CN111537622B - 一种度格列汀及其盐的杂质的检测方法 - Google Patents
一种度格列汀及其盐的杂质的检测方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111537622B CN111537622B CN201911198112.1A CN201911198112A CN111537622B CN 111537622 B CN111537622 B CN 111537622B CN 201911198112 A CN201911198112 A CN 201911198112A CN 111537622 B CN111537622 B CN 111537622B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solution
- impurities
- mobile phase
- impurity
- duloxetine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 131
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 43
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 52
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000012085 test solution Substances 0.000 claims description 34
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 12
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 12
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 3
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 abstract description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 40
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical group [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 11
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 7
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102100036968 Dipeptidyl peptidase 8 Human genes 0.000 description 2
- 101710087011 Dipeptidyl peptidase 8 Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000005619 boric acid group Chemical group 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- -1 heterocyclic boric acid compound Chemical class 0.000 description 2
- 238000001052 heteronuclear multiple bond coherence spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 102100020751 Dipeptidyl peptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710087084 Dipeptidyl peptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100036969 Dipeptidyl peptidase 9 Human genes 0.000 description 1
- 101710087005 Dipeptidyl peptidase 9 Proteins 0.000 description 1
- DVJAMEIQRSHVKC-BDAKNGLRSA-N Dutogliptin Chemical compound OB(O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN[C@H]1CNCC1 DVJAMEIQRSHVKC-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC1 FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 description 1
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 229950003693 dutogliptin Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 1
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
- G01N30/06—Preparation
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
- G01N30/16—Injection
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/26—Conditioning of the fluid carrier; Flow patterns
- G01N30/28—Control of physical parameters of the fluid carrier
- G01N30/34—Control of physical parameters of the fluid carrier of fluid composition, e.g. gradient
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/62—Detectors specially adapted therefor
- G01N30/72—Mass spectrometers
Landscapes
- Physics & Mathematics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了杂环硼酸化合物度格列汀或其盐的杂质(II)‑(IV)及其盐、杂质(I)‑(IV)或其盐的检测方法。度格列汀或其盐中杂质(I)‑(IV)在常规检测条件下无法有效检出，本发明使用长链离子对试剂SDS溶液和有机溶剂的混合溶液洗脱，分两次分别检测出杂质(I)‑(III)和杂质(IV)。本发明提供的杂质可作为参比标准或对照品，用于度格列汀或其盐原料和/或制剂中的质量控制和研究，保证其用药安全。
Description
技术领域
本发明属于医药分析技术领域，具体涉及杂环硼酸化合物度格列汀及其盐的杂质(I)-(IV)或(I)-(IV)的盐，以及杂质(I)-(IV)或其盐的检测方法。
背景技术
二肽基肽酶IV(DPP-IV，dipeptidyl peptidase IV)是二肽基肽酶家族成员之一，可参与葡萄糖调控。抑制DPP-IV可改善血糖控制。但是，如果抑制剂同时可以抑制二肽基肽酶家族的其他成员，如DPP-VIII，则可引起毒性作用。因此，临床可用的DPP-IV抑制剂需要表现出相对二肽基肽酶家族其他成员的对DPP-IV的选择性。
度格列汀L-酒石酸盐(Dutogliptin L-Tartrate)为选择性的DPP-IV抑制剂，口服有效，且不引起体重增加，单独使用或与常用II型糖尿病药物联合使用时均安全可靠。与常规抗糖尿病药物不同，度格列汀L-酒石酸盐不会导致低血糖。更为重要的是，度格列汀L-酒石酸盐对DPP-IV的选择性抑制作用强度是对DPP-II和 DPP-IX的15余倍，对DPP-VIII的200多倍，具有非常好的选择性，避免了副作用的产生。
度格列汀为杂环硼酸化合物，其结构如下：
度格列汀、其盐及中间体的性质不稳定，在合成或放置过程中会产生很多杂质。目前，鲜有文献公开相关杂质结构及检测方法。为有效控制度格列汀或其盐原料药及制剂中的杂质，保证药品质量，参照药品杂质分析指导原则规定及注册标准，需要对其杂质生成情况及各杂质进行分析研究及有效控制。
度格列汀或其盐的杂质检测难度在于，在合成过程中产生的杂质较多，不易完全分离。可能产生的杂质包括关键起始物料、残留中间产品、副反应产物、降解杂质等多种杂质。因此，必须寻找合适的方法对各杂质进行鉴定与控制。
发明内容
本发明的目的是提供度格列汀及其盐的杂质(II)-(IV)或(II)-(IV)的盐及杂质(I)-(IV)或其盐的检测分析方法。通过使用两种分析条件，分别检测杂质(I)-(III)、(IV)，实现了度格列汀及其盐中难检测杂质的分析检测，为其质量控制提供了依据。
本发明的目的可通过以下技术方案实现：
本发明首先提供度格列汀及其盐的杂质(II)-(IV)或(II)-(IV)的盐，其中，杂质(II)-(IV)分别具有以下结构：
本发明中的盐指的是度格列汀或其杂质与有机酸或无机酸结合后形成的盐，包括但不限定为L-酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐或盐酸盐。
本发明同时提供检测度格列汀及其盐中杂质(I)-(IV)或(I)-(IV)的盐的方法，该方法使用两种检测条件，分别检测杂质(I)-(III)或其盐、杂质(IV)或其盐，
其中，杂质(I)具有如下结构：
本申请发明人为了检测杂质(I)-(III)，研究了多种流动相的分离效果，根据不同的流动相和洗脱效果对色谱柱及洗脱梯度进行进一步的优化。结果表明：使用常用的流动相，如乙酸铵/乙腈、磷酸二氢钾/乙腈时，多种色谱柱条件下，主峰均无法较好分离，只有使用长链离子对试剂SDS溶液，且在合适的流动相下洗脱，才能较好地将杂质与主峰分离。
杂质(I)-(III)或其盐的检测步骤为：
(1)、溶液制备：取度格列汀的盐适量，精密称定，加入流动相A做溶剂，溶解并制成每1mL中约含度格列汀的盐0.8mg的溶液，作为供试品溶液；
精密量取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，用流动相A稀释至刻度，作为自身对照溶液；
另称取度格列汀的盐约8mg，置10mL量瓶中，加0.1％双氧水1.0mL放置10分钟，加流动相A稀释至刻度，作为分离度溶液；
(2)、检测方法：分别取供试品溶液、对照溶液和分离度溶液，注入液相色谱仪，以流动相A和B洗脱，记录色谱图；
(3)、含量计算：按自身对照法计算(I)-(III)的含量；
其中，流动相A和B均为由SDS水溶液、乙腈和三氟乙酸组成的混合溶液。
在一种优选实施方式中，该检测方法使用的流动相A中SDS水溶液:乙腈: 三氟乙酸＝600:400:1，流动相B中SDS水溶液:乙腈:三氟乙酸＝400:600:1，洗脱方式为梯度洗脱。
在一种优选实施方式中，流动相A和B中SDS水溶液的浓度均为23-27 mmol/L，优选25±1mmol/L。
在一种优选实施方式中，梯度洗脱的条件为：
| 时间(分钟) | 流动相A(％V/V) | 流动相B(％V/V) |
| 0 | 100 | 0 |
| 25 | 100 | 0 |
| 45 | 0 | 100 |
| 60 | 0 | 100 |
| 60.1 | 100 | 0 |
| 70 | 100 | 0 |
本发明提供的杂质(IV)或其盐的检测步骤为：
(1)、溶液制备：取度格列汀的盐适量，精密称定，加流动相A溶解并制成每1mL中约含度格列汀的盐6.4mg的溶液，作为供试品溶液；
精密量取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，用流动相A稀释至刻度，作为自身对照溶液；
另称取杂质(IV)对照品适量，加流动相A溶解并定量稀释制成每1mL含0.5 μg杂质(IV)的溶液，作为杂质定位溶液；
检测方法：分别取供试品溶液、对照溶液和杂质定位溶液，注入液相色谱仪，以流动相A和B洗脱，记录色谱图；
(3)、含量计算：按自身对照法计算杂质(IV)的含量；
其中，流动相A和B均为由SDS水溶液、乙腈和三氟乙酸组成的混合溶液。
在一种优选实施方式中，流动相A为：25±1mmol/L的SDS水溶液:乙腈: 三氟乙酸＝800:200:1，流动相B为：25±1mmol/L的SDS水溶液:乙腈:三氟乙酸＝500:500:1，洗脱的方式为梯度洗脱。
在一种优选实施方式中，梯度洗脱的条件为：
| 时间(分钟) | 流动相A(％V/V) | 流动相B(％V/V) |
| 0.0 | 100 | 0 |
| 35.0 | 100 | 0 |
| 36.0 | 0 | 100 |
| 50.0 | 0 | 100 |
| 50.1 | 100 | 0 |
| 70 | 100 | 0 |
本申请发明人发现，若仅使用杂质(I)-(III)或其盐的检测条件，杂质(IV)或其盐的出峰位置过早，溶剂峰存在干扰，无法准确检测；而仅使用杂质(IV)或其盐的检测条件检测时，杂质(I)与主成分度格列汀一起出峰，无法实现分离。调节流动相中SDS的浓度以及和乙腈的比例，也无法取得很好地将杂质(I)-(IV)一次分离的满意效果。
本发明提供的杂质(II)-(IV)或其盐，可用作标准品或对照品对度格列汀或其盐的原料药及制剂进行质量控制和研究。
与现有技术相比，本发明取得的有益效果有：
本发明提供了度格列汀及其盐的杂质(II)-(IV)或(II)-(IV)的盐，及杂质(I)-(IV) 或其盐的检测方法。解决了度格列汀及其盐中杂质多，极性大，难以分离检测的技术问题。该方法各杂质之间分离度好，各杂质与度格列汀分离彻底，操作简单，结果可靠，成本低廉，为有效控制度格列汀或其盐中杂质的含量提供了依据，从而确保产品的安全性和有效性。
附图说明
图1为杂质(II)可能的裂解途径；
图2为负离子模式下杂质(II)可能的裂解途径；
图3为杂质(III)的1HNMR图；
图4为杂质(IV)的1HNMR图；
图5为实施例1中160701-DGLT-S批次检测的HPLC谱图；
图6为实施例5中160701-DGLT-S批次检测的HPLC谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的阐述，但这些实施例对本发明不构成任何限制。
1、仪器：
高效液相色谱仪型号为Agilent Infinity1260、色谱柱为Waters XTerra MS C18，4.6×150mm，3.5um，以十八烷基键合硅胶为填充剂。
2、试剂：
纯水
乙腈(色谱纯)，生产商：ACS；
SDS(电泳级)，生产商：J&K。
3、样品：
本发明所用硼酸类化合物为本公司通过常规方法制备或市售购得。
实施例1杂质(I)-(III)或其盐的检测
色谱条件：
流动相：25mmol/L SDS水溶液:乙腈:三氟乙酸＝600:400:1为流动相A，25 mmol/LSDS水溶液:乙腈:三氟乙酸＝400:600:1为流动相B；
柱温：60±5℃；
流速：1.0mL/min；
进样量：60uL；
检测波长：210nm；
洗脱条件如下表1所示：
| 时间(分钟) | 流动相A(％V/V) | 流动相B(％V/V) |
| 0 | 100 | 0 |
| 25 | 100 | 0 |
| 45 | 0 | 100 |
| 60 | 0 | 100 |
| 60.1 | 100 | 0 |
| 70 | 100 | 0 |
1、溶液配制及检测
A、供试品溶液的制备：
取度格列汀L-酒石酸盐适量，精密称定，加流动相A溶解并制成每1mL中约含度格列汀L-酒石酸盐0.8mg的溶液，作为供试品溶液；
精密量取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，用流动相A稀释至刻度，作为自身对照溶液；
B、分离度溶液的制备：
另称取度格列汀的盐约8mg，置10mL量瓶中，加0.1％双氧水1.0mL放置10 分钟，加流动相A稀释至刻度，作为分离度溶液；
C、检测方法：
取60μL分离度溶液注入液相色谱仪，要求主峰和杂质(I)的分离度不小于 1.0。再精密量取供试品溶液和自身对照溶液各60μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按自身对照法计算杂质(I)-(III)的含量。
2、测定结果
按照上述方法，分别对批号为160701-DGLT-S、160702-DGLT-S和 160801-DGLT-S的三批度格列汀L-酒石酸盐供试品进行检测，结果见表2：
表2
| 杂质 | (M+H)<sup>+</sup> | RRT(min) | 平均含量(％) |
| 杂质(I) | 214.15 | 1.09 | 0.13 |
| 杂质(II) | 368.25 | 2.42 | 0.15 |
| 杂质(III) | 439.32 | 2.85 | 0.12 |
对160701-DGLT-S批次供试品的检测方法进行方法学验证，具体验证结果见下表：
通过以上方法学验证，各项目均符合要求，说明本方法准确，灵敏，专属性良好，可以用来检测杂质(I)-(III)的含量。
实施例2杂质(II)的结构确认
将RRT2.42的流份收集并去除SDS后进行下述检测：
1、LCMS检测
得出其其分子离子峰[M+H]+为368.25，同时可见390.23的加钠峰，350.24的脱水峰和332.23的脱两水峰，同时，根据同位素丰度，可推出其含有一个硼原子；
2、高分辨质谱
经检测，该组分的精确分子量为368.2470，推断分子式为C16H31BN5O4，含有5个不饱和度。
3、二级质谱MS/MS
参考度格列汀的裂解规律，对该组分的裂解进行分析，推测可能的结构和裂解方式如附图1所示。
为了获得更多的杂质裂解信息，用负离子模式对二级质谱进行了测定，得到该组分母离子365.3经过碰撞后的二级碎片信息，结果见附图2。其中较强的两个碎片348、222按当前结构都能得到较好的归属。
4、重水交换实验
将该组分经重水交换后进行MS检测，[M+H]368增加为[M+D]+374，可见杂质分子中含有5个活泼氢，与推测结构一致。
综上，杂质(II)的结构为：
实施例3杂质(III)的结构确认
将RRT2.85的流份收集并去除SDS后进行下述检测：
1、飞行时间质谱
经检测，该组分的分子离子峰为439.3197，推断分子式为C20H39BN6O4。
2、二级质谱MS/MS
通过离子的逐级捕获和碎裂，得到杂质(III)的裂解途径为：
3、成酯反应
基于同位素丰度可知该组分中含由硼原子，又由于在质谱分析只用可见明显的脱水、脱二水峰，推测其结构中含由硼酸结构。
使丙三醇与该组分在碳酸氢钠和甲醇条件下50℃反应2小时，后对反应产物进行液质分析，得到目标分子的离子峰495.3471。验证了该组分结构中含有硼酸结构。
4、重水交换实验
将样品用重水溶解后立即进行质谱检测，结果表明有3个活泼H发生了快速重水交换；将样品用超声溶解后再进行质谱检测，结果表明有6个活泼H发生了充分的重水交换，与推测结构一致。
5、核磁检测
对该组分分别进行1HNMR，13CNMR，DEPT135，COSY，NOESY，HSQC 和HMBC核磁检测，为便于分析，将推测结构分为A、B、C、D四个子结构区域。
通过峰的归属，发现该组分结构中含有度格列汀的类似骨架结构，表明子结构A的存在。
氢谱化学位移3.8-3.9ppm处的dd峰以及碳谱在162.6ppm处的峰在HMBC 谱上具有远程耦合，表明子结构B的存在。
氢谱3.15-3.2ppm、1.56-1.7ppm、1.4-1.53ppm的峰以及碳谱21.5、25.2、 38.6、55.2ppm的峰表明子结构B的存在。碳谱162.6ppm的峰与氢谱3.15-3.2ppm 的峰在HMBC谱上具有远程耦合，说明了子结构B与子结构C是相连的。
由于子结构D和部分子结构A的结构类似，氢谱和碳谱的峰与子结构A多有重合，并且存在一些杂质峰的干扰，因此子结构D在核磁谱上不能完全确证。
本申请发明人还通过分析其他结构相近的中间体的裂解碎片和裂解途径，进一步验证该组分的裂解和结构信息，发现可以很好地归属各相关物质的碎片离子和裂解途径。
综上，杂质(III)的结构为：
实施例4杂质(IV)的制备
第一步、中间体2的制备
中间体1(36g，193.6mmol)和甲酸乙酯在密封管中100℃下回流2小时，冷却至室温后减压除去溶剂得到中间体2粗品。所得粗品经硅胶柱色谱分离提纯(EA:PE(v/v)＝1:3)得到白色固体中间体2(36g，收率：90％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.11(s，1H)，7.17(s，1H)，4.02-3.93(m，1H)， 3.63-3.58(m，1H)，3.48-3.20(m，3H)，2.03-1.98(m，1H)，1.81-1.70(m，1H)，1.39(s， 9H)。
第二步、中间体3的制备
中间体2(36g，168.2mmol)的DMF溶液冷却至0℃，加入NaH(8.1g，336.4 mmol)和溴苯(43.2g，252.3mmol)。体系在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取后减压浓缩除去溶剂得到中间体3粗品，直接用于下一步。
第三步、中间体4的制备
将上步所得中间体3溶于DCM(300mL)中，加入TFA(300mL)，室温搅拌过夜。减压浓缩除去溶剂。加入水和DCM萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化(EA:PE(v/v)＝1:1)得到白色固体中间体4(18 g，收率：84％)。
第四步、中间体5的制备
0℃下向中间体4(18g，88.2mmol)的DMF溶液中加入NaH(8.1g，176.5mmol) 和溴乙酸叔丁酯(26g，132.4mmol)。室温反应过夜。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。减压浓缩除去溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化(EA:PE(v/v)＝1:3) 得到无色液体中间体5(24g，收率：85％)。
MS(ESI)m/z＝319.3(M+H)+
第五步、中间体6的制备
中间体5(24g，75.5mmol)溶于DCM(300mL)中，加入TFA(300mL)，室温反应4h。减压浓缩除去溶剂。残留物经制备液相纯化得到白色固体中间体6(7.5g，收率：38％)。
MS(ESI)m/z＝263.2(M+H)+。
第七步、中间体7的制备
反应瓶中加入中间体6(7.5g，28.6mmol)，2-甲基四氢呋喃(50mL)和4-甲基吗啉(10mL)。冷却至0℃，加入氯甲酸异丁酯(5.86g，42.9mmol)，0℃搅拌0.5h 后，加入(R)-2-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲基苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊二烯-2-基)吡咯烷盐酸盐的4-甲基吗啉溶液(5mL)，室温反应2h。加入 NaHCO3溶液淬灭反应，用MTBE萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经制备色谱纯化得到白色固体中间体7(4.6g，收率：33％)。
第八步、中间体8的制备
中间体7(4.6g，9.3mmol)的甲醇(200mL)溶液中加入Pd/C(500mg)，室温下通入氢气氢化反应过夜。垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到中间体8粗品，直接用于下一步反应。
第九步、杂质(IV)的制备
上步所得中间体8粗品中加入水(200mL)，室温下加入苯硼酸(1.25g，10.3 mmol)和MTBE(200mL)，室温反应1h。去除MTBE层后再加入MTBE，重复此操作5次。去除MTBE后水相经冻干，得到浅黄色固体杂质(IV)(1.25g，收率：49.8％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD+CF3CO2D)δ8.21(s，1H)，4.07-3.96(m，3H)，3.85-3.81(m，2H)，3.68-3.34(m，4H)，3.33-3.32(m，1H)，2.46-2.43(m，1H)， 2.17-2.01(m，4H)，1.79-1.73(m，1H)。
实施例5杂质(IV)的检测
色谱条件：
流动相：25mmol/L SDS水溶液:乙腈:三氟乙酸＝800:200:1为流动相A，25 mmol/LSDS水溶液:乙腈:三氟乙酸＝500:500:1为流动相B；
柱温：60±5℃；
流速：1.0mL/min；
进样量：50uL；
检测波长：210nm；
洗脱条件如下表3所示：
| 时间(分钟) | 流动相A(％V/V) | 流动相B(％V/V) |
| 0.0 | 100 | 0 |
| 35.0 | 100 | 0 |
| 36.0 | 0 | 100 |
| 50.0 | 0 | 100 |
| 50.1 | 100 | 0 |
| 70 | 100 | 0 |
1、溶液配制及检测
A、供试品溶液的制备：
取度格列汀L-酒石酸盐适量，精密称定，加流动相A溶解并制成每1mL中约含度格列汀L-酒石酸盐6.4mg的溶液，作为供试品溶液；
精密量取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，用流动相A稀释至刻度，作为自身对照溶液；
B、另称取杂质(IV)对照品适量，加流动相A溶解并定量稀释制成每1mL 分别含0.5μg的溶液，作为杂质定位溶液；
C、检测方法：
分别精密量取供试品溶液、对照溶液及杂质定位溶液各50μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按自身对照法计算杂质(IV)的含量。
2、测定结果
按照上述方法，对三批度格列汀的盐供试品进行检测，结果见表4：
表4
| 样品批号 | 杂质(IV)含量(％) |
| 160701-DGLT-S | 0.06 |
| 160702-DGLT-S | 0.05 |
| 160801-DGLT-S | 0.07 |
对该检测方法进行方法学验证，结果表明：该方法1)、能分离酸、碱、氧化、光照、高温、高湿破坏的降解物及各个杂质，各杂质与主峰分离度良好；2)、杂质(IV)的标准曲线在0.0044-0.0888mg/mL(相当于供试品溶液的0.069％～1.388％) 浓度范围内，回归方程为y＝55903x-4.2644，R2＝0.9999；3)、杂质(IV)的最低定量浓度为677.7ng/mL(相当于供试品溶液的0.0106％)，最低定量限为33.88ng； 4)、该方法的准确度、精密度高，耐受性好。
对比实施例6
仅改变实施例1中SDS溶液的浓度，其他条件不变，按照实施例1的检测条件试验不同SDS浓度时的检测结果，结果见表5。
表5
由试验结果可知，在试验的SDS浓度大于23mmol/L时，主峰与在后杂质(I) 的分离度大于1.5，可满足检测要求。考虑到SDS浓度增大对系统的伤害，选择 SDS浓度范围为23-27mmol/L。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (3)
1.一种度格列汀及其盐的杂质(I)-(III)的检测方法，所述杂质(I)-(III)具有以下结构：
其特征在于采用以下步骤检测：
(1)、溶液制备：取度格列汀的盐适量，精密称定，加入流动相A做溶剂，溶解并制成每1mL中约含度格列汀的盐0.8mg的溶液，作为供试品溶液；
精密量取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，用流动相A稀释至刻度，作为自身对照溶液；
另称取度格列汀的盐约8mg，置10mL量瓶中，加0.1％双氧水1.0mL放置10分钟，加流动相A稀释至刻度，作为分离度溶液；
(2)、检测方法：分别取供试品溶液、自身对照溶液和分离度溶液，注入液相色谱仪，以流动相A和B洗脱，记录色谱图；
(3)、含量计算：按自身对照法计算杂质(I)-(III)的含量；
其中，流动相A和B均为由SDS水溶液、乙腈和三氟乙酸组成的混合溶液；
所述检测方法使用的流动相A中SDS水溶液:乙腈:三氟乙酸＝600:400:1，流动相B中SDS水溶液:乙腈:三氟乙酸＝400:600:1，洗脱方式为梯度洗脱。
2.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述流动相A和B中SDS水溶液的浓度均为23-27mmol/L。
3.一种度格列汀及其盐的杂质(IV)的检测方法，所述杂质(IV)具有以下结构：
其特征在于采用以下步骤检测：
(1)、溶液制备：取度格列汀的盐适量，精密称定，加流动相A溶解并制成每1mL中约含度格列汀的盐6.4mg的溶液，作为供试品溶液；
精密量取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，用流动相A稀释至刻度，作为自身对照溶液；
另称取杂质(IV)对照品适量，加流动相A溶解并定量稀释制成每1mL分别含0.5μg的溶液，作为杂质定位溶液；
(2)、检测方法：分别取供试品溶液、对照溶液和杂质定位溶液，注入液相色谱仪，以流动相A和B洗脱，记录色谱图；
(3)、含量计算：按自身对照法计算杂质(IV)的含量；
其中，流动相A和B均为由SDS水溶液、乙腈和三氟乙酸组成的混合溶液；
所述检测方法中使用的流动相A为25±1mmol/L的SDS水溶液:乙腈:三氟乙酸＝800:200:1，流动相B为：25±1mmol/L的SDS水溶液:乙腈:三氟乙酸＝500:500:1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911198112.1A CN111537622B (zh) | 2019-11-29 | 2019-11-29 | 一种度格列汀及其盐的杂质的检测方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911198112.1A CN111537622B (zh) | 2019-11-29 | 2019-11-29 | 一种度格列汀及其盐的杂质的检测方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111537622A CN111537622A (zh) | 2020-08-14 |
| CN111537622B true CN111537622B (zh) | 2021-11-26 |
Family
ID=71978471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911198112.1A Active CN111537622B (zh) | 2019-11-29 | 2019-11-29 | 一种度格列汀及其盐的杂质的检测方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111537622B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101151265A (zh) * | 2005-04-01 | 2008-03-26 | 株式会社Lg生命科学 | 二肽基肽酶-ⅳ抑制化合物，其制备方法，以及含有该化合物作为活性剂的药物组合物 |
| CN101232890A (zh) * | 2005-08-01 | 2008-07-30 | 芬诺密克斯公司 | 制备杂环硼酸及其衍生物的方法 |
| CN101522201A (zh) * | 2006-08-30 | 2009-09-02 | 芬诺密克斯公司 | Dpp-iv抑制剂的固体柠檬酸盐和酒石酸盐 |
| WO2010053830A1 (en) * | 2008-11-05 | 2010-05-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Mechanism of neuromedin u action and uses thereof |
| CN101801351A (zh) * | 2007-07-19 | 2010-08-11 | 武田药品工业株式会社 | 包含阿格列汀和盐酸二甲双胍的固体制剂 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008066729A2 (en) * | 2006-11-22 | 2008-06-05 | Dara Biosciences, Inc. | Boronic acid containing compositions |
| CN101762645A (zh) * | 2008-10-27 | 2010-06-30 | 曹翠珍 | 西替利嗪尿药浓度的测定方法 |
| US8901484B2 (en) * | 2012-04-27 | 2014-12-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Quantification of impurities for release testing of peptide products |
| CN103353491B (zh) * | 2013-06-29 | 2018-11-16 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种用液相色谱法分离测定苯甲酸阿格列汀原料及其制剂的方法 |
| CN109254087B (zh) * | 2017-06-20 | 2022-11-11 | 海南先声药业有限公司 | 一种依折麦布片样品中的十二烷基硫酸钠的hplc检测方法 |
-
2019
- 2019-11-29 CN CN201911198112.1A patent/CN111537622B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101151265A (zh) * | 2005-04-01 | 2008-03-26 | 株式会社Lg生命科学 | 二肽基肽酶-ⅳ抑制化合物，其制备方法，以及含有该化合物作为活性剂的药物组合物 |
| CN101232890A (zh) * | 2005-08-01 | 2008-07-30 | 芬诺密克斯公司 | 制备杂环硼酸及其衍生物的方法 |
| CN101522201A (zh) * | 2006-08-30 | 2009-09-02 | 芬诺密克斯公司 | Dpp-iv抑制剂的固体柠檬酸盐和酒石酸盐 |
| CN101801351A (zh) * | 2007-07-19 | 2010-08-11 | 武田药品工业株式会社 | 包含阿格列汀和盐酸二甲双胍的固体制剂 |
| WO2010053830A1 (en) * | 2008-11-05 | 2010-05-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Mechanism of neuromedin u action and uses thereof |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Identification,characterization and HPLC quantification of process-related impurities in Trelagliptin succinate bulk drug:Sixidentified as new compounds;Hui Zhang et al;《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》;20160510;第128卷;第2.2-2.6节 * |
| RP-HPLC法测定盐酸西替利嗪片含量的研究;徐学君等;《武警医学》;19981231(第12期);第687-688页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111537622A (zh) | 2020-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Boger et al. | Isolation and characterization of the duocarmycin-adenine DNA adduct | |
| US8236949B2 (en) | Tetrazine-based bio-orthogonal coupling reagents and methods | |
| Xu et al. | A novel “Turn-On” fluorescent probe for F− detection in aqueous solution and its application in live-cell imaging | |
| Liu et al. | A novel near-infrared fluorescent platform with good photostability and the application for a reaction-based Cu2+ probe in living cells | |
| CN104761549B (zh) | 一种钯离子探针及其制备和应用 | |
| KR102522413B1 (ko) | 헤테로형 단분산 폴리에틸렌글리콜, 헤테로형 단분산 폴리에틸렌글리콜 제조용 중간체, 그들의 제조 방법, 및 헤테로형 단분산 폴리에틸렌글리콜 결합체 | |
| CN107746367B (zh) | β-石竹烯衍生物及其制备方法与应用 | |
| Fusaro et al. | Metal-free oxidative lactonization of carbohydrates using molecular iodine | |
| Watson et al. | Chiral heterocyclic ligands. 7. syntheses of some chiral 2, 6-di-N-pyrazolylpyridines | |
| Van Ameijde et al. | Isolation synthesis and glycosidase inhibition profile of 3-epi-casuarine | |
| KR20180037947A (ko) | 글리코피로늄 지방산 염 및 이의 제조방법 | |
| CN111537622B (zh) | 一种度格列汀及其盐的杂质的检测方法 | |
| Kusukawa et al. | Recognition of carboxylic acids and phosphonic acids using 1, 8-diphenylnaphthalene-based diguanidine | |
| Panda et al. | Hydrolysis kinetics of the ultimate hepatacarcinogen N-(sulfonatooxy)-2-(acetylamino) fluorene: detection of long-lived hydrolysis intermediates | |
| CN112940011B (zh) | 一种溶酶体靶向的比率型次氯酸荧光探针 | |
| Saito et al. | Synthesis of boradiazaindacene–imidazopyrazinone conjugate as lipophilic and yellow-chemiluminescent chemosensor for superoxide radical anion | |
| Kwon et al. | Highly effective fluorescent sensor for Hg2+ in aqueous solution | |
| Curran et al. | Bis (amino acid) derivatives of 1, 4-diamino-2-butyne that adopt a C 2-symmetric turn conformation | |
| CN106908524B (zh) | 卡泊三醇中间体l及其潜在基因毒性杂质的分离与测定方法 | |
| Huang et al. | The synthesis of unique structures of tetra-crown ethers through Michael addition | |
| CN109651394B (zh) | 一种苯并吲哚并[2,1-b][1,3]噁嗪衍生物氰离子探针及其应用 | |
| EP3386974B1 (fr) | Agents complexants hydrosolubles a base de triazapyridonophane et complexes de lanthanide fluorescents correspondants | |
| JP5110424B2 (ja) | 質量分析用イオン化標識剤およびそれを用いた質量分析法 | |
| CN112142753A (zh) | 异硫氰酸荧光素衍生物的制备方法 | |
| Lyubeshkin et al. | Avermectin B 1 5-O-mono-and 4 ″, 5-O, O-bis-derivatization with ethyl succinoyl moiety |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |