45–7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.33–7.32(d,J＝5.2Hz,1H),6.89–6.87(d,J＝5.2Hz,1H),6.83(brs,2H),4.82–4.76(m,1H),4.47–4.41(m,1H),3.75–3.59(m,3H),3.45–3.40(m,1H),3.27–3.14(m,2H),2.57(s,3H),2.47–2.37(m,2H),1.98–1.89(m,1H),1.62–1.53(m,4H),1.19–1.17(d,J＝6.4Hz,3H),1.08–1.07(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝490.1。手性-HPLC中的保留时间：3.56min，方法F。
实施例36
3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基-N-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)苯甲酰胺(化合物36)
Figure BDA0002443903790000802
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-胺制备该化合物(98.3mg，82.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14–9.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.45–7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.35–7.34(d,J＝5.2Hz,1H),7.39–7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(brs,2H),6.91–6.89(m,3H),5.07–5.03(m,1H),4.80–4.75(m,1H),4.25–4.21(m,1H),3.73(s,3H),2.57(s,3H),1.57–1.55(d,J＝7.2Hz,3H),1.39–1.37(d,J＝6.8Hz,3H),1.01–1.03(d,J＝6.0Hz,3H),0.89–0.90(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝539.8。手性HPLC中的保留时间：8.996min，方法G。
实施例37
3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基-N-((1S,2S)-2-羟基环戊基)苯甲酰胺(化合物37)
Figure BDA0002443903790000811
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(1S,2S)-2-氨基环戊-1-醇制备该化合物(78.0mg，74.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60–8.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.43–7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.33–7.32(d,J＝5.2Hz,1H),6.89–6.88(m,3H),4.80–4.75(m,2H),4.52–4.48(m,1H),3.95–3.90(m,2H),2.57(s,3H),1.99–1.96(m,1H),1.78–1.74(m,1H),1.66–1.61(m,2H),1.58–1.56(d,J＝7.2Hz,3H),1.48–1.36(m,3H),1.18–1.16(d,J＝6.4Hz,3H),1.06–1.05(d,J＝5.6Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝489.8。手性HPLC中的保留时间：3.012min，方法F。
实施例38
3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基-N-((1S,3R)-3-羟基-1-甲基环丁基)苯甲酰胺(化合物38)
Figure BDA0002443903790000821
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(1S,3S)-3-氨基-3-甲基环丁-1-醇制备该化合物(58.3mg，52.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),7.43–7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.36–7.34(d,J＝5.6Hz,1H),7.06(brs,1H),6.91–6.90(d,J＝5.2Hz,1H),5.08–5.06(d,J＝6.4Hz,1H),4.82–4.77(m,1H),4.58–4.52(m,1H),4.03–3.97(m,1H),2.58(s,3H),2.39–2.34(m,2H),2.05–2.00(m,2H),1.59–1.57(d,J＝6.8Hz,3H),1.36(s,3H),1.21–1.19(d,J＝6.0Hz,3H),1.10–1.09(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝489.8。手性HPLC中的保留时间：5.309min，方法A。
实施例39
3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-N-((1R,3S)-3-羟基-1-甲基环丁基)-2-异丙氧基苯甲酰胺(化合物39)
Figure BDA0002443903790000822
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(1R,3R)-3-氨基-3-甲基环丁-1-醇制备该化合物(61.2mg，56.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),7.43–7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.36–7.34(d,J＝5.2Hz,1H),7.02(brs,1H),6.91–6.90(d,J＝5.2Hz,1H),5.06–5.05(d,J＝5.6Hz,1H),4.82–4.77(m,1H),4.56–4.49(m,1H),4.12–4.07(m,1H),2.63–2.60(m,2H),2.58(s,3H),1.82–1.77(m,2H),1.58–1.57(d,J＝6.8Hz,3H),1.43(s,3H),1.20–1.18(d,J＝6.4Hz,3H),1.08–1.07(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝489.8。手性HPLC中的保留时间：5.500min，方法A。
实施例40
3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-N-((1R,4S)-4-羟基-1-甲基环己基)-2-异丙氧基苯甲酰胺(化合物40)
Figure BDA0002443903790000831
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(1R,4R)-4-氨基-4-甲基环己-1-醇制备该化合物(61.2mg，54.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.42–7.37(m,2H),7.13(brs,1H),6.92–6.91(d,J＝5.2Hz,1H),4.83–4.78(m,1H),4.63–4.56(m,1H),4.53–4.52(m,1H),3.45–3.42(m,2H),2.58(s,3H),2.24–2.16(m,2H),1.59–1.54(m,5H),1.42–1.38(m,2H),1.30(s,3H),1.27–1.23(m,2H),1.20–1.18(d,J＝5.6Hz,3H),1.09–1.07(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝417.8。手性HPLC中的保留时间：5.609min，方法A。
实施例41
(S)-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基-N-丙基苯甲酰胺(化合物41)
Figure BDA0002443903790000832
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和丙-1-胺制备该化合物(63mg，57.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.66(s,1H),7.41(d,J＝4.8Hz,1H),7.31(brs,1H),6.86(brs,3H),4.77(brs,1H),4.44(brs,1H),3.21–3.10(m,2H),2.56(s,3H),1.57(brs,3H),1.48(brs,2H),1.17(brs,3H),1.06(brs,3H),0.87(brs,3H)。LC-MS(M+H)+＝448.2。手性HPLC中的保留时间：3.43min，方法C。
实施例42
(S)-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-N-(环丙基甲基)-6-氟-2-异丙氧基苯甲酰胺(化合物42)
Figure BDA0002443903790000841
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和环丙基甲胺制备该化合物(73mg，64.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),7.41(brs,1H),7.28(brs,1H),6.88(brs,1H),6.52(s,2H),4.79(brs,1H),4.53(brs,1H),3.11(brs,2H),2.57(s,3H),1.59(brs,3H),1.20(brs,3H),1.10(brs,3H),0.99–0.91(m,1H),0.45(brs,2H),0.22(brs,2H)。LC-MS(M+H)+＝460.2。手性HPLC中的保留时间：3.7min，方法C
实施例43
(3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基苯基)((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲酮(化合物43)
Figure BDA0002443903790000842
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉制备该化合物(59mg，47.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝8.8Hz,0.3H),7.37–7.30(m,1H),7.22(d,J＝4.4Hz,0.7H),7.03–6.69(m,3H),4.86–4.66(m,1H),4.43–4.15(m,1H),4.10–3.89(m,1H),3.87–3.58(m,2H),3.40–3.33(m,1H),3.09–2.94(m,1H),2.92–2.72(m,1H),2.60–2.51(m,3H),1.65(d,J＝6.9Hz,2H),1.52(d,J＝6.7Hz,1H),1.33–1.17(m,4H),1.15–1.05(m,4H),0.99(d,J＝6.3Hz,1H),0.90(d,J＝6.2Hz,1H),0.86(d,J＝5.6Hz,2H)。LC-MS(M+H)+＝504.2。手性HPLC中的保留时间：2.77min和3.98min，方法F。
实施例44
3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基-N-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)苯甲酰胺(化合物44)
Figure BDA0002443903790000851
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(R)-四氢-2H-吡喃-3-胺制备该化合物(82mg，68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(d,J＝5.0Hz,1H),6.82(d,J＝5.0Hz,1H),6.40(s,2H),4.76–4.71(m,1H),4.48–4.37(m,1H),3.85–3.77(m,1H),3.76–3.70(m,1H),3.69–3.62(m,1H),3.29–3.25(m,1H),3.15–3.09(m,1H),2.53(s,3H),1.89–1.81(m,1H),1.69–1.62(m,1H),1.54(d,J＝7.1Hz,3H),1.50–1.40(m,2H),1.15(d,J＝6.1Hz,3H),1.03(d,J＝6.5,3H)。LC-MS(M+H)+＝490.1。手性HPLC中的保留时间：3.47min，方法F。
实施例45
3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基-N-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)苯甲酰胺(化合物45)
Figure BDA0002443903790000861
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(S)-四氢-2H-吡喃-3-胺制备该化合物(31mg，25.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝7.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(d,J＝5.2Hz,1H),6.88(d,J＝5.1Hz,1H),6.73(s,2H),4.76–4.71(m,1H),4.51–4.41(m,1H),3.85–3.76(m,1H),3.76–3.71(m,1H),3.69–3.63(m,1H),3.31–3.27(m,1H),3.203.11(m,1H),2.57(s,3H),1.90–1.87(m,1H),1.69–1.65(m,1H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H),1.54–1.41(m,2H),1.18(d,J＝6.0Hz,3H),1.06(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝489.8。手性HPLC中的保留时间：9.75min，方法D
实施例46
3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-2-异丙氧基苯甲酰胺(化合物46)
Figure BDA0002443903790000862
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(1S,2S)-2-氨基环己-1-醇制备该化合物(32mg，26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,1H),7.27(d,J＝5.1Hz,1H),6.87(d,J＝5.1Hz,1H),6.64(s,2H),4.81–4.74(m,1H),4.69–4.58(m,1H),4.48(d,J＝5.6Hz,1H),3.65–3.55(m,1H),3.29–3.22(m,1H),2.57(s,3H),1.96–1.78(m,2H),1.65–1.59(m,2H),1.56(d,J＝7.1Hz,3H),1.37–1.17(m,4H),1.15(d,J＝6.0Hz,3H),1.02(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝503.8。手性HPLC中的保留时间：3.12min，方法F。
实施例47
3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-N-((1S,2R)-2-羟基环己基)-2-异丙氧基苯甲酰胺(化合物47)
Figure BDA0002443903790000871
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(1R,2S)-2-氨基环己-1-醇制备该化合物(26mg，21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(d,J＝5.2Hz,1H),6.88(d,J＝5.1Hz,1H),6.79(s,2H),4.80–4.75(m,1H),4.55–4.50(m,1H),4.48(d,J＝3.6Hz,1H),3.90–3.82(m,1H),3.80–3.75(m,1H),2.57(s,3H),1.72–1.63(m,2H),1.61–1.51(m,5H),1.50–1.42(m,2H),1.35–1.22(m,2H),1.17(d,J＝5.9Hz,3H),1.04(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝503.8。手性HPLC中的保留时间：6.17min，方法D。
实施例48
3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-N-((1R,2S)-2-羟基环己基)-2-异丙氧基苯甲酰胺(化合物48)
Figure BDA0002443903790000872
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(1S,2R)-2-氨基环己-1-醇制备该化合物(43mg，34.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,1H),7.27(d,J＝5.2Hz,1H),6.86(d,J＝5.1Hz,1H),6.69(s,2H),4.81–4.73(m,1H),4.58–4.49(m,1H),4.46(d,J＝3.6Hz,1H),3.90–3.83(m,1H),3.81–3.75(m,1H),2.57(s,3H),1.73–1.64(m,2H),1.62–1.51(m,5H),1.50–1.43(m,2H),1.34–1.25(m,2H),1.18(d,J＝6.0Hz,3H),1.10(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝503.8。手性HPLC中的保留时间：6.14min，方法D。
实施例49
3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-N-((1R,2R)-2-羟基环己基)-2-异丙氧基苯甲酰胺(化合物49)
Figure BDA0002443903790000881
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(1R,2R)-2-氨基环己-1-醇制备该化合物(53mg，42.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(d,J＝5.1Hz,1H),6.86(d,J＝5.1Hz,1H),6.60(s,2H),4.81–4.73(m,1H),4.69–4.59(m,1H),4.48(d,J＝5.6Hz,1H),3.64–3.54(m,1H),3.30–3.24(m,1H),2.57(s,3H),1.96–1.79(m,2H),1.65–1.60(s,2H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.33–1.17(m,4H),1.16(d,J＝6.0Hz,3H),1.08(d,J＝5.9Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝503.8。手性HPLC中的保留时间：6.63min，方法D。
实施例50
3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基-N-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)苯甲酰胺(化合物50)
Figure BDA0002443903790000891
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(四氢-2H-吡喃-3-基)甲胺制备该化合物(66mg，53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(t,J＝5.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),7.28(d,J＝5.2Hz,1H),6.83(d,J＝5.1Hz,1H),6.73(s,2H),4.78-4.70(m,1H),4.45–4.35(m,1H),3.76–3.70(m,1H),3.69–3.63(m,1H),3.26–3.22(m,1H),3.09–3.02(m,3H),2.53(s,3H),1.78–1.65(m,2H),1.54(d,J＝7.1Hz,3H),1.51–1.48(m,1H),1.45–1.33(m,1H),1.22–1.17(m,1H),1.14(d,J＝6.1Hz,3H),1.04(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝504.2。手性HPLC中的保留时间：3.31min，方法F
实施例51
(S)-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺(化合物51)
Figure BDA0002443903790000892
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺制备该化合物(61mg，49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(t,J＝5.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.29(d,J＝5.2Hz,1H),6.84(d,J＝5.2Hz,1H),6.79(s,2H),4.80–4.71(m,1H),4.47–4.36(m,1H),3.84–3.78(m,2H),3.24–3.17(m,2H),3.08(t,J＝6.3Hz,2H),2.54(s,3H),1.74–1.64(m,1H),1.59–1.50(m,5H),1.21–1.11(m,5H),1.04(d,J＝6.1Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝504.2。手性HPLC中的保留时间：4.68min，方法L。
实施例52
(3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基苯基)(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲酮(化合物52)
Figure BDA0002443903790000901
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷制备该化合物(32mg，26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50–7.33(m,1H),7.31–7.11(m,1H),6.91–6.81(m,0.6H),6.80–6.70(m,0.4H),6.55–6.31(m,2H),4.85–4.66(m,1H),4.64–4.51(m,0.4H),4.42(brs,1H),4.33–3.99(m,2.6H),3.29–3.23(m,1H),3.16–3.03(m,1H),3.03–2.78(m,2H),2.57(s,3H),1.87(brs,2H),1.77–1.63(m,3H),1.58–1.49(m,1H),1.37–1.10(m,6H),0.96–0.77(m,1H)。LC-MS(M+H)+＝501.8。手性HPLC中的保留时间：5.17min，方法B。
实施例53
3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-N-((1R,3R)-3-羟基环戊基)-2-异丙氧基苯甲酰胺(化合物53)
Figure BDA0002443903790000902
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(1R,3R)-3-氨基环戊-1-醇制备该化合物(45mg，37.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),7.40(d,J＝5.4Hz,1H),7.38–7.25(m,2H),6.92(d,J＝5.3Hz,1H),4.84–4.76(m,1H),4.54(d,J＝3.6Hz,1H),4.50–4.41(m,1H),4.39–4.30(m,1H),4.19–4.13(m,1H),2.58(s,3H),2.07–1.97(m,1H),1.84(d,J＝3.9Hz,2H),1.61–1.54(m,4H),1.50–1.35(m,2H),1.17(d,J＝6.1Hz,3H),1.05(d,J＝6.1Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝489.8。手性HPLC中的保留时间：3.45min，方法B。
实施例54
(S)-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-N-(1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)-6-氟-2-异丙氧基苯甲酰胺(化合物54)
Figure BDA0002443903790000911
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和1-((二甲基氨基)甲基)环丙-1-胺制备该化合物(33mg，26.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.03(s,2H),6.91(d,J＝5.2Hz,1H),4.83–4.74(m,1H),4.38–4.24(s,1H),3.30–3.17(m,2H),2.77(s,6H),2.57(s,3H),1.58(d,J＝7.0Hz,3H),1.20–1.11(m,5H),1.05(d,J＝6.0Hz,3H),0.93–0.78(m,2H)。LC-MS(M+H)+＝502.8。手性HPLC中的保留时间：3.57min，方法A。
实施例55
(S)-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-N-((3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基)-2-异丙氧基苯甲酰胺(化合物55)
Figure BDA0002443903790000912
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和3-(氨基甲基)氧杂环丁-3-醇制备该化合物(51mg，42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(t,J＝5.7Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(d,J＝5.2Hz,1H),6.88(d,J＝5.1Hz,1H),6.80(s,2H),5.87(s,1H),4.83–4.73(m,1H),4.54–4.74(m,1H),4.47–4.42(m,2H),4.41–4.36(m,2H),3.64–3.48(m,2H),2.58(s,3H),1.58(d,J＝7.0Hz,3H),1.18(d,J＝6.0Hz,3H),1.08(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝491.8。手性HPLC中的保留时间：5.8min，方法B。
实施例56
(S)-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-N-(1-((4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)甲基)环丙基)-6-氟-2-异丙氧基苯甲酰胺(化合物56)
Figure BDA0002443903790000921
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和1-((4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)甲基)环丙-1-胺制备该化合物(55mg，37.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.24(d,J＝5.0Hz,1H),6.85(d,J＝5.0Hz,1H),6.43(s,2H),4.81–4.72(m,1H),4.71–4.61(m,1H),3.33–3.24(m,2H),2.56(s,3H),2.47–2.23(m,7H),2.13(d,J＝6.4Hz,2H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H),1.18(d,J＝5.9Hz,3H),1.07(d,J＝5.9Hz,3H),0.82–0.74(m,1H),0.73–0.69(m,2H),0.68–0.60(m,2H),0.47–0.37(m,2H),0.08–0.01(m,2H)。LC-MS(M+H)+＝597.8。手性HPLC中的保留时间：2.6min，方法B。
实施例57
3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-N-((S)-2-羟丙基)-2-异丙氧基苯甲酰胺(化合物57)
Figure BDA0002443903790000931
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(S)-1-氨基丙-2-醇制备该化合物(19mg，16.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(t,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(d,J＝5.0Hz,1H),7.00–6.70(m,3H),4.88–4.74(m,1H),4.70(d,J＝4.6Hz,1H),4.54–4.42(m,1H),3.78–3.66(m,1H),3.24–3.16(m,1H),3.15–3.07(m,1H),2.58(s,3H),1.58(d,J＝7.0Hz,3H),1.18(d,J＝6.0Hz,3H),1.07(t,J＝5.6Hz,6H)。LC-MS(M+H)+＝463.8。手性HPLC中的保留时间：3.02min，方法B。
实施例58
3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-2-异丙氧基苯甲酰胺(化合物58)
Figure BDA0002443903790000932
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(1R,2R)-2-氨基环戊-1-醇制备该化合物(81mg，67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),7.28(d,J＝5.2Hz,1H),6.85(d,J＝5.1Hz,1H),6.69(s,2H),4.81–4.71(m,2H),4.53–4.43(m,1H),3.98–3.85(m,2H),2.55(s,3H),2.01–1.91(m,1H),1.80–1.70(m,1H),1.68–1.59(m,2H),1.55(d,J＝7.1Hz,3H),1.48–1.33(m,2H),1.16(d,J＝6.1Hz,3H),1.04(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝489.8。手性HPLC中的保留时间：2.99min，方法B。
实施例59
3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基-N-((S)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺(化合物59A)和3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺(化合物59B)
Figure BDA0002443903790000941
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙-1-胺制备这些化合物，通过手性分离得到异构体。
化合物59A：136mg，31.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(d,J＝7.6Hz,1H),8.77(d,J＝5.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.71(d,J＝4.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.29(d,J＝5.1Hz,1H),6.86(d,J＝5.0Hz,1H),6.46(s,2H),5.26–5.16(m,1H),4.81–4.73(m,1H),4.27–4.16(m,1H),2.56(s,3H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.43(d,J＝7.1Hz,3H),1.07(d,J＝6.1Hz,3H),0.93(d,J＝6.1Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝578.7。手性HPLC中的保留时间：3.68min，方法C。
化合物59B：103mg，24％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(d,J＝7.5Hz,1H),8.77(d,J＝4.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.72(d,J＝4.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,1H),7.28(d,J＝4.7Hz,1H),6.85(d,J＝4.7Hz,1H),6.47(s,2H),5.29–5.17(m,1H),4.82–4.69(m,1H),4.32–4.18(m,1H),2.56(s,3H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H),1.06(d,J＝5.7Hz,3H),0.89(d,J＝5.7Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝578.7。手性HPLC中的保留时间：4.18min，方法C。
Figure BDA0002443903790000942
Figure BDA0002443903790000951
实施例60
3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-N-((反式)-4-羟基环己基)-2-异丙氧基苯甲酰胺(化合物60)
Figure BDA0002443903790000952
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和反式-4-氨基环己-1-醇制备该化合物(50mg，39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(d,J＝5.1Hz,1H),6.85(d,J＝5.0Hz,1H),6.42(brs,2H),4.76(q,J＝7.2Hz,1H),4.55(d,J＝4.3Hz,1H),4.51–4.43(m,1H),3.65(brs,1H),3.34(brs,1H),2.56(s,3H),1.87–1.76(m,4H),1.56(d,J＝7.1Hz,3H),1.28–1.20(m,4H),1.17(d,J＝6.0Hz,3H),1.06(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝504.2。手性HPLC中的保留时间：4.372min，方法C。
实施例61
3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-N-((反式)-3-羟基环丁基)-2-异丙氧基苯甲酰胺(化合物61)
Figure BDA0002443903790000961
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和反式-3-氨基环丁-1-醇制备该化合物(80mg，75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(brs,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(brs,1H),6.89(brs,1H),6.72(brs,2H),5.09(brs,1H),4.79(brs,1H),4.44(brs,1H),4.28(brs,2H),2.58(s,3H),2.16(brs,4H),1.58(brs,3H),1.19(brs,3H),1.07(brs,3H)。LC-MS(M+H)+＝476.2。手性HPLC中的保留时间：2.669min，方法K。
实施例62
3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-N-((顺式)-4-羟基环己基)-2-异丙氧基苯甲酰胺(化合物62)
Figure BDA0002443903790000962
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和顺式-4-氨基环己-1-醇制备该化合物(70mg，55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(brs,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(brs,1H),6.85(brs,1H),6.50(brs,2H),4.76(brs,1H),4.48(brs,1H),4.38(brs,1H),3.75(brs,1H),3.66(brs,1H),2.55(brs,3H),1.69–1.41(m,8H),1.17(brs,3H),1.05(brs,3H)。LC-MS(M+H)+＝504.2。手性HPLC中的保留时间：2.045min，方法L。
实施例63
3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-N-((顺式)-3-羟基环丁基)-2-异丙氧基苯甲酰胺(化合物63)
Figure BDA0002443903790000971
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和顺式-3-氨基环丁-1-醇制备该化合物(70mg，59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(brs,1H),7.44(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(brs,1H),6.89(brs,1H),6.81(brs,2H),5.13(brs,1H),4.79(brs,1H),4.42(brs,1H),3.82(brs,2H),2.59-2.51(m,5H),1.77(brs,2H),1.58(brs,3H),1.19(brs,3H),1.07(brs,3H)。LC-MS(M+H)+＝476.2。HPLC：214nm，98％；254nm，98％。手性HPLC中的保留时间：3.358min。手性HPLC中的保留时间：3.36min，方法F。
实施例64
(S)-(3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基苯基)(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲酮(化合物64)
Figure BDA0002443903790000972
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷草酸盐制备该化合物(70mg，54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41(d,J＝6.5Hz,0.3H),7.31(d,J＝6.5Hz,0.7H),7.25(brs,0.3H),7.16(brs,0.7H),6.85(brs,1H),6.56(brs,2H),4.74(brs,1H),4.43–4.17(m,4.7H),3.76(brs,0.6H),3.57(brs,0.6H),3.34(brs,0.8H),3.14(brs,0.8H),2.95(brs,1.5H),2.59–2.53(m,3H),1.87(brs,1H),1.82–1.60(m,5H),1.57–1.52(brs,1H),1.20(brs,4H),1.13(brs,1H),0.95(brs,1H)。LC-MS(M+H)+＝516.2。手性HPLC中的保留时间：6.206min，方法F。
实施例65
(3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基苯基)((S)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲酮(化合物65)
Figure BDA0002443903790000981
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(S)-3-甲氧基哌啶制备该化合物(70mg，55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51–7.22(m,2H),7.00(brs,2H),6.92–6.79(m,1H),4.87–4.72(m,1H),4.57–4.46(m,0.3H),4.46–4.34(m,0.6H),4.30–4.21(m,0.2H),4.14(d,J＝13.2Hz,0.3H),4.06–3.94(m,0.5H),3.60(brs,0.3H),3.52–3.40(m,0.7H),3.31(s,1.5H),3.27(s,1H),3.24–3.10(m,1H),3.08–2.88(m,2.5H),2.58(brs,3H),2.02–1.78(m,1H),1.77–1.60(m,3H),1.60–1.52(m,1.5H),1.51–1.29(m,1.5H),1.29–1.12(m,4.8H),0.97(d,J＝5.9Hz,0.8H),0.88(d,J＝5.8Hz,0.4H)。LC-MS(M+H)+＝516.2。手性HPLC中的保留时间：6.817min，方法G。
实施例66
(S)-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-N-((1-羟基环丙基)甲基)-2-异丙氧基苯甲酰胺(化合物66)
Figure BDA0002443903790000982
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和1-(氨基甲基)环丙-1-醇制备该化合物(50mg，42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(t,J＝5.7Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.35(d,J＝5.3Hz,1H),7.08(brs,2H),6.89(d,J＝5.2Hz,1H),5.28(s,1H),4.80(q,J＝7.0Hz,1H),4.60–4.51(m,1H),3.39(d,J＝5.9Hz,2H),2.58(s,3H),1.58(d,J＝7.0Hz,3H),1.18(d,J＝6.0Hz,3H),1.08(d,J＝6.0Hz,3H),0.54(brs,4H)。LC-MS(M+H)+＝476.1。手性HPLC中的保留时间：3.187min，方法F。
实施例67
(3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基苯基)((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲酮(化合物67)
Figure BDA0002443903790000991
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉制备该化合物(40mg，31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51–7.41(m,0.6H),7.36–7.28(m,0.6H),7.26(d,J＝5.2Hz,0.4H),7.22(d,J＝5.1Hz,0.4H),6.87(d,J＝5.1Hz,0.3H),6.84–6.80(m,0.7H),6.64(brs,2H),4.82–4.72(m,1H),4.53–4.33(m,1.5H),4.32–4.22(m,0.4H),4.15–4.07(m,0.2H),3.52(brs,1.9H),3.02(d,J＝12.0Hz,0.5H),2.90–2.72(m,1H),2.70–2.64(m,0.5H),2.60–2.56(m,3H),2.49–2.43(m,1H),1.68(t,J＝6.9Hz,2.2H),1.59–1.54(m,0.8H),1.29(d,J＝6.0Hz,1H),1.27–1.21(m,4H),1.18–1.12(m,3H),1.08–1.00(m,1H),0.97–0.85(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝503.8。手性HPLC中的保留时间：2.602min，方法F。
实施例68
(S)-(3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基苯基)(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲酮(化合物68)
Figure BDA0002443903790001001
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷草酸盐制备该化合物(40mg，31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.30–7.26(m,1H),6.83(brs,1H),6.69(brs,2H),4.82–4.74(m,1H),4.35(brs,1H),4.04(brs,2H),3.87–3.61(m,6H),2.57(s,3H),2.22–2.00(m,2H),1.65(brs,3H),1.23(d,J＝10.2Hz,6H)。LC-MS(M+H)+＝501.8。手性HPLC中的保留时间：11.092min，方法A。
实施例69
(3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基苯基)((R)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲酮(化合物69)
Figure BDA0002443903790001002
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(R)-3-甲氧基哌啶制备该化合物(70mg，55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48–7.27(m,2H),7.07(brs,2H),6.92–6.80(m,1H),4.86–4.72(m,1H),4.58–4.48(m,0.5H),4.45–4.30(m,0.5H),4.30–4.12(m,0.5H),3.82–3.37(m,2H),3.29(brs,2H),3.23–3.10(m,1.5H),3.10–2.88(m,1.5H),2.83(brs,0.5H),2.60–2.56(m,3H),1.89(brs,1H),1.79–1.62(m,4H),1.63–1.53(m,1H),1.32–1.14(m,6H),1.06–1.02(m,0.4H),0.99–0.92(m,0.6H)。LC-MS(M+H)+＝501.8。手性HPLC中的保留时间：5.630min，方法A。
实施例70
(3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基苯基)((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮(化合物70)
Figure BDA0002443903790001011
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(S)-3-甲氧基吡咯烷制备该化合物(70mg，57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50–7.24(m,2H),7.19–6.74(m,3H),4.85–4.75(m,1H),4.47–4.33(m,0.6H),4.33–4.20(m,0.4H),4.09–3.92(m,0.6H),3.88(brs,0.4H),3.68–3.37(m,2H),3.27–2.91(m,5H),2.65–2.54(m,3H),1.97(brs,2H),1.65(brs,2H),1.54(brs,1H),1.26–1.14(m,5H),0.94–0.84(m,1H)。LC-MS(M+H)+＝501.8。手性HPLC中的保留时间：3.679min，方法F。
实施例71
3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-N-((1S,3S)-3-羟基环戊基)-2-异丙氧基苯甲酰胺(化合物71)
Figure BDA0002443903790001012
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(1S,3S)-3-氨基环戊-1-醇制备该化合物(49mg，40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),7.41–7.24(m,3H),6.92(d,J＝5.3Hz,1H),4.81(q,J＝7.0Hz,1H),4.57–4.51(m,1H),4.50–4.40(m,1H),4.40–4.30(m,1H),4.17(brs,1H),2.58(s,3H),2.09–1.97(m,1H),1.91–1.78(m,2H),1.63–1.54(m,4H),1.50–1.34(m,2H),1.18(d,J＝6.0Hz,3H),1.06(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝489.8。手性HPLC中的保留时间：6.423min，方法A。
实施例72
3-((S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-N-((2R,3R)-3-羟基环丁-2-基)-2-异丙氧基苯甲酰胺(化合物72)
Figure BDA0002443903790001021
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和(2R,3R)-3-氨基环丁-2-醇制备该化合物(80mg，66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(d,J＝5.1Hz,1H),6.88(d,J＝5.1Hz,1H),6.79(brs,2H),4.79(q,J＝6.7Hz,1H),4.61(d,J＝5.0Hz,1H),4.56–4.46(m,1H),3.97–3.88(m,1H),3.73–3.64(m,1H),2.57(s,3H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.17(d,J＝6.0Hz,3H),1.08–1.03(m,6H),1.02(d,J＝6.3Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝477.8。手性HPLC中的保留时间：3.655min，方法C。
实施例73
(S)-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯甲酰胺(化合物73)
Figure BDA0002443903790001022
以与实施例15中化合物15-14类似的方式，由化合物15-13和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-胺制备该化合物(93mg，72.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64-8.61(t,1H),7.39-7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.25-7.24(d,J＝5.2Hz,1H),6.86-6.85(d,J＝4.8Hz,1H),6.43(brs,2H),4.80-4.74(m,1H),4.52-4.46(m,1H),3.41-3.28(m,4H),2.56(s,3H),2.43-2.18(m,8H),2.14(s,3H),1.59-1.57(d,J＝6.8Hz,3H),1.19-1.18(d,J＝5.6Hz,3H),1.10-1.08(d,J＝5.6Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝532.1。HPLC：214nm，96.79％；254nm，100％。手性HPLC中的保留时间：3.67min，方法B。
以类似方式制备以下化合物：
Figure BDA0002443903790001031
Figure BDA0002443903790001041
Figure BDA0002443903790001051
生物分析
I.PI3Kδ测定
使用商业ADP-GloTM激酶测定(Promega Corporation)并按照制造商的说明测试本文公开的化合物对PI3Kδ激酶活性的抑制。简而言之，将重组PI3K(p110δ/p85α)酶、脂质激酶底物和本文公开的化合物的连续稀释液在室温下孵育0.5hr。添加ATP以启动激酶反应。在室温下温育1hr后，添加ADP-GloTM试剂以终止激酶反应并耗尽剩余的ATP。在室温下孵育1hr后，添加激酶检测试剂以同时将ADP转化为ATP，并使用荧光素酶/荧光素反应测量新合成的ATP。在室温下孵育0.5hr后，在PHERAstar FS读板器(BMG LABTECH)上测量生成的发光。基于发光计算在存在渐增浓度的化合物的情况下的残余酶活性。每种化合物的IC50来源于通过Graphpad Prism软件将数据拟合到四参数逻辑方程。通过PI3Kδ测定确定的实施例的IC50示于表1中。
II.PI3Kα、β和γ测定
使用与PI3K(p110δ/p85α)相同的方法测试本文公开的化合物对重组PI3K(p110α/p85α)、PI3K(p110β/p85α)和PI3K(p110γ)的抑制，不同的是将2hr的孵育应用于PI3K(p110β/p85α)激酶反应。通过PI3Kα、β和γ测定确定的实施例的选择性示于表1中。
表1.对于本文公开的化合物在0.5μM下的酶活性IC50或最大抑制(％)
Figure BDA0002443903790001061
Figure BDA0002443903790001071
Figure BDA0002443903790001081
以下测定也用于测定本文公开的一些示例性化合物的药代动力学(PK)数据和血脑屏障(BBB)数据。
III.在Sprague-Dawley大鼠中静脉内给药(IV)和口服给药(PO)后化合物的药代 动力学特性
剂量配制品制备
如下制备注射给药溶液：称取1.0mg测试化合物并溶解于0.32mL二甲基乙酰胺(DMA)中。然后将溶液进一步用0.36mL乙醇和0.32mL丙二醇稀释。测试化合物的最终浓度为1.0mg·mL-1。
如下制备口服给药溶液：称取5.0mg测试化合物并分散在10mL 0.5％甲基纤维素(MC)中。测试化合物的最终浓度为1mg·mL-1。
动物
将雄性Sprague-Dawley大鼠(也总结于表2中)饲养在具有灭菌寝具的实底聚丙烯笼中，并接受灭菌饮食和无菌水。控制并监测房间的湿度(目标平均范围40％至70％)和温度(目标平均范围18℃至26℃)，每小时换气10至20次。维持光循环为12h光照和12h黑暗。基于总体健康、体重或其他相关信息，仅选择看起来健康的动物用于该研究。按照表3中总结的某种治疗计划表治疗动物。
表2.动物信息
Figure BDA0002443903790001091
表3.动物治疗计划表
Figure BDA0002443903790001092
Figure BDA0002443903790001101
研究设计
对动物进行的所有程序均符合既定指南，并由独立的机构审查委员会审查和批准。
将雄性Sprague-Dawley大鼠禁食过夜，并在治疗前自由饮水。在第1天，将动物称重，并使用下面的公式计算每只动物的实际剂量体积：
剂量体积(mL)＝[标称剂量(mg·kg-1)/剂量浓度(mg·mL-1)]×动物体重(kg) （1）
三只大鼠经由尾静脉注射给予1mg·kg-1的单次IV剂量，另外三只大鼠给予5或10mg·kg-1的单次口服剂量。在给药之前新鲜制备给药溶液。相应地记录实际体重和实际注射体积。给药后四小时，允许大鼠摄取食物。
在不同时间从颈静脉导管收集血样(约150μL)到EDTA-K2涂覆的管中。通过以3000g离心10min处理全血。收集血浆样品并在分析前保持在-80℃冰箱中。相应地记录血液采样时间。
样品测试
用MeOH:H2O(4:1，v/v)稀释IV和PO的剂量样品，分别达到2μg·mL-1的浓度。然后，向2.5μL稀释的样品中添加47.5μL空白血浆，随后按照血浆样品程序处理。将混合物的10μL等分试样注射至LC-MS/MS系统中。生成如表4所示的测试化合物的药代动力学(PK)数据。
表4.化合物60和73的大鼠PK数据
Figure BDA0002443903790001102
IV.口服给药后在雄性C57BL/6小鼠中化合物的脑渗透
剂量配制品制备
称取约4mg测试化合物并分散在0.5％甲基纤维素(MC)中。之后，将整个混合物涡旋直至形成溶液或悬浮液。测试化合物的最终浓度为1mg·mL-1。给药配制品中测试化合物的浓度被测定在标称值的85％至115％内。
动物
将雄性C57BL/6小鼠饲养在具有无菌寝具的实底聚丙烯笼中。控制并监测房间的湿度(目标平均范围40％至70％)和温度(目标平均范围20℃至25℃)，每小时换气10至20次。房间处于12小时光照/黑暗循环，除非研究活动需要中断。给小鼠提供无菌饮食和水。一经收到所有动物便进行检查并使其适应至少3天。视情况而定根据总体健康状况、体重或其他相关数据，仅选择看起来健康的动物用于研究。
研究设计
对动物进行的所有程序均符合既定指南，并由独立的机构审查委员会审查和批准。按照一定的治疗方案治疗动物。
将雄性小鼠禁食过夜，并在治疗前自由饮水。在第1天，将动物称重，并使用下面的公式计算每只动物的实际剂量体积：
剂量体积(mL)＝[标称剂量(mg·kg-1)/剂量浓度(mg·mL-1)]×动物体重(kg)(1)
经由口服强饲法分别给小鼠给予10mg·kg-1的测试化合物。给药配制品是新鲜配制的。相应地记录实际体重和实际给予体积。
在二氧化碳下处死三只小鼠，以便分别在给药后1、2和4小时收集样品。经由心脏穿刺将血液样品(约0.2mL)收集到抗凝管(用EDTA-Ka涂覆)中。将管轻轻倒转数次以确保混合。通过以5,500rpm离心10min处理全血以得到血浆。安乐死后立即收集脑。相应地记录样品收集时间。除去过量的水后，将脑称重并在冰浴中用5×水(w/v)匀浆化。在分析之前将样品保持在低于-20℃的冰箱中。
样品测试
对于血浆样品：向样品的10μL等分试样中添加500μL ACN，其含有用于蛋白质沉淀的IS(维拉帕米5ng·mL-1，和格列本脲50ng·mL-1)，将混合物涡旋1min，然后以13000rpm离心8min，然后向70μL上清液中添加70μL水，然后涡旋10min。将混合物的10μL等分试样注射至LC-MS/MS系统中。
对于脑样品：向样品的50μL等分试样中添加250μL ACN，其含有用于蛋白质沉淀的IS(维拉帕米5ng·mL-1，和格列本脲50ng·mL-1)，将混合物涡旋1min，然后在以13000rpm离心8min，然后向70μL上清液中添加70μL水，然后涡旋10min。将混合物的10μL等分试样注射至LC-MS/MS系统中。生成测试化合物的血脑屏障(BBB)数据。
虽然上文对本发明的书面描述使普通技术人员能够制作和使用目前被认为是其最佳方式的本发明，但是普通技术人员应明白并理解本文的具体实施方案、方法和实施例的变化、组合和等同物的存在。因此，本发明不应受上述实施方案、方法和实施例的限制，而应受所要求保护的本发明范围和精神内的所有实施方案和方法的限制。

Claims (47)

1.一种式(I)的化合物，
Figure FDA0002443903780000011
或其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中：
R1是-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是氢或C1-6烷基；
R2是氢、F、Cl、Br、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(＝NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14或-NR12SO2R13；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R11a取代；
R3和R4可以相同或不同，它们各自独立地是氢、-C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R5和R6可以相同或不同，它们各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(＝NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14或-NR12SO2R13；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R11b取代；
R7、R8和R10可以相同或不同，它们各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(＝NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14或-NR12SO2R13；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R11c取代；
R9是-CN、-NO2、-OR12、-SO2R12、-SO2NR12R13、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(＝NR12)NR13R14、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14或-NR12SO2R13；
R11a、R11b和R11c可以相同或不同，它们各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、氧代、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(＝NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14或-NR12SO2R13；并且
R12、R13和R14可以相同或不同，它们各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R15取代；
可替代地，(R12和R13)或(R13和R14)或(R12和R14)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元饱和的、部分或完全不饱和的环，该环包含独立地选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的0、1或2个另外的杂原子，并且所述环任选地被至少一个取代基R15取代；
R15在其每次出现时独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、氧代、-OR16、-SO2R16、-COR16、-CO2R16、-CONR16R17、-C(＝NR16)NR17R18、-NR16R17、-C1-6烷基-NR16R17、-NR16COR17、-NR16CONR17R18、-NR16CO2R17、-NR16SONR17R18、-NR16SO2NR17R18或–NR16SO2R17，其中所述C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被卤素、R19、-OR19、-COR19、-SO2R19或-CO2R19取代；
其中R16、R17或R18中的每一个独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(R16和R17)或(R16和R18)或(R17和R18)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元饱和的、部分或完全不饱和的环，该环包含独立地选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的0、1或2个另外的杂原子，并且所述环任选地被至少一个取代基R19取代；并且
其中R19独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基或卤代C2-6炔基取代；并且其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基或卤代C2-6炔基各自任选地被环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代。
2.权利要求1的化合物，其中R1是-NH2。
3.权利要求1的化合物，其中R2独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、C3-6环烷基或C6-10芳基，并且其中-C1-6烷基、C3-6环烷基和C6-10芳基各自独立地任选被至少一个取代基R11a取代。
4.权利要求3的化合物，其中R2是C1-6烷基。
5.权利要求1的化合物，其中R3和R4各自独立地是氢或-C1-6烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R3是氢且R4是-C1-6烷基。
7.权利要求1的化合物，其中R5和R6可以相同或不同，它们各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R11b取代，其中R11b是卤素。
8.权利要求1的化合物，其中R5和R6各自独立地是氢、卤素或-C1-6烷基。
9.权利要求8的化合物，其中R5和R6都是氢。
10.权利要求1的化合物，其中R7、R8和R10可以相同或不同，它们各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR12；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R11c取代，其中R11c是卤素。
11.权利要求10的化合物，其中R7和R8各自独立地是氢、卤素或-C1-6烷基，并且R10是-OR12。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R9是-CONR12R13，其中R12和R13如权利要求1中所定义。
13.权利要求12的化合物，其中R12和R13各自是氢或任选地被至少一个取代基R15取代的C1-6烷基。
14.权利要求13的化合物，其中R12和R13各自是氢或甲基、乙基、正丙基或异丙基，该甲基、乙基、正丙基或异丙基各自任选地被至少一个取代基R15取代。
15.权利要求12或权利要求13的化合物，其中R15是氢、环烷基、芳基、杂环基、-OR16或-NR16R17，其中R16和R17如权利要求1中所定义，并且其中所述环烷基、芳基或杂环基各自独立地任选被卤素、R19、-OR19、-COR19、-SO2R19或-CO2R19取代，其中R19如权利要求1中所定义。
16.权利要求12或权利要求13的化合物，其中R12是氢，并且R13是任选地被一个取代基R15取代的C1-6烷基，该R15是任选地被卤素、R19、-OR19、
-COR19、-SO2R19或-CO2R19取代的杂环基，其中R19如权利要求1中所定义。
17.权利要求16的化合物，其中该杂环基是包含一个氮杂原子的4、5、6、7或8元饱和单环或包含一个氮原子和选自-NH、-O-、-S-、-SO-或–SO2-的1个另外的杂原子的5、6、7或8元饱和单环，该饱和单环任选地被卤素、R19、-OR19、-COR19、-SO2R19或-CO2R19取代，其中R19如式(I)中所定义。
18.权利要求17的化合物，其中该杂环基是任选地被卤素或C1-6烷基取代的哌啶基或哌嗪基。
19.权利要求12的化合物，其中R12是氢，并且R13是任选地被至少一个取代基R15取代的环烷基。
20.权利要求19的化合物，其中R13是任选地被至少一个取代基R15取代的C3-C8环烷基。
21.权利要求20的化合物，其中R13是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们各自任选地被至少一个取代基R15取代。
22.权利要求19-21中任一项的化合物，其中R15是-OR16、-CO2R16或-C1-6烷基-NR16R17、或任选被-OR19取代的-C1-6烷基，其中R16和R17与它们所附接的一个或多个原子一起可任选地形成包含独立地选自-NH的0、1或2个另外的杂原子的5至8元饱和环，并且所述环任选地被至少一个取代基R19取代，并且其中R16、R17和R19如权利要求1中所定义。
23.权利要求12的化合物，其中R12是氢，并且R13是包含选自O、NH、S、SO或SO2的1或2或3个杂原子的5至8元杂环基，该5至8元杂环基任选地被至少一个取代基R15取代。
24.权利要求23的化合物，其中R13是包含选自O或NH的1或2个杂原子的6元杂环基，该6元杂环基任选地被至少一个取代基R15取代。
25.权利要求24的化合物，其中R13是四氢糠基或四氢吡喃基，它们各自任选地被至少一个取代基R15取代。
26.权利要求23-25中任一项的化合物，其中R15是卤素或-C1-6烷基。
27.权利要求12的化合物，其中R12是氢，并且R13是选自苯基和萘基的芳基，该芳基任选地被至少一个取代基R15取代。
28.权利要求27的化合物，其中R15是卤素、-C1-6烷基、-OR16，或任选地被卤素、R19或-OR19取代的杂环基，其中R16和R19如权利要求1中所定义。
29.权利要求12的化合物，其中R12和R13与它们所附接的氮原子一起形成3至12元饱和的、部分或完全不饱和的环，该环包含独立地选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的0、1或2个另外的杂原子，并且所述环任选地被至少一个取代基R15取代。
30.权利要求29的化合物，其中R12和R13与它们所附接的氮原子一起形成包含0个另外的杂原子的4或5或6或7或8元饱和单环，并且所述环任选地被至少一个取代基R15取代。
31.权利要求30的化合物，其中R15是卤素、-OR16、-CO2R16或任选地被-OR19取代的-C1-6烷基，其中R16和R19如权利要求1中所定义。
32.权利要求29的化合物，其中R12和R13与它们所附接的氮原子一起形成5、6、7或8元饱和单环，该饱和单环包含选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的1个另外的杂原子，并且所述环任选地被至少一个取代基R15取代。
33.权利要求32的化合物，其中R12和R13与它们所附接的氮原子一起形成吗啉代、吗啉基或哌嗪基环，其各自任选地被至少一个取代基R15取代。
34.权利要求32或33的化合物，其中R15是氢、卤素、-C1-6烷基或环烷基，其中所述C1-6烷基或环烷基各自独立地任选被卤素、R19、-OR19、-COR19或-CO2R19取代，其中R19如权利要求1中所定义。
35.权利要求29的化合物，其中R12和R13与它们所附接的氮原子一起形成7至12元饱和双环，该饱和双环包含选自-N、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的0或1或2个另外的杂原子，并且所述环任选地被至少一个取代基R15取代。
36.权利要求35的化合物，其中该环是任选地被至少一个取代基R15取代的双环桥接环或螺环。
37.权利要求36的化合物，其中该环是
Figure FDA0002443903780000061
Figure FDA0002443903780000062
38.权利要求12的化合物，其中R9是
Figure FDA0002443903780000063
Figure FDA0002443903780000064
Figure FDA0002443903780000071
Figure FDA0002443903780000081
39.权利要求12-38中任一项的化合物，其中R10是甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
40.权利要求39的化合物，其中R10是异丙氧基。
41.权利要求1至40中任一项的化合物，其中当R3和R4不同时，R3和R4所附接的碳原子处于(S)-构型。
42.权利要求1的化合物，其是：
Figure FDA0002443903780000082
Figure FDA0002443903780000091
Figure FDA0002443903780000101
Figure FDA0002443903780000111
Figure FDA0002443903780000121
Figure FDA0002443903780000131
或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
43.权利要求1的化合物，其是：
Figure FDA0002443903780000132
Figure FDA0002443903780000141
Figure FDA0002443903780000151
Figure FDA0002443903780000161
Figure FDA0002443903780000171
或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
44.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-43中任一项的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
45.一种治疗或预防受试者中对PI3Kδ活性的抑制有反应的病症或疾病的方法，其包括向该受试者给予权利要求1至43中任一项的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
46.权利要求45的方法，其中该病症或疾病是炎性病症、自身免疫疾病或癌症。
47.权利要求45的方法，其中该病症或疾病选自：特发性血小板减少性紫癜(ITP)、自身免疫性溶血性贫血、血管炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、天疱疮、膜性肾病、急性淋巴细胞溶血性(ALL)、急性粒细胞白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性粒细胞白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、毛细胞白血病、套细胞淋巴瘤(MCL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、结外边缘区淋巴瘤、激活B细胞样(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、或生发中心B细胞(GCB)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)滤泡性淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(WM)、胰腺癌、膀胱癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈癌、黑色素瘤、神经内分泌癌、CNS癌、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、类风湿性关节炎(RA)、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化(MS)、干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血、哮喘、多发性硬化、银屑病、慢性阻塞性肺病或狼疮。
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