CN111607101A - 一种具有活性氧响应性的树状大分子及其制法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于药物传输的聚合物纳米载体，具有活性氧(ROS)和谷胱甘肽(GSH)响应性的树状大分子载体，其制备方法和生物应用。其特征在于：包含1，2‑双(2‑氨基乙氧基)乙烷作为树状大分子的核心分子，含寡聚(乙二醇)(OEG/PEG)的分子来构建树状大分子并提供热敏性和亲水性支架，且疏水性臂中含有ROS响应性(过氧草酸酯)嵌段共聚物片段的树状大分子。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有活性氧(ROS)响应性的树状大分子及其制法和用途，属于聚合物纳米药物载体领域。
背景技术
利用纳米载体负载小分子化疗药物、蛋白和基因有助于降低这些药物的毒副作用，在肿瘤治疗中发挥着重要作用。纳米药物载体在肿瘤中的分布直接影响其负载药物的治疗效果。然而，肿瘤独特的生理病理学特点导致载体在肿瘤中无法深入渗透，阻碍其均匀分布。
此外，纳米药物被肿瘤细胞摄入后，药物释放不充分，也大大限制了癌症治疗的效果。实际上，在肿瘤细胞中可能同时存在不同的刺激，不同的刺激也可能存在于肿瘤的不同区域。一个癌细胞在不同的发展阶段可能有不同的刺激水平。为了提高药物的生物利用度，多响应的载体的设计变得合理而必要。尽管各种刺激响应嵌段共聚物的长足的发展，挑战依然存在。首先，一个理想的可控释放应能够快速释放但不爆释。在大多数报道的共聚物体系中，刺激敏感的单元位于交联单元，或侧链上，而在主链上的数量有限。因此，在环境刺激下，该载药系统的组件结构，不能被完全摧毁，导致一个缓慢但不完整的药物释放。同时，高的载药量(DLC)和高的药物负载效率(DLE)也通常是必要的。因此，在作刺激敏感的链段设计时如能提供额外的与药物发生相互作用的基团，将大大提高载体DLC和DLE的水平。
活性氧(ROS)是一种具有肿瘤异质性灵敏度的内部刺激，由轻度氧化的肿瘤细胞外空间和氧化性增加的细胞内空间之间的活性氧差异造成。ROS是高活性离子和自由基，在调节蛋白质的功能、多种激素的产生、调节细胞信号、调解炎症和消除病原体等诸多生理功能方面起着至关重要的作用。ROS水平的增加会触发细胞DNA变异的风险，这与很多癌细胞的增殖密切相关。目前研究较多的ROS响应性载体系统主要集中在聚合物纳米粒子、水凝胶、无机纳米粒子，与可活化前药等方面。
聚合物纳米颗粒，已被公认为成像和治疗药物输运的有效载体。通过控制嵌段共聚物链段的亲水亲油平衡和溶液状态下的自组装，我们可以方便地调控胶粒的形态、大小和表面电荷等理化性质，从而影响其在体内的分布。虽然几类刺激响应如pH、温度、光照等因素的响应，酶或生物还原环境响应等已经在聚合物纳米载体应用中得到广泛的探讨，但将ROS响应单元整合到聚合物纳米平台中获得可调控的药物释放，直到最近才获得关注，因为越来越多的证据表明，许多致病过程与ROS有牵连。ROS响应的药物递送系统的开发成功与否，主要取决于选择有效的ROS敏感材料。不同的ROS响应链接在触发药物释放时一般是通过载体中ROS响应链接的降解或溶解性转换机理(疏水到亲水的转变)来实现的。迄今已发展的ROS响应聚合物胶粒系统，根据纳入聚合物纳米粒子的ROS响应单元的类型来划分，主要有：有机金属硫族(硒或碲)和有机金属硼基连接，芳基硼酸酯，含硫链接，如硫醚，酮缩硫醇；芳基草酸盐，二茂铁等。链接的类型，灵敏度和其在载体系统中的位置，极大地影响药物释放的动力学。
已充分表明，纳米材料的肿瘤渗透能力随着粒径的减小而增加。因此，低的纳米尺寸树枝状聚合物有可能赋予载体良好的肿瘤组织穿透能力。此外，树枝状聚合物具有许多优良的特性，如单分散和高度支化的结构，球形，内部空腔的存在，和丰富的外围基团，使树枝状聚合物成为非常有前途的纳米载体。含寡聚(乙二醇)(OEG)/PEG分子可以用来构筑树状大分子并提供温敏性和亲水性的骨架，促进树枝状大分子在生物医学中的应用。
本发明致力于一类新颖的可降解、单分散非离子OEG/PEG基-ROS响应树枝状嵌段聚合物纳米药物载体的合成，并研究该载体负载肿瘤药物的能力、复合载药胶粒的肿瘤微环境响应行为。利用Cu(I)催化的叠氮-炔环加成(CuAAC)点击聚合和酰胺化偶联反应合成直至第四代的树枝状聚合物。在树枝状聚合物疏水性部分，设计合成一种氧化还原(ROS/GSH)双重敏感的链段，比如，引入二硫键、有机金属硫族(硒或碲)、硫醚、过氧草酸酯等重复单元到聚合物的疏水链段。在聚合物主链上形成大量三唑基团作为氢键供体和受体，增加抗肿瘤药物的负载量。在树枝状嵌段聚合物的末端修饰酸不稳定羧酸酰胺基团，获得肿瘤微环境pH依赖的胶粒表面电荷反转特征。
发明内容
本发明的目的是：合成一类新颖的可降解、单分散非离子OEG/PEG基-ROS响应树枝状嵌段聚合物纳米药物载体，并提供其制备方法和用途。
本发明采用的技术方案如下：
一种包含ROS响应在内的多重响应性树状大分子，其特征在于，它包含树状大分子体系及有肿瘤微环境响应(ROS，GSH，pH响应)的分子链段，以二氨基三(乙二醇)为核心分子(起始分子)设计树状大分子的合成路线，带有四个炔基团的单体，作为一个分支单位，与核心分子起反应生成0.5代(G0.5)，以炔基基团终止；富含有机金属硫族硒或碲、硫醚、过氧草酸酯、二硫键等具有ROS或GSH敏感的基团组成疏水链段以Cu(I)催化的炔-叠氮化物1，3-偶极环加成(CuAAC)点击聚合法连接在G0.5代分子上，通过CuAAC反应再连接上带有叔丁氧羰基(BOC)保护的氨基基团的单体，生成1代(G1)树状大分子；切割Boc保护并重复上述过程，这样合成逐代的树枝状大分子G1.5、G2、G2.5、G3，直至G3.5代树枝状大分子，进一步嫁接Boc单体保护的O，O’-双(2-氨基乙基)十八乙二醇(为树枝状大分子提供热敏性和亲水性支架)，合成第4代树状大分子G4；合成的树枝状大分子如果是半代，则以炔基基团终止，如果是全代，则以Boc保护的氨基终止，大大方便了功能化。
上述的具有ROS响应型树状大分子，其特征在于，所述树状大分子包含活性氧(ROS)敏感基团，有如下结构：
过氧草酸酯。
一种制备ROS响应型树状大分子的方法，它包括如下步骤：
步骤1、合成具有四个炔基的第0.5代树状大分子G0.5
将二(丙炔-2-氧基甲基)-丙酰氯与二(2-氨基乙基)乙二醇在三乙胺存在下反应得到
其反应式如下：
步骤2、通过CuAAC环加成反应得到具ROS响应基团作为疏水链段，并具有4个叔丁氧基羰基(Boc)保护的氨基端基的第1代树状大分子G1；
(a)将G0.5和化合物3(草酸二(3-叠氮丙基)酯)在五水合硫酸铜存在下反应得到产物A，
(b)将上述产物A与化合物4(双炔化胱氨酸)、N，N，N’，N’，N”-五甲基二亚乙基三胺(PMDETA)及氯化亚铜反应，得到产物B，
(c)将上述产物B与化合物5(叠氮-Boc保护o，o′-双(2-氨基乙基)二乙二醇)、在五水硫酸铜，抗坏血酸钠作用下，在四氢呋喃和水的混合溶液中反应得到G1。
步骤3、在Boc保护基被切割后，重复上述过程，可以合成第G1.5、G2、G2.5、G3或G3.5代的树枝状大分子：
步骤4、通过CuAAC反应嫁接寡聚(乙二醇)(OEG/PEG)分子，即Boc单体保护的O，O’-双(2-氨基乙基)十八乙二醇作为亲水链段，合成第4代树枝状大分子G4
步骤5、负载阿霉素(DOX)的ROS响应树状大分子载药纳米微粒的制备
取聚合物样品0.6mg G4放入10mL白色血清玻璃瓶，并溶于1mL DMSO中，搅拌均匀，完全溶解后加DOX(4mg/mL，30μL)溶液，用注射泵缓慢滴加2mL磷酸缓冲溶液(PB，10mmol/L，pH＝7.4)，滴加速度设定为30μL/min，滴加完毕，继续搅拌1h。将溶液转至透析袋(2000DaMWCO)中，在PB(10mmol/L，pH＝7.4)中透析6h，每2h换一次透析液。透析完毕，得体积5mL，浓度0.12mg/mL的包裹DOX聚合物纳米粒子溶液。
本发明的有益效果：1)本发明提供了一种具有ROS响应在内的多响应型树状大分子的制备方法，成功用于药物的传递，实现肿瘤的治疗。2)本发明所述树状大分子，选择具有生物相容的单体和链段参与反应，目标分子具有精确的结构，赋予该聚合物纳米载体良好的生物安全性和稳定的药代动力学。3)本发明所述树状大分子，通过CuAAC聚合和酰胺化反应合成，反应温和、具有很高的效率和生物友好性。4)本发明所述树状大分子，能够通过不同化学键的引入设计制备得到具有不同肿瘤微环境响应的树状大分子，实现粒子在循环过程中的稳定性及肿瘤微环境响应型药物释放。5)本发明所述树状大分子，提供了一种新型的具有ROS响应的树状大分子，利用肿瘤高表达活性氧自由基(ROS)的特点，有更广泛的生物医学应用。
附图说明
图1为G4树状分子结构图；
图2为G4树状分子的TEM图；
图3为G2、G3和G4分子的平均粒径；
图4为G4纳米粒子ROS响应性质：在50mmol/L H2O2下NR荧光探针随时间变化的发射光谱；
图5为G4纳米粒子pH响应性质：在pH＝5下NR荧光探针随时间变化的发射光谱；
图6为在50mmol/L H2O2下，DOX随时间变化的释放曲线；
图7为在pH＝5时，DOX随时间变化的释放曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，应该理解的是，实施例仅用于例证的目的，绝不限制本发明的保护范围。以下实施例中所述原料选用分析纯且均为市售。
实施例
1、合成具有四个炔基的第0.5代树状大分子G0.5
a、化合物1的合成：
干石油醚洗涤氢化钠(1.5g，0.0376mol)数次，悬浮于20ml无水DMF中。在冰水浴条件下向所得悬浮液中加入2，2-二(羟甲基)丙酸(2g，0.0148mol)的5ml无水DMF溶液。将所得混合物在冰水浴下搅拌0.5小时，并通过注射器缓慢加入炔丙基溴(80wt％甲苯溶液，3.31ml，0.0307mol)的溶液。将所得混合物缓慢升温至室温并搅拌5小时。用冷却去离子水淬灭过量的氢化钠后，再加入大量去离子水。水相用20ml二氯甲烷(DCM)洗涤3次，然后用1MHCl溶液酸化pH值至2。通过DCM从水溶液中提取粗产物，用Na2SO4干燥，用氯仿/石油醚/乙酸洗脱液(3/7/0.05，体积比)进行柱色谱纯化，得到淡黄色油状物化合物1。
b、化合物2的合成：
向化合物1(1g，4.76mmol)在20ml无水DCM的溶液中加入草酰氯(10ml，0.118mol)。将所得混合物在回流下搅拌1小时。减压除去溶剂得到化合物2，二(丙炔-2-氧基甲基)-丙酰氯。
c、G0.5代树状大分子的合成
将化合物2溶于5毫升干的DCM溶剂中，缓慢加入二氨基三乙烯乙二醇溶液[1克，6.748毫摩尔，溶解在含有4.8毫升(0.033摩尔)三乙胺的无水DCM中]0℃下搅拌。得到的溶液被加热到室温，缓慢搅拌5小时后，反应混合物用100毫升DCM洗涤3次，30毫升的水洗涤，Na2SO4干燥后蒸去溶剂。得到的粗品进一步用DCM/甲醇洗脱液柱层析纯化(从99/1到95/5，体积比)，得到淡黄色粘稠油状化合物G0.5(3.3克，92％收率)。
G0.5 1H核磁共振图谱归属如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.07(br s，2H)，4.17(t，J＝2.5Hz，8H)，3.66-3.62(m，12H)，3.56(t，J＝5.0Hz，4H)，3.45(q，J＝5.0Hz，4H)，2.47(t，J＝2.5Hz，4H)，1.19(s，6H).
2、通过CuAAC环加成反应得到具ROS响应基团作为疏水链段，并具有4个叔丁氧基羰基(Boc)保护的氨基端基的第1代树状大分子G1。
a、化合物3的合成
首先，在50ml蒸馏水中按比例加入3-氯-1-丙醇(3g，0.032mol)，叠氮化钠(5g，0.079mol)和氢氧化钠(0.2g，5mmol)。在50℃下搅拌24小时，产物用乙醚萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠(NaCl)洗涤，用MgSO4干燥。蒸发挥发物，得到无色油状物(3-叠氮基-1-丙醇)。
将草酰氯(0.8ml，9.454mmol)在30ml二氯甲烷中的溶液滴加到充分搅拌的冰浴冷却的3-叠氮基-1-丙醇(1.00g，9.9mmol)，TEA(5mL，36mmol)和DMAP(1.222g，10mmol)在20ml二氯甲烷溶液中。反应在氩气氛围室温下剧烈搅拌15小时。过滤后，滤液用盐水洗涤4次，用MgSO4干燥，蒸去溶剂，所得油状物为草酸二(3-叠氮丙基)酯，得率71.3％。
b、化合物4的合成
将BOC-胱氨酸(1g，2.26mmol)和TEA(1.8ml，0.013mol)在100ml无水DCM中的搅拌溶液冷却，得到二脱氧胱氨酸衍生物。在冰浴中分批加入炔丙胺(0.8ml，0.0125mol)。将混合物保持在0℃，加入BOP试剂(2.3g，5.20mmol)在7ml二氯甲烷中的溶液，在氩气下反应20分钟。冰浴1小时后，反应物在室温下保持12小时。通过减压蒸馏除去二氯甲烷。将粗产物溶于100ml乙酸乙酯中，混合物用饱和硫酸氢钾(KHSO4)，饱和二碳酸钠(NaHCO3)溶液和饱和氯化钠(NaCl)依次洗涤。随后硫酸镁(MgSO4)干燥，蒸发除去溶剂，得到化合物4双炔化胱氨酸。
c、化合物5的合成
a)对o，o′-双(2-氨基乙基)二乙二醇进行官能团保护：根据所要制备的树状大分子的核心分子表面官能团的不同进行保护，如核心分子表面官能团为氨基则对氨基进行保护。
b)将咪唑-1-磺酰基叠氮化物盐酸盐(0.3g，1.4319mmol)加入到Boc保护o，o′-双(2-氨基乙基)二乙二醇(0.5g，2.0145mmol)，碳酸钾(0.35g，2.53mmol)和硫酸铜(II)五水合物(2mmg，0.0080mmol)的10ml甲醇溶液中。在通过TLC监测的反应完成后，将混合物浓缩，加入30ml二氯甲烷。将所得混合物用水(3×20ml)洗涤，用Na2SO4干燥后蒸发除去溶剂。粗产物用DCM/甲醇(92/8，体积比)的洗脱液通过柱色谱进一步纯化，得到化合物5，叠氮-Boc保护o，o′-双(2-氨基乙基)二乙二醇，为无色油状物。
d、G1代树状大分子的合成
将G0.5(1g，1.879mmol)，化合物3(1g，5.10mmol)，和五水合硫酸铜(II)(100mg，0.401mmol)分散在30ml无水THF中，将反应混合物在氩气下搅拌1小时。多环加成反应在氩气氛围下进行得到产物A，将A(0.7575g，0.5mmol)，化合物4(0.257g，0.5mmol)，PMDETA(0.02g，0.115mmol)和CuCl(0.01g，0.101mmol)的5mL无水DMF溶液，在30℃下进行12小时的脱氧过程。反应结束后反应混合物在冷乙醚中沉淀，沉淀用大量水洗涤，得到疏水嵌段B。
将上述产物B，化合物5(2.0g，7.3mmol)和五水合硫酸铜(II)(100mg，0.401mmol)分散在40ml无水THF中。在氩气下向所得混合物中滴加抗坏血酸钠(100mg，0.505mmol)的40ml去离子水溶液。将反应混合物在氩气下搅拌1小时。在减压蒸馏下除去大部分THF后，粗产物通过DCM萃取，再用Na2SO4干燥，并用DCM/甲醇(98/2，体积比)的洗脱液通过柱色谱进一步纯化，得到G1，为浅黄色粘性油状物。
G1 1H核磁共振图谱归属如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：4.4(t，2H)、3.46(t，2H)、2.02(m，2H)1.48(s，18H)、2.18(s，2H)、2.94(m，4H)，4.08(m，4H)，4.92(br s，2H)、5.53(d，2H)、8.07(br s，2H)。
3、在Boc保护基被切割后，重复上述过程，可以合成第G1.5、G2、G2.5、G3、G3.5代的树枝状大分子。
在冰浴条件下，向G1(1g，0.215mmol)的2.8ml DCM溶液中加入三氟乙酸(TFA)(3.8ml，0.051mol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。减压除去溶剂后，得到去保护的G1。
将油状物化合物2(0.8g，3.47mmol)溶于2ml无水DCM中。在冰浴搅拌下，向得到的溶液中缓慢加入去保护的G1(0.215mmol)在10ml含TEA(0.5ml，3.61mmol)的无水DCM溶液。将所得溶液缓慢升温至室温并搅拌3小时。此后，将反应混合物用50ml DCM稀释，用20ml水洗涤3次，用Na2SO4干燥后蒸发。所得粗产物通过DCM/甲醇洗脱剂(体积比为98/2)的柱色谱进一步纯化，得到G1.5，为淡黄色粘稠油状物。
将G1.5(2.5g，0.448mmol)，化合物3(1.8g，9.18mmol)和五水合硫酸铜(II)(130mg，0.521mmol)分散在152040ml无水THF中。将反应混合物在氩气下搅拌2.5小时。多环加成反应氩气下进行。将上述产物，化合物4(1g，1.95mmol)，PMDETA(0.1g，0.577mmol)和CuCl(0.03g，0.303mmol)的20mL无水DMF溶液，在60℃下进行12小时的脱氧过程。在聚合结束时，将化合物5的脱气溶液加入到Schlenk管中以在聚合物上实现二端基。在冷乙醚中沉淀，沉淀用大量水洗涤，得到产物(疏水嵌段)。
将上述产物，化合物5(2.3g，8.40mmol)和五水合硫酸铜(II)(130mg，0.521mmol)分散在40ml无水THF中。在氩气下向所得混合物中滴加抗坏血酸钠(180mg，0.909mmol)在35ml去离子水中的溶液。将反应混合物在氩气下搅拌2小时。在减压下除去大部分THF后，将粗产物用3×60ml DCM萃取，用Na2SO4干燥，并用DCM/甲醇(290/10，体积比)的洗脱液通过柱色谱进一步纯化，得到G2，为淡黄色粘性油状物。
重复上述步骤，合成G2.5，G3，G3.5。
4、通过CuAAC反应嫁接寡聚(乙二醇)(OEG/PEG)分子，即Boc单体保护的O，O’-双(2-氨基乙基)十八乙二醇作为亲水链段，合成第4代树枝状大分子G4。
按照公开的方法合成Boc单体保护的O，O’-双(2-氨基乙基)十八乙二醇
将咪唑-1-磺酰基叠氮盐酸盐(200mg，0.954mmol)加入到化合物4(2g，0.021mmol)，碳酸钾(0.2g，1.45mmol)和五水合硫酸铜(II)(1.2mg，0.00481mmol)的3ml甲醇溶液中。在通过TLC监测的反应完成后，将混合物浓缩，加入40ml DCM。将所得混合物用水(3×20ml)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。粗产物通过柱色谱法用DCM/甲醇洗脱液(99/1，体积比)进一步纯化，得到Boc-PEG-N3，为白色固体。
将G3.5，Boc-PEG-N3和(0.4g，0.391mmol)和五水合硫酸铜(II)(4mg，0.016mmol)分散在2ml无水THF中。在氩气下向所得混合物中滴加抗坏血酸钠(8mg，0.040mmol)的2ml去离子水溶液。将反应混合物在氩气下搅拌1小时。在减压下除去大部分THF后，粗产物用15mlDCM萃取3次，用Na2SO4干燥，用DCM/甲醇(13/1，体积比)的洗脱液通过柱色谱进一步纯化，，得到G4，为浅黄色粘稠油状物。
G41H核磁共振图谱归属如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：4.4(t，2H)、3.46(t，2H)、2.02(m，2H)1.48(s，18H)、2.18(s，2H)、2.94(m，4H)，4.08(m，4H)，4.92(br s，2H)、5.53(d，2H)、8.07(br s，2H)5.01(br s，1H)，3.68(t，J＝5.0Hz，2H)，3.65(s，4H)，3.55(t，J＝5.0Hz，2H)，3.40(t，J＝5.0Hz，2H)，3.32(q，J＝5.0Hz，2H)，1.45(s，9H).7.80(s，60H)，7.40(br s，30H)，5.12(br s，32H)，4.63(s，120H)，4.56(s，120H)，3.89(s，120H)，3.58-3.41(m，548H)，3.30(q，J＝5.0Hz，64H)，1.43(s，288H)，1.14(s，90H).
5、G4纳米粒子悬液的制备
取聚合物样品0.5mg G4分子于10mL白色血清玻璃瓶，并溶于1mL DMSO中，搅拌均匀，用注射泵缓慢滴加2mL磷酸缓冲溶液(PB，10mmol/L，pH 7.4)，滴加速度设定为30μL/min，滴加完毕，继续搅拌1h。将溶液转至透析袋(2000Da MWCO)中，在PB(10mmol/L，pH 7.4)中透析6h，每2h换一次透析液。透析完毕，得体积5mL，浓度0.10mg/mL的G4聚合物纳米粒子悬液。
6、透射电镜分析(TEM)
取G4纳米粒子溶液(20μL，0.10mg/mL)于含碳支持膜的铜网上，1min后用滤纸吸除多余的溶液，滴加20μL醋酸双氧铀进行染色，1min后用滤纸吸除多余的染色剂，然后用20μL超纯水洗后，自然晾干，制样结束后，用透射电镜进行观察，结果见图2。
7、动态光散射粒径分析(DLS)
取G2，G3，G4纳米粒子溶液(0.5mL，0.10mg/mL)加入1mL的石英池中，在反射角173，温度25℃的条件下，在动态激光光散射仪中进行测试，结果见图3，粒径为15～20nm。
8、尼罗红(NR)荧光测试
将NR的乙醇溶液(10μL，1.0×10-3mol/L)加入到5mL聚合物纳米粒子溶液(0.10mg/mL，10mmol/L pH 7.4PB)中，在25℃避光搅拌过夜。将pH＝5的醋酸缓冲溶液加入到该部分溶液中，调节至相应的pH，将不同量的H2O2加入到该部分溶液中，调节至H2O2＝50mmol/L、H2O2＝100mmol/L，常温下用荧光光谱仪记录在不同时间NR的发射谱，激发波长为545nm，发射波长范围记录为560～700nm。结果见图4-5。
9、G4负载抗肿瘤药物阿霉素DOX的包裹及释放测试
取聚合物样品0.6mg G4放入10mL白色血清玻璃瓶，并溶于1mL DMSO中，搅拌均匀，完全溶解后加DOX(4mg/mL，30μL)溶液，用注射泵缓慢滴加2mL磷酸缓冲溶液(PB，10mmol/L，pH＝7.4)，滴加速度设定为30μL/min，滴加完毕，继续搅拌1h。将溶液转至透析袋(2000DaMWCO)中，在PB(10mmol/L，pH＝7.4)中透析6h，每2h换一次透析液。透析完毕，得体积5mL，浓度0.12mg/mL的包裹DOX聚合物纳米粒子溶液。将pH＝5的醋酸缓冲溶液加入到该部分溶液中，调节至相应的pH，同样H2O2加入到该部分溶液中，调节至H2O2＝50mmol/L，常温下用紫外分光光度计记录在不同时间DOX在485nm处的吸光度。结果见图6-7，在酸性pH(pH＝5)或ROS(H2O2＝50mmol/L)处理下，DOX的释放量比生理条件下DOX的释放量提高了8倍。
Claims (5)
1.一种具ROS响应型性的树状大分子，其特征在于：它包含树状大分子体系及有生物响应的分子链段，二氨基三(乙二醇)作为树枝状大分子的核心分子，含寡聚(乙二醇)(OEG/PEG)的分子来构建树枝状大分子并提供热敏性和亲水性支架，选择具有一个二取代基团的天然氨基酸的胱氨酸作为合成二脱水单体的起始原料，通过使用Cu(I)催化的炔-叠氮化物1，3-偶极环加成(CuAAC)反应合成第一至第四代的具有ROS响应性的树状大分子。合成的树枝状大分子如果是半代以炔基基团终止，如果是全代，以Boc保护的氨基终止。
2.根据权利要求1所述的ROS响应型树状大分子，其特征在于，所述树状大分子为第一至第四代树状大分子。
3.根据权利要求1所述的ROS响应型树状大分子，其特征在于，所述树状大分子包含能对活性氧(ROS)产生响应的敏感基团，它有如下结构：
过氧草酸酯。
4.一种制备权利要求1所述的ROS响应型树状大分子的方法，其特征是它包括如下步骤：
步骤1、合成具有四个炔基的第0.5代树状大分子G0.5。
G0.5(化学式：C28H40N2O8，m/z：532.2785(100％)，533.2818(30.3％)，534.2852(4.4％)，534.2827(1.6％))
干石油醚洗涤氢化钠数次，悬浮于20ml无水DMF中。在冰水浴条件下向所得悬浮液中加入2，2-二(羟甲基)丙酸的5ml无水DMF溶液。将所得混合物在冰水浴下搅拌0.5小时，并通过注射器缓慢加入炔丙基溴的溶液。将所得混合物缓慢升温至室温并搅拌5小时。用冷却去离子水淬灭过量的氢化钠后，再加入大量去离子水。水相用20ml二氯甲烷(DCM)洗涤3次，然后用1M HCl溶液酸化pH值至2。通过DCM从水溶液中提取粗产物，用Na2SO4干燥，用氯仿/石油醚/乙酸洗脱液(3/7/0.05，体积比)进行柱色谱纯化，得到淡黄色油状物化合物1。向化合物1在20ml无水DCM的溶液中加入草酰氯。将所得混合物在回流下搅拌1小时。减压除去溶剂得到化合物2，二(丙炔-2-氧基甲基)-丙酰氯。将化合物2溶于5毫升干的DCM溶剂中，缓慢加入二氨基三乙烯乙二醇溶液，0℃下搅拌。得到的溶液被加热到室温，缓慢搅拌5小时后，反应混合物用100毫升DCM洗涤3次，30毫升的水洗涤，Na2SO4干燥后蒸去溶剂。得到的粗品进一步用DCM/甲醇洗脱液柱层析纯化(从99/1到95/5，体积比)，得到淡黄色粘稠油状化合物G0.5。
步骤2、通过CuAAC环加成反应得到具ROS响应基团作为疏水链段，并具有4个叔丁氧基羰基(Boc)保护的氨基端基的第1代树状大分子G1。
G1(化学式：C192H312N58O64S8，精确质量数：4710.0708，分子量：4713.4300)
m/z：4712.0775(100.0％)，4711.0742(96.8％)，4713.0809(68.4％)，4710.0708(46.6％)，4714.0733(36.2％)，4713.0700(35.0％)，4714.0842(34.5％)，4715.0767(24.7％)，4713.0745(21.4％)，4712.0712(20.7％)，4712.0666(16.9％)，4714.0779(14.7％)，4714.0818(13.2％)，4715.0876(12.9％)，4713.0784(12.7％)，4716.0800(12.5％)，4711.0678(10.0％)，4715.0851(8.1％)，4715.0703(7.7％)，4714.0670(7.5％)，4713.0769(6.4％)，4715.0813(6.4％)，4712.0735(6.2％)，4712.0750(6.1％)，4716.0691(5.7％)，4715.0658(5.5％)，4716.0737(5.3％)，4716.0776(4.8％)，4717.0834(4.7％)，4715.0742(4.6％)，4714.0803(4.4％)，4717.0725(3.9％)，4713.0636(3.6％)，4711.0702(3.0％)，4717.0809(2.9％)，4714.0624(2.7％)，4716.0909(2.3％)，4714.0708(2.2％)，4715.0836(2.2％)，4717.0771(2.0％)，4715.0727(2.0％)，4714.0693(1.9％)，4718.0758(1.9％)，4714.0716(1.6％)，4713.0682(1.5％)，4714.0739(1.4％)，4713.0706(1.3％)，4716.0761(1.2％)，4717.0661(1.2％)，4716.0628(1.1％)
首先，在50ml蒸馏水中按比例加入3-氯-1-丙醇，叠氮化钠和氢氧化钠。在50℃下搅拌24小时，产物用乙醚萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠(NaCl)洗涤，用MgSO4干燥。蒸发挥发物，得到无色油状物(3-叠氮基-1-丙醇)。
将草酰氯在30ml二氯甲烷中的溶液滴加到充分搅拌的冰浴冷却的3-叠氮基-1-丙醇，三乙胺(TEA)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)在20ml二氯甲烷溶液中。反应在氩气氛围室温下剧烈搅拌15小时。过滤后，滤液用盐水洗涤4次，用MgSO4干燥，蒸去溶剂，所得油状物为草酸二(3-叠氮丙基)酯。
对o，o′-双(2-氨基乙基)二乙二醇进行官能团保护：根据所要制备的树状大分子的核心分子表面官能团的不同进行保护，如核心分子表面官能团为氨基则对氨基进行保护。
将咪唑-1-磺酰基叠氮化物盐酸盐加入到Boc保护o，o′-双(2-氨基乙基)二乙二醇，碳酸钾和硫酸铜(II)五水合物的10ml甲醇溶液中。在通过TLC监测的反应完成后，将混合物浓缩，加入30ml二氯甲烷。将所得混合物用水(3×20ml)洗涤，用Na2SO4干燥后蒸发除去溶剂。粗产物用DCM/甲醇(92/8，体积比)的洗脱液通过柱色谱进一步纯化，得到化合物5，叠氮-Boc保护o，o′-双(2-氨基乙基)二乙二醇，为无色油状物。
G1代树状大分子的合成
将G0.5，化合物3，和五水合硫酸铜(II)分散在30ml无水THF中，将反应混合物在氩气下搅拌1小时。多环加成反应在氩气氛围下进行得到产物A，将A，化合物4，N，N，N’，N’，N”-五甲基二亚乙基三胺(PMDETA)和CuCl的5mL无水DMF溶液，在30℃下进行12小时的脱氧过程。反应结束后反应混合物在冷乙醚中沉淀，沉淀用大量水洗涤，得到疏水嵌段B。
将上述产物B，化合物5和五水合硫酸铜(II)分散在40ml无水THF中。在氩气下向所得混合物中滴加抗坏血酸钠的40ml去离子水溶液。将反应混合物在氩气下搅拌1小时。在减压蒸馏下除去大部分THF后，粗产物通过DCM萃取，再用Na2SO4干燥，并用DCM/甲醇(98/2，体积比)的洗脱液通过柱色谱进一步纯化，得到G1，为浅黄色粘性油状物。
步骤3、在Boc保护基被切割后，重复上述过程，可以合成第G1.5、G2、G2.5、G3、G3.5代的树枝状大分子。
在冰浴条件下，向G1的2.8ml DCM溶液中加入三氟乙酸(TFA)(3.8ml，0.051mol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。减压除去溶剂后，得到去保护的G1。
将油状物化合物2溶于2ml无水DCM中。在冰浴搅拌下，向得到的溶液中缓慢加入去保护的G1在10ml含TEA的无水DCM溶液。将所得溶液缓慢升温至室温并搅拌3小时。此后，将反应混合物用50ml DCM稀释，用20ml水洗涤3次，用Na2SO4干燥后蒸发。所得粗产物通过DCM/甲醇洗脱剂(体积比为98/2)的柱色谱进一步纯化，得到G1.5，为淡黄色粘稠油状物。
将G1.5，化合物3和五水合硫酸铜(II)分散在40ml无水THF中。将反应混合物在氩气下搅拌2.5小时。多环加成反应氩气下进行。将上述产物，化合物4，PMDETA和CuCl的20mL无水DMF溶液，在60℃下进行12小时的脱氧过程。在聚合结束时，将化合物5的脱气溶液加入到Schlenk管中以在聚合物上实现二端基。在冷乙醚中沉淀，沉淀用大量水洗涤，得到产物(疏水嵌段)。
将上述产物，化合物5和五水合硫酸铜(II)分散在40ml无水THF中。在氩气下向所得混合物中滴加抗坏血酸钠在35ml去离子水中的溶液。将反应混合物在氩气下搅拌2小时。在减压下除去大部分THF后，将粗产物用3×60ml DCM萃取，用Na2SO4干燥，并用DCM/甲醇(290/10，体积比)的洗脱液通过柱色谱进一步纯化，得到G2，为淡黄色粘性油状物。
重复上述步骤，合成G2.5，G3，G3.5。
步骤4、通过CuAAC反应嫁接寡聚(乙二醇)(OEG/PEG)分子，即Boc单体保护的O，O’-双(2-氨基乙基)十八乙二醇作为亲水链段，合成第4代树枝状大分子G4。
按照公开的方法合成Boc单体保护的O，O’-双(2-氨基乙基)十八乙二醇
将咪唑-1-磺酰基叠氮盐酸盐加入到化合物4，碳酸钾和五水合硫酸铜(II)的3ml甲醇溶液中。在通过TLC监测的反应完成后，将混合物浓缩，加入40ml DCM。将所得混合物用水(3×20ml)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。粗产物通过柱色谱法用DCM/甲醇洗脱液(99/1，体积比)进一步纯化，得到Boc-PEG-N3，为白色固体。
将G3.5，Boc-PEG-N3和和五水合硫酸铜(II)分散在2ml无水THF中。在氩气下向所得混合物中滴加抗坏血酸钠的2ml去离子水溶液。将反应混合物在氩气下搅拌1小时。在减压下除去大部分THF后，粗产物用15ml DCM萃取3次，用Na2SO4干燥，用DCM/甲醇(13/1，体积比)的洗脱液通过柱色谱进一步纯化，，得到G4，为浅黄色粘稠油状物。
G4分子结构式(化学式：C1662H2758N522O524856，精确质量数：40204.9573，分子量：40232.8360
m/z：40223.9724(100.0％)
元素分析：C，49.62；H，6.91；N，18.17；O，20.84；S，4.46)。
5.负载抗肿瘤药物阿霉素DOX的复合载药纳米微粒的制备
取聚合物样品G4放入10mL白色血清玻璃瓶，并溶于DMSO中，搅拌均匀，完全溶解后加DOX溶液，用注射泵缓慢滴加2mL磷酸缓冲溶液(PB，10mmol/L，pH＝7.4)，滴加速度设定为30μL/min，滴加完毕，继续搅拌1h。将溶液转至透析袋(2000Da MWCO)中，在PB(10mmol/L，pH＝7.4)中透析6h，每2h换一次透析液。透析完毕，得包裹DOX聚合物纳米粒子溶液。
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| CN112778221A (zh) * | 2021-01-20 | 2021-05-11 | 浙江大学 | 一种树枝状阳离子型聚离子液体的制备方法 |
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