CN111643487A - 一种乳糖微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制药技术领域，特别涉及一种乳糖微球及其制备方法。该制备方法包括如下步骤：将α‑乳糖一水合物和聚乙二醇溶解于水中，得到前驱液；将前驱液采用微流控雾化喷雾工艺制备得到液滴，液滴经过热风干燥得到颗粒；将乙醇‑水溶液或乙醇中一种与颗粒混合，振荡，真空过滤，蒸发，得到乳糖微球。本发明采用微流控喷雾干燥技术结合乙醇‑水溶液后处理方式，通过调控前驱液配方和喷雾干燥温度等工艺参数，从而控制干燥后颗粒的几何粒径和密度等粉体性质，同时通过调控乙醇‑水的体积比，制备出粒径均一、晶型可控的乳糖微球，其具有极好的流动性，可作为制药工业中干粉吸入剂的载体。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，特别涉及一种乳糖微球及其制备方法。
背景技术
乳糖由牛乳清中提取制得，以两种端基差向异构体形式存在，即α和β型，分别为一水合物和无水物。目前，大多数的乳糖制备采用的是研磨过筛获得100目、200目等不同粒径的产品。由于这种乳糖粒径细，较宽的粒度分布，且形貌多为战斧形、菱形和锥形等不规则形状，表现出流动性差的特点。
α-乳糖一水合物是被FDA批准的可用于吸入给药的载体产品，无毒，生理惰性，不损害药物的生物利用度，与药物在化学上相容，且能极大的改善药物颗粒的流动性和分散性。
喷雾干燥技术借助其干燥速率快、生产能力大、自动化程度高等优势，已被应用于诸如医药、食品等多种产品的生产和加工领域。然而由于液滴中溶剂的极速蒸发，喷雾干燥颗粒通常呈现无定型或亚稳态晶型，易于吸湿结块，从而导致产品质量下降。另外，传统的喷雾干燥技术制备的颗粒粒径不均一，从而影响后续药物与药物载体之间的混合均匀性。因此，利用传统的喷雾干燥工艺制备吸入给药的载体乳糖受到限制。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种乳糖微球及其制备方法。该制备方法得到的乳糖微球粒径均一、晶型可控。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种乳糖微球的制备方法，包括如下步骤：
(1)将α-乳糖一水合物和聚乙二醇溶解于水中，得到前驱液；
(2)将前驱液采用微流控雾化喷雾工艺制备得到液滴，液滴经过热风干燥得到颗粒；
(3)将乙醇-水溶液或乙醇中一种与颗粒混合，振荡，真空过滤，蒸发，得到乳糖微球。
作为优选，聚乙二醇为聚乙二醇200。
作为优选，α-乳糖一水合物与聚乙二醇的质量比为9:1～1:9。
优选地，α-乳糖一水合物与聚乙二醇的质量比为2:1～3:1。
作为优选，前驱液中，α-乳糖一水合物和聚乙二醇的总质量百分浓度为5％～25％。
优选地，前驱液中，α-乳糖一水合物和聚乙二醇的总质量百分浓度为15％～16％。
作为优选，液滴的尺寸为30～300μm。
优选地，液滴的尺寸为150～250μm。
作为优选，微流控雾化喷雾工艺的喷雾条件为：压力为0.1～2.0kg/cm3，雾化器工作振动频率为4000～10000HZ，幅值为5～20Vpp；
微流控雾化喷雾工艺的喷雾塔进口温度为120～230℃，出口温度60～100℃；热风干燥所采用的热风流量设置范围为200～300L/min。
优选地，微流控雾化喷雾工艺的喷雾条件为：压力为0.2kg/cm3，雾化器工作振动频率为10000HZ，幅值为15Vpp；
微流控雾化喷雾工艺的喷雾塔进口温度为190℃，出口温度90℃；热风干燥所采用的热风流量设置范围为250L/min。
作为优选，乙醇-水溶液中，乙醇的体积百分比不小于80％。
优选地，乙醇-水溶液中，乙醇的体积百分比不小于90％。
更优选地，乙醇-水溶液中，乙醇的体积百分比不小于96％。
作为优选，以g/mL计，颗粒与乙醇-水溶液或乙醇中一种的质量体积比为1:2000～1:100。
优选地，以g/mL计，颗粒与乙醇-水溶液或乙醇中一种的质量体积比为1:500。
作为优选，振荡的温度为22～28℃，转速为50～500rpm，时间为12～72h；蒸发的时间为0.5～2.5h。
优选地，振荡的温度为25℃，转速为150rpm，时间为24h；蒸发的时间为1h。
本发明还提供了由上述制备方法制备得到的乳糖微球。
本发明提供了一种乳糖微球及其制备方法。该制备方法包括如下步骤：将α-乳糖一水合物和聚乙二醇溶解于水中，得到前驱液；将前驱液采用微流控雾化喷雾工艺制备得到液滴，液滴经过热风干燥得到颗粒；将乙醇-水溶液或乙醇中一种与颗粒混合，振荡，真空过滤，蒸发，得到乳糖微球。本发明的有益效果是：
本发明采用微流控喷雾干燥技术结合乙醇-水溶液后处理方式，通过调控前驱液配方和喷雾干燥温度等工艺参数，从而控制干燥后颗粒的几何粒径和密度等粉体性质，同时通过调控乙醇-水的体积比，制备出粒径均一、晶型可控的乳糖微球，其具有极好的流动性，可作为制药工业中干粉吸入剂的载体。
附图说明
图1为喷雾干燥α-乳糖一水合物和聚乙二醇200质量比为3:1，总固含量为15wt％的乳糖微球用乙醇-水体积比为99:1处理后的颗粒扫描电镜图；由图可以看出，本发明制备出了粒径均一的乳糖微球，且颗粒表面有较为明显的结晶物质；
图2为喷雾干燥α-乳糖一水合物和聚乙二醇200质量比为3:1，总固含量为15wt％的乳糖微球用乙醇-水体积比为99:1处理后的颗粒的激光粒度图；由图可知，颗粒的粒径分布较窄，这与扫描电镜结果显示一致，均表明本发明成功制备出了粒径均一的乳糖微球；
图3为喷雾干燥α-乳糖一水合物和聚乙二醇200质量比为3:1，总固含量为15wt％的乳糖微球用乙醇-水体积比为99:1处理后的颗粒X射线粉末衍射图；结果显示在2θ＝19～20°之间出现较为明显的结晶特征峰，表明本发明制备的乳糖微球具有较高的结晶度；
图4为喷雾干燥α-乳糖一水合物和聚乙二醇200质量比为3:1，总固含量为15wt％的乳糖微球用乙醇-水体积比为99:1处理后的颗粒差示扫描量热图；由图可知，本发明制备的乳糖微球的晶型为α-乳糖一水合物和少量的β-乳糖；
图5为喷雾干燥α-乳糖一水合物和聚乙二醇200质量比为2:1，总固含量为15wt％的乳糖微球用乙醇-水体积比为96:4处理后的颗粒扫描电镜图；由图可以看出，本发明制备出了粒径均一的乳糖微球，且颗粒表面有十分明显的结晶物质；
图6为喷雾干燥α-乳糖一水合物和聚乙二醇200质量比为2:1，总固含量为15wt％的乳糖微球用乙醇-水体积比为96:4处理后的颗粒粉末衍射图；结果显示在2θ＝19～20°之间出现强度较大的结晶特征峰，表明本发明制备的乳糖微球具有较高的结晶度；
图7为喷雾干燥α-乳糖一水合物和聚乙二醇200质量比为2:1，总固含量为15wt％的乳糖微球用乙醇-水体积比为96:4处理后的颗粒动态水分吸附图；由图可知，颗粒的最大水分吸附量仅为0.6％，表明本发明制备的乳糖微球的物理化学稳定性较好；
图8为喷雾干燥α-乳糖一水合物和聚乙二醇200质量比为2:1，总固含量为15wt％的乳糖微球用乙醇-水体积比为96:4处理后的颗粒核磁共振谱图；由图可知，用乙醇-水溶液处理后的颗粒中聚乙二醇200的化学位移峰的消失，表明成功的去除了聚乙二醇200；
图9为喷雾干燥α-乳糖一水合物和聚乙二醇200质量比为3:1，总固含量为15wt％的乳糖微球用乙醇-水体积比为96:4处理后的颗粒扫描电镜图；由图可以看出，本发明制备出了粒径均一的乳糖微球，且颗粒表面有十分显著的结晶物质；
图10为喷雾干燥α-乳糖一水合物和聚乙二醇200质量比为3:1，总固含量为15wt％的乳糖微球用乙醇-水体积比为96:4处理后的颗粒X射线粉末衍射图；结果显示在2θ＝19～20°之间出现十分明显的结晶特征峰，表明本发明制备的乳糖微球结晶度高；
图11为喷雾干燥α-乳糖一水合物和聚乙二醇200质量比为3:1，总固含量为15wt％的乳糖微球用乙醇-水体积比为96:4处理后的颗粒差示扫描量热图；由图可知，本发明制备的乳糖微球的晶型为α-乳糖一水合物和β-乳糖，且相较于实施例1中样品，α-乳糖一水合物相对含量有所增大；
图12为喷雾干燥α-乳糖一水合物和聚乙二醇200质量比为1:1，总固含量为15wt％的颗粒扫描电镜图；由图可以看出，相较于实施例1和2，该配方制备的颗粒团聚严重，且表面有类泡状物凸出，表明前驱液配方影响颗粒形态和分散性；
图13为喷雾干燥α-乳糖一水合物和聚乙二醇200质量比为1:1，总固含量为15wt％的乳糖微球用乙醇-水体积比为100:0浸渍处理后的颗粒扫描电镜图；由图可以看出，相较于实施例1和2，浸渍处理的颗粒分散性差，且表面结晶不均匀；
图14为喷雾干燥α-乳糖一水合物和聚乙二醇200质量比为1:1，总固含量为15wt％的乳糖微球用乙醇-水体积比为100:0浸渍处理后的颗粒X射线粉末衍射图；相较于实施例1和2，浸渍处理的颗粒在2θ＝19～20°之间有较弱的结晶峰，表明处理方式对乳糖结晶度的提高有一定的影响；
图15为喷雾干燥α-乳糖一水合物和聚乙二醇200质量比为3:1，总固含量为15wt％的乳糖微球用乙醇-水体积比为80:20处理后的颗粒扫描电镜图；由图可以看出，处理后颗粒不成球形，为不规则块状晶体的堆积体；因此，在后处理工艺中需基于乳糖在乙醇-水溶液中的溶解度，选取合适的体积比，才可制备出高度结晶的乳糖微球。
具体实施方式
本发明公开了一种乳糖微球及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的乳糖微球及其制备方法中所用原料或仪器均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1：
按照如下步骤制备粒径均一、晶型可控的乳糖微球：
(1)称取3.75g聚乙二醇200为增塑剂，溶解于85g去离子水中，40℃磁力搅拌，直至完全溶解，溶解速度为400rpm。随后加入α-乳糖一水合物12.5g，搅拌至完全溶解，制备得到乳糖与聚乙二醇比例为3:1，总固含量为15wt％的前驱液。
(2)将步骤(1)中配制完成的乳糖-聚乙二醇200的前驱液倒入储液罐，通过导管连接微流控雾化器，将前驱液雾化成细小的均一液滴(180μm)，雾化压力为0.2kg/cm3，雾化器工作振动频率为10000HZ，幅值为15Vpp。
(3)步骤(2)中的液滴经喷雾干燥得到粒径一致的颗粒，其塔进口温度为190℃，出口温度为90℃，热风流量设置范围为250L/min。
(4)称取步骤(3)所收集到的颗粒0.2g，置于盛有100mL乙醇-水体积比为99:1的溶液的蓝盖瓶中，将其置于恒温培养摇床中，设定温度为25℃，转速为150rpm，时间为24h。随后取出进行真空过滤和蒸发1h，得到粒径均一、高结晶度的乳糖微球，如附图1-4所示，颗粒粒径D10＝47.79μm，D50＝66.91μm，D90＝85.32μm，结晶度为63.7％，含有α-乳糖一水合物的晶型。
实施例2：
(1)称取5g聚乙二醇200为增塑剂，溶解于85g去离子水中，40℃磁力搅拌，直至完全溶解，溶解速度为400rpm。随后加入α-乳糖一水合物10g，搅拌至完全溶解，制备得到乳糖与聚乙二醇比例为2:1，总固含量为15wt％的前驱液。
(2)将步骤(1)中配制完成的乳糖-聚乙二醇200的前驱液倒入储液罐，通过导管连接微流控雾化器，将前驱液雾化成细小的均一液滴(180μm)，雾化压力为0.2kg/cm3，雾化器工作振动频率为10000HZ,幅值为15Vpp。
(3)步骤(2)中的液滴经喷雾干燥得到粒径一致的颗粒，其塔进口温度为190℃，出口温度为90℃，热风流量设置范围为250L/min。
(4)称取步骤(3)所收集到的颗粒0.2g，置于盛有100mL乙醇-水体积比为96:4的溶液的蓝盖瓶中，将其置于恒温培养摇床中，设定温度为25℃，转速为150rpm，时间为24h。随后取出进行真空过滤和蒸发1h，得到粒径均一、高结晶度的乳糖微球，如附图5-8所示，颗粒平均粒径为70.45±2.40μm，结晶度为91.1％，含α-一水乳糖的晶型。其中，水分最大吸附量仅为0.6％，表明颗粒的物理化学稳定性良好。另外，颗粒的核磁共振碳谱中显示聚乙二醇200的化学位移峰的消失，表明成功的洗去了聚乙二醇200。
实施例3
试验方法为：
(1)称取3.75g聚乙二醇200为增塑剂，溶解于85g去离子水中，40℃磁力搅拌，直至完全溶解，溶解速度为400rpm。随后加入α-乳糖一水合物12.5g，搅拌至完全溶解，制备得到乳糖与聚乙二醇比例为3:1，总固含量为15wt％的前驱液。。
(2)将步骤(1)中配制完成的乳糖的前驱液倒入储液罐，通过导管连接微流控雾化器，将前驱液雾化成细小的均一液滴(180μm)，雾化压力为0.2kg/cm3，雾化器工作振动频率为10000HZ，幅值为15Vpp。
(3)步骤(2)中的液滴经喷雾干燥得到粒径一致的颗粒，其塔进口温度为190℃，出口温度为90℃，热风流量设置范围为250L/min。
(4)称取步骤(3)所收集到的颗粒0.2g，置于盛有100mL乙醇-水体积比为96:4的溶液的蓝盖瓶中，将其置于恒温培养摇床中，设定温度为25℃，转速为150rpm，时间为24h。随后取出进行真空过滤和蒸发1h，得到颗粒进行形貌和结晶结构表征。
试验结果为：
采用与实施例1中相同的前驱液配方和喷雾干燥条件制备颗粒，再进行体积比为96:4的乙醇-水后处理。所得乳糖颗粒的结晶度较实施例1中的有提高，为90.3％，且从差热扫描量热分析可知α-乳糖一水合物的相对含量也有所增大。其中，形貌和结晶结构表征结果，如附图9-11所示。
结论：通过调节乙醇-水的体积比，对喷雾干燥乳糖进行后处理，能显著提高喷雾干燥乳糖的结晶度和α-乳糖一水合物的相对含量。这是因为在干粉吸入剂中，结晶度和α-乳糖一水合物的相对含量高的载体物理化学稳定性更佳，且α-乳糖一水合物的表面能较其他晶型低，由于载体的表面能与干粉吸入剂的雾化性能呈负相关性，因此具有较低表面能的α-乳糖一水合物在干粉吸入剂中具有更优异的应用性能。
对比例1
试验方法为：
(1)称取5g聚乙二醇200为增塑剂，溶解于85g去离子水中，40℃磁力搅拌，直至完全溶解，溶解速度为400rpm。随后加入α-乳糖一水合物10g，搅拌至完全溶解，制备得到乳糖与聚乙二醇比例为2:1，总固含量为15wt％的前驱液。
(2)将步骤(1)中配制完成的乳糖的前驱液倒入储液罐，通过导管连接微流控雾化器，将前驱液雾化成细小的均一液滴(180μm)，雾化压力为0.2kg/cm3，雾化器工作振动频率为10000HZ，幅值为15Vpp。
(3)步骤(2)中的液滴经喷雾冷冻干燥得到尺寸均一的冰球颗粒，其塔壁面温度设置为-80℃，冷风流量设置为200L/min。
(4)将步骤(3)中所收集的冰球颗粒转移到真空冷冻干燥器中，设置真空冷冻干燥时间为72h。
试验结果为：
由于聚乙二醇200的冰点为(-65)～(-53)℃，冷冻干燥时冻干机物料温度(-52℃)稍高于其冰点，而导致大部分喷雾冷冻的冰球融化，因此目前通过喷雾冷冻技术较难制备出实施例2中相同配方的样品。
结论：较喷雾冷冻干燥技术，喷雾干燥技术更有优势制备出高度结晶的乳糖微球。
对比例2
试验方法为：
(1)称取7.5g聚乙二醇200为增塑剂，溶解于85g去离子水中，40℃磁力搅拌，直至完全溶解，溶解速度为400rpm。随后加入7.5gα-乳糖一水合物，搅拌至完全溶解，制备得到乳糖与聚乙二醇比例为1:1，总固含量为15wt％的前驱液。
(2)将步骤(1)中配制完成的乳糖-聚乙二醇200的前驱液倒入储液罐，通过导管连接微流控雾化器，将前驱液雾化成细小的均一液滴(180μm)，雾化压力为0.2kg/cm3，雾化器工作振动频率为10000HZ，幅值为15Vpp。
(3)步骤(2)中的液滴经喷雾干燥得到粒径一致的颗粒，其塔进口温度为190℃，出口温度为90℃，热风流量设置范围为250L/min。
(4)称取步骤(3)所收集到的颗粒0.2g，置于盛有100mL乙醇-水体积比为100:0的溶液的蓝盖瓶中，浸渍24h，随后进行真空过滤和蒸发1h。
试验结果为：
(1)相较于实施例1和实施例2中的样品，试验例3中喷雾干燥的样品为团聚严重的球形颗粒，表面有类泡状物凸起。这表明前驱液配方对喷雾干燥颗粒的分散性和颗粒形貌有较大的影响。其中，形貌表征如附图12所示。
(2)在后处理工艺筛选中，其中浸渍方式制备的颗粒，一般分散性较差，且结晶度(48.03％)提高的不显著。其中，形貌和结晶结构表征结果如附图13-14所示。
结论：喷雾干燥中前驱液配方会影响颗粒的分散性和形态，后处理工艺的不同也会影响颗粒的分散性和结晶度的提高。因此，喷雾干燥中前驱液配方以及后处理工艺条件的优化，有利于制备分散性高、结晶度高的乳糖微球。
对比例3
(1)称取3.75g聚乙二醇200为增塑剂，溶解于85g去离子水中，40℃磁力搅拌，直至完全溶解，溶解速度为400rpm。随后加入α-乳糖一水合物12.5g，搅拌至完全溶解，制备得到乳糖与聚乙二醇比例为3:1，总固含量为15wt％的前驱液。。
(2)将步骤(1)中配制完成的乳糖的前驱液倒入储液罐，通过导管连接微流控雾化器，将前驱液雾化成细小的均一液滴(180μm)，雾化压力为0.2kg/cm3，雾化器工作振动频率为10000HZ，幅值为15Vpp。
(3)步骤(2)中的液滴经喷雾干燥得到粒径一致的颗粒，其塔进口温度为190℃，出口温度为90℃，热风流量设置范围为250L/min。
(4)称取步骤(3)所收集到的颗粒0.2g，置于盛有100mL乙醇-水体积比为80:20的溶液的蓝盖瓶中，将其置于恒温培养摇床中，设定温度为25℃，转速为150rpm，时间为24h。随后取出进行真空过滤和蒸发1h，得到颗粒进行形貌和结晶结构表征。
试验结果为：
采用与实施例1中相同的前驱液配方和喷雾干燥条件制备颗粒，再进行体积比为80:20的乙醇-水后处理。所得颗粒为非球形，呈现为不规则块状小晶体堆积体。其中，形貌表征结果，如附图15所示。
结论：通过调节乙醇-水的体积比，对喷雾干燥乳糖进行后处理，能显著提高喷雾干燥乳糖的结晶度和α-乳糖一水合物的相对含量，但是乙醇-水体积比降低至80:20时，颗粒球形形貌无法保持，因此为了制备出高度结晶的球形乳糖，需基于乳糖在乙醇-水溶液中的溶解度，选取适合的范围，才可制备出高度结晶的球形乳糖颗粒。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种乳糖微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将α-乳糖一水合物和聚乙二醇溶解于水中，得到前驱液；
(2)将前驱液采用微流控雾化喷雾工艺制备得到液滴，液滴经过热风干燥得到颗粒；
(3)将乙醇-水溶液或乙醇中一种与所述颗粒混合，振荡，真空过滤，蒸发，得到乳糖微球。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇为聚乙二醇200。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述α-乳糖一水合物与所述聚乙二醇的质量比为9:1～1:9。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述前驱液中，α-乳糖一水合物和聚乙二醇的总质量百分浓度为5％～25％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述液滴的尺寸为30～300μm。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述微流控雾化喷雾工艺的喷雾条件为：压力为0.1～2.0kg/cm3，雾化器工作振动频率为4000～10000HZ，幅值为5～20Vpp；
所述微流控雾化喷雾工艺的喷雾塔进口温度为120～230℃，出口温度60～100℃；热风干燥所采用的热风流量设置范围为200～300L/min。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述乙醇-水溶液中，乙醇的体积百分比不小于80％。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以g/mL计，所述颗粒与所述乙醇-水溶液或乙醇中一种的质量体积比为1:2000～1:100。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述振荡的温度为22～28℃，转速为50～500rpm，时间为12～72h；蒸发的时间为0.5～2.5h。
10.权利要求1至9中任一项所述制备方法制备得到的乳糖微球。
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