CN111592535B - 一种抗egfr突变的抑制剂eai045的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种抗EGFR突变的抑制剂EAI045的制备方法，涉及药物化学技术领域。本发明以5‑氟‑2‑甲氧基苯甲醛为起始原料，与氨气和三甲基氰硅烷进行酰胺‑氰基化反应得到2‑氨基‑2‑(5‑氟‑2‑甲氧基苯基)乙腈，水解后得到2‑氨基‑2‑(5‑氟‑2‑甲氧基苯基)乙酸，然后与邻苯二甲醛进行环合反应得到2‑(5‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑2‑(1‑氧代异吲哚‑2‑基)乙酸，再与2‑氨基噻唑发生缩合反应得到2‑(5‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑2‑(1‑氧代异吲哚‑2‑基)‑N‑(噻唑‑2‑基)乙酰胺，经脱甲基化得到EAI045。本发明成功制备出EAI045，原料易得、成本低，条件温和，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及一种抗EGFR突变的抑制剂EAI045的制备方法。
背景技术
肺癌是常见的恶性肿瘤之一，严重影响人类健康。肺癌的治疗已经进入了“半个体化”治疗阶段，效果更好且副作用更小的靶向药物正在逐渐取代传统化疗药物成为一线药物。肺癌病人根据癌细胞形态分为“小细胞肺癌”和“非小细胞肺癌”，约85％肺癌病人都是“非小细胞肺癌”，非小细胞肺癌中最常见、且有针对靶向药物的突变就是“表皮生长因子受体”(EGFR)突变。截止到目前为止，治疗肺癌EGFR突变的靶向药都具有一个特点或缺点是会产生耐药性，一旦产生耐药性，严重影响患者的生存和生活质量。
2016年，《nature》刊登的一篇文章，报道了抗EGFR耐药性突变肺癌的新型异位抑制剂(第四代新药)EAI045研发成功(EAI045的结构如式Ⅰ所示，分子量为384)，EAI045也是国际上第一个可以克服T790M/C797S耐药突变的抑制剂，若能成功上市，将能带来巨大的社会效益和经济效益。但是，关于EAI045的制备方法未见报道。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种抗EGFR突变的抑制剂EAI045的制备方法，本发明提供的制备方法成功制备出EAI045，且成本低、收率高、条件温和，适合工业化生产。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种抗EGFR突变的抑制剂EAI045的制备方法，包括以下步骤：
(1)将5-氟-2-甲氧基苯甲醛、氨气和第一有机溶剂混合，在20～40℃条件下进行酰胺化反应，得到酰胺化反应液；在-15～15℃条件下向所得酰胺化反应液中加入三甲基氰硅烷，在20～40℃条件下进行氰基化反应，得到2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈；
(2)将所述2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈、酸性溶液和第二有机溶剂混合，加热回流进行水解反应，得到2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸；
(3)将所述2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸、邻苯二甲醛和第三有机溶剂混合，加热回流进行环合反应，得到2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酸；
(4)在-5～5℃条件下将所述2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酸、缩合剂、2-氨基噻唑和第四有机溶剂混合，所得混合液在15～30℃条件下进行缩合反应，得到2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
(5)将所述2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺溶于第五有机溶剂，在-5～5℃条件下向所得溶液中加入脱甲基化试剂，在15～30℃条件下进行脱甲基化反应，得到所述抗EGFR突变的抑制剂EAI045。
优选地，所述第一有机溶剂、第二有机溶剂和第三有机溶剂独立的包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、辛醇、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或几种；所述第四有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯和1,4-二氧六环中的一种或几种；所述第五有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或几种。
优选地，所述步骤(1)中5-氟-2-甲氧基苯甲醛与氨气的质量比为1:0.8～1.5；所述5-氟-2-甲氧基苯甲醛与三甲基氰硅烷的质量比为1:0.7～1.2。
优选地，所述步骤(1)中酰胺化反应的时间为2～3h；所述氰基化反应的时间为4～10h。
优选地，所述步骤(2)中的酸性溶液包括硫酸溶液、盐酸溶液、乙酸溶液或磷酸溶液，所述硫酸溶液、盐酸溶液、乙酸溶液和磷酸溶液的质量浓度分别为30～90％、20～37％、30～90％和30～90％；所述2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈与酸性溶液的质量比为1:1.5～3。
优选地，所述步骤(2)中水解反应的时间为2～6h。
优选地，所述步骤(3)中2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸与邻苯二甲醛的质量比为1:0.6～1；所述环合反应的时间为14～30h。
优选地，所述步骤(4)中的缩合剂包括DCC/HATU混合缩合剂、DCC/BOBT混合缩合剂或BOP，所述2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酸与缩合剂的质量比为1:1～1.8；所述2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酸与2-氨基噻唑的质量比为1:0.3～0.5。
优选地，所述步骤(4)中缩合反应的时间为20～40h。
优选地，所述步骤(5)中的脱甲基化试剂包括三溴化硼乙醚溶液、AlCl3和乙腈的混合液、或氢溴酸水溶液；所述三溴化硼乙醚溶液中三溴化硼的摩尔浓度为1mol/L，所述AlCl3和乙腈的混合液中AlCl3和乙腈的质量比为1：10，所述氢溴酸水溶液中溴化氢的质量分数为48％；所述2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺与脱甲基化试剂的质量比为1：2～5。
优选地，所述步骤(5)中脱甲基化反应的时间为8～20h。
本发明提供了一种抗EGFR突变的抑制剂EAI045的制备方法，本发明以5-氟-2-甲氧基苯甲醛为起始原料，与氨气和三甲基氰硅烷进行酰胺-氰基化反应得到2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈，水解后得到2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸，然后与邻苯二甲醛进行环合反应得到2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酸，再与2-氨基噻唑发生缩合反应得到2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺，经脱甲基化反应得到目标化合物EAI045。本发明提供的制备方法成功制备出EAI045，且原料廉价易得、成本低，条件温和，适合工业化生产。
实施例结果表明，本发明成功制备出EAI045，结构经H1-NMR确证，高效液相(HPLC)纯度为99.063％。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的产物的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种抗EGFR突变的抑制剂EAI045的制备方法，包括以下步骤：
(1)将5-氟-2-甲氧基苯甲醛、氨气和第一有机溶剂混合，在20～40℃条件下进行酰胺化反应，得到酰胺化反应液；在-15～15℃条件下向所得酰胺化反应液中加入三甲基氰硅烷，在20～40℃条件下进行氰基化反应，得到2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈；
(2)将所述2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈、酸性溶液和第二有机溶剂混合，加热回流进行水解反应，得到2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸；
(3)将所述2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸、邻苯二甲醛和第三有机溶剂混合，加热回流进行环合反应，得到2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酸；
(4)在-5～5℃条件下将所述2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酸、缩合剂、2-氨基噻唑和第四有机溶剂混合，所得混合液在15～30℃条件下进行缩合反应，得到2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
(5)将所述2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺溶于第五有机溶剂，在-5～5℃条件下向所得溶液中加入脱甲基化试剂，在15～30℃条件下进行脱甲基化反应，得到所述抗EGFR突变的抑制剂EAI045。
如无特别说明，本发明中各原料均为本领域技术人员熟知的市售商品。
本发明将5-氟-2-甲氧基苯甲醛(化合物1)、氨气和第一有机溶剂混合，在20～40℃条件下进行酰胺化反应，得到酰胺化反应液(反应液中的酰胺化产物为5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺)。在本发明中，所述第一有机溶剂优选包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、辛醇、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或几种，更优选为甲醇；所述第一有机溶剂的体积优选为化合物1体积的3～10倍。在本发明中，所述5-氟-2-甲氧基苯甲醛与氨气的质量比优选为1:0.8～1.5，更优选为1:0.9～1.1。本发明对所述混合的方法没有特别的要求，采用本领域技术人员熟知的混合方法将所述5-氟-2-甲氧基苯甲醛、氨气和第一有机溶剂混合均匀即可，具体地如搅拌混合；其中，氨气通过氨气瓶通入，并通过称重计算加入的量。在本发明中，所述酰胺化反应的温度优选为25～30℃，时间优选为2～3h。
得到酰胺化反应液后，本发明在-15～15℃条件下向所得酰胺化反应液中加入三甲基氰硅烷，在20～40℃条件下进行氰基化反应，得到2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈(化合物2)。在本发明中，所述5-氟-2-甲氧基苯甲醛与三甲基氰硅烷的质量比优选为1:0.7～1.2，更优选为1:0.9～1.0。本发明优选在0～15℃条件下，向所述酰胺化反应液中加入三甲基氰硅烷；所述三甲基氰硅烷优选缓慢加入(滴加速率优选为每分钟30～40滴，反应液控温不超过-15～15℃)。在本发明中，所述氰基化反应的温度优选为25～30℃，时间优选为4～10h，更优选为5～7h，所述氰基化反应的时间以三甲基氰硅烷加入完毕后开始计算；所述氰基化反应优选在搅拌的条件下进行。在本发明中，所述酰胺、氰基化反应的反应式如式1所示：
所述氰基化反应后，本发明优选对所得氰基化反应液进行后处理，得到2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈(化合物2)；所述后处理优选包括：将所述氰基化反应液减压浓缩至干，然后将所得浓缩物与水和第一萃取剂混合进行萃取，收集有机相；将所述有机相依次进行水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩至干，得到化合物2。在本发明中，所述萃取时水的加入量优选为化合物1投料量体积的3～10倍；所述第一萃取剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、辛醇、乙腈、二氯甲烷或1,4-二氧六环，所述第一萃取剂的加入量优选为化合物1投料量体积的3～10倍，所述萃取的次数优选为2次。在本发明中，所述滤液减压浓缩的温度优选为40～55℃。
得到2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈(化合物2)后，本发明将所述化合物2、酸性溶液和第二有机溶剂混合，加热回流进行水解反应，得到2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸(化合物3)。在本发明中，所述酸性溶液优选包括硫酸溶液、盐酸溶液、乙酸溶液或磷酸溶液，所述硫酸溶液、盐酸溶液、乙酸溶液和磷酸溶液的质量浓度分别优选为30～90％、20～37％、30～90％和30～90％，更优选为40～60％、25～35％、45～75％、45～75％；在本发明具体实施例中，所述酸性溶液优选为质量浓度37％的盐酸溶液。在本发明中，所述化合物2与酸性溶液的质量比优选为1:1.5～3，更优选为1：2～2.5。在本发明中，所述第二有机溶剂优选包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、辛醇、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或几种，更优选为1,4-二氧六环；所述第二溶剂的加入量优选为化合物2投料量体积的3～10倍。在本发明中，所述水解反应的温度优选为60～110℃，更优选为90～100℃，进一步优选为95℃；所述水解反应的时间优选为2～6h，更优选为3～4h。在本发明中，所述水解反应的反应式如式2所示：
所述水解反应后，本发明优选对所得水解反应液进行后处理；所述后处理优选包括：将所述水解反应液减压浓缩至干，然后将所得浓缩物与水与第二萃取剂混合，用碱性试剂将溶液pH调至9～10后进行分液，得到有机相；将所述有机相依次进行干燥和重结晶，得到2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸(化合物3)。在本发明中，所述水优选为纯化水；所述水的加入量优选为化合物2的投料量体积的3～10倍；所述第二萃取剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、辛醇、乙腈、1,4-二氧六环或二氯甲烷；所述第二萃取剂的加入量优选为化合物2投料量体积的3～10倍。在本发明中，所述碱性试剂优选为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸钾溶液或氨水，优选为氨水。在本发明中，所述干燥的方法优选为：在所述有机相中加入硅胶和无水硫酸钠干燥后进行过滤，将过滤后的有机相减压浓缩至干。在本发明中，所述重结晶的溶剂优选为单一溶剂或混合溶剂；所述单一溶剂优选为乙酸乙酯、甲醇、无水乙醇或异丙醇；所述混合溶剂优选为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂或乙醇水溶液，所述乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1：2，所述乙醇水溶液的质量浓度优选为90％；在本发明具体实施例中，所述重结晶的溶剂优选为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂；所述重结晶溶剂的体积优选为干燥后有机相体积的2倍。本发明通过重结晶对有机相进行精制，得到化合物3。
得到化合物3后，本发明将所述化合物3、邻苯二甲醛(化合物4)和第三有机溶剂混合，加热回流进行环合反应，得到2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酸(化合物5)。在本发明中，所述第三有机溶剂优选包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、辛醇、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或几种，更优选为乙腈；所述第三有机溶剂的加入量优选为化合物3的投料量体积的3～10倍。在本发明中，所述化合物3与邻苯二甲醛(化合物4)的质量比优选为1:0.6～1，更优选为1:0.7～0.8。在本发明中，所述环合反应的温度优选为40～80℃，更优选为70～80℃，进一步优选为75℃；所述环合反应的时间优选为14～30h，更优选为18～22h。在本发明中，所述环合反应的反应式如式3所示：
所述环合反应后，本发明优选将所得环合反应液冷却至室温，析出固体；然后将冷却至室温的环合反应液依次进行过滤和固相干燥，得到化合物5。
得到化合物5后，本发明在-5～5℃条件下将所述化合物5、缩合剂、2-氨基噻唑(化合物6)和第四有机溶剂混合，所得混合液在15～30℃条件下进行缩合反应，得到2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺(化合物7)。在本发明中，所述缩合剂优选包括二环己基碳二亚胺(DCC)/2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、二环己基碳二亚胺(DCC)/1-羟基苯并三唑(HOBT)或卡特缩合剂(BOP)，优选为BOP；所述DCC/HATU混合缩合剂中DCC与HATU的摩尔比优选为1:1，所述DCC/HOBT混合缩合剂中DCC与HOBT的摩尔比优选为1:1；所述化合物5与缩合剂的质量比优选为1:1～1.8，更优选为1:1.3～1.5。在本发明中，所述化合物5与2-氨基噻唑(化合物6)的质量比优选为1:0.3～0.5，更优选为1:0.35～0.45。在本发明中，所述第四有机溶剂优选包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯和1,4-二氧六环中的一种或几种，优选为二氯甲烷；所述第四有机溶剂的加入量优选为化合物5的投料量3～10倍体积。在本发明中，所述混合的温度优选为0℃，本发明在-5～5℃条件下将所述化合物5、缩合剂、2-氨基噻唑(化合物6)和第四有机溶剂混合，能够减少反应杂质，使后处理过程易于纯化。在本发明中，所述缩合反应的温度优选为20～25℃，更优选为22～23℃；所述缩合反应的时间优选为20～40h，更优选为25～30h。在本发明中，所述缩合反应的反应式如式4所示：
所述缩合反应后，本发明优选将所得缩合反应液进行后处理；所述后处理优选包括：将所述缩合反应液与水混合，进行分液，收集有机相；然后将所述有机相依次进行饱和食盐水洗涤，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到浓缩物；将所述浓缩物进行重结晶，得到2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺(化合物7)。在本发明中，所述水优选为纯化水，所述水的加入量优选为化合物5投料量体积的3～10倍；所述重结晶的溶剂优选为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，所述乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1：2；所述重结晶的溶剂与浓缩物的体积比优选为5：1。
得到化合物7后，本发明将所述化合物7溶于第五有机溶剂，在-5～5℃条件下向所得化合物7溶液中加入脱甲基化试剂，在15～30℃条件下进行脱甲基化反应，得到所述抗EGFR突变的抑制剂EAI045(化合物8，2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺)。在本发明中，所述第五有机溶剂优选包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或几种，更优选为二氯甲烷；所述第五有机溶剂的加入量优选为化合物7的投料量体积的3～10倍。所述化合物7溶于第五有机溶剂后，本发明将所得化合物7溶液冷却至-5～5℃，优选为0℃，然后加入脱甲基化试剂，本发明在-5～5℃条件下加入脱甲基试剂，有利于减少杂质的产生，便于后处理。在本发明中，所述脱甲基化试剂优选包括三溴化硼乙醚溶液、AlCl3和乙腈的混合液、或氢溴酸水溶液；所述三溴化硼乙醚溶液中三溴化硼的摩尔浓度优选为1mol/L；所述AlCl3和乙腈的混合液中AlCl3和乙腈的质量比优选为1：10；所述氢溴酸水溶液中溴化氢的质量分数为48％。在本发明中，所述化合物7与脱甲基化试剂的质量比优选为1：2～5，更优选为1：3～4。在本发明中，所述脱甲基化试剂优选缓慢滴加(滴加速率优选为每分钟30～40滴，反应液控温不超过-5～5℃)。在本发明中，所述脱甲基化反应的温度优选为20～25℃，更优选为22～23℃；所述脱甲基化反应的时间优选为8～20h，更优选为10～14h。在本发明中，所述脱甲基化反应的反应式如式5所示：
所述脱甲基化反应后，本发明优选对所得脱甲基化反应液进行后处理；所述后处理优选包括：将所述脱甲基化反应液降至-5～5℃，然后加入水分液，得到有机相和水相；所述水相用第三萃取剂萃取，合并分液所得有机相和萃取所得有机相，得到合并有机相；将所述有机相依次进行干燥、过滤和减压浓缩至干，得到浓缩物；将所述浓缩物重结晶得到所述EAI045。在本发明中，所述水优选为纯化水，所述水优选缓慢滴加(滴加速率优选为每分钟30～40滴)；所述水的加入量优选为化合物7的投料量体积的3～10倍。在本发明中，所述第三萃取剂优选为二氯甲烷、乙醇或乙酸乙酯；所述重结晶的溶剂优选为乙酸乙酯。
本发明提供的制备方法成功制备出EAI045，且原料廉价易得、成本低，收率高，条件温和，适合工业化生产。
下面结合实施例对本发明提供的抗EGFR突变的抑制剂EAI045的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
(1)将5-氟-2-甲氧基苯甲醛50g、NH3气50g(通过氨气瓶通入，并通过称重计算加入的量)、甲醇400mL加入反应瓶中酰胺化反应2h，然后控温5℃，缓慢加入TMSCN(三甲基氰硅烷)45g，加毕后升温至35℃搅拌进行氰基化反应6h；反应完毕后减压浓缩至干，再加入200mL纯化水，用二氯甲烷萃取2次，每次用二氯甲烷200mL，得到有机相；有机相再加入纯化水200mL洗涤，洗涤后将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩至干得到50g2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈(化合物2)；
(2)将45g化合物2、500mL的1,4-二氧六环和100mL37wt.％HCl溶液加入反应瓶中，升温至回流水解反应3h；反应完毕后减压浓缩至干，向反应液加入400mL二氯甲烷和100mL纯化水，用氨水调节溶液pH至9，分液；有机相加入50g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，所得浓缩物用乙酸乙酯和石油醚(体积比：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1:2)的混合溶剂重结晶精制，得到41g2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸(化合物3)；
(3)将40g化合物3、30g邻苯二甲醛、200mL乙腈加入反应瓶中，升高温度至75℃进行环合反应20h；反应完毕，将反应液降至室温，析出固体，过滤烘干，得到36.5g2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酸(化合物5)；
(4)0℃下将33g化合物5、45gBOP、300mL二氯甲烷和12g2-氨基噻唑加入反应瓶中，加毕后升温至室温搅拌进行缩合反应24h；反应完毕后加入纯化水100mL，分液，有机相饱和食盐水洗，水洗后将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得浓缩物用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂(体积比：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1:2)重结晶精制，得到30g2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺(化合物7)；
(5)将20g化合物7、200mL二氯甲烷加入反应瓶中，降温至3℃，缓慢滴加60g三溴化硼乙醚溶液(三溴化硼1mol/L)，滴加完毕后，升温至室温搅拌进行脱甲基化反应12h；反应完毕，将反应液降温至0℃，缓慢滴加纯化水200mL，分液，取有机相，水相再加入150mL二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤减压浓缩至干，再用乙酸乙酯重结晶得到15g目标化合物EAI045，以化合物7计，本步反应收率77.8％。
实施例2
(1)将5-氟-2-甲氧基苯甲醛50g、NH3气50g(通过氨气瓶通入，并通过称重计算加入的量)、乙醇400mL加入反应瓶中酰胺化反应2h，然后控温-15℃，缓慢加入TMSCN(三甲基氰硅烷)45g，加毕后升温至40℃搅拌进行氰基化反应6h；反应完毕后减压浓缩至干，再加入200mL纯化水，用二氯甲烷萃取2次，每次用二氯甲烷200mL，得到有机相；有机相再加入纯化水200mL洗涤，洗涤后将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩至干得到49g2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈(化合物2)；
(2)将45g化合物2、500mL的甲醇和100mL37wt.％HCl溶液加入反应瓶中，升温至回流水解反应3h；反应完毕后减压浓缩至干，向反应液加入400mL二氯甲烷和100mL纯化水，用氨水调节溶液pH至9，分液；有机相加入50g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，所得浓缩物用乙酸乙酯和石油醚(乙酸乙酯和石油醚的体积比1:2)的混合溶剂重结晶精制，得到40.5g2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸(化合物3)；
(3)将40g化合物3、30g邻苯二甲醛、200mL甲醇加入反应瓶中，升高温度至回流进行环合反应20h；反应完毕，将反应液降至室温，析出固体，过滤烘干，得到35.5g2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酸(化合物5)；
(4)-5℃下将33g化合物5、45gBOP、300mL氯仿和12g2-氨基噻唑加入反应瓶中，加毕后升温至室温搅拌进行缩合反应24h；反应完毕后加入纯化水100mL，分液，有机相饱和食盐水洗，水洗后将有机相干燥，过滤浓缩，所得浓缩物用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂(乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：2)重结晶精制，得到28g2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺(化合物7)；
(5)将20g化合物7、200mL二氯甲烷加入反应瓶中，降温至-5℃，缓慢滴加60g三溴化硼乙醚溶液(三溴化硼1mol/L)，滴加完毕后，升温至室温搅拌进行脱甲基化反应12h；反应完毕，将反应液降温至0℃，缓慢滴加纯化水200mL，分液，取有机相，水相再加入150mL二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤减压浓缩至干，再用乙酸乙酯重结晶得到14.4g目标化合物EAI045，以化合物7计，本步反应收率75％。
实施例3
(1)将5-氟-2-甲氧基苯甲醛50g、NH3气50g(通过氨气瓶通入，并通过称重计算加入的量)、乙腈400mL加入反应瓶中酰胺化反应2h，然后控温15℃，缓慢加入TMSCN(三甲基氰硅烷)45g，加毕后升温至25℃搅拌进行氰基化反应6h；反应完毕后减压浓缩至干，再加入200mL纯化水，用二氯甲烷萃取2次，每次用二氯甲烷200mL，得到有机相；有机相再加入纯化水200mL洗涤，洗涤后将有机相干燥，减压浓缩至干得到48g2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈(化合物2)；
(2)将45g化合物2、500mL的乙醇和100mL37wt.％HCl溶液加入反应瓶中，升温至回流水解反应3h；反应完毕后减压浓缩至干，向反应液加入400mL二氯甲烷和100mL纯化水，用氨水调节溶液pH至9，分液；有机相加入50g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，所得浓缩物用乙酸乙酯和石油醚(乙酸乙酯和石油醚的体积比1:2)的混合溶剂重结晶精制，得到41.3g2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸(化合物3)；
(3)将40g化合物3、30g邻苯二甲醛、200mL乙醇加入反应瓶中，升高温度至回流进行环合反应20h；反应完毕，将反应液降至室温，析出固体，过滤烘干，得到34.5g2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酸(化合物5)；
(4)5℃下将33g化合物5、45gBOP、300mL四氢呋喃和12g2-氨基噻唑加入反应瓶中，加毕后升温至室温搅拌进行缩合反应24h；反应完毕后加入纯化水100mL，分液，有机相饱和食盐水洗，水洗后将有机相干燥，过滤浓缩，所得浓缩物用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶精制，得到28.5g2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺(化合物7)；
(5)将20g化合物7、200mL二氯甲烷加入反应瓶中，降温至0℃，缓慢滴加60g的48wt％的氢溴酸溶液，滴加完毕后，升温至室温搅拌进行脱甲基化反应12h；反应完毕，将反应液降温至0℃，缓慢滴加纯化水200mL，分液，取有机相，水相再加入150mL二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤减压浓缩至干，再用乙酸乙酯重结晶得到15.2g目标化合物EAI045，以化合物7计，本步反应收率79％，HPLC纯度：99.063％；ESI[M+H+]384.40。
对本实施例得到的终产物进行核磁共振表征：核磁共振氢谱数据为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ12.61(br，1H),δ9.95(br，1H),δ7.73(t，1H),δ7.71～7.48(m，3H),δ7.27(t，1H),δ7.10(m，1H),δ6.93～6.83(m，2H),δ6.31(s，1H),δ4.61(d，1H),δ4.02(d，1H)，核磁共振氢谱如图1所示。由图1可知，本实施例制备得到的产物的结构和分子量与目标化合物EAI045相符，证明本发明提供的制备方法成功制备出EAI045。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种抗EGFR突变的抑制剂EAI045的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将5-氟-2-甲氧基苯甲醛、氨气和第一有机溶剂混合在20～40℃条件下进行酰胺化反应，得到酰胺化反应液；在-15～15℃条件下向所得酰胺化反应液中加入三甲基氰硅烷，在20～40℃条件下进行氰基化反应，得到2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈；
(2)将所述2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈、酸性溶液和第二有机溶剂混合，加热回流进行水解反应，得到2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸；
(3)将所述2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸、邻苯二甲醛和第三有机溶剂混合，加热回流进行环合反应，得到2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酸；所述第二有机溶剂和第三有机溶剂独立的包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、辛醇、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或几种；
(4)在-5～5℃条件下将所述2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酸、缩合剂、2-氨基噻唑和第四有机溶剂混合，所得混合液在15～30℃条件下进行缩合反应，得到2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；所述缩合剂包括DCC/HATU混合缩合剂、DCC/HOBT混合缩合剂、或BOP；
(5)将所述2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺溶于第五有机溶剂，在-5～5℃条件下向所得溶液中加入脱甲基化试剂，在15～30℃条件下进行脱甲基化反应，得到所述抗EGFR突变的抑制剂EAI045；EAI045的结构式为：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、辛醇、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或几种；
所述第四有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯和1,4-二氧六环中的一种或几种；
所述第五有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中5-氟-2-甲氧基苯甲醛与氨气的质量比为1:0.8～1.5；所述5-氟-2-甲氧基苯甲醛与三甲基腈硅烷的质量比为1:0.7～1.2。
4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中酰胺化反应的时间为2～3h，氰基化反应的时间为4～10h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的酸性溶液包括硫酸溶液、盐酸溶液、乙酸溶液或磷酸溶液，所述硫酸溶液、盐酸溶液、乙酸溶液和磷酸溶液的质量浓度分别为30～90％、20～37％、30～90％和30～90％；所述2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈与酸性溶液的质量比为1:1.5～3。
6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中水解反应的时间为2～6h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸与邻苯二甲醛的质量比为1:0.6～1；所述环合反应的时间为14～30h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酸与缩合剂的质量比为1:1～1.8；所述2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酸与2-氨基噻唑的质量比为1:0.3～0.5；所述缩合反应的时间为20～40h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中的脱甲基化试剂包括三溴化硼乙醚溶液、AlCl3和乙腈的混合液、氢溴酸水溶液；所述三溴化硼乙醚溶液中三溴化硼的摩尔浓度为1mol/L，所述AlCl3和乙腈的混合液中AlCl3和乙腈的质量比为1：10，所述氢溴酸水溶液中溴化氢的质量分数为48％；所述2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺与脱甲基化试剂的质量比为1：2～5。
10.根据权利要求1或9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中脱甲基化反应的时间为8～20h。
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