CN111533714B - 一种巴卡亭iii衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种巴卡亭III衍生物及其制备方法，属于巴卡亭类抗癌药物的制备技术领域，其技术方案要点包括巴卡亭III衍生物为10‑去乙酰基‑2‑去苯甲酰基‑2–惕格酰基巴卡亭III，制备方法包括：10‑DAB以二氯甲烷和吡啶溶解，搅拌下滴加氯甲酸‑2,2,2‑三氯乙酯反应，得产物I；产物I以甲醇溶解，搅拌下滴加苄基三甲基氢氧化铵的甲醇溶液，反应得产物II；产物II溶于甲苯中，加入4‑二甲氨基吡啶和惕格酸，滴加N,N‑二异丙基碳酰亚胺，搅拌反应得产物III；将产物III溶于甲醇和乙酸中，加入锌粉，搅拌反应，产物经柱层析纯化，干燥得10‑去乙酰基‑2‑去苯甲酰基‑2–惕格酰基巴卡亭III，本发明的优点在于各步骤无明显副产物，收率高，产品纯度好，能进行大量制备。
Description
技术领域
本发明涉及巴卡亭类抗癌药物的制备技术，特别涉及一种巴卡亭III衍生物及其制备方法。
背景技术
紫杉烷类是从植物中分离得到的抗肿瘤活性成分，并对已取得的活性成分的化合物进行结构修饰，合成的一系列衍生物。紫杉烷类药物主要包括紫杉醇、多西他赛，这两种化合物在抗肿瘤市场有着比较重要的地位。经过多年的发展，紫杉醇和多西他赛的杂质研究已经非常完善，欧洲药典中都收录了紫杉醇和多西他赛的若干特征杂质，其中欧洲药典收录的紫杉醇杂质A和多西他赛杂质A结构类似(结构如下所示)。
现有的技术，大部分紫杉醇和多西他赛都是半合成工艺生产的，它们使用主要原料都是10-去乙酰基巴卡亭III(10-DAB)，一种从红豆杉枝叶中提取的天然产物。上述两个杂质A都是由原料10-去乙酰基巴卡亭III中的特定单杂(10-去乙酰基-2-去苯甲酰基-2–惕格酰基巴卡亭III，结构如下式所示)最终引入到紫杉醇/多西他赛中的，因此该特定单杂对于原料10-去乙酰基巴卡亭III的质量控制来讲有着非常重要的意义。
该杂质的制备方法暂无法查询得到，但可以查询得到紫杉醇杂质A的制备方法。文献[Bruno Gabetta,Nicola Fuzzati,Paolo Orsini,等.Paclitaxel Analogues fromTaxus×m edia cv.Hicksii[J].Journal of Natural Products,1999,62(2):219-223.]报道了紫杉醇杂质A的制备方法，是以2’-TBS-7-TES-2-debenzoylpaclitaxel为原料制备的。可以看出该文献是通过硅烷保护基进行各羟基的保护，进而与惕格酸缩合，再脱去保护得到目标产物。参考该方法，10-去乙酰基-2-去苯甲酰基-2–惕格酰基巴卡亭III可以由硅烷保护的10-DAB进行制备。10-DAB的羟基进行硅烷保护的反应收率较低，参考文献[Appendino G,Belloro E,Jakupovic S,et al.Synthesis of paclitaxel(docetaxel)/2-deacetoxytaxinine J dimers[J].Tetrahedron,1999,55(21):6567-6576.]，可以看出得到的保护产物数目较多(7个)，目标产物7,10,13-Trtes-10-DAB的收率才14％，另外由于产物过多，分离纯化也较为复杂。
发明内容
本发明的目的是提供一种巴卡亭III衍生物的制备方法，本发明的优点在于步骤无明显副产物，目标产物收率高，目标产物纯度高，能进行大量制备。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种巴卡亭III衍生物的制备方法，包括以下步骤：S1:10-DAB以二氯甲烷和吡啶溶解，搅拌下滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯反应，反应完后，加入盐酸中和至酸性，再加二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液萃取，之后浓缩有机相，取得产物I；
S2:产物I以甲醇溶解，搅拌下滴加苄基三甲基氢氧化铵的甲醇溶液，滴加完立即加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取，收集有机相，然后浓缩得产物II；
S3:产物II溶于甲苯中，加入4-二甲氨基吡啶和惕格酸，滴加N,N-二异丙基碳酰亚胺，搅拌反应，反应结束后，将反应液抽滤，滤液分别用稀盐酸、碳酸氢钠溶液和水洗涤，之后有机相浓缩得产物III；
S4:将产物III溶于甲醇和乙酸中，加入锌粉，搅拌反应，反应结束后，将反应液抽滤，滤液用二氯甲烷稀释，然后滤液加碳酸氢钠溶液中和至无气泡，有机相水洗2次后浓缩，浓缩物进行柱层析纯化，收集产物段，浓缩干燥得10-去乙酰基-2-去苯甲酰基-2–惕格酰基巴卡亭III；
上述制备过程发生的反应路线如下：
进一步的，在步骤S1中，二氯甲烷的用量与原料10-DAB的比例为5～10V/W，吡啶的用量与原料10-DAB的比例为5～10V/W，氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的用量与原料10-DAB的比例为1.2～3.8W/W。
进一步的，在步骤S1中，10-DAB以二氯甲烷和吡啶溶解，搅拌下滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯反应，反应温度为20～30℃，反应时间范围是1～2h。
进一步的，在步骤S2中，甲醇与产物I的比例为10～20V/W；苄基三甲基氢氧化铵的甲醇溶液与产物I的比例为0.5～1.0V/W。
进一步的，在步骤S2中，淬灭反应的反应温度为0～10℃。
进一步的，在步骤S3中，甲苯与产物II的比例为10～20V/W；惕格酸与产物II的比例为0.10～0.17W/W，4-二甲氨基吡啶与产物II的比例为0.01～0.05W/W，N,N-二异丙基碳酰亚胺与产物II的比例为0.4～0.6V/W。
进一步的，在步骤S3中，搅拌反应的反应温度为40～60℃，搅拌反应的反应时间为24～48h。
进一步的，在步骤S4中，甲醇与产物III的比例为6～20V/W，乙酸与产物III的比例为3～5V/W；锌粉与产物III的比例为1.5～3W/W。
进一步的，在步骤S4中，搅拌反应的反应温度为15～25℃，搅拌反应的反应时间0.5～2h。
一种巴卡亭III衍生物的制备方法制备的巴卡亭III衍生物，所述巴卡亭III衍生物为10-去乙酰基-2-去苯甲酰基-2–惕格酰基巴卡亭III，其结构如式(1)所示：
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1.本发明通过四步制备所需的10-去乙酰基-2-去苯甲酰基-2–惕格酰基巴卡亭III，使用了Troc氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯作为保护基保护羟基来代替现有技术中使用的硅烷保护基，得到的产物I杂质较少，产物I可直接投入后续反应，整个工艺只需在最后步骤进行纯化即可得到目标产物，收率较高；
2.反应条件要求低，制备反应温和，所以对于反应设备没有过于苛刻的要求有利于进行大规模工业生产制备。
附图说明
图1是巴卡亭III衍生物的制备方法的步骤流程示意图；
图2是实施例1中10-去乙酰基-2-去苯甲酰基-2–惕格酰基巴卡亭IIIMS图谱(正离子模式)；
图3是实施例1中10-去乙酰基-2-去苯甲酰基-2–惕格酰基巴卡亭IIIMS图谱(负离子模式)；
图4是实施例1中10-去乙酰基-2-去苯甲酰基-2–惕格酰基巴卡亭III1H NMR图谱；
图5是实施例1中10-去乙酰基-2-去苯甲酰基-2–惕格酰基巴卡亭III13C NMR图谱。
具体实施方式
以下结合附图对本发明作进一步详细说明。
实施例1：一种巴卡亭III衍生物，巴卡亭III衍生物为10-去乙酰基-2-去苯甲酰基-2–惕格酰基巴卡亭III，如图1所示，包括以下步骤：
步骤S1：称取10-DAB 4.0g于250ml反应瓶中，加入20ml二氯甲烷和20ml吡啶，室温(27℃)搅拌溶清，滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯10g，室温反应1h。反应结束后反应液加3mol/L盐酸中和至酸性，再加50ml二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液萃取，浓缩有机相，得产物I 7.7g。
步骤S2：将产物I(7.7g)溶于80ml甲醇中，在冰水浴下(0℃)滴加苄基三甲基氢氧化铵的甲醇溶液(40％)6ml，滴加完立即加入50ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取，收集有机相，浓缩得6.8g产物II。
步骤S3：将产物II(6.8g)溶于70ml甲苯中，加入0.28g 4-二甲氨基吡啶和1.1g惕格酸，滴加2.8ml N,N-二异丙基碳酰亚胺，于40℃油浴中反应48h。反应结束后，将反应液抽滤，滤液分别用稀盐酸、碳酸氢钠溶液、水洗涤，有机相浓缩得10.9g产物III(油状物)。
步骤S4：将产物III(10.9g)溶于110ml甲醇和35ml乙酸中，加入20g锌粉，于室温(15℃)反应2h，反应液抽滤，滤液用250ml二氯甲烷稀释，加碳酸氢钠溶液中和至无气泡，有机相水洗2次后浓缩。浓缩物进行柱层析纯化，以二氯甲烷/甲醇(50：1，V/V)作为流动相进行洗脱，收集产物段，浓缩干燥得2.2g 10-去乙酰基-2-去苯甲酰基-2–惕格酰基巴卡亭III，纯度98.5％(HPLC)，总摩尔收率为58％。
上述制备过程发生的反应路线如下：
制备所得的10-去乙酰基-2-去苯甲酰基-2–惕格酰基巴卡亭III，其结构如式(1)所示：
如图2和图3所示，本实施例中10-去乙酰基-2-去苯甲酰基-2–惕格酰基巴卡亭III的MS图谱，其中，其质荷比m/z＝545.3[M+Na]+,m/z＝521.3[M-H]-，可以推断分子量为522，与目标化合物一致。
如图4所述，本实施例10-去乙酰基-2-去苯甲酰基-2–惕格酰基巴卡亭III的1HNMR图谱，其中，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:6.82(1H,dd,J＝13.8Hz,6.8Hz,H23),5.21(1H,d,J＝7.1Hz,H2),5.11(1H,d,J＝4.5Hz,13-OH),5.10(1H,d,J＝2.4Hz,10-OH),4.91(1H,s,1-OH),4.90(1H,d,J＝3.8Hz,7-OH),4.66(1H,d,J＝2.2Hz,H5),4.60(1H,m,H13),4.14(1H,d,J＝8.2Hz,H20),4.12(1H,s,H10),4.06(1H,m,H7),3.99(1H,d,J＝8.1Hz,H20),3.70(1H,d,J＝7.1Hz,H3),2.27(1H,m,H6),2.09(3H,s,H27),2.05(2H,m,H14),1.87(3H,s,H18),1.80(3H,s,H24),1.78(3H,s,H25),1.64(1H,m,H6),1.49(3H,s,H19),0.93(3H,s,H16/H17),0.90(3H,s,H16/H17).。
如图5所示，本实施例10-去乙酰基-2-去苯甲酰基-2–惕格酰基巴卡亭III 13C NMR图谱，其中，13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:210.3,169.3,166.6,141.4,137.3,134.4,128.5,83.7,79.9,76.8,75.4,74.2,74.1,70.8,66.0,56.9,46.5,42.3,36.5,26.7,22.1,20.1,14.6,14.1,11.7,9.6.。
实施例2
步骤S1：称取10-DAB 10.0g于250ml反应瓶中，加入100ml二氯甲烷和70ml吡啶，室温(21℃)搅拌溶清，滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯12g，室温反应1.5h。反应结束后反应液加3mol/L盐酸中和至酸性，再加100ml二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液萃取，浓缩有机相，得产物I17.3g。
步骤S2：将产物I(17.3g)溶于340ml甲醇中，室温下(9℃)滴加苄基三甲基氢氧化铵的甲醇溶液(40％)9ml，滴加完立即加入150ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取，收集有机相，浓缩得14.7g产物II。
步骤S3：将产物II(14.7g)溶于290ml甲苯中，加入0.15g 4-二甲氨基吡啶和1.5g惕格酸，滴加7.3ml N,N-二异丙基碳酰亚胺，于80℃油浴中反应24h。反应结束后，将反应液抽滤，滤液分别用稀盐酸、碳酸氢钠溶液、水洗涤，有机相浓缩得22.9g产物III(油状物)。
步骤S4：将产物III(22.9g)溶于140ml甲醇和110ml乙酸中，加入68g锌粉，于室温(23℃)反应0.5h，反应液抽滤，滤液用500ml二氯甲烷稀释，加碳酸氢钠溶液中和至无气泡，有机相水洗2次后浓缩。浓缩物进行柱层析纯化，以二氯甲烷/甲醇(50：1，V/V)作为流动相进行洗脱，收集产物段，浓缩干燥得4.8g 10-去乙酰基-2-去苯甲酰基-2–惕格酰基巴卡亭III，纯度96.9％(HPLC)，总摩尔收率为50％。
实施例3
步骤S1：称取10-DAB 1.0g于100ml反应瓶中，加入8ml二氯甲烷和10ml吡啶，室温(29℃)搅拌溶清，滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯3.8g，室温反应2h。反应结束后反应液加3mol/L盐酸中和至酸性，再加20ml二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液萃取，浓缩有机相，得产物I1.9g。
步骤S2：将产物I(1.9g)溶于30ml甲醇中，在低温浴(6℃)中搅拌，滴加苄基三甲基氢氧化铵的甲醇溶液(40％)1.9ml，滴加完立即加入20ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取，收集有机相，浓缩得1.6g产物II。
步骤S3：将产物II(1.6g)溶于25ml甲苯中，加入0.07g 4-二甲氨基吡啶和0.21g惕格酸，滴加0.9ml N,N-二异丙基碳酰亚胺，于70℃油浴中反应40h。反应结束后，将反应液抽滤，滤液分别用稀盐酸、碳酸氢钠溶液、水洗涤，有机相浓缩得2.8g产物III(油状物)。
步骤S4：将产物III(2.8g)溶于55ml甲醇和11ml乙酸中，加入4.2g锌粉，于室温(22℃)反应1.2h，反应液抽滤，滤液用50ml二氯甲烷稀释，加碳酸氢钠溶液中和至无气泡，有机相水洗2次后浓缩。浓缩物进行柱层析纯化，以二氯甲烷/甲醇(50：1，V/V)作为流动相进行洗脱，收集产物段，浓缩干燥得0.5g 10-去乙酰基-2-去苯甲酰基-2–惕格酰基巴卡亭III，纯度99.3％(HPLC)，总摩尔收率为52.1％。
本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (2)
1.一种巴卡亭III衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1:10-DAB以二氯甲烷和吡啶溶解，搅拌下滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯反应，反应完后，加入盐酸中和至酸性，再加二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液萃取，之后浓缩有机相，取得产物I；二氯甲烷的用量与原料10-DAB的比例为5～10V/W，吡啶的用量与原料10-DAB的比例为5～10V/W，氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的用量与原料10-DAB的比例为1.2～3.8W/W；10-DAB以二氯甲烷和吡啶溶解，搅拌下滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯反应，反应温度为20～30℃，反应时间范围是1～2h；
S2:产物I以甲醇溶解，搅拌下滴加苄基三甲基氢氧化铵的甲醇溶液，滴加完立即加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取，收集有机相，然后浓缩得产物II，甲醇与产物I的比例为10～20V/W；苄基三甲基氢氧化铵的甲醇溶液与产物I的比例为0.5～1.0V/W；
S3:产物II溶于甲苯中，加入4-二甲氨基吡啶和惕格酸，滴加N,N-二异丙基碳酰亚胺，搅拌反应，反应结束后，将反应液抽滤，滤液分别用稀盐酸、碳酸氢钠溶液和水洗涤，之后有机相浓缩得产物III；甲苯与产物II的比例为10～20V/W；惕格酸与产物II的比例为0.10～0.17W/W，4-二甲氨基吡啶与产物II的比例为0.01～0.05W/W，N,N-二异丙基碳酰亚胺与产物II的比例为0.4～0.6V/W；搅拌反应的反应温度为40～60℃，搅拌反应的反应时间为24～48h；
S4:将产物III溶于甲醇和乙酸中，加入锌粉，搅拌反应，反应结束后，将反应液抽滤，滤液用二氯甲烷稀释，然后滤液加碳酸氢钠溶液中和至无气泡，有机相水洗2次后浓缩，浓缩物进行柱层析纯化，收集产物段，浓缩干燥得10-去乙酰基-2-去苯甲酰基-2–惕格酰基巴卡亭III，甲醇与产物III的比例为6～20V/W，乙酸与产物III的比例为3～5V/W；锌粉与产物III的比例为1.5～3W/W；搅拌反应的反应温度为15～25℃，搅拌反应的反应时间0.5～2h；
上述制备过程发生的反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种巴卡亭III衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，淬灭反应的反应温度为0～10℃。
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