CN111560022A - 四氢苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类衍生物及其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，具体涉及四氢苯并呋喃[3,2‑d]嘧啶类衍生物及其制备方法。四氢苯并呋喃[3,2‑d]嘧啶类衍生物的结构式为
其制备方法为：由α,β不饱和亚胺和1,3,5‑三嗪类为起始原料，以二氯乙烷做反应溶剂，80℃条件下，便可一步简单高效的合成四氢苯并呋喃[3,2‑d]嘧啶类衍生物。本方法在反应中没有使用酸、碱和金属催化剂，反应操作简单，后处理方便，产率普遍很高，且在制备过程中无需惰性气体保护。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及四氢苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类衍生物及其制备方法及应用。
背景技术
含氮杂环骨架广泛存在于天然产物、药物分子以及人工合成的具有生物活性的分子中。在生命轨迹中，嘧啶类化合物在人体及生物体内起着至关重要作用，如核酸中就有三种不同类型含有嘧啶结构，即尿嘧啶、胞嘧啶以及胸腺嘧啶。嘧啶类化合物类型多种多样。苯并呋喃类化合物具有很好的药理活性，如杀虫活性、抗真菌活性、抗炎活性、抗癌活性等。目前合成四氢嘧啶类衍生物常见的方法不多，多利用金属催化的方法合成。例如2017年，A.Stephen K.Hashmi课题组通过使用炔酰胺与1,3,5-三嗪类化合物在金催化下反生环化反应高效合成四氢嘧啶类衍生物(Gold-catalyzed intermolecularcyclocarboamination of ynamides with 1,3,5-triazinanes:en routetotetrahydropyrimidines，Z.Zeng，H.Jin，X.Song，Q.Wang，M.Rudolph，F.Rominger，A.S.K.Hashmi，Chem.Commun.,2017,53,4304)。
发明内容
本发明的主要目的在于提供了一种全新的四氢苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类衍生物及其制备方法。该方法实现了由α,β不饱和亚胺和1,3,5-三嗪类化合物为起始原料，以二氯乙烷做反应溶剂，80℃条件下反应20小时，便可一步简单高效的合成四氢苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类衍生物，同时提供这类化合物的制备方法。
本发明所述的化合物是如Ⅰ所示的化合物—四氢苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类衍生物，其特征在于，结构式如Ⅰ所示，
其中：R1为对甲苯磺酰基或甲基磺酰基，R2为苯基或取代苯基(取代基包含4-氯、4-甲基、4-氟、3-甲基)，杂环取代基(2-噻吩基)，叔丁基，R3为4-甲基苯基、非取代苯基。
本发明的四氢苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类衍生物的制备方法如下所示:
目标化合物Ⅰ的制备步骤为：
S1.将通式化合物II和通式化合物III在室温条件下溶解于二氯乙烷溶剂中，80℃条件下反应。
S2.反应物II消失完全，将反应混合物减压条件下除去有机溶剂。
S3.柱层析洗脱得到目标化合物Ⅰ。
所述化合物Ⅲ和化合物Ⅱ在80℃条件下反应。
所述反应溶剂为二氯乙烷、氯仿，二氧六环，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺。
所述化合物II和化合物III的摩尔比为II:III＝1.0:0.4～1.0:10，二氯乙烷溶液浓度为0.1M。
所述S3中在硅胶柱层析时，所用的洗脱液为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，且体积比V石油醚:V乙酸乙酯＝20:1～10:1。
本发明还提供了一种应用方式，即一种四氢苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类衍生物合成物，所述合成物中包含四氢苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类衍生物。
本发明的有益效果为：由α、β不饱和亚胺和1,3,5-三嗪类化合物为起始原料，以二氯乙烷做反应溶剂，制备合成四氢苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类衍生物，有助于应用在药物分子的合成工作中。涉及的方法可以很容易制备出四氢苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类衍生物，反应不需要添加任何酸、碱以及催化剂，反应操作简单，后处理方便，产率普遍很高，且在制备过程中无需惰性气体保护。
附图说明
图1为本发明实施例所得到的产物Ⅰ-1的核磁谱图(氢谱)；
图2为本发明实施例所得到的产物Ⅰ-1的核磁谱图(碳谱)。
具体实施方式
下面结合附图并通过具体的实施例进一步的说明本发明的技术方案：
本发明以下结合具体实施例进行解说。
以下是本发明制备化合物的最佳实施例。在以下所有实施例中，核磁谱检测通过Bruker 400,JEOL 400仪器在CDCl3中获得。δ值为内标相对值(CHCl3定标δ7.26 1H NMR和77.15 13C NMR。高分辨质谱(HRMS)通过4G quadrupole time-of-flight(QTof)质谱仪器得到。
实施例1
实施例1的反应式，具体使用的化合物II-1、III-1以及产物Ⅰ-1结构如下，实验表明本发明优选的机溶剂为二氯乙烷，其反应产物的最高收率为96％，最好的原料摩尔比为化合物II和化合物III的摩尔比为II：III＝1.0:0.4，其中化合物II应是当量值，其他添加物均为过量，溶液的最优浓度为0.1M。
具体实验步骤是：将75mg(0.20mmol，1.0当量)的化合物II-1和29mg(0.08mmol，0.4当量)化合物III-1溶于2mL的二氯乙烷中，于80℃反应20小时。反应结束后，将反应混合物在水泵减压下旋转蒸发除去溶剂二氯乙烷。残留物以200-300目硅胶，洗脱液(体积比V石油醚:V乙酸乙酯＝20:1～10:1)柱层析得到Ⅰ-1所示化合物，其产物经过核磁(氢谱、碳谱)、高分辨质谱鉴定。
产物Ⅰ-1为黄色固体，产率为94％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.40–7.29(m,3H),7.16(t,J＝7.2Hz,1H),7.12–7.05(m,4H),6.98(d,J＝8.0Hz,2H),6.73(d,J＝8.0Hz,2H),6.67(d,J＝7.6Hz,2H),5.44(s,1H),5.20(d,J＝13.2Hz,1H),5.11(d,J＝13.2Hz,1H),2.39(s,3H),2.25(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.3,146.9,144.0,143.8,137.4,134.6,132.0,129.8,129.5,128.4,128.2,128.0,127.9,125.0,123.6,123.4,122.2,120.3,118.0,111.6,66.7,60.5,21.7,20.7。
实施例2
制备本发明的其它化合物(化合物Ⅰ-2至化合物Ⅰ-9)的实施例所用的方法与实施例1相同，反应条件如下：化合物II(0.20mmol，1.0当量)、化合物III(0.08mmol，0.4当量)溶于2mL的二氯乙烷中，80℃反应20小时。反应完全后，将反应混合物在水泵减压下旋转蒸发除去溶剂。残留物以200-300目硅胶，洗脱液(体积比V石油醚:V乙酸乙酯＝20:1～10:1)柱层析得到Ⅰ。
制备化合物Ⅰ-2至化合物Ⅰ-10所使用的原料的结构如下：
化合物II-2至化合物II-8的制备方法为：将杂环烯酮(3.0mmol，1.0当量)与对甲苯磺酰胺或甲磺酰胺(3.0mmol，1.0当量)置于反应瓶中，置换氩气，加入40mL甲苯溶解后冷却至0℃，加入三乙胺(6.0mmol，2.0当量)和四氯化钛(3.0mmol，1.0当量)，后加热回流12小时，反应结束后加水淬灭，乙酸乙酯萃取，水泵减压下旋转蒸发除去溶剂。残留物以200-300目硅胶，洗脱液(体积比V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1～3:1)柱层析得到II-2至化合物II-8。
化合物II-9的制备方法为：将苯胺(20.0mmol，1.0当量)与多聚甲醛(20.0mmol，1.0当量)溶解在25mL甲苯中，加热回流2小时，反应结束后水泵减压下旋转蒸发除去溶剂，石油醚洗涤得化合物II-9。
所得各产物结构和数据表征如下：
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (7)
1.四氢苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类衍生物，其特征在于，结构式如Ⅰ所示，
其中：R1为对甲苯磺酰基或甲基磺酰基，R2为苯基或取代苯基(取代基包含4-氯、4-甲基、4-氟、3-甲基)，杂环取代基(2-噻吩基)，叔丁基，R3为4-甲基苯基、非取代苯基。
2.一种四氢苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于：制备方法如下所示：
目标化合物Ⅰ的制备方法为：
S1、化合物II和化合物III在室温条件下溶解于反应溶剂中；
S2、待反应物II消失完全，将反应混合物减压条件下除去有机溶剂；
S3、使用硅胶柱层析洗脱得到化合物I。
3.根据权利要求2所述的一种四氢苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于：所述化合物Ⅲ和化合物Ⅱ在80℃条件下反应。
4.根据权利要求3所述的一种四氢苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂为二氯乙烷、氯仿，二氧六环，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求2或3所述的一种四氢苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于：所述化合物II和化合物III的摩尔比为II:III＝1.0:0.4～1.0:10，二氯乙烷溶液浓度为0.1M。
6.根据权利要求2所述的一种四氢苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于：所述硅胶柱层析所用的洗脱液为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，且体积比V石油醚:V乙酸乙酯＝20:1～10:1。
7.一种四氢苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类衍生物合成物，其特征在于，所述合成物中包含四氢苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类衍生物。
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