CN111606826B

CN111606826B - 一种依度沙班中间体的制备方法

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Publication number: CN111606826B
Application number: CN202010627565.8A
Authority: CN
Inventors: 李培申; 张少平; 王林玉; 漆定超
Original assignee: Cangzhou Senary Chemical Science Tec Co ltd
Current assignee: Cangzhou Senary Chemical Science Tec Co ltd
Priority date: 2020-07-02
Filing date: 2020-07-02
Publication date: 2022-02-22
Anticipated expiration: 2040-07-02
Also published as: CN111606826A

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体公开一种依度沙班中间体的制备方法。所述制备方法包括如下步骤：将化合物Ⅱ噻吩衍生物与丙烯酸，进行双烯合成，经过手性拆分，得到化合物Ⅳ；与二甲胺盐酸盐进行酰胺化反应，得化合物Ⅴ；与二碳酸二叔丁酯，在氢气气氛下反应，得到化合物Ⅵ和化合物Ⅵ'；经氨基脱保护和经手性拆分，得化合物Ⅰ即依度沙班中间体。本发明提供的制备方法，操作步骤简洁，非对映体选择性高，有利于提高产品收率和降低生产成本，且没有危险试剂叠氮化钠的使用，也未涉及低温反应，降低了生产风险性，保证了反应的安全性和可操作性。

Description

一种依度沙班中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种依度沙班中间体的制备方法。

背景技术

依度沙班(Edoxaban)，是首个口服给药的抗凝药物，为凝血因子X(FXa)阻滞剂。依度沙班的化学名为N-(5-氯吡啶-2-基)-N′-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基氨甲酰基)]-2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺基)环己基]草酰胺，市售药品的有效成分为依度沙班的甲苯磺酸盐一水合物。

目前，依度沙班大多经由化合物Ⅰ所示的中间体[(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯通过若干步骤合成制得。现有[(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯的合成工艺主要有：环己基胺醇经过甲磺酸酯化、叠氮化钠取代、水解、酰胺化及加氢氨化工艺和二甲酰胺取代的环己氨醇甲磺酸酯的叠氮化的新工艺。前者在甲磺酸酯叠氮化的过程中反应收率不高(约30％)，非对映体选择性也不高，且步骤较为冗长，收率偏低，成本较高；而后者新工艺虽然通过添加相转移催化剂十二烷基氯化吡啶使得反应的总收率有所提高，但危险试剂叠氮化钠的使用仍不可避免。

综上所述，现有的合成工艺仍存在酯基或酰胺对位的叠氮化收率较低、非对映体选择性不高、使用易爆危险试剂叠氮化钠生产风险性较高以及转化步骤较为繁琐等方面的不足，有必要改进依度沙班中间体的合成工艺，提高收率，降低生产成本。

发明内容

针对现有依度沙班中间体的合成工艺中存在的上述技术问题，本发明提供一种依度沙班中间体的制备方法。

为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：

一种依度沙班中间体的制备方法，所述依度沙班中间体通过如下的反应步骤制得，

具体反应步骤包括：

S1：将化合物Ⅱ与丙烯酸进行双烯合成，得到化合物Ⅲ，经过手性拆分，得到化合物Ⅳ；

S2：将所述化合物Ⅳ与二甲胺盐酸盐进行酰胺化反应，得化合物Ⅴ；

S3：将所述化合物Ⅴ与二碳酸二叔丁酯，在氢气气氛下，加入还原催化剂，反应，得到化合物Ⅵ和化合物Ⅵ'；

S4：将化合物Ⅵ和化合物Ⅵ'进行氨基脱保护，得到化合物Ⅰ和化合物Ⅰ'，经手性拆分，得化合物Ⅰ，即依度沙班中间体。

相对于现有技术，本发明提供的依度沙班中间体的制备方法，以化合物Ⅱ噻吩衍生物与丙烯酸为原料，经过双烯合成(Diels-Alder反应)、手性拆分、酰胺化反应、氢化还原并Boc保护、氨基脱保护和手性拆分，得到依度沙班中间体即[(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯。步骤S1和S3中非对映体选择性较高，且步骤S3中脱硫、双键加氢、硝基还原和Boc保护反应一步进行同时完成，无需分离，简化操作步骤，降低成本，并有利于提高产品收率。此外，本发明避开危险试剂叠氮化钠的使用，降低了生产风险性，且未涉及低温反应，进一步地提高反应的安全性和可操作性。

进一步地，步骤S1中，所述双烯合成的反应温度为130～140℃，时间为4～8h，保证反应充分进行，改善非对映体选择性，提高产品收率。

进一步地，步骤S1中，所述化合物Ⅱ与丙烯酸的摩尔比为1:1.05～1.10，与反应温度共同作用，改善非对映体选择性，提高产品收率。

进一步地，步骤S1中，有机溶剂为二乙二醇二甲醚，有助于提高非对映体选择性。

进一步地，步骤S1中，双烯合成反应结束后还包括析晶、洗涤、抽滤和烘干处理，其中，析晶温度为0～10℃，时间为0.5～1.5h；洗涤剂为0～10℃预冷的二乙二醇二甲醚；烘干温度为45～55℃。

进一步地，步骤S2中，所述酰胺化反应的温度为5～15℃，时间为5～6h。

进一步地，步骤S2中，所述化合物Ⅳ与二甲胺盐酸盐的摩尔比为1:1.10～1.15，与反应温度和时间参数共同作用，保证反应充分，提高产品收率。

进一步地，步骤S2中，反应溶剂为二氯甲烷，反应完毕后，加入纯净水进行分液，所得有机相经酸洗和碱洗，浓缩后加入正庚烷析晶，再经烘干后得到对应产品。

进一步地，步骤S3中，所述反应温度为45～50℃，时间为6～7h，保证同时进行脱硫、双键加氢、硝基还原以及Boc保护反应，提高非对映体选择性，简化操作步骤，降低成本。

进一步地，步骤S3中，所述化合物Ⅴ与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1.4～1.6。

进一步地，步骤S3中，所述还原催化剂为雷尼镍，雷尼镍的加入量为化合物Ⅴ质量的12％～18％，保证脱硫、双键加氢及硝基还原反应的顺利进行。

进一步地，步骤S3中，反应溶剂为无水乙醇，反应完毕后，还包括过滤、浓缩、析晶和烘干处理。

进一步地，步骤S4中，氨基脱保护反应溶剂为甲醇，加入氨水后进行碱水解，去除三氟乙酰基，所述氨基脱保护的反应温度为45～55℃，时间为6～7h，保证完全去除三氟乙酰基，提高产品收率。

进一步地，步骤S4中，反应完毕后，体系经浓缩后，先加入乙酸异丙酯溶解，再加入正庚烷进行析晶，过滤、洗涤并干燥，得到对应产品。

进一步地，步骤S1中，所述手性拆分的拆分试剂为R-萘乙胺或R-苯乙胺，所述拆分试剂与化合物Ⅲ的摩尔比为0.4～1.5:1，

进一步地，步骤S1中，化合物Ⅲ经拆分试剂处理后，得到化合物Ⅳ胺盐，用水溶解后再调节pH至3～4后，经分液、洗涤和浓缩后，得到化合物Ⅳ。

进一步地，步骤S4中，所述手性拆分的拆分试剂为R-扁桃酸或R-二对甲基苯甲酰酒石酸；所述拆分试剂的物质的量与化合物Ⅰ和化合物Ⅰ'的总物质的量之比为0.4～1.5:1。

进一步地，步骤S4中，化合物Ⅰ和化合物Ⅰ'经拆分试剂处理后，得到化合物Ⅰ盐，用水溶解后再调节pH至11～12后，经分液、洗涤和浓缩后，得到化合物Ⅰ。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明实施例提供一种依度沙班中间体的制备方法，所述依度沙班中间体通过如下的反应步骤制得，

具体反应步骤包括：

S1：将化合物Ⅱ噻吩衍生物与丙烯酸溶于有机溶剂中，进行Diels-Alder反应，得到化合物Ⅲ，经过手性拆分，得到化合物Ⅳ；

S2：将所得化合物Ⅳ与二甲胺盐酸盐进行酰胺化反应，得化合物Ⅴ；

S3：将所得化合物Ⅴ与二碳酸二叔丁酯，在氢气气氛下，加入还原催化剂，同时进行脱硫、双键加氢、硝基还原和Boc保护反应，得到化合物Ⅵ和化合物Ⅵ'；

S4：将化合物Ⅵ和化合物Ⅵ'在碱性条件下进行氨基脱保护，去除三氟乙酰基，得到化合物Ⅰ和化合物Ⅰ'，再经手性拆分，得化合物Ⅰ，即依度沙班中间体。

本发明以化合物将化合物Ⅱ噻吩衍生物与丙烯酸为原料，经过Diels-Alder反应、手性拆分、酰胺化反应、氢化上Boc反应、氨基脱保护和手性拆分，得到依度沙班中间体[(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯。

为了更好的说明本发明实施例提供的依度沙班中间体的制备方法，下面通过实施例做进一步的举例说明。

实施例1

一种依度沙班中间体的制备方法，具体包括如下反应步骤：

S1：将化合物Ⅱ噻吩衍生物100.0g(1.00eq.)、丙烯酸31.5g(1.05eq.)和二乙二醇二甲醚500mL(5.0vol.)加入1L四口瓶中，升温至135℃，保温反应，检测至原料化合物Ⅱ含量≤1.0％后，停止反应(6h)。降温至5℃，保温1h，析晶，将体系过滤，并用5℃预冷的二乙二醇二甲醚50mL(0.5vol.)洗涤抽滤，将滤饼于50℃烘干，得到119.6g化合物Ⅲ，收率为92％，纯度(HPLC)为99.0％，¹HNMR(MeOD)3.98(d,J＝12.2Hz,1H),3.60(t,J＝12.4Hz,1H),2.80(m,1H),2.11(m,2H)。

将上述化合物Ⅲ进行手性拆分，向反应瓶中加入500mL(5.0vol.)甲醇，升温至25℃，开启搅拌，加入化合物Ⅲ100.0g(1.00eq.)和R-苯乙胺21.3g(0.55eq.)，保温搅拌1h。反应结束后，降温至5℃，搅拌1h，析晶，将体系过滤，并用5℃预冷的500mL甲醇洗涤，抽干，得到化合物Ⅲ胺盐。

向反应瓶中加入5.0vol水，控温25℃，开启搅拌，加入上述化合物Ⅲ胺盐和醋酸异丙酯2.0vol，滴加6N盐酸调节pH至3，保温搅拌1h，静止分液，所得有机相用半饱和食盐水洗涤后，浓缩得游离酸得到化合物Ⅳ45.0g，收率为45.0％，纯度(HPLC)为99.2％，手性纯度(HPLC)99.3％。

S2：向反应瓶中加入DCM200mL(5vol.)，控温5℃，搅拌条件下加入化合物Ⅳ45.0g(1.00eq.)和三乙胺36.5g(2.50eq.)，然后一次性加入HOBT20.5g(1.05eq.)，再向体系中缓慢加入羰基二咪唑24.6g(1.05eq.)，搅拌30min后，向体系中缓慢加入二甲胺盐酸盐12.9g(1.10eq.)，控温10℃，保温反应5.5h。反应完毕后，向反应瓶中加入90mL纯净水搅拌15min，静置15min，分液，所得有机相先用5％稀盐酸洗，再用5％氢氧化钠洗，浓缩后加正庚烷析晶，抽滤并于50℃烘干，得化合物Ⅴ44.5g，收率为91.0％，纯度(HPLC)为99.0％，¹HNMR(CDCl3)3.98(d,J＝12.2Hz,1H),3.60(t,J＝12.4Hz,1H),2.96(m,3H),2.80(m,1H),2.77(s,3H),2.11(m,2H)。

S3：向氢化瓶中加入无水乙醇200mL(5.0vol)，开启搅拌，加入化合物Ⅴ40.0g(1.0eq)和Boc₂O31.9g(1.5eq.)。升温至25℃，搅拌0.8h，确保体系溶清后停止搅拌，加入雷尼镍6.0g。将体系用氮气置换3次，氢气置换3次，每次加压至0.2MPa，排压至0.05MPa。将体系加压至0.5MPa，升温至48℃，保温反应6.5h，反应完毕。将体系降温至25℃，氮气置换三次(每次加压至0.2MPa，排压至0.05MPa)，将体系过滤，滤饼用无水乙醇洗涤两次，每次用量30g，合并母液。将母液升温至45℃，真空度≤-0.08MPa，浓缩至无馏分后，加入甲基叔丁基醚析晶，过滤并干燥，得产品化合物Ⅵ和化合物Ⅵ'42.7g，收率为95.0％，纯度(HPLC)为99.5％，¹HNMR(CDCl3)4.12(m,1H),4.10(m,1h),2.96(m,3H),2.80(t,J＝12.4Hz,1H),2.77(s,3H),1.72～1.83(m,3H),1.63(t,J＝22.7Hz,1H),1.37～1.49(m,2H),1.30(s,9H)。

S4：向反应瓶中加入甲醇200mL(5.0vol)和化合物Ⅵ和化合物Ⅵ'40.0g(1.00eq.)，于25℃，氮气保护下，加入25％氨水22.0g(1.5eq.)，升温至50℃，保温反应6.5h后，检测反应完毕。将体系于45℃，真空度≤-0.08MPa的条件下浓缩至无馏分，向浓缩后的体系中加入100.0g乙酸异丙酯，升温至55℃，保温搅拌0.8h，向体系中缓慢滴加375.0g正庚烷，滴加完毕将体系缓慢降温至7℃搅拌1.5h进行析晶。过滤，滤饼用50.0g正庚烷淋洗，收集滤饼，于45℃，P≤-0.08MPa条件下烘干7h，得产品化合物Ⅰ和化合物Ⅰ'28.1g，收率94.0％，纯度(HPLC)99.5％。

将化合物Ⅰ和化合物Ⅰ'进行手性拆分，向反应瓶中加入甲醇125mL(5.0vol)，升温至25℃，开启搅拌，加入化合物Ⅰ和化合物Ⅰ'25.0g(1.00eq.)和R-扁桃酸8.0g(0.55eq.)，保温搅拌1h，反应结束。降温至5℃，控温搅拌1h，析晶，将体系过滤，用5℃预冷的甲醇12mL淋洗，抽干，得到化合物Ⅰ盐。

向反应瓶中加入5.0vol.水，控温25℃，开启搅拌，加入所得化合物Ⅰ盐和醋酸异丙酯50mL(2.0vol)，滴加氢氧化钠溶液调节pH至11，保温搅拌1h。静止分液，所得有机相用半饱和食盐水洗涤后，浓缩得化合物Ⅰ即依度沙班中间体[(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯13.0g，收率52.0％，纯度(HPLC)99.8％，手性纯度99.5％，¹HNMR(CDCl3)4.10(m,1H),3.32(m,1H),2.96(m,3H),2.80(m,1H),2.77(s,3H),1.72～1.83(m,3H),1.63(t,J＝22.7Hz,1H),1.37～1.49(m,2H),1.30(s,9H)。

实施例2

一种依度沙班中间体的制备方法，具体包括如下反应步骤：

S1：将化合物Ⅱ噻吩衍生物100.0g(1.00eq.)、丙烯酸32.4g(1.08eq.)和二乙二醇二甲醚500mL(5.0vol.)加入1L四口瓶中，升温至130℃，保温反应，检测至原料化合物Ⅱ含量≤1.0％后，停止反应(8h)。降温至0℃，保温1h，析晶，将体系过滤，并用0℃预冷的二乙二醇二甲醚50mL(0.5vol.)洗涤抽滤，将滤饼于45℃烘干，得到122.2g化合物Ⅲ，收率为94％，纯度(HPLC)为99.3％，¹HNMR(MeOD)3.98(d,J＝12.2Hz,1H),3.60(t,J＝12.4Hz,1H),2.80(m,1H),2.11(m,2H)。

将上述化合物Ⅲ进行手性拆分，向反应瓶中加入500mL(5.0vol.)甲醇，升温至20℃，开启搅拌，加入化合物Ⅲ100.0g(1.00eq.)和R-苯乙胺15.5g(0.4eq.)，保温搅拌1h。反应结束后，降温至0℃，搅拌1h，析晶，将体系过滤，并用0℃预冷的500mL甲醇洗涤，抽干，得到化合物Ⅲ胺盐。

向反应瓶中加入5.0vol水，控温20℃，开启搅拌，加入上述化合物Ⅲ胺盐和醋酸异丙酯2.0vol，滴加6N盐酸调节pH至4，保温搅拌1h，静止分液，所得有机相用半饱和食盐水洗涤后，浓缩得游离酸得到化合物Ⅳ47.0g，收率为47.0％，纯度(HPLC)为99.3％，手性纯度99.4％。

S2：向反应瓶中加入DCM200mL(5vol.)，控温0℃，搅拌条件下加入化合物Ⅳ45.0g(1.00eq.)和三乙胺36.5g(2.50eq.)，然后一次性加入HOBT20.5g(1.05eq.)，再向体系中缓慢加入羰基二咪唑24.6g(1.05eq.)，搅拌30min后，向体系中缓慢加入二甲胺盐酸盐13.1g(1.12eq.)，控温5℃，保温反应5h。反应完毕后，向反应瓶中加入90mL纯净水搅拌10min，静置10min，分液，所得有机相先用5％稀盐酸洗，再用5％氢氧化钠洗，浓缩后加正庚烷析晶，抽滤并于45℃烘干，得化合物Ⅴ45.5g，收率为93.0％，纯度(HPLC)为99.2％，¹HNMR(CDCl3)3.98(d,J＝12.2Hz,1H),3.60(t,J＝12.4Hz,1H),2.96(m,3H),2.80(m,1H),2.77(s,3H),2.11(m,2H)。

S3：向氢化瓶中加入无水乙醇200mL(5.0vol)，开启搅拌，加入化合物Ⅴ40.0g(1.0eq)和Boc₂O29.8g(1.4eq.)。升温至20℃，搅拌1h，确保体系溶清后停止搅拌，加入雷尼镍4.8g。将体系用氮气置换3次，氢气置换3次，每次加压至0.2MPa，排压至0.05MPa。将体系加压至0.4MPa，升温至45℃，保温反应7h，反应完毕。将体系降温至20℃，氮气置换三次(每次加压至0.2MPa，排压至0.05MPa)，将体系过滤，滤饼用无水乙醇洗涤两次，每次用量28g，合并母液。将母液升温至40℃，真空度≤-0.08MPa，浓缩至无馏分后，加入甲基叔丁基醚析晶，过滤并干燥，得产品化合物Ⅵ和化合物Ⅵ'42.8g，收率为95.3％，纯度(HPLC)为99.6％，¹HNMR(CDCl3)4.12(m,1H),4.10(m,1h),2.96(m,3H),2.80(t,J＝12.4Hz,1H),2.77(s,3H),1.72～1.83(m,3H),1.63(t,J＝22.7Hz,1H),1.37～1.49(m,2H),1.30(s,9H)。

S4：向反应瓶中加入甲醇200mL(5.0vol)和化合物Ⅵ和化合物Ⅵ'40.0g(1.00eq.)，于20℃，氮气保护下，加入25％氨水22.0g(1.5eq.)，升温至45℃，保温反应7h后，检测反应完毕。将体系于40℃，真空度≤-0.08MPa的条件下浓缩至无馏分，向浓缩后的体系中加入100.0g乙酸异丙酯，升温至50℃，保温搅拌1h，向体系中缓慢滴加375.0g正庚烷，滴加完毕将体系缓慢降温至5℃搅拌1h进行析晶。过滤，滤饼用50.0g正庚烷淋洗，收集滤饼，于40℃，P≤-0.08MPa条件下烘干8h，得产品化合物Ⅰ和化合物Ⅰ'28.7g，收率96.0％，纯度(HPLC)99.6％。

将化合物Ⅰ和化合物Ⅰ'进行手性拆分，向反应瓶中加入甲醇125mL(5.0vol)，升温至20℃，开启搅拌，加入化合物Ⅰ和化合物Ⅰ'25.0g(1.00eq.)和R-扁桃酸5.8g(0.4eq.)，保温搅拌1h，反应结束。降温至0℃，控温搅拌1h，析晶，将体系过滤，用0℃预冷的甲醇12mL淋洗，抽干，得到化合物Ⅰ盐。

向反应瓶中加入5.0vol.水，控温20℃，开启搅拌，加入所得化合物Ⅰ盐和醋酸异丙酯50mL(2.0vol)，滴加氢氧化钠溶液调节pH至12，保温搅拌1h。静止分液，所得有机相用半饱和食盐水洗涤后，浓缩得化合物Ⅰ即依度沙班中间体[(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯13.2g，收率53.0％，纯度(HPLC)99.7％，手性纯度99.5％，¹HNMR(CDCl3)4.10(m,1H),3.32(m,1H),2.96(m,3H),2.80(m,1H),2.77(s,3H),1.72～1.83(m,3H),1.63(t,J＝22.7Hz,1H),1.37～1.49(m,2H),1.30(s,9H)。

实施例3

一种依度沙班中间体的制备方法，具体包括如下反应步骤：

S1：将化合物Ⅱ噻吩衍生物100.0g(1.00eq.)、丙烯酸33.0g(1.10eq.)和二乙二醇二甲醚500mL(5.0vol.)加入1L四口瓶中，升温至140℃，保温反应，检测至原料化合物Ⅱ含量≤1.0％后，停止反应(4h)。降温至10℃，保温1h，析晶，将体系过滤，并用10℃预冷的二乙二醇二甲醚50mL(0.5vol.)洗涤抽滤，将滤饼于55℃烘干，得到120.9g化合物Ⅲ，收率为93％，纯度(HPLC)为99.1％，¹HNMR(MeOD)3.98(d,J＝12.2Hz,1H),3.60(t,J＝12.4Hz,1H),2.80(m,1H),2.11(m,2H)。

将上述化合物Ⅲ进行手性拆分，向反应瓶中加入500mL(5.0vol.)甲醇，升温至30℃，开启搅拌，加入化合物Ⅲ100.0g(1.00eq.)和R-苯乙胺58.1g(1.5eq.)，保温搅拌1h。反应结束后，降温至10℃，搅拌1h，析晶，将体系过滤，并用10℃预冷的500mL甲醇洗涤，抽干，得到化合物Ⅲ胺盐90.2g，纯度(HPLC)99.0％，手性纯度99.3％。

向反应瓶中加入5.0vol水，控温30℃，开启搅拌，加入上述化合物Ⅲ胺盐90.2g(1.00eq)和醋酸异丙酯2.0vol，滴加6N盐酸调节pH至4，保温搅拌1h，静止分液，所得有机相用半饱和食盐水洗涤后，浓缩得游离酸得到化合物Ⅳ46.0g，收率为46.0％，纯度(HPLC)为99.1％，手性纯度99.2％。

S2：向反应瓶中加入DCM200mL(5vol.)，控温10℃，搅拌条件下加入化合物Ⅳ45.0g(1.00eq.)和三乙胺36.5g(2.50eq.)，然后一次性加入HOBT20.5g(1.05eq.)，再向体系中缓慢加入羰基二咪唑24.6g(1.05eq.)，搅拌30min后，向体系中缓慢加入二甲胺盐酸盐13.5g(1.15eq.)，控温15℃，保温反应6h。反应完毕后，向反应瓶中加入90mL纯净水搅拌20min，静置20min，分液，所得有机相先用5％稀盐酸洗，再用5％氢氧化钠洗，浓缩后加正庚烷析晶，抽滤并于55℃烘干，得化合物Ⅴ45.0g，收率为92.0％，纯度(HPLC)为99.0％，¹HNMR(CDCl3)3.98(d,J＝12.2Hz,1H),3.60(t,J＝12.4Hz,1H),2.96(m,3H),2.80(m,1H),2.77(s,3H),2.11(m,2H)。

S3：向氢化瓶中加入无水乙醇200mL(5.0vol)，开启搅拌，加入化合物Ⅴ40.0g(1.0eq)和Boc₂O34.0g(1.6eq.)。升温至30℃，搅拌0.5h，确保体系溶清后停止搅拌，加入雷尼镍7.2g。将体系用氮气置换3次，氢气置换3次，每次加压至0.2MPa，排压至0.05MPa。将体系加压至0.6MPa，升温至50℃，保温反应6h，反应完毕。将体系降温至30℃，氮气置换三次(每次加压至0.2MPa，排压至0.05MPa)，将体系过滤，滤饼用无水乙醇洗涤两次，每次用量32g，合并母液。将母液升温至50℃，真空度≤-0.08MPa，浓缩至无馏分后，加入甲基叔丁基醚析晶，过滤并干燥，得产品化合物Ⅵ和化合物Ⅵ'43.2g，收率为96.2％，纯度(HPLC)为99.6％，¹HNMR(CDCl3)4.12(m,1H),4.10(m,1h),2.96(m,3H),2.80(t,J＝12.4Hz,1H),2.77(s,3H),1.72～1.83(m,3H),1.63(t,J＝22.7Hz,1H),1.37～1.49(m,2H),1.30(s,9H)。

S4：向反应瓶中加入甲醇200mL(5.0vol)和化合物Ⅵ和化合物Ⅵ'40.0g(1.00eq.)，于30℃，氮气保护下，加入25％氨水22.0g(1.5eq.)，升温至55℃，保温反应6h后，检测反应完毕。将体系于50℃，真空度≤-0.08MPa的条件下浓缩至无馏分，向浓缩后的体系中加入100.0g乙酸异丙酯，升温至60℃，保温搅拌0.5h，向体系中缓慢滴加375.0g正庚烷，滴加完毕将体系缓慢降温至10℃搅拌2h进行析晶。过滤，滤饼用50.0g正庚烷淋洗，收集滤饼，于50℃，P≤-0.08MPa条件下烘干6h，得产品化合物Ⅰ和化合物Ⅰ'28.4g，收率95.0％，纯度(HPLC)99.6％。

将化合物Ⅰ和化合物Ⅰ'进行手性拆分，向反应瓶中加入甲醇125mL(5.0vol)，升温至30℃，开启搅拌，加入化合物Ⅰ和化合物Ⅰ'25.0g(1.00eq.)和R-扁桃酸21.8g(1.5eq.)，保温搅拌1h，反应结束。降温至10℃，控温搅拌1h，析晶，将体系过滤，用10℃预冷的甲醇12mL淋洗，抽干，得到化合物Ⅰ盐。

向反应瓶中加入5.0vol.水，控温30℃，开启搅拌，加入所得化合物Ⅰ盐和醋酸异丙酯50mL(2.0vol)，滴加氢氧化钠溶液调节pH至12，保温搅拌1h。静止分液，所得有机相用半饱和食盐水洗涤后，浓缩得化合物Ⅰ即依度沙班中间体[(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯13.5g，收率54.0％，纯度(HPLC)99.8％，手性纯度99.5％，¹HNMR(CDCl3)4.10(m,1H),3.32(m,1H),2.96(m,3H),2.80(m,1H),2.77(s,3H),1.72～1.83(m,3H),1.63(t,J＝22.7Hz,1H),1.37～1.49(m,2H),1.30(s,9H)。

由以上数据可知，本发明提供的依度沙班中间体的制备方法，操作步骤简洁，非对映体选择性较高，有利于提高产品收率和降低生产成本，且没有危险试剂叠氮化钠的使用，也未涉及低温反应，降低了生产风险性，保证了反应的安全性和可操作性。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种依度沙班中间体的制备方法，其特征在于，所述依度沙班中间体通过如下的反应步骤制得，

具体反应步骤包括：

2.如权利要求1所述的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述双烯合成的反应温度为130～140℃，时间为4～8h。

3.如权利要求1所述的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述化合物Ⅱ与丙烯酸的摩尔比为1:1.05～1.10。

4.如权利要求1所述的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：步骤S2中，所述酰胺化反应的温度为5～15℃，时间为5～6h。

5.如权利要求1所述的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：步骤S2中，所述化合物Ⅳ与二甲胺盐酸盐的摩尔比为1:1.10～1.15。

6.如权利要求1所述的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：步骤S3中，所述反应温度为45～50℃，时间为6～7h。

7.如权利要求1所述的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：步骤S3中，所述化合物Ⅴ与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1.4～1.6。

8.如权利要求6所述的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：步骤S3中，所述还原催化剂为雷尼镍。

9.如权利要求1所述的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：步骤S4中，所述氨基脱保护的反应温度为45～55℃，时间为6～7h。

10.如权利要求1至9任一项所述的依度沙班中间体的制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述手性拆分的拆分试剂为R-萘乙胺或R-苯乙胺，所述拆分试剂与化合物Ⅲ的摩尔比为0.4～1.5:1，或

步骤S4中，所述手性拆分的拆分试剂为R-扁桃酸或R-二对甲基苯甲酰酒石酸；所述拆分试剂的物质的量与化合物Ⅰ和化合物Ⅰ'的总物质的量之比为0.4～1.5:1。