CN111655236A - 可注射长效局麻药半固体凝胶制剂 - Google Patents
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Abstract
公开了一种控释药物组合物，其包含生物相容性和可生物蚀解的半固体凝胶，所述半固体凝胶包含蓖麻油酸甘油三酯、胶凝剂、布比卡因和任选的皮质类固醇、镇痛剂或抗炎剂。
Description
相关专利申请参考
本专利要求2017年12月6日递交的美国专利申请序列第15/833,899号的优先权。
技术领域
本发明提供了一种药物控制释放的半固体药物组合物，所述药物组合物在半固体脂质载体中包括局麻药和抗炎药物，所述半固体脂质载体包含蓖麻油和胶凝剂，所述药物组合物以可注射的形式来控制递送局麻药，用于治疗手术后疼痛。
发明背景
在美国，每年大约进行1亿例手术，系统性阿片类药物用于控制术后疼痛，只有半数患者疼痛得到充分控制。阿片类药物术后疼痛管理处方正在助长阿片类药物的泛滥，因为每年有160万美国外科门诊患者成为长期阿片类药物使用者，其中10％对阿片类药物成瘾。这种可怕的情况是允许阿片类药物处方和术后疼痛控制不理想的结果。此外，仅38％的阿片类药物在出院时使用，留下大量药丸可供滥用和非法转移。
为了减少对阿片类药物的需求，通过硬膜外注射，外周神经阻滞或局部浸润来局部给予麻醉剂。不幸的是，目前批准的麻醉剂的持续作用时间少于12小时。手术后24小时内是最痛苦的，需要强有力的镇痛疗效，以确保缓解疼痛和节制阿片类药物。随着更多门诊手术的进行，出院后充分的疼痛控制至关重要。
与布比卡因水溶液相比，包含在脂质体内的布比卡因
的缓释制剂提供了更长的持续作用时间，持续缓解疼痛达到24小时，阿片类药物的使用略有减少。
Viscusi在2017，J Am Coll Surg，225(Supp 2)：e37报道，在使用HTX-011的2期临床拇囊炎切除术研究中，使用包含抗炎药美洛昔康和布比卡因(聚原酸酯)的药物制剂治疗术后疼痛，与单独使用7％布比卡因水溶液的患者相比，16％的患者在拇囊炎切除术后不需要服用阿片类药来止痛。
研究人员做了大量研究工作以合成用于布比卡因的持续释放制剂的耐水解的乳酸-蓖麻油共聚物。Sokolsky-Papkov在2009；Pharma Res，3：7-10和2010，J Pharma Sci，99：2732-38中报道，将布比卡因加入到疏水性耐水解的乳酸-蓖麻油共聚物中，浓度为10％(/w/v)，导致降解速度较慢，药物释放时间延长，神经阻滞可达1-2天。这种基于脂肪酸的生物可降解聚合物在一周内释放60％的布比卡因而没有药物突释。单一注射制剂可导致运动阻滞64小时和感觉阻滞96小时。然而，该制剂存在显著的突释，导致全身毒性。将布比卡因浓度增加至15％(w/v)可将感觉阻滞的持续时间延长至96小时并且表现出比10％布比卡因更少的突释。这种效果归因于配方密度和疏水性的增加，导致水渗透到药物-聚合物基质中的减少。
Shikanov在2007，J Control Release 117：97-103报道，将10％(w/v)布比卡因加入到可注射和可生物降解的癸二酸-蓖麻油酸共聚物中，显示可延长坐骨神经阻滞8至30小时。在聚合物主链中引入可水解的酸酐键使得制剂可生物降解。在体外实验中，70％的药物在一周内释放。
研究人员为了开发长效缓释的局麻药做了大量的研究工作。药物递送载体通常由高分子载体基质构成，药物通过基质的降解及药物的扩散以此达到控制释放的目的。局麻药通常被包埋或包封在微球或微粒中，可以以植入体的形式通过注射或输注应用到手术腔中。各种刊物描述了用甘油酯作为介质制备的局麻药制剂的释放特性，如下所述。
Larsen在2008；Drug Develop Indust Pharm，34：297-304上公开了布比卡因从各种油中释放速率的测量结果。Larsen公开了在非漏槽条件下(旋转透析膜装置)应用体外试验以模拟关节内注射至关节腔内后的药物释放。Larsen显示布比卡因在分馏椰子油(含C8和C10饱和脂肪酸的混合物)中不到两小时释放了80％。Larsen还公开了，在
318PH(具有C8和C10饱和脂肪酸的混合物的甘油三酯)中，布比卡因的释放结果与椰子油相当。Larsen公开了基于肠胃外给药的历史，蓖麻油被认为是从油溶液中释放药物的优选赋形剂。Larsen还公开了萘普生在各种油脂中的释放率，包括
318PH，蓖麻油，
701单独或与肉豆蔻酸异丙酯(IPM)组合，和
742与IPM组合，根据药物释放率，蓖麻油比其他植物油慢，很可能是因为蓖麻油酸羟基的氢键供给能力导致的。
蓖麻油已被用作商业化的药物产品
(十二酸睾酮)注射剂的溶剂，用于肌内(臀肌)给药的睾酮替代疗法。O'Hanlon在2013，Lancet，special issue 1(S14)(https://doi.org/10.1016/S2213-8587(13)70040-8)报道，美国食品药品监督管理局(FDA)发现必须注意避免血管内注射，因为
无意中进入到血管系统可能导致血管闭塞和肺油微栓塞POME短期(60分钟或更短)后果，主要表现为咳嗽，但有时伴有其他相关症状(引用同上)。从POME中机械阻塞肺血管系统可引起急性短暂性肺动脉高压，导致各种症状，从轻度咳嗽到循环衰竭。据推测，POME由油滴对肺血管系统的微栓塞导致，引起呼吸道症状。虽然其他药品也含有蓖麻油，但
中蓖麻油的体积相对大于其他产品。通过IM注射立即/快速释放/倾注大量蓖麻油可能导致血管闭塞和潜在的短期/短暂POME。
Sundberg在WO2011/121082公开了一种水溶液稳定的药物凝胶组合物，其包含(a)有效麻醉量的一种或多种选自布比卡因或利多卡因的局麻药；(b)单甘油酯或甘油二酯，或其长链脂肪酸的量为15-70％(重量)，和(c)游离长链饱和或不饱和脂肪酸，和/或(d)由聚山梨醇酯，脱水山梨糖醇脂肪酸酯，甘油缩甲醛或聚氧乙烯化蓖麻油组成的一种或多种增溶剂，其量为0-30％(重量)。这些组合物用于局部给药，由体外粘膜粘附试验的结果支持。
Richlin在US 7,666,914公开了一种用于局部控制释放的组合物，其包含选自布比卡因或甲哌卡因的局麻药，和选自酮洛芬、美洛昔康和萘普生的抗炎药。
虽然上述系统是有运用价值的，但它们的生产制造过程太复杂繁琐和昂贵。此外，这些产品在注射后初期有大量的药物释放(也称为“突释”)，药物释放的动力学也不好，且重复性差，因此在动物实验和人体试验中的止痛效果不理想也不可靠。因此，需要更有效的持续释放的麻药来有效地控制术后疼痛，在第一个关键的24小时内快速起效，然后延长持续72小时。
发明概述
本发明一个方面提供了一种药物组合物，其包含
甘油酯混合物，包含
(i)蓖麻油酸甘油三酯；和
(ii)选自以下的甘油酯：(a)C12至C18脂肪酸甘油三酯的混合物，具有较高比例的长链脂肪酸(SUP DM)；(b)C12至C18的甘油酯的混合物(G43/01)；(c)甘油三酯，甘油二酯或单甘油酯的混合物(WIT E85)；(d)C10至C18脂肪酸甘油三酯的混合物(SUP D)；或熔点在37℃至75℃之间的其他固体甘油酯；
其中比例(i):(ii)为10:1至6:3(w/w)；
(B)活性物质，包含(i)提供至少两天镇痛效果的治疗有效量的布比卡因；和任选的(ii)皮质类固醇、镇痛剂或抗炎剂；
其中活性物质以0.01-60重量％的浓度溶解在甘油酯混合物中；其中药用组合物是半固体凝胶，它是生物相容的，可生物侵蚀的，均匀的和单相的；其中药物组合物由半固体凝胶组成，在30℃下粘度为50-2000cPs(厘泊)。
在药物制剂的一个实施方案中，活性物质包括皮质类固醇，镇痛药或抗炎剂，其中优选皮质类固醇是糖皮质激素；或者，其中抗炎剂是选自酮洛芬，萘普生，美洛昔康，COX-1抑制剂和COX-2抑制剂的非甾体抗炎剂(NSAID)。
在另一个实施方案中，甘油酯混合物包含SUP DM，其中优选甘油酯混合物包含蓖麻油:SUP DM为8:1.0,8:1.1,8:1.2,8:1.3,8:1.4,8:1.5,8:1.6,8:1.7,8:1.8,8:1.9,8:2.0,8:2.1,8:2.2,8:2.3,8:2.4,8:2.5(w:w)。
在另一个实施方案中，当在37℃体外试验时，少于80％的布比卡因在5天内从半固体凝胶中释放。
在另一个实施方案中，粘度在30℃下小于701cPs。
在另一个实施方案中，当在37℃体外试验时，药物组合物释放布比卡因持续至少一周。
在另一个实施方案中，当在37℃体外试验时，药物组合物释放布比卡因持续至少两周。
在另一个实施方案中，甘油酯混合物在37℃的生理pH缓冲液中具有小于1mg/ml或小于0.1mg/ml的水溶解度。
本发明的另一个方面，甘油酯混合物包含(i)蓖麻油，并且活性物质包括皮质类固醇、镇痛剂或抗炎剂，其中优选皮质类固醇是糖皮质激素，或其中抗炎性剂是选自酮洛芬、萘普生、美洛昔康、COX-1抑制剂和COX-2抑制剂的非甾体抗炎剂(NSAID)。优选的甘油酯混合物包含SUP DM，并且甘油酯混合物包含8:1.8(w:w)的蓖麻油酸三酯:SUP DM。优选地，当在37℃体外试验时，少于80％的布比卡因在5天内从半固体凝胶中释放，粘度在30℃下小于701cPs，在37℃体外试验时药物组合物释放布比卡因持续至少一至两周，并且甘油酯混合物在37℃的生理pH缓冲液中具有小于1mg/ml或小于0.1mg/ml的水溶解度。
附图简述
图1显示布比卡因从由不同水平的SUP DM和SUP D胶凝的蓖麻油凝胶制剂中的释放，包括：
CO对照:蓖麻油/BUP(92/8),
Gel 001 SupDM12:CO/SUP DM/BUP(80/12/8),
Gel 002 SupDM20:CO/SUP DM/BUP(72/20/8),
Gel 003 SupDM30:CO/SUP DM/BUP(62/30/8),和
Gel 004 SupD:CO/SUP D/BUP(77/15/8)；
均在PBS中，pH 7.4，37℃。
图2显示了布比卡因(bupivacaine)从由WIT E85、G43/01、氢化蓖麻油、S378和羊毛脂胶凝的蓖麻油凝胶制剂中的释放：包括
Gel 005 Wit E85:CO/WIT E85/BUP(77/15/8),
Gel 006 G4301:CO/G4301/BUP(77/15/8),
Gel 007 HCO:CO/HCO/BUP(80/12/8),
Gel 008 S378:CO/S378/BUP(52/40/8),and
Gel 009 Lan:CO/Lan/BUP(74/18/8)；
均在PBS中,pH 7.4,37℃。
图3显示了氯替泼诺(loteprednol)从由SUP DM胶凝的蓖麻油凝胶制剂中的释放。Gel 001Lote:CO/SupDM/氯替泼诺(77.8/19.5/2.7)；PBS,pH 7.4,37℃。
图4显示了拉坦前列素(latanoprost)从由SUP DM胶凝的蓖麻油凝胶制剂中的释放。Gel 001 Lata:CO/SUP DM/拉坦前列素(80/15/5)；PBS，pH 7.4,37℃。
图5和5a显示热板延迟与时间的关系，作为一系列布比卡因蓖麻油凝胶制剂的感觉功能测量，包括：
CO对照:蓖麻油/BUP(92/8),
Gel 001 SupDM:CO/SUP DM/BUP(72/20/8),
Gel 002 SupD:CO/SUP D/BUP(72/20/8),
Gel 003 Wit E85:CO/WIT E85/BUP(72/20/8),和
Gel 004 G4301:CO/G43/01/BUP(72/20/8)。
记录脚在56℃热板上的延迟响应时间来评估对感觉神经的阻滞效果。
图6和6a显示了一系列布比卡因蓖麻油凝胶制剂的脚运动能力测量值与时间的关系，包括：
CO对照:蓖麻油/BUP(92/8),
Gel 001 SupDM:CO/SUP DM/BUP(72/20/8),
Gel 002 SupD:CO/SUP D/BUP(72/20/8),
Gel 003 Wit E85:CO/WIT E85/BUP(72/20/8),和
Gel 004 G4301:CO/G43/01/BUP(72/20/8)。
脚运动能力测试，使用1至4分制，评估动物跳跃和在后腿上施加重量的能力。
图7显示了热板延迟与时间的关系，作为一系列含有抗炎剂的布比卡因蓖麻油凝胶制剂的感觉功能测量，包括
Gel 005 SupDM:CO/SUP DM/BUP(80/12/8),
Gel 005 SupDM+BetV:CO/SUP DM/BUP/BetV(79.95/12/8/0.05),
Gel 005 SupDM+Keto:CO/SUP DM/BUP/Keto(79.85/12/8/0.15),
Gel 006 SupDM+Bet:CO/SUP DM/BUP/Bet(71.95/20/8/0.05),
Gel 006 SupDM+MP:CO/SUP DM/BUP/MP(71.85/20/8/0.15),和
Gel 006 SupDM+TA:CO/SUP DM/BUP/TA(71.85/20/8/0.15)。
记录脚在56℃热板上的延迟响应时间来评估对感觉神经的阻滞效果。
图8显示了一系列含布比卡因的蓖麻油凝胶制剂的大鼠脚运动能力测量值与时间的关系，包括：
Gel 005 SupDM:CO/SUP DM/BUP(80/12/8),
Gel 005 SupDM+BetV:CO/SUP DM/BUP/BetV(79.95/12/8/0.05),
Gel 005 SupDM+Keto:CO/SUP DM/BUP/Keto(79.85/12/8/0.15),
Gel 006 SupDM+Bet:CO/SUP DM/BUP/Bet(71.95/20/8/0.05),
Gel 006 SupDM+MP:CO/SUP DM/BUP/MP(71.85/20/8/0.15),
Gel 006 SupDM+TA:CO/SUP DM/BUP/TA(71.85/20/8/0.15)。
大鼠脚的运动能力测试，使用1至4分制，评估动物跳跃和在后腿上施加重量的能力。
发明详述
可生物蚀解的半固体载体技术优势
本发明所描述的制剂提供了一个长期的布比卡因释放，使药物在局部能迅速达到有效治疗浓度，并保持至少72小时。长时间释放的好处是可以实现快速缓解疼痛，并在疼痛的部位长期保持较高水平的活性药物，这样可最大程度的缓解疼痛，并维持手术后72小时的止痛效果。
本发明所用的动物模型研究显示，布比卡因止痛剂可持续释放达72小时。
可生物蚀解的半固体载体技术的好处：
本发明所描述的半固体制剂没有明显的突释现象。通常情况下，控制释放的注射剂通常有明显的突释现象(药物注射后立即出现大量药物突然释放)。体外药物释放和动物模型的研究表明，基于我们的可生物蚀解的半固体载体技术的注射剂跟市场上的现有控制释放技术生产的注射剂相比突释现象比较小。例如，生长激素粉针剂
(注射用rDNA来源的生长激素)具有非常明显的突释现象，随后药物释放非常缓慢。
本发明描述的半固体载体技术载药量浓度较高可达到20％，这一数值远高于其它的控制释放技术。例如，一种用该半固体药物递送技术开发的长效甲哌卡因，因为药物在载体中的溶解度较低，所以只能装载3重量％的药量。此外，布比卡因在典型植物油中的溶解度小于3重量％。布比卡因在橄榄油，玉米油，芝麻油和植物油中的溶解度分别测定为2.5重量％，2.8重量％，3.0重量％和2.5重量％。
本发明描述的半固体凝胶制剂具有非常低的粘度，在30℃的粘度约为10,000mPa.s或以下，甚至在1000mPa.s或以下。因此，这种制剂可以用非常小的针头注射(如21号或23号针头注射)，注射时只会产生轻微的疼痛(类似于水溶液的注射)。此外，由于本文所述的半固体凝胶制剂的载药量高，所以需要注射的药品体积较少。小注射量及低粘度使注射更方便，疼痛更少。聚原酸酯的半固体制剂在30℃时的粘度在数千mPa.s，用21号针头注射比较难。
本发明所述的制剂包含甘油酯和天然脂肪酸。这些化合物很容易通过脂肪酶降解成甘油和游离脂肪酸。这些化合物是无毒的，并且在体内具有很好的生物相容性。本文所述制剂是可生物降解的、可生物侵蚀的和完全可再吸收的。在动物实验中，在给药后2周，未观察到半固体制剂对伤口愈合有不良影响。给药部位是粉红色的，坐骨神经也是正常的，没有炎症，坏死，溃疡或感染。
与微球和基于其它高分子药物控制释放的注射剂相比，本文所述的半固体凝胶制剂技术生产容易且成本低。在相对较低的升高温度下，活性成分与半固体凝胶载体组分混合非常容易而无需溶剂。由于使用了熔点相对较低的固体甘油酯(小于50℃)(胶凝剂)，因此产品生产可以在大约60℃就可以进行。
此外，本发明所描述的制剂可以直接在需要的地方施用。因为所述制剂可以提供持续的药物释放(数天至一个月)，因此药理作用的持续时间增加，这样可以减少给药的频率。与全身给药相比，该制剂产生的副作用小(由于局部给药)，患者容易接受。
定义
在此的所有技术和科学术语都是按照它们的常规定义使用的，因为它们是常用的，并且在药物释放技术领域人员中被共同了解。本发明所用的专业术语做如下描述。
“活性物质”包括任何局部或全身作用的活性物质，其可通过局部给药或通过皮下，结膜下，皮内，肌肉内，眼内或关节内注射施用于受试者。这些物质的实例包括但不限于抗感染药(包括抗生素，抗病毒药，杀真菌剂如伊曲康唑，驱虫剂或杀螨剂)，防腐剂(例如苯扎氯铵，葡萄糖酸氯己定，呋喃西林或硝基脲)，类固醇(例如，雌激素，孕激素，雄激素，或肾上腺皮质激素)，治疗性多肽(如艾塞那肽，奥曲肽，胰岛素，促红细胞生成素或形态发生蛋白，如骨形态发生蛋白)，皮质类固醇，镇痛剂和抗炎剂(NSAID)(如阿司匹林，布洛芬)，萘普生，酮咯酸，吲哚美辛，美洛昔康，COX-1抑制剂或COX-2抑制剂)，化疗药和抗肿瘤药(如紫杉醇，氮芥，环磷酰胺，氟尿嘧啶，硫鸟嘌呤，卡莫司汀，洛莫司汀，美法仑，苯丁酸氮芥，链脲佐菌素，甲氨蝶呤，长春新碱，博来霉素，长春碱，长春地辛，放线菌素，柔红霉素，多柔比星或他莫昔芬)，5-羟色氨酸(血清素)3(5-HT3)受体拮抗剂，用于预防和治疗化疗后的恶心和呕吐(例如，格拉司琼，昂丹司琼或帕洛诺司琼)，麻醉剂(例如吗啡，哌替啶或可待因)，抗精神病药，包括典型的抗精神病药(例如，氟哌啶醇或氟奋乃静)和非典型抗精神病药(例如，利培酮，氯氮平，奥氮平或帕潘立酮)，抗血管生成剂(例如，康斯坦丁，蛇毒解离素或抗血管内皮生长因子)，多糖，疫苗，抗原，DNA和其他多核苷酸，反义寡核苷酸或siRNA。
使用的缩写：布比卡因，BUP；倍他米松，BET；倍他米松戊酸盐，BetV；酮洛芬，Keto；甲基强的松龙，MP；曲安奈德，TA；美洛昔康，MELO。
本发明所述的半固体制剂还可以应用于其他局部作用的活性物质，例如收敛剂，止汗剂，刺激剂，发酵剂，发泡剂，硬化剂，苛性碱，强效剂，角质层分离剂，防晒剂和各种皮肤病学，包括色素减退和止痒剂。
术语“半固体”的特征是一种在中等压力下可流动的物质。更具体的说，半固体材料在30℃时的粘度低于10,000cPs(mPa.s)。
术语“可生物蚀解”指的是物质在原位逐渐分解、溶解、水解和/或蚀解。一般来说，本发明所述的“可生物蚀解”的半固态凝胶是是可水解的材料，并且生物蚀解主要通过原位脂解或水解。
本发明所述的半固体脂质，溶剂或其它试剂必须具有“生物相容性”；即，在使用环境中不能引起刺激和坏死。所使用环境是流体环境，可包括人或动物的皮下、结膜下、肌肉内、血管内(高/低流量)、心肌内、外膜、瘤体内、或脑内部分、伤口部位、紧密关节间隙或体腔。
蓖麻油和胶凝剂
蓖麻油是本发明所述的半固体制剂的优选甘油三酯组分。蓖麻油是甘油三酸酯，其中约90％的脂肪酸链是蓖麻油酸酯。油酸和亚油酸盐是其他重要成分。蓖麻油已被用作某些可注射药物产品中的溶剂(乳化和溶解其他水不溶性物质)，但由于其润肤作用而广泛用于局部制剂(包括眼科制剂)中。
蓖麻油是一种液体，在25℃下粘度约为700cP。虽然它是一种相对粘稠的植物油，但当一滴蓖麻油在37℃下加入水或PBS中时，它会立即散开并在水溶液表面消散，最终形成小液滴。因此，蓖麻油不适合用作缓释剂。
然而，一旦蓖麻油转化为氢化蓖麻油(蓖麻蜡)，一种硬质、高熔点(85至88℃)蜡，通过使用催化剂对蓖麻油进行氢化，氢化蓖麻蜡已被用作口服和局部药物制剂中的延长释放剂。在口服制剂中，氢化蓖麻油已用于制备缓释片剂并用作胶囊润滑剂制剂。在局部制剂中，它已被用于为乳膏和乳液提供硬度。
下面公开的使用布比卡因蓖麻油溶液制剂的实验结果表明，蓖麻油只能在临床相关的的疼痛模型(大鼠坐骨神经阻滞疼痛模型)中将布比卡因的镇痛作用从大约2小时延长到4到6小时，这是因为它的相对较高粘度和布比卡因游离碱相对较慢地溶解于体液中的缘故。
令人惊奇的发现，当将固体胶凝剂如
DM(SUP DM)加入蓖麻油中时，蓖麻油变成软的半固体凝胶。当SUP DM为5％时，在室温下胶凝非常缓慢(在37℃体温下可流动)。当SUP DM等于或高于10％时，在室温下发生胶凝。随着SUP DM量的增加，开始胶凝所需的时间更少。在20％的水平下，形成的半固体凝胶仍然是软凝胶并且可以用21号针头注射。当SUP DM的量增加至30％时，形成的半固体凝胶变成相对硬的凝胶并且难以用21号针头注射。
本发明所述的蓖麻油凝胶的特征在于它们具有从室温下的流体变为室温下的凝胶的特性，并且当半固体凝胶置于37℃的水中时保持为一定形态(well-defined)的凝胶。
此外，该蓖麻油缓慢释放到水中，可能是由于蓖麻油与胶凝剂之间的内聚作用和相对疏水的半固体凝胶结构的缘故。本文的结果显示了活性药物从包含CO的制剂中释放的动力学。稳定的凝胶制剂可以确保制剂一旦注入人体后保持一定形态的长效贮药库来控制活性药物的逐渐释放，并且可以防止蓖麻油被快速释放到动物或人的血液中导致血管闭塞和潜在的肺油微栓塞(POME)。此外，因为所形成的软半固体凝胶制剂的粘度低(在30℃下约350cP)所以可以用21号针头容易地注射或用于局部递送。
本发明所述的胶凝剂是药学上可接受的和与蓖麻油相容性好的材料。由于蓖麻油是甘油三酯的混合物，固体或半固体甘油酯与蓖麻油相容性好可以形成半固体凝胶。
更具体地，合适的胶凝剂可以是混合酯的固体甘油三酯，脂肪酸的固体偏甘油酯，甘油三酯，甘油二酯或甘油单酯的混合物，和其他蓖麻油相容性好的胶凝剂，例如甾醇酯羊毛脂。由于这些胶凝剂在结构上与蓖麻油相似，因此预期它们是相容的。在物理上，这些物质可以是固体或半固体脂质的形式，在室温下，并且还应具有低溶解度，在37℃的生理pH缓冲液中水溶解度小于1mg/mL，优选小于0.1mg/mL。如果胶凝剂太亲水和水溶性较好，它将引起活性药物的突释，特别是当活性药物相对可溶时，这可能引起不希望的副作用。如果胶凝剂比主要的半固体脂质明显更不可溶，当活性药物和主要半固体脂质完全溶解并被身体吸收时，它在体内滞留的时间将显著变长。
本发明所述的固体或半固体脂质与蓖麻油相容性好，可以和蓖麻油形成用于活性药物的半固体凝胶递送载体，这些固体或半固体脂质包括混合酯的固体甘油三酯，脂肪酸的固体偏甘油酯，甘油三酯，甘油二酯或甘油单酯的混合物，以及其它兼容的蓖麻油胶凝剂(如甾醇酯羊毛脂)，其熔点低于100℃，优选熔点在37℃和75℃之间，更优选熔点在37℃和50℃之间。当熔点变得太高时，特别是在较高浓度(>20重量％)时，它将引起半固体凝胶的硬化，并影响半固体凝胶制剂的可注射性。
本发明所述的可加入到蓖麻油中形成半固体凝胶的固体甘油三酯包括SUP DM，C12至C18甘油三酯的混合物，熔点为42.5℃至46℃；
D(SUP D)，C12至C18甘油三酸酯的混合物，熔点为42℃至45℃；
CM(SUP CM)，C12至C18甘油三酸酯的混合物，熔点为37.8℃至39.8℃；
378(S378)，C10至C18脂肪酸的甘油三酸酯，熔点为39℃至42℃；和氢化蓖麻油，熔点为85℃至88℃。
本发明所述的可加入到蓖麻油中以形成半固体凝胶的脂肪酸固体偏甘油酯包括C12至C18脂肪酸的GELUCIRE 43/01(G43/01)甘油酯，其熔点为42℃至45℃；GELEOLTM，一种单硬脂酸甘油酯，熔点为54℃至64℃；GELUCIRE39/01(G39/01)C12至C18脂肪酸的甘油单酯，甘油二酯和甘油三酯的甘油酯混合物，熔点为37℃至40℃；和
888ATO，山萮酸甘油酯，熔点65℃至77℃。
本发明所述的可加入到蓖麻油中形成半固体凝胶的甘油三酯，甘油二酯或甘油单酯的混合物包括
E85(WIT E85)，熔点为42℃至44℃；和
E76(WITE76)，熔点为37℃至39℃。
此外，可以将其它与蓖麻油相容性好的胶凝剂如熔点为38℃的甾醇酯羊毛脂加入蓖麻油中以形成半固体凝胶。
添加到蓖麻油中的胶凝剂浓度可以变化。例如，胶凝剂的浓度(重量％)可以为约8至30重量％，优选约10至20重量％。
蓖麻油与胶凝剂混合后(最终递送载体)再加入活性物质形成的递送载体一旦注入到体内(37℃)就可以形成有一定形态的长效贮药库，并且将逐渐降解/侵蚀，并且溶解在体液中，半固体脂质最终会通过脂肪酶被称为脂解的过程水解成天然游离甘油和游离脂肪酸。
蓖麻油半固体凝胶制剂的制备
本发明所述的含活性物质的蓖麻油半固体凝胶制剂可以通过蓖麻油和胶凝赋形剂直接混合，或通过与已形成的半固体凝胶基质混合来制备。机械混合过程在合适的温度下进行，通常在60℃至90℃之间，以使胶凝赋形剂和蓖麻油完全熔化成溶液，并通过任何机械方式溶解或研磨活性药物以形成澄清溶液或均匀的悬浮液。可以施加真空以避免气泡，并且可以施加氮气以减少活性药物和递送载体组分的氧化。在获得均匀一致的药物组合物后，可以将活性物质半固体凝胶制剂冷却至室温。
局麻药的半固体凝胶药物组成
局部麻醉药可以引起暂时性神经传导阻滞，并对外科手术，牙科手术，和外伤起到局部止痛的作用。
临床局麻药属于以下二类药之一：酰胺类和酯类局部麻醉药。酰胺类局部麻醉药包括布比卡因，罗哌卡因，左布比卡因，二丁卡因，依替卡因，利多卡因，甲哌卡因。酯类局麻药包括苯佐卡因，氯普鲁卡因，可卡因，丙美卡因和丁卡因。局部麻醉药可以以游离碱或酸加成盐，或两者的混合物的形式存在。两种不同的局麻药的混合物，或者相同局麻药以两种不同形式(游离碱或酸加成盐)混合，以达到所需的药理作用和释放速率和持续时间。
活性物质(游离碱)可以容易地与脂肪酸和其他药学上可接受的酸转化成盐。饱和与不饱和脂肪酸如月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸和油酸都是天然脂肪酸都可以使用。这种转化可以增加其在半固体载体中的相容性和溶解性。所选的活性物质可以在掺入半固体载体之前预先转化成盐，或者可以在制剂制备过程中以1:1的摩尔比或其它摩尔比同时加入到半固体载体中。
组合物中的一种或多种活性物质的量可以在较宽的范围内变化，这取决于若干因素，如活性药物的治疗有效量，生物或治疗效果所需的时间，以及组合物的释放曲线。活性物质的浓度可在0.01-60重量％的范围内，优选在5-40重量％的范围内，或更优选在5-20重量％的范围内。
可以在局麻药半固体凝胶制剂中加入皮质类固醇、镇痛剂或抗炎剂优选地，其中皮质类固醇是糖皮质激素；或者，其中抗炎剂是选自酮洛芬，萘普生，美洛昔康，COX-1抑制剂和COX-2抑制剂的非甾体抗炎剂(NSAID)。根据药物的效力及其临床剂量选择抗炎剂的浓度。局部抑制炎症的抗炎浓度可以在约0.01至1重量％，优选约0.03至0.5重量％，或更优选约0.03％至0.15％的范围内。
甘油酯混合物包含的蓖麻油:胶凝剂的相对浓度为8:1.0,8:1.1,8:1.2,8:1.3,8:1.4,8:1.5,8:1.6,8:1.7,8:1.8,8:1.9,8:2.0,8:2.1,8:2.2,8:2.3,8:2.4,8:2.5(w:w)。
胶凝剂的浓度(重量％)可以在约8至30重量％的范围内，优选约10至20重量％。
此外，可添加其他药学上可接受的试剂如渗透促进剂，包括天然渗透成分如油酸，亚油酸和合成成分如氮酮，丙二醇，N-甲基吡咯烷酮，抗氧化剂，防腐剂和其他惰性剂如着色或调味剂。
本发明所述的半固体制剂的半固体药物凝胶组合物具有光滑的半固体凝胶质地。因此，可以将组合物装填到21-25号针头的注射器，用于皮下、结膜下、皮内、肌肉、硬膜外或鞘内注射，或者也可以方便地应用于已经被打开的部位，例如手术伤口/部位或暴露皮肤或粘膜。
在注射或局部应用给药后，活性物质从组合物中以持续和可控制的方式释放出来。可以用不同的方式来调节释放的速率以适应所需的治疗效果的持续时间。例如，通过使用不同量的低溶解度半固体脂质和不同量的低溶解度有效成分的盐来增加或减少释放速率。也可以通过选择不同的改性辅料或通过改变辅料的量，或两者同时改变来增加或减少释放速率。此外，较低水溶性的活性物质例如其碱形式，或作为与脂肪酸的复合物可用于延迟活性物质的释放。
医药用途
本发明所描述的局麻药半固体药物组合物可以被局部应用到已经打开的伤口，比如皮肤或粘膜，或将药物组合物装入注射器并直接注入到外科手术腔和伤口内的不同层面，比如在腹膜切口和皮肤切口下面。本药物产品通常可对中度和重大手术相关的手术切口和深部内脏痛实施局部治疗。这种药物产品使手术后最让人衰弱的最初三天的疼痛得以缓解。这种产品有可能被广泛应用于管理中度/主要手术的术后疼痛，例如，腹部、妇科、胸部或骨科手术。
其他半固体凝胶药物制剂
本发明所述的半固体制剂的示例性组合物及其用途包括含有以下物质的组合物：用于治疗眼睛炎症的眼用药物，皮质类固醇如氯替泼诺；用于治疗开角型青光眼或高眼压症的青光眼药物如拉坦前列素；用于治疗黄斑变性和视网膜血管生成的抗血管生成药物如卡贝塔汀；和其它用于将眼科药物控制释放到眼睛中的组合物。
本发明所述的组合物中的一种或多种活性物质的量可以在很宽的范围内变化，这取决于许多因素，例如活性药物的治疗有效量，生物或治疗效果的持续时间，以及组合物的释放曲线。活性物质的浓度可以为约0.01至60重量％，优选约1至10重量％。
主要半固体脂质的浓度可以为约1至99重量％，优选约5至80重量％。第一改性辅料的浓度可以为约1至50重量％，优选约5至20重量％。第二种胶凝剂的浓度可以为约0.1至10重量％，优选约0.5至5重量％。此外，可以加入其他药学上可接受的试剂，例如抗氧化剂，防腐剂和其他惰性试剂，例如着色剂或调味剂。
发明背景
S701
本发明发现不同批次的S701是不一致的，即外观从液体变为部分液体/部分半固体，半固体或糊状，并且这种变化影响制剂的物理状态和体外释放。例如，如果使用的S701批次是液体，则药物的体外释放更快。
蓖麻油(CO)
就组成和物理性质如粘度方面而言，蓖麻油是一种稳定的辅料。蓖麻油是一种油溶液，而不是可持续的“贮药库”。注射后，它可引起血管闭塞和潜在的肺油微栓塞，尤其是使用大剂量(3-5毫升)时，蓖麻油的大量释放和快速释放可能会成为辅料安全性问题。
胶凝剂
本发明的一个目的是将蓖麻油改变成稳定的凝胶来控制药物释放，并且还控制蓖麻油释放到周围组织中。另一个目的是防止药物的快速释放和/或蓖麻油的突释。
本发明测试了药学上可接受的胶凝剂。使用了常用的脂肪酸铝盐，例如硬脂酸铝和硬脂酸镁。还使用了聚合物如羧甲基纤维素，聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。多糖如天然果胶和淀粉通常用于含水体系，它们与CO不相容。由于分子大小和化学组成的变化，发现来自不同来源的果胶提供不同的胶凝能力。与其他天然聚合物一样，果胶的主要问题是样品之间的再现性不一致，这可能导致药物递送特性的再现性差。
胶凝实验按如下进行。称量目标量的胶凝剂和蓖麻油并转移到玻璃小瓶中并密封。将混合物在水浴中加热至约96℃约10分钟，然后涡旋1分钟。重复该过程三次，总共30分钟，以使胶凝剂溶解在蓖麻油中。三种聚合物，羧甲基纤维素，聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮以0.2％的浓度进行实验(将2毫克聚合物加入1克蓖麻油中，加热并在96℃下涡旋30分钟。它们都不溶于蓖麻油。
在蓖麻油中加入0.1％、0.5％和1％浓度的二硬脂酸铝进行实验。结果表明，加热并在96℃下涡旋30分钟后，二硬脂酸铝在蓖麻油中的溶解度小于0.1％。当冷却至室温过夜时，没有形成凝胶。
上述所测试的“胶凝剂”均不溶于蓖麻油或与其相容。
然后测试相对高熔点的甘油酯，记录从开始凝胶化到完全凝胶化的时间，以及在37℃条件下在水中蓖麻油的释放结果。体外和体内研究表明，包含相对高熔点的甘油酯和蓖麻油的制剂能更好的控制布比卡因的释放，因此改善了镇痛效果。此外，蓖麻油是甘油三酯，并且表现出比商业S701更少的炎症，S701是甘油单酯，甘油二酯和甘油三酯的混合物。
添加抗炎剂能显著改善效果。
布比卡因半固体凝胶制剂
布比卡因在纯蓖麻油中的溶解度
布比卡因在蓖麻油中的溶解度通过将布比卡因溶解在蓖麻油中，在70-80℃的高温下混合组分以形成澄清溶液来测定，当冷却至环境温度时，该溶液形成透明油溶液。5％至20％的布比卡因可以很容易地溶解在蓖麻油中。
形成蓖麻油凝胶所需SUPDM的量
在含8重量％布比卡因条件下，形成蓖麻油半固体凝胶制剂所需的胶凝剂量，需要在70-80℃的高温下将组分混合形成澄清溶液来测定，冷却至室温后，得到均匀的半透明或不透明的凝胶制剂。表1中的结果表明，胶凝剂SUP DM在10％至30％的范围内可以形成半透明或不透明的半固体凝胶制剂。
当胶凝剂SUP DM为5重量％时，胶凝在室温下非常缓慢地发生(在37℃体温下可流动)。当SUP DM等于或高于10重量％时，胶凝发生在21℃。随着SUP DM的量增加，开始胶凝所需的时间更少。在20重量％的水平下，形成的半固体凝胶仍然是软凝胶并且可以用21号针头注射。当SUP DM的量增加至30重量％时，形成的半固体凝胶变成相对硬的凝胶并且难以用21号针头注射。结果表明，10重量％至20重量％的SUP DM可用作胶凝剂，形成具有良好可注射性的布比卡因半固体凝胶制剂。
表1：蓖麻油/胶凝剂比例研究：布比卡因半固体凝胶制剂
所形成的蓖麻油凝胶的特征在于具有从室温下的流体变为室温下的凝胶的特性，并且当将半固体凝胶置于37℃的水中时仍保持一定形态的凝胶。上述在37℃的水中测试试验所用的蓖麻油布比卡因半固体凝胶制剂是用15％SUP DM制备的。
此外，还观察到蓖麻油非常缓慢地释放到水中，这可能是由于蓖麻油与胶凝剂之间的内聚作用和相对疏水的半固体凝胶结构的缘故。
布比卡因范围为5％至15％时，可以容易地溶解在蓖麻油和SUP DM混合的半固体脂质混合物中。尽管高达15％的布比卡因可溶于最终的半固体凝胶制剂混合物中，但选择少于10％以避免长期储存期间可能形成潜在的药物结晶。
布比卡因的浓度基于其效果和临床剂量来选择。目标布比卡因浓度为80-130mg/mL，基于400mg布比卡因盐酸盐(布比卡因说明书)的最大推荐单剂量，对于典型的10-15cm长度的手术开口，剂量体积为3-5mL。
其他胶凝剂
使用上述实验方法选择合适的能形成布比卡因半固体凝胶制剂的其他与蓖麻油相容的胶凝剂。除了SUP DM，C12至C18甘油三酯的混合物，熔点为42.5℃至46℃，其他固体或半固体甘油三酸酯包括
D(SUP D)，C12至C18甘油三酯的混合物，熔点温度为42℃至45℃；
CM(SUP CM)，C12至C18甘油三酸酯的混合物，熔点为37.8℃至39.8℃；
378(S378)，C10至C18脂肪酸的甘油三酸酯，熔点为39℃至42℃；和氢化蓖麻油，熔点为85℃至88℃。这些也作为胶凝剂进行测试，以使蓖麻油在布比卡因存在下形成半固体凝胶制剂。
半固体局麻药物组合物的制备如下：将局麻药，蓖麻油和胶凝剂添加到玻璃容器中，然后根据所用的载剂组分和局麻药的性质加热至约60℃至90℃，使半固体脂质和胶凝剂完全融化成溶液，不断搅拌，使活性药物完全溶解在药物递送载体中形成透明的溶液。当达到均匀和均质的药物组合物之后，可以将局麻药半固体制剂自然地冷却到环境温度。
实施例描述
表2的商业产品在本文中被使用，并且可以购买到符合GMP质量和数量的产品。
表2：商业甘油三酯混合物
实施例1.SUP D
C12至C18甘油三酯的SUP D混合物，熔点为42℃至45℃。蓖麻油和SUP D的比例研究结果显示在表3中。将每种组分的目标量称重至玻璃小瓶中并加热至约50℃。置于75℃水浴，混合/涡旋直至所有组分完全溶解并形成澄清溶液。
SUP D大约需要与SUP DM相近的时间才能开始并完成凝胶化，因为它们具有相似的性质和熔点。将约1mL热溶液装入5mL预灌封注射器中，并在121℃下蒸汽灭菌20分钟。无论是否蒸汽灭菌，在10-20重量％胶凝剂水平下冷却至室温后，它们均表现为均匀的不透明凝胶，并且可用21号针头注射。
表3：蓖麻油和SUP D比例研究
| 样品编号 | 蓖麻油(g) | SUP D(g) | 布比卡因(mg) |
| SUP D F01 | 1.64 | 0.20 | 160 |
| SUP D F02 | 1.54 | 0.30 | 160 |
| SUP D F03 | 1.44 | 0.40 | 160 |
实施例2.SUP CM
C12至C18甘油三酯的SUP CM混合物的熔点为37.8至39.8℃。蓖麻油和SUP CM比例研究显示在表4中。将每种组分的目标量称重到玻璃小瓶中并在水浴中加热至约75℃，并混合/涡旋直至所有组分完全溶解并形成澄清溶液。
由于SUP CM具有较低的熔点，因此SUP CM需要比SUP DM更长的时间来开始和完成凝胶化。
将约1mL热溶液装入5mL预灌封注射器中，并在121℃下蒸汽灭菌20分钟。无论是否蒸汽灭菌，在10-20重量％胶凝剂水平下冷却至室温后，它们均表现为均匀的不透明凝胶，并且可用21号针头注射。
表4：蓖麻油和SUP CM比例研究
| 样品编号 | 蓖麻油(g) | SUP CM(g) | 布比卡因(mg) |
| SUP CM F01 | 1.64 | 0.20 | 160 |
| SUP CM F02 | 1.54 | 0.30 | 160 |
| SUP CM F03 | 1.44 | 0.40 | 160 |
实施例3.S378
C10至C18脂肪酸甘油三酯的S378混合物，熔点为39℃至42℃，并且是半固体状态。在较高的量/浓度条件下，与其他固体甘油三酯相比，其胶凝能力低于硬固体状态。S378在40重量％水平下，开始胶凝需要约6分30秒，但是完成凝胶化需要36分钟。
蓖麻油和S378比例研究显示在表5中。将每种组分的目标量称重到玻璃小瓶中并在水浴中加热至约75℃，并混合/涡旋直至所有组分完全溶解并形成澄清溶液。
将约1mL热溶液装入5mL预灌封注射器中，并在121℃下蒸汽灭菌20分钟。无论是否蒸汽灭菌，在30-50重量％胶凝剂水平下冷却至室温后，它们均表现为均匀的不透明凝胶，并且可用21号针头注射。在20重量％的水平下，制剂在冷却至室温后仍然是可流动的。
表5：蓖麻油和S378比例研究
| 样品编号 | 蓖麻油(g) | S378(g) | 布比卡因(mg) |
| S378F01 | 1.44 | 0.40 | 160 |
| S378F02 | 1.24 | 0.60 | 160 |
| S378F03 | 1.04 | 0.80 | 160 |
| S378F04 | 0.84 | 1.00 | 160 |
实施例4.氢化蓖麻油
氢化蓖麻油固体甘油三酯(HCO)具有85至88℃的较高熔点。由于其较高的熔点，该胶凝剂需要加热至88℃以上以完全熔化并与蓖麻油均匀混合以形成半固体凝胶。
蓖麻油和氢化蓖麻油比例研究显示在表6中。将每种组分的目标量称重到玻璃小瓶中并在水浴中加热至约90℃，并混合/涡旋直至所有组分完全溶解并形成澄清溶液。将约1mL热溶液装入5mL预灌封注射器中，并在121℃下蒸汽灭菌20分钟。无论是否蒸汽灭菌，在10-15重量％胶凝剂水平下冷却至室温后，它们均表现为均匀的不透明凝胶，并且可用21号针头注射。在20重量％的水平下，开始凝胶化需要1分25秒，完成凝胶化需要5分钟。该制剂变成相对硬的凝胶，难以用21号针头注射。
表6：蓖麻油和氢化蓖麻油比例研究
| 样品编号 | 蓖麻油(g) | 氢化蓖麻油(g) | 布比卡因(mg) |
| HCO F01 | 1.64 | 0.20 | 160 |
| HCO F02 | 1.54 | 0.30 | 160 |
| HCO F03 | 1.44 | 0.40 | 160 |
脂肪酸的固体偏甘油酯包括G43/01，C8至C18甘油三酯的混合物，熔点为42℃至45℃；GELEOLTM，一种单硬脂酸甘油酯，熔点为54℃至64℃；COM，山萮酸甘油酯，熔点65℃-77℃；和G39/01，C12至C18脂肪酸甘油单酯，甘油二酯和甘油三酯的甘油酯混合物，熔点为37℃至40℃。将这些作为胶凝剂进行测试，以使蓖麻油在布比卡因存在下形成半固体凝胶制剂。
实施例5.G43/01
C8至C18甘油三酯G43/01混合物的熔点为42至45℃。蓖麻油和G43/01比例研究显示在表7中。将每种组分的目标量称重到玻璃小瓶中并在水浴中加热至约75℃，并混合/涡旋直至所有组分完全溶解并形成澄清溶液。
开始胶凝需要大约8分30秒和6分30秒，并且15重量％和20重量％的G43/01分别需要15分钟和13分钟完成胶凝。
将约1mL热溶液装入5mL预灌封注射器中，并在121℃下蒸汽灭菌20分钟。无论是否蒸汽灭菌，在10-20重量％胶凝剂水平下冷却至室温后，它们均表现为均匀的不透明凝胶，并且可用21号针头注射。
表7：蓖麻油和G43/01比例研究
| 样品编号 | 蓖麻油(g) | G43/01(g) | 布比卡因(mg) |
| G43/01F01 | 1.64 | 0.20 | 160 |
| G43/01F02 | 1.54 | 0.30 | 160 |
| G43/01F03 | 1.44 | 0.40 | 160 |
实施例6.COM
蓖麻油和COM比例研究显示在表8中。该固体山萮酸甘油酯的熔点为65至77℃。将各组分的目标量称重到玻璃小瓶中并在水浴中加热至约80℃，并混合/涡旋直至所有组分完全溶解并形成澄清溶液。
将约1mL热溶液装入5mL预灌封注射器中，并在121℃下蒸汽灭菌20分钟。无论是否蒸汽灭菌，在10-20重量％胶凝剂水平下冷却至室温后，它们均表现为均匀的不透明凝胶，并且可用21号针头注射。在10和15重量％水平的可以用21号针头注射。在20重量％的水平下，制剂变成相对硬的凝胶并且不能用21号针头注射。
表8：蓖麻油和COM比例研究
| 样品编号 | 蓖麻油(g) | COM(g) | 布比卡因(mg) |
| Com F01 | 1.64 | 0.20 | 160 |
| Com F02 | 1.54 | 0.30 | 160 |
| Com F03 | 1.44 | 0.40 | 160 |
实施例7.GEL
蓖麻油和GEL比例研究显示在表9中。该固体单硬脂酸甘油酯的熔点为54至64℃。将每种组分的目标量称重到玻璃小瓶中并在水浴中加热至约75℃，并混合/涡旋直至所有组分完全溶解并形成澄清溶液。
将约1mL热溶液装入5mL预灌封注射器中，并在121℃下蒸汽灭菌20分钟。无论是否蒸汽灭菌，在10-20重量％胶凝剂水平下冷却至室温后，它们均表现为均匀的不透明凝胶，并且可用21号针头注射。
表9：蓖麻油和GEL比例研究
| 样品编号 | 蓖麻油(g) | GEL(g) | 布比卡因(mg) |
| Gel F01 | 1.64 | 0.20 | 160 |
| Gel F02 | 1.54 | 0.30 | 160 |
| Gel F03 | 1.44 | 0.40 | 160 |
实施例8.WIT E85和WIT E76
将甘油三酯，甘油二酯或单酸甘油酯(例如WIT E85，熔点为42℃至44℃和WITE76，熔点为37℃至39℃)的混合物作为胶凝剂进行测试，以使其能够让蓖麻油在布比卡因存在下形成半固体凝胶制剂。
蓖麻油和WIT E85比例研究显示在表10中。将每种组分的目标量称重到玻璃小瓶中并在水浴中加热至约75℃，并混合/涡旋直至所有组分完全溶解并形成澄清溶液。
开始胶凝需要大约8分30秒和6分30秒，大约需要15分钟和13分30秒才能完成胶凝。
将约1mL热溶液装入5mL预灌封注射器中，并在121℃下蒸汽灭菌20分钟。无论是否蒸汽灭菌，在10-20重量％胶凝剂水平下冷却至室温后，它们均表现为均匀的不透明凝胶，并且可用21号针头注射。
表10：蓖麻油和WIT E85比例研究
| 样品编号 | 蓖麻油(g) | WIT E85(g) | 布比卡因(mg) |
| Wit F01 | 1.64 | 0.20 | 160 |
| Wit F02 | 1.54 | 0.30 | 160 |
| Wit F03 | 1.44 | 0.40 | 160 |
实施例9.天然甾醇酯，羊毛脂(LAN)
羊毛脂是“酯”，在结构上类似于“甘油酯”，并且与甘油三酯蓖麻油相容。它的熔点为38℃。羊毛脂在18重量％水平下，开始胶凝需要约3分30秒，但由于其高粘度，需要7分钟就能完成胶凝。
蓖麻油和羊毛脂比例研究显示在表11中。将每种组分的目标量称重到玻璃小瓶中并在水浴中加热至约75℃，并混合/涡旋直至所有组分完全溶解并且形成澄清溶液。
将约1mL热溶液装入5mL预灌封注射器中，并在121℃下蒸汽灭菌20分钟。无论是否蒸汽灭菌，在10-20重量％胶凝剂水平下冷却至室温后，它们均表现为均匀的不透明凝胶，并且可用21号针头注射。
表11：蓖麻油和羊毛脂比例研究
| 样品编号 | 蓖麻油(g) | 羊毛脂(g) | 布比卡因(mg) |
| Lan F01 | 1.64 | 0.20 | 160 |
| Lan F02 | 1.54 | 0.30 | 160 |
| Lan F03 | 1.44 | 0.40 | 160 |
实施例10.氯替泼诺
氯替泼诺(氯甲基17-乙氧基羰氧基-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-7,8,9,11,12,14,15,16-八氢-6H-环戊二烯并[a]菲-17-羧酸酯)(
或
)，酯形式的氯替泼诺依碳酸酯是一种用于眼科的皮质类固醇。该药物的眼部应用包括治疗由于过敏引起的眼部炎症(根据处方信息表)，以及慢性角膜炎(例如，腺病毒或Thygeson氏角膜炎)，春季角膜结膜炎，扁桃体炎和巩膜外层炎。该药对眼压几乎没有影响。
半固体制剂Gel 001Lote：蓖麻油/SUP DM/氯替泼诺(77.8/19.5/2.7)，将蓖麻油，SUP DM和药物称重到玻璃小瓶中并拧紧瓶盖。水浴加热至90℃使载体组分熔化，溶解氯替泼诺以形成澄清溶液，在冷却至室温后变成半透明的软凝胶。
实施例11.拉坦前列素
拉坦前列素
用于通过降低眼内压来治疗青光眼或高眼压症。
通过将蓖麻油，SUP DM和药物称重到玻璃小瓶中并拧紧瓶盖来制备半固体制剂Gel 001Lata：蓖麻油/SUP DM/拉坦前列素(80/15/5)。水浴中加热至90℃使载体组分熔化，并将拉坦前列素溶解以形成澄清溶液，并在冷却至室温后变成半透明的软凝胶。
实施例12.体外释放
以下的半固体局麻药组合物的制备如下：将局麻药、蓖麻油、胶凝剂一起加入玻璃容器中，然后加热到大约70℃至90℃，不断搅拌使胶凝剂完全熔化成溶液，使活性药物完全溶解在递送载体中形成透明的溶液。当达到均匀和均质的药物组合物之后，可以将局麻药半固体制剂自然地冷却到环境温度。该半固体制剂会变成半透明或不透明的凝胶。
CO对照:蓖麻油/布比卡因(92/8),
Gel 001 SupDM12:蓖麻油/SUP DM/布比卡因(80/12/8),
Gel 002 SupDM20:蓖麻油/SUP DM/布比卡因(72/20/8),
Gel 003 SupDM30:蓖麻油/SUP DM/布比卡因(62/30/8),
Gel 004 SupD:蓖麻油/SUP D/布比卡因(77/15/8),
Gel 005 Wit E85:蓖麻油/WIT E85/布比卡因(77/15/8),
Gel 006 G4301:蓖麻油/G4301/布比卡因(77/15/8),
Gel 007 HCO:蓖麻油/HCO/布比卡因(80/12/8),
Gel 008 S378:蓖麻油/S378/布比卡因(52/40/8),
Gel 009 Lan:蓖麻油/羊毛脂/布比卡因(74/18/8),
Gel 010 Azone:蓖麻油/SUP DM/BUP/氮酮(77.5/12/8/2.5),
Gel 001 Lote:蓖麻油/SUP DM/氯替泼诺(77.8/19.5/2.7),
Gel 001 Lata:蓖麻油/SUP DM/拉坦前列素(80/15/5)。
称取大约50mg的半固体制剂并封装在一个多孔半渗透膜中，置于具有pH7.4的100mL PBS的玻璃瓶中，不需要搅拌，评估布比卡因的体外释放概况。在不同时间点，取样并通过UV-Vis在220nm处分析布比卡因含量，通过UV-Vis在277nm处分析氯替泼诺，通过UV-Vis在210nm处分析拉坦前列素。
所有列出的半固体组合物的药物释放曲线总结在图1至4中。
布比卡因蓖麻油凝胶制剂可应用于手术切口部位并且提供长达72小时的有效布比卡因浓度来实现快速且持续的疼痛缓解。对于常规的10-15cm长度的手术切口,半固体凝胶制剂有望以适当的剂量体积(最高3-5mL)来提供有效的布比卡因浓度，并且在缓释结束时，半固体脂质凝胶是溶解/侵蚀和被完全吸收的。当水性介质扩散到半固体凝胶中时，在制剂表面上的布比卡因能快速的溶解来立即快速缓解局部疼痛。当水性介质渗透到半固体脂质凝胶中时，半固体脂质通过表面和整体侵蚀而逐渐蚀解，并逐渐溶解到周围的水性介质中，布比卡因将逐渐扩散出来并持续释放到周围的水性介质中一段时间。
如图1所示，含有8重量％布比卡因的布比卡因蓖麻油溶液制剂用作对照制剂。蓖麻油布比卡因油溶液在静态条件下(不搅拌)在4小时时产生大于20％的突释，在24小时时超过50％释放，在48小时时几乎达到70％释放。从第2天到第5天再释放10％后，体外释放曲线变平。请注意，低于100％的回收率是由于样品制备过程中布比卡因的过滤损失和UV-Vis方法的不精确。由于相对高的粘度和布比卡因游离碱向体液中的相对缓慢溶解，布比卡因蓖麻油制剂较差的释放动力学仍能够在大鼠坐骨神经阻滞模型中达到约4-6小时的镇痛效果。
当蓖麻油通过SUP DM或SUP D在12％-30％下胶凝时，在4小时时仅释放约5％的布比卡因，在24小时时释放16-18％，在48小时时释放27-32％，在第5天时释放54-58％，这是因为两种胶凝剂的疏水性较高且凝胶贮药库结构稳定，布比卡因被逐渐释放到周围的水溶液中。
如图2所示，布比卡因蓖麻油凝胶制剂由WIT E85，G43/01，HCO，S378或LAN胶凝而成，4小时内仅释放约5％的布比卡因，24小时时释放不到20％，48小时时释放29-34％，在第5天时释放53-61％。这是因为所有五种胶凝剂都是疏水物质，并且可以阻止水渗透到凝胶剂中并减缓布比卡因的释放。由于S378和LAN熔点低，形成的凝胶剂较软，布比卡因释放稍快。同样，对于5种布比卡因蓖麻油凝胶制剂，布比卡因在2-3周内以持续的方式逐渐释放到周围的水性介质中。
图3显示了由SUP DM胶凝的蓖麻油凝胶制剂中的依碳酸氯替泼诺的释放，由于依碳酸氯替泼诺相对水溶性好，因而氯替泼诺释放曲线达7天。
图4显示了由SUP DM胶凝的蓖麻油凝胶制剂中的拉坦前列素的释放。拉坦前列素是一种非常疏水的药物，在第10天仅释放了27％。拉坦前列素在体外以持续的方式释放超过一个月。
本发明所描述的制剂的控制释放机制
当将半固体凝胶制剂置于水性环境中时，水将扩散到半固体脂质基质中，制剂表面上的活性物质将首先逐渐溶解到周围的水性介质中。当水性介质渗透到半固体脂质凝胶中时，半固体脂质通过表面和体积侵蚀而逐渐侵蚀，并逐渐溶解到周围的水性介质中，活性物质将在一段时间内以持续的方式逐渐扩散并释放到周围的水性介质中。
影响药物释放率的因素
半固体凝胶载体组分和活性物质本身对释放速率有影响，并且可以用多种方式调节，以达到预期的理想持续时间和治疗效果。
对半固体凝胶载体，活性物质的释放速率可以通过使用具有不同水溶解度和/或溶出速率的不同类型/水平/含量/比例的疏水性甘油酯胶凝剂来增加或减少。当半固体凝胶的水溶解度和溶出度速率降低的时候，半固体凝胶需更长的时间被溶解和吸收，因此只要活性物质具有足够低的溶解度，将导致更长的药物释放持续时间。
此外，较低水溶性的活性物质例如其碱形式，或与脂肪酸的复合物可用于延缓活性物质的释放。
布比卡因可以以游离碱或盐的形式存在，比如盐酸布比卡因已经广泛地以各种商标名在商业产品中销售，包括MARCAINETM,
和
布比卡因的盐酸盐水溶解度为600mg/mL(BASF MSDS数据)，然而以游离碱形式存在的布比卡因只有预计0.0977mg/mL的水溶解度(DrugBank数据)。如果需要进一步降低布比卡因的水溶解度，可以用脂肪酸和其他低溶解度的酸将布比卡因转化成盐的形式。
实施例13.粘度测定
半固体制剂粘度测量的目的是证明本文公开的半固体制剂具有非常低的粘度特征，并易于通过23-21号注射针头注射。
粘度测定方法：
半固体制剂的粘度测定是在经过校准的带有锥形主轴CPE-51的BrookfieldRVDV-I Prime CP模型粘度计测定的。首先，储存在密封的玻璃瓶中的半固体制剂样品在烤箱里被加热到约40-50℃之后变成流动的粘性液体。然后，称取约0.5克的样品放入至被加热的样品杯中心。尽可能避免气泡。将样品杯安装到粘度计上，在适当的速度下旋转使扭矩％保持在10％和100％之间同时测量粘度。记录目标温度下的粘度和扭矩％。由于在室温下这些材料呈现软膏性质，所以半固体制剂的粘度是在30℃测定的，此时半固体制剂在压力下可形成流动的粘稠液体。厘泊(Centipoise，cP)和毫帕斯卡·秒(mPa.s)是粘度的CGS和SI单位。1厘泊(1cP)＝1毫帕斯卡·秒(mPa.s)。所有的半固体制剂的粘度是在30℃下测定的。
粘度数据
优良的理化特性-低粘度凝胶制剂
蓖麻油是在25℃时粘度约为700cP、在30℃时粘度约为451cP的液体。
具有和不具有抗炎作用的布比卡因蓖麻油凝胶制剂的粘度值表现出低粘度特征，范围为161cPs至701cPs，其中大部分的制剂在30℃下低于400cPs。胶凝剂有两种作用，一种是使蓖麻油胶凝，另一种是降低制剂粘度以改善可注射性。
虽然这些制剂都是凝胶形式，但它们很容易通过21号针头注射，无论有无针头，单一注射均能较容易注入切口部位。
布比卡因蓖麻油凝胶制剂的粘度值
具有和不具有抗炎作用的布比卡因蓖麻油凝胶制剂的粘度结果总结在表12中。所有半固体制剂的粘度在30℃下测量。
表12：具有和不具有抗炎作用的布比卡因蓖麻油凝胶制剂的粘度结果
| 凝胶制剂组合物(重量％) | 30℃下粘度值(cP) |
| CO/SUP DM/BUP(82/10/8) | 383 |
| CO/SUP DM/BUP(81/11/8) | 376 |
| CO/SUP DM/BUP(80/12/8) | 365 |
| CO/SUP DM/BUP/BET(76.95/15/8/0.05) | 340 |
| CO/SUP DM/BUP/BetV(76.95/15/8/0.05) | 342 |
| CO/SUP DM/BUP/Keto(76.85/15/8/0.15) | 345 |
| CO/SUP DM/BUP(72/20/8) | 298 |
| CO/SUP DM/BUP/MP(71.85/20/8/0.15) | 300 |
| CO/SUP DM/BUP/TA(71.85/20/8/0.15) | 301 |
| CO/SUP DM/BUP(62/30/8) | 251 |
| CO/SUP D/BUP(77/15/8) | 320 |
| CO/SUP D/BUP(72/20/8) | 287 |
| CO/WIT E85/BUP(77/15/8) | 342 |
| CO/WIT E85/BUP(72/20/8) | 325 |
| CO/G43/01/BUP(77/15/8) | 352 |
| CO/G43/01/BUP(72/20/8) | 300 |
| CO/S378/BUP(52/40/8) | 161 |
| CO/Lan/BUP(77/15/8) | 701 |
| CO/HCO/BUP(82/10/8) | N/A |
由于组分HCO的高熔点性，CO/HCO/布比卡因(82/10/8)制剂在60℃下未完全熔化，因此未测定其粘度。
具有和不具有抗炎作用的布比卡因蓖麻油凝胶制剂的粘度值表现出低粘度特征，范围为161cPs至701cPs，其中大部分在30℃下低于400cPs。除羊毛脂外的所有胶凝剂都是蜡状固体，并且由于脂肪酸的长烷基链的蜡质性质而起到润滑剂的作用，以降低凝胶制剂的粘度。活性物质布比卡因还可以作为增塑剂并降低凝胶制剂的粘度。加入极少量的抗炎剂通常不会影响凝胶制剂的粘度。
表12中列出的所有具有和不具有抗炎作用的布比卡因蓖麻油凝胶制剂易于用21号针头的机械压力(剪切力)注射。
由于组分HCO的高熔点性，CO/HCO/布比卡因(82/10/8)制剂在60℃下未完全熔化，并且未测定其粘度。然而，该制剂仍然可以用21号针头注射。
实施例14.皮肤反应评估
以下具有和不具有抗炎作用的布比卡因蓖麻油凝胶制剂以及先前使用S701研发的半固体制剂，于胸部的干净剃毛的背侧皮下注射给予每只大鼠。
半固态S701:S701/SUP A/BUP(79/13/8),
半固态S701+BetV:S701/SUP A/BUP(78.95/13/8/0.05),
Gel DM:CO/SUP DM/BUP(81/11/8),
Gel DM+BetV:CO/SUP DM/BUP/BetV(80.95/11/8/0.05).
评估注射部位水肿/红斑反应的数据见表13。
表13：皮肤反应评估
测试制剂的注射部位水肿/红斑结果显示在表14和15中。由于是半固体制剂，动物注射后在所有给药区域立即有明显的可触及的肿块(水肿评分为2至3)。半固体S701在第1天和第2天表现出水肿，并且从第3天到第8天逐渐消退。在0.05％倍他米松戊酸盐的存在下，水肿消除。半固体S701在第1天和第2天也表现出中度红斑，并且从第3天到第8天逐渐消退。在0.05％倍他米松戊酸盐的存在下，在第1天和第2天红斑减少。
布比卡因蓖麻油凝胶制剂Gel DM仅在注射部位表现出非常轻微或最小的水肿和红斑。
表14：0.5mL皮下注射后产生皮肤反应(水肿)
| 半固体制剂编号 | 第1天 | 第2天 | 第3天 | 第4天 | 第5天 | 第6天 | 第7天 | 第8天 |
| S701 | 4.0 | 4.0 | 3.3 | 2.3 | 2.0 | 2.0 | 1.3 | 1.3 |
| S701+BetV | 2.0 | 1.7 | 1.7 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 0.7 |
| Gel DM | 3.0 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.0 | 2.0 | 1.5 | 1.5 |
| CO DM+BetV | 2.5 | 2.0 | 2.0 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.0 | 1.0 |
表15：0.5mL皮下注射后产生皮肤反应(红斑)
| 半固体制剂编号 | 第1天 | 第2天 | 第3天 | 第4天 | 第5天 | 第6天 | 第7天 | 第8天 |
| S701 | 3.0 | 3.0 | 2.0 | 1.7 | 1.7 | 1.0 | 0.7 | 0.7 |
| S701+BetV | 1.7 | 1.3 | 1.0 | 1.0 | 0.7 | 0.3 | 0.3 | 0.3 |
实施例15.大鼠坐骨神经阻滞试验
试验采用体重为200～250g的雄性大鼠，用于评估不同的半固体制剂各自对神经传导阻滞的持续时间。每天按要求饲养动物处理大鼠，并在试验前将大鼠放入实验环境中适应一个小时以上。对感觉、运动神经的阻滞测试如下所示。除了感觉测试之外，运动功能测试是在每个时间点对大鼠移动后腿的步态姿势和脚提放进行检测。对动物的处理和照顾符合机构、州和联邦动物福利法规规定。方案得到实验动物管理委员会(IACAC)的同意。
所有大鼠先用3.5～4％异氟烷氧气进行麻醉，然后以1.5～2％异氟烷维持麻醉。在无菌条件下，剃去左腿区域的毛发，并在上部1/3部位切开一个切口。通过钝性解剖轻轻地分离大腿肌肉以暴露坐骨神经。在直视下，在筋膜平面腿筋深处，将半固体凝胶制剂注入到坐骨神经附近。最表面的筋膜层用单根缝合线封闭。将切口外皮肤边缘靠近并用手术吻合钉封闭。对于所有的大鼠，含有药物的半固体制剂植入在坐骨神经左侧。
热板实验：在每个时间点，将大鼠放在56℃的热板上，并记录抬起后脚的延迟(latency of lifting)时间(对于动物的两只脚)三次，间隔至少5分钟。设定截止时间为10秒来防止产生痛觉过敏或损伤。将3个读数的平均值作为某一特定时间点的最终读数。
恢复抬脚能力(Paw placing)试验：对于两只脚子，由训练有素的研究人员轻轻握住动物，并一次将一只背脚缓慢滑过测试平台的边缘，直到到达脚趾为止，并重复五次。每次，如果大鼠成功地将其测试脚放在平台表面上，则其得分为1(因此，每只脚的最大得分为5)，如果失败，则得分为0。
恢复走路运动能力(Paw motor ability)试验：恢复走路运动能力试验使用1到4的等级，根据以下水平评估动物(Castillo,1996,Anesthesiology 85:1157-66):
(1)正常外观；
(2)背屈完整，但抬高大鼠尾巴时脚趾张开异常；
(3)完全跖屈，无张开能力；
(4)3分基础上出现步态异常。
恢复走路运动能力评估也用于每个时间点。对于两只脚，由训练有素的实验员将动物的背部轻轻地抱住。
解剖：在给药两周后，对手术部位皮肤进行检查，以观察伤口愈合是否受影响。然后，在麻醉下重新打开半固体制剂的给药部位并肉眼观察。实验结束后，实验大鼠用二氧化碳气体安乐处死。
1、手术后疼痛缓解所需的疗效/镇痛效果
手术后第一天非常疼痛，需要强有力的镇痛作用，以确保缓解疼痛和节制阿片类药物。如果产品第一天没有提供足够的镇痛作用，则需要使用阿片类药物。
理想情况下，布比卡因半固体凝胶制剂提供(1)足够快的释放，在创伤性损伤后的第一个关键24小时提供所需的镇痛药作用，(2)足够缓慢释放可以延长到72小时的持续效果，(3)足以在延长的时间内以所需速率释放的剂量，(4)足够小的体积和足够低的粘度以方便给药，这些至今很难实现。
2、布比卡因蓖麻油凝胶制剂
当在大鼠坐骨神经阻滞模型中评估时，蓖麻油凝胶制剂释放的布比卡因的药效学活性与纯蓖麻油布比卡因油制剂相比，产生更强的镇痛效果(图5)。布比卡因蓖麻油凝胶制剂对感觉功能的测量的热板延迟与时间的关系见图5。记录左后脚在56℃热板上的延迟反应时间来评估对感觉神经的阻滞效果。
含有8重量％布比卡因的布比卡因蓖麻油溶液制剂用作对照制剂。由于其相对高的粘度和布比卡因游离碱向体液中的相对缓慢溶解，蓖麻油布比卡因油溶液在大鼠坐骨神经阻滞模型中可以产生约4-6小时的有限镇痛反应。
然而，在胶凝剂的帮助下，蓖麻油布比卡因凝胶制剂在最初的24小时内提供强大的感觉和运动阻滞效果，并且延长部分阻滞长达72小时,起到所需的镇痛效果(第二天适度阻滞，第三天部分阻滞，这配合典型手术患者第一天极度疼痛，第二天的中度疼痛，第三天仅有轻微疼痛的疼痛强度状况)。
布比卡因蓖麻油凝胶制剂的恢复走路运动能力试验测量值与时间的关系如图6所示。恢复走路运动能力试验，分为1到4的等级，评估动物恢复走路运动能力。
布比卡因蓖麻油凝胶制剂组可以在最初的24小时内产生强劲的运动阻滞，并且延长部分阻滞长达48小时，与手术患者的疼痛程度相匹配(图6)，而布比卡因蓖麻油溶液制剂只能产生2小时的强劲运动阻滞和6小时的部分运动阻滞。为了提供有效的镇痛作用，创伤性手术后最初24小时需要强劲的运动阻滞。所有组的运动功能均可逆，在给药后72小时恢复正常值。
手术部位伤口愈合和解剖:
在给药两周后，对手术部位皮肤进行检查，以观察伤口愈合是否受影响。未观察到凝胶制剂对伤口愈合有不利影响，并且手术部位在大约两周内愈合良好。在制剂给药后，布比卡因蓖麻油凝胶制剂仅观察到轻微的水肿和红斑。
在麻醉下将实验大鼠手术创口重新切开并目测观察。给药部位呈粉红色，并且坐骨神经观察正常，未观察到炎症，坏死，溃疡或感染。此外，大部分凝胶制剂被溶解和吸收，并且在给药部位仅观察到少量的残留物。
3、布比卡因蓖麻油凝胶制剂具有抗炎作用
急性损伤后的炎症反应，如手术切口，导致术后炎症，这会削弱局麻药(包括布比卡因)阻断感觉神经传导的能力。后者由于炎症反应所产生的酸性环境阻止镇痛药穿透神经细胞膜。通过掺入抗炎剂如BET，BetV，MP，Keto或TA，产生具有抗炎作用的布比卡因蓖麻油凝胶制剂以克服手术炎症反应，可以最大化地减少72小时内的疼痛程度。
72小时观察发现，具有抗炎作用的布比卡因蓖麻油凝胶制剂与没有抗炎作用的布比卡因蓖麻油凝胶制剂相比，增强了神经阻滞作用。
通过添加抗炎剂证实，与不具有抗炎作用的布比卡因蓖麻油凝胶制剂相比，具有抗炎作用的布比卡因蓖麻油凝胶制剂在起初24小时内具有更强的镇痛效果(增加强度)和强劲的感觉和运动神经阻滞，以及在创伤性损伤后72小时内中度的部分阻滞效果。此外，具有抗炎作用的布比卡因蓖麻油凝胶制剂甚至延长了部分感觉阻滞持续96小时至120小时(图7和8)。因此，具有抗炎作用的布比卡因蓖麻油凝胶制剂可用于治疗各种不同类型的非常疼痛手术的术后疼痛，例如中/大型腹部手术，妇科，胸腔和整形外科手术等扩大临床实用性。
布比卡因蓖麻油半固体凝胶制剂的稳定性
布比卡因蓖麻油凝胶制剂对于热处理和最终高压灭菌，以及在-5℃，4℃，25℃和40℃的各种储存条件均是稳定的。制备完成后填充至玻璃预填充注射器中，得到的制剂使用高压灭菌器(蒸汽灭菌周期121℃×20分钟)灭菌。在制备和蒸汽灭菌后，总的布比卡因相关物质含量约为0.10％。在40℃下储存一个月后，另外有0.1％布比卡因被降解/氧化。布比卡因蓖麻油凝胶制剂在室温条件下预计是稳定的。此外，在所有上述储存条件下一个月内未产生相分离或沉淀或药物结晶。
Claims (22)
1.一种药物制剂，包含
(A)甘油酯混合物，包含
(i)蓖麻油酸甘油三酯；和
(ii)选自以下的甘油酯：(a)C12至C18甘油三酯的混合物(SUP DM)，(b)C8至C18甘油三酯的混合物(G43/01)，(c)氢化椰油甘油酯的混合物(WIT E85或WIT E76)；和(d)C10至C18甘油三酯的混合物(SUP D)；或熔点在37℃至75℃之间的其他固体甘油酯；
其中比例(i):(ii)为10:1至6:3(w/w)；和
(B)活性物质，包含
(i)提供至少两天镇痛的治疗有效量的布比卡因；和，任选的
(ii)皮质类固醇、镇痛剂或抗炎剂；
其中所述活性物质以0.01-60重量％的浓度溶解在所述甘油酯混合物中；并且其中药物组合物是生物相容的、可生物侵蚀的、均匀的和单相的半固体凝胶；并且其中所述药物组合物由半固体凝胶组成，在30℃下粘度为50-2000cPs。
2.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述活性物质包括皮质类固醇、镇痛剂或抗炎剂。
3.如权利要求2所述的药物制剂，其中所述皮质类固醇是糖皮质激素。
4.如权利要求2所述所述的药物制剂，其中所述抗炎剂是非甾体抗炎剂(NSAID)，选自酮洛芬、萘普生、美洛昔康、COX-1抑制剂和COX-2抑制剂。
5.如权利要求1-4中任一项所述的药物制剂，其中甘油酯混合物包含SUP DM。
6.如权利要求1-5中任一项所述的药物制剂，其中甘油酯混合物包含相对浓度为8:1.0、8:1.1、8:1.2、8:1.3、8:1.4、8:1.5、8:1.6、8:1.7、8:1.8、8:1.9、8:2.0、8:2.1、8:2.2、8:2.3、8:2.4、8:2.5(w:w)的蓖麻油:SUP DM。
7.如权利要求1-6中任一项所述的药物制剂，其中当在37℃体外测试时，少于80％的布比卡因在5天内从所述半固体凝胶的贮库中释放。
8.如权利要求1-6中任一项所述的药物制剂，其中当在37℃体外测试时，少于60％的布比卡因在5天内从所述半固体凝胶的贮库中释放。
9.如权利要求1-6中任一项所述的药物制剂，其中当在37℃体外测试时，少于66％的布比卡因在5天内从所述贮库中释放。
10.如权利要求1-9中任一项所述的药物制剂，其中在30℃下所述粘度小于701cPs。
11.如权利要求1-9中任一项所述的药物制剂，其中当在37℃体外测试时，所述药物组合物释放布比卡因至少一周。
12.如权利要求1-9中任一项所述的药物制剂，其中当在37℃体外测试时，所述药物组合物释放布比卡因至少两周。
13.如权利要求1-12中任一项所述的药物制剂，其中所述甘油酯混合物在37℃的生理pH缓冲液中具有小于1mg/ml或小于0.1mg/ml的水溶解度。
14.如权利要求1-13中任一项所述的药物制剂，其中甘油酯混合物包含蓖麻油。
15.如权利要求1-13中任一项所述的药物制剂，其中所述甘油酯混合物包含相对浓度为8:1.8(w:w)的蓖麻油酸三酯：SUP DM。
16.如权利要求1-15中任一项所述的药物制剂，其中当在37℃体外测试时，少于80％的布比卡因在5天内从所述半固体凝胶的贮库中释放。
17.如权利要求1-16中任一项所述的药物制剂，其中所述粘度在30℃下小于701cPs。
18.如权利要求1-16中任一项所述的药物制剂，其中当在37℃体外测试时，所述药物组合物释放布比卡因至少一周。
19.如权利要求1-16中任一项所述的药物制剂，其中当在37℃体外测试时，所述药物组合物释放布比卡因至少两周。
20.如权利要求1-19中任一项所述的药物制剂，所述药物制剂用于治疗手术后疼痛。。
21.如权利要求1-20中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂的单一注射包含有效提供72小时感觉阻滞的布比卡因量。
22.如权利要求1-21中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂的单一注射引起显著有限运动阻滞。
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