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CN111511365A - 改进的药物制剂 - Google Patents

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CN111511365A
CN111511365A CN201880084646.9A CN201880084646A CN111511365A CN 111511365 A CN111511365 A CN 111511365A CN 201880084646 A CN201880084646 A CN 201880084646A CN 111511365 A CN111511365 A CN 111511365A
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CN
China
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poly
pharmaceutically acceptable
pharmaceutical composition
copolymer
acetate
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Pending
Application number
CN201880084646.9A
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English (en)
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达夫·A·米勒
丹尼尔·J·埃伦伯格
桑德拉·U·席林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DISPERSOL TECHNOLOGIES LLC
Original Assignee
DISPERSOL TECHNOLOGIES LLC
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Publication date
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Abstract

本公开内容提供了包含活性药物成分和非聚合物润滑剂的改进的药物组合物及其制造方法。特别地，使用热加工或溶剂喷雾制备所述组合物，并且提供改进的特性以及更有效的制造方法。

Description

改进的药物制剂
优先权要求
本申请要求于2017年11月10日提交的美国临时申请序列号62/584,321的优先权权益，其全部内容在此通过引用并入。
背景技术
1.领域
本公开内容总体上涉及药物制备和制造领域，并且更具体地涉及溶解性差的药物的药物制剂，其包含分散在无定形固体分散体内的润滑剂。
2.相关技术的描述
因为在开发期间因差的药代动力学谱或者因非最优的产品性能而被放弃，所以许多潜在治疗性分子的有益应用经常不能完全实现。或者，即使生产了，与配制这样的分子相关的成本可能对其广泛使用造成障碍。配制问题通常是由于溶解度差，导致生物利用度差，费用增加并且最终终止产品开发。近年来，制药行业已经开始更加严重依赖于提高药物溶解度的配制方法。因此，旨在增强水溶性差的药物的溶出特性的先进配制技术对现代药物递送变得越来越重要。
在制药加工中，润滑剂是药物配方的基本组分，因为通常需要润滑以确保药物制造的成功。特别地，在制药工业中，润滑或摩擦学在药物开发中的应用对于开发成功的制造方法变得越来越重要。对于制药操作(例如，共混、辊压、片剂制造、胶囊填充)，润滑是必不可少的以减小制造设备表面与有机固体表面之间的摩擦以及确保操作的继续。将药用润滑剂添加到片剂和胶囊剂制剂以改善制剂的加工特性。即使少量使用，润滑剂也起着重要作用。例如，其有助于减小脱模(ejection)期间片剂表面和模具壁(die wall)之间的界面处的摩擦，以使得降低在冲头(punch)和模具上的磨损。其可防止片剂粘在冲头面上，以及胶囊剂粘在剂量填充器(dosator)和压实针(tamping pin)上。此外，润滑剂可改善共混物的流动性并且有助于单元操作。
然而，润滑剂的使用并非没有其局限性，并且因此，常规的无定形分散体技术通常不包括润滑剂作为加工助剂。例如，由于结晶润滑剂的不溶性质，猜测喷雾干燥包含润滑剂的无定形组合物将是非常具有挑战性的。在热熔挤出(hot-melt extrusion)的情况下，通常应用其他添加剂/技术。结晶的、非聚合物的、溶解性差的润滑剂由于其疏水性/水不溶性性质而通常不会被认为是溶解度增强剂。因此，预期其不会提高药物溶解度，因为其在溶液中不溶解。事实上，研究表明，在最终的片剂或胶囊剂制剂中以结晶形式包含这些试剂通常会妨碍溶解度/生物利用度。此外，在喷雾干燥的情况下，润滑剂不会被视为有益于该过程。
此外，关于制备包含API的溶解度增强形式(特别是以无定形固体分散体的形式)的最终剂型，常规知识建议在剂型的外相(即无定形固体分散体相的外部)中使用润滑剂会对溶出产生不利影响，因为润滑剂往往是不溶性结晶物质，其可作为在水性介质中过饱和的差水溶性药物的成核和晶体生长位点。因此，在配制的API的无定形固体分散体相中包含润滑剂是违反直觉的。
发明概述
因此，根据本公开内容，提供了制备药物组合物的方法，其包括：(a)提供活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API)或其可药用盐、酯、衍生物、类似物、前药或溶剂合物，和包括非聚合物润滑剂的一种或更多种可药用赋形剂；(b)使用热加工或溶剂蒸发对步骤(a)的材料进行加工，其中对API和一种或更多种可药用赋形剂的加工形成无定形药物复合材料。因此，所得组合物包含在无定形固体分散体相中的非聚合物润滑剂，并且其在此以无定形状态存在。在另一方面，非聚合物润滑剂和药物在水性介质中过饱和，从而导致使溶液相互作用稳定。非聚合物润滑剂在其复配前状态下可以是在水中溶解性差的，或不溶于水的，和/或可以是结晶的。热加工可以是熔体淬火(melt quenching)、热熔挤出或热动力学加工。溶剂蒸发可以是喷雾干燥或喷雾冻凝。
溶剂蒸发中的溶剂包含选自以下的物质：水、乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮、叔丁醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、二乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、甲苯、己烷、庚烷、戊烷、及其组合。
药物组合物可包含多于一种活性药物成分。一种或更多种可药用赋形剂可包含表面活性剂和/或药用聚合物，包括一种或更多种表面活性剂和一种或更多种聚合物载体。步骤(b)可在约250℃、约225℃、约200℃、约180℃、约150℃、约150℃至250℃、或约180℃至250℃的最高温度下进行。在一个具体实施方案中，API特别地不包括维罗非尼。
非聚合物润滑剂可包括醇，例如肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇或脂肪醇；硬脂酸盐/酯，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸铝、二硬脂酸铝或三硬脂酸酯铝；羧酸，例如肉豆蔻酸、棕榈酸或硬脂酸；甘油基化合物，例如单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯或棕榈酸硬脂酸甘油酯；或者另外的物质，例如硬脂酰富马酸钠或抗坏血酸棕榈酸酯。非聚合物润滑剂在用作润滑剂时，可以以2％w/w或更少或者1％w/w或更少的量存在，或者在用作溶解度增强剂时，可以以20％w/w或更少、10％w/w或更少、或者5％w/w或更少、2％w/w或更少、或者1％w/w或更少的量存在。
可药用赋形剂还可包含选自以下的物质：聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物、乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯醇)、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶2)共聚物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯、甘油聚乙二醇氧基硬脂酸酯-脂肪酸甘油聚二醇酯-聚乙二醇-甘油乙氧基化物、甘油-聚乙二醇蓖麻醇酸酯-聚乙二醇的脂肪酸酯-聚乙二醇-乙氧基化甘油、维生素E TPGS和山梨聚糖月桂酸酯。
药用聚合物可包含选自以下的物质：聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物、乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯醇)、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶2)共聚物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
表面活性剂可包含选自以下的物质：十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯、甘油聚乙二醇氧基硬脂酸酯-脂肪酸甘油聚二醇酯-聚乙二醇-甘油乙氧基化物、甘油-聚乙二醇蓖麻醇酸酯-聚乙二醇的脂肪酸酯-聚乙二醇-乙氧基化甘油、维生素E TPGS和山梨聚糖月桂酸酯，并且药用聚合物包含选自以下的物质：聚(乙烯吡咯烷酮)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚(甲基丙烯酸丁酯-共-甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙酯)-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2∶1和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
一种或更多种可药用赋形剂可包含加工助剂，例如增塑剂。
一种或更多种可药用赋形剂可包含高熔融黏度(melt viscosity)的药用聚合物和/或热不稳定性药用聚合物。
在另一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含活性药物成分或其可药用盐、酯、衍生物、类似物、前药或溶剂合物，和一种或更多种可药用赋形剂的无定形分散体，其中所述一种或更多种可药用赋形剂包含与API共加工的非聚合物润滑剂。因此，该组合物包含在无定形固体分散体相中的非聚合物润滑剂，并且其在此以无定形状态存在。药物可包含多于一种活性药物成分。在一个具体实施方案中，API特别地不包括维罗非尼。非聚合物润滑剂在其复配前状态下可以是在水中溶解性差的，或不溶于水的，和/或可以是结晶的。
非聚合物润滑剂可包含醇，例如肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇或脂肪醇；硬脂酸盐/酯，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸铝、二硬脂酸铝或三硬脂酸铝；羧酸，例如肉豆蔻酸、棕榈酸或硬脂酸；甘油基化合物(glyceryl)，例如单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯或棕榈酸硬脂酸甘油酯；或者另外的物质，例如硬脂酰富马酸钠或抗坏血酸棕榈酸酯。非聚合物润滑剂在用作润滑剂时，可以以2％w/w或更少或者1％w/w或更少的量存在，或者在用作溶解度增强剂时，可以以20％w/w或更少、10％w/w或更少、或者5％w/w或更少、2％w/w或更少、或者1％w/w或更少的量存在。
一种或更多种可药用赋形剂可包含表面活性剂、加工助剂或增塑剂。
可药用赋形剂还可包含选自以下的物质：聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物、乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯醇)、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶2)共聚物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯、甘油聚乙二醇氧基硬脂酸酯-脂肪酸甘油聚二醇酯-聚乙二醇-甘油乙氧基化物、甘油-聚乙二醇蓖麻醇酸酯-聚乙二醇的脂肪酸酯-聚乙二醇-乙氧基化甘油、维生素E TPGS和山梨聚糖月桂酸酯。
药用聚合物可包含选自以下的物质：聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物、乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯醇)、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶2)共聚物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
表面活性剂可包含选自以下的物质：十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯、甘油聚乙二醇氧基硬脂酸酯-脂肪酸甘油聚二醇酯-聚乙二醇-甘油乙氧基化物、甘油-聚乙二醇蓖麻醇酸酯-聚乙二醇的脂肪酸酯-聚乙二醇-乙氧基化甘油、维生素E TPGS和山梨聚糖月桂酸酯，并且药用聚合物包含选自以下的物质：聚(乙烯吡咯烷酮)、羟丙基纤维素、聚(乙烯醇)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠以及聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
可药用赋形剂还可包含选自以下的物质：十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯、甘油聚乙二醇氧基硬脂酸酯-脂肪酸甘油聚二醇酯-聚乙二醇-甘油乙氧基化物、甘油-聚乙二醇蓖麻醇酸酯-聚乙二醇的脂肪酸酯-聚乙二醇-乙氧基化甘油、维生素E TPGS、山梨聚糖月桂酸酯、聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物、羟丙基纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯醇)、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
药物组合物可以不包含加工助剂，和/或可以不包含增塑剂。该组合物可以是复合材料，并且可以是均质的、异质的或异质均匀的组合物。
一种或更多种可药用赋形剂还可包含高熔融黏度的药用聚合物，和/或热不稳定性药用聚合物。
药物组合物可配制成经口剂型，例如片剂、胶囊剂或小药囊。
在另一个实施方案中，提供了药物组合物，其通过包括以下步骤的方法产生：(a)提供活性药物成分和包括非聚合物润滑剂的一种或更多种可药用赋形剂；(b)使用热加工或溶剂蒸发对步骤(a)的材料进行加工，其中对活性药物成分和一种或更多种可药用赋形剂的加工形成无定形药物组合物。因此，该组合物包含在无定形固体分散体相中的非聚合物润滑剂，并且其在此以无定形状态存在。热加工可以是熔体淬火、热熔挤出或热动力学加工。非聚合物润滑剂在其复配前状态下可以是在水中溶解性差的，或不溶于水的，和/或可以是结晶的。溶剂蒸发可以是喷雾干燥或喷雾冻凝。
溶剂蒸发中的溶剂包含选自以下的物质：水、乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮、叔丁醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、二乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、甲苯、己烷、庚烷、戊烷、及其组合。
一种或更多种可药用赋形剂还可包括非离子药用聚合物、离子药用聚合物、水溶性药用聚合物、纤维素药用聚合物、非离子水溶性药用聚合物、非离子纤维素药用聚合物、水溶性纤维素药用聚合物、热不稳定性药用聚合物、高熔融黏度药用聚合物和/或交联药用聚合物。在一个具体实施方案中，API特别地不包括维罗非尼。
非聚合物润滑剂可包括醇，例如肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇或脂肪醇；硬脂酸盐/酯，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸铝、二硬脂酸铝或三硬脂酸铝；羧酸，例如肉豆蔻酸、棕榈酸或硬脂酸；甘油基化合物，例如单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯或棕榈酸硬脂酸甘油酯；或者另外的物质，例如硬脂酰富马酸钠或抗坏血酸棕榈酸酯。非聚合物润滑剂在用作润滑剂时，可以以2％w/w或更少或者1％w/w或更少的量存在，或者在用作溶解度增强剂时，可以以20％w/w或更少、10％w/w或更少、或者5％w/w或更少、2％w/w或更少、或者1％w/w或更少的量存在。
药物组合物可包含加工助剂，例如增塑剂。药物组合物还可包含一种或更多种活性药物成分。药物组合物可在最终剂型中与共加工的一种或更多种活性药物成分组合。药物组合物可在最终剂型中与一种或更多种活性药物成分混合。
热动力学加工可在热动力学室中进行。热动力学室是其中发生TKC的封闭容器或室。在一方面，在加工期间使室内的平均温度升高至预定的最终温度，以实现将活性药物成分与一种或更多种可药用赋形剂、助剂、另外的API、或其任意组合最优热动力学混合成复合材料。在另一方面，在单一旋转连续的TKC运行期间使用多级速度以实现将活性药物成分与一种或更多种可药用赋形剂、助剂、另外的API、或其任意组合最优热动力学混合成复合材料，并且具有最低热降解。在热动力学混合期间加工和暴露于升高的温度或速度的时长通常低于活性药物成分、赋形剂、助剂或另外的API的热敏感阈值。在另一方面，热动力学加工在活性药物成分、赋形剂、助剂或另外的API的熔点或低于其熔点的平均温度下进行；热动力学加工在活性药物成分、赋形剂、助剂或另外的API的玻璃化转变温度或低于其玻璃化转变温度的平均温度下进行；或者热动力学加工在活性药物成分、赋形剂、助剂或另外的API的熔融转变点或低于其熔融转变点的平均温度下进行。
在一方面，通过热加工或溶剂蒸发制备的活性药物成分复合材料是均质的、异质的或异质均匀的复合材料或无定形复合材料。在另一方面，本公开内容的方法、活性药物成分组合物和复合材料可适于经口或非经口施用，例如经颊、舌下、静脉内、肠胃外、经肺、经直肠、经阴道、表面、经尿道、经耳、经眼或经皮施用。在另一方面，非聚合物润滑剂和药物在水性介质中过饱和，从而导致使溶液相互作用稳定。
在另一方面，热加工可在具有或没有加工助剂的情况下进行。加工助剂的一些实例包括增塑剂、热润滑剂、有机溶剂、促进熔融共混的试剂和促进下游加工的试剂(例如卵磷脂)。复合材料还可包含载体，例如具有高熔融黏度的聚合物。在另一方面，活性药物成分的释放速率谱由组合物的一种或更多种赋形剂决定。因此，组合物可以配制成用于立即释放、混合释放、延长释放、或其组合。在另一方面，活性药物成分的颗粒尺寸在其中活性药物成分不混溶、不相容或者不混溶或相容的赋形剂/载体系统中减小。在一方面，将活性药物成分与赋形剂、载体、助剂、或其任意组合一起配制成纳米复合材料。在一个具体实施方案中，API特别地不包括维罗非尼。
非聚合物润滑剂在其复配前状态下可以是在水中溶解性差的，或不溶于水的，和/或可以是结晶的。非聚合物润滑剂可包含硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸或硬脂酸锌。
在某些实施方案中，热动力学加工基本上消除了活性药物成分、赋形剂、助剂或另外的API的降解。例如，TKC可产生具有少于约2.0％、1.0％、0.75％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％的活性药物成分、助剂、赋形剂或另外的API的降解产物的组合物和复合材料。这个优势对于在MBP过程期间的洗涤和干燥期间经历重结晶的活性药物成分是重要的。在另一些实施方案中，对于活性药物成分，TKC可产生具有最小至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.9％药物效力的组合物。TKC的一些实例可进行少于5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、75、100、120、150、180、240和300秒。通常来说，TKC可进行少于5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、75、100、120、150、180、240和300秒，以及其中的任何范围。在某些实施方案中，活性药物成分具有无定形、结晶或中间形态。
在某些实施方案中，制剂可通过将活性药物成分与可药用聚合物、载体、表面活性剂、赋形剂、助剂或其任意组合混合来提供活性药物成分的增强溶解度。因此，例如，显示出增强的溶解度的组合物包含活性药物成分和表面活性剂；活性药物成分和药用载体(热黏合剂)或载体；或者活性药物成分，和表面活性剂与药用载体或者表面活性剂与载体的组合。在一个具体实施方案中，API特别地不包括维罗非尼。
本公开内容的另一个实施方案是药物组合物，其包含活性药物成分和包括非聚合物润滑剂的一种或更多种可药用赋形剂、助剂、另外的API、或其组合，其中在pH为4至8的水性缓冲液中，组合物中活性药物成分的峰值溶解度大于约6μg/mL、约7μg/mL、约8μg/mL、约9μg/mL、约10μg/mL、约11μg/mL、约12μg/mL、约13μg/mL、约14μg/mL、约15μg/mL、约16μg/mL、约20μg/mL、约25μg/mL、约30μg/mL、约35μg/mL、约40μg/mL、45μg/mL、约50μg/mL或约60μg/mL。在一个具体实施方案中，API特别地不包括维罗非尼。非聚合物润滑剂在其复配前状态下可以是在水中溶解性差的，或不溶于水的，和/或可以是结晶的。
本公开内容的另一个实施方案是药物组合物，其包含活性药物成分和包括非聚合物润滑剂的一种或更多种可药用赋形剂、助剂、另外的API、或其组合，其中组合物中活性药物成分的峰值溶解度相对于参考标准品活性药物成分的峰值溶解度的比大于约3∶1、约4∶1、约5∶1、约6∶1、约7∶1、约8∶1、约9∶1、或约10∶1。在一个具体实施方案中，API特别地不包括维罗非尼。非聚合物润滑剂在其复配前状态下可以是在水中溶解性差的，或不溶于水的，和/或可以是结晶的。
本公开内容的另一个实施方案是通过TKC配制药物组合物以提高活性药物成分的生物利用度的方法，所述药物组合物包含活性药物成分和包括非聚合物润滑剂的一种或更多种可药用赋形剂、助剂、另外的API、或其任意组合，所述方法包括对活性药物成分以及一种或更多种可药用赋形剂、助剂、另外的API、或其任意组合进行热动力学加工，直至熔融共混成复合材料。在一个具体实施方案中，API特别地不包括维罗非尼。非聚合物润滑剂在其复配前状态下可以是在水中溶解性差的，或不溶于水的，和/或可以是结晶的。
本公开内容的另一个实施方案是药物组合物，其包含加工成复合材料的活性药物成分和包括非聚合物润滑剂的一种或更多种可药用赋形剂、助剂、另外的API、或其任意组合，其中所述复合材料是均质的、异质的或异质均匀的组合物，其具有小于约1.0％、约2％、约3％、约4％或约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、或约10％的活性药物成分降解产物。在一个具体实施方案中，API特别地不包括维罗非尼。非聚合物润滑剂在其复配前状态下可以是在水中溶解性差的，或不溶于水的，和/或可以是结晶的。
尽管在上文和下文详细讨论了制备和使用本公开内容的多个实施方案，但是应理解的是，本公开内容提供了许多可在广泛多种情况下体现的发明概念。本文中讨论的具体方面和实施方案仅仅是对制备和使用本公开内容的方式进行举例说明，并不限制本公开内容的范围。
附图简述
以下附图形成本说明书的一部分，并且被包括在内以进一步证明本公开内容的某些方面。通过参照这些附图中的一个或更多个并结合本文中给出的一些具体实施方案的详细描述，可更好地理解本公开内容。
图1.产生使用两种聚合物载体系统的DFX的无定形分散体，包括具有和不具有内部MgSt的那些。制备包含这些分散体的片剂，并且以36mg/kg的剂量给予比格犬(beagledog)。对于包含具有内部MgSt的无定形固体分散体(amorphous solid dispersion，ASD)的片剂(实心符号)与包含不具有MgSt的ASD的片剂(空心符号)，AUC为约50％更高。
图2.可变羟丙甲纤维素组合物的热动力学复配。最高温度低于伊曲康唑(itraconazole)的熔点，其中温度升高少于20秒。所有型材(profile)均允许热加工以使伊曲康唑/药用聚合物/润滑剂(适用时)组合物无定形。
图3.可变羟丙甲纤维素组合物的X射线粉末衍射。结果表明，对于所有伊曲康唑/药用聚合物/润滑剂(适用时)组合物，热动力学复配批是无定形的。为了清楚起见，单独的图在y轴上转换了恒定值。
图4.可变润滑剂组合物的热动力学复配。最高温度低于伊曲康唑的熔点，其中温度升高少于10秒。所有型材均允许热加工以使伊曲康唑/药用聚合物/润滑剂组合物无定形。
图5.可变润滑剂组合物的X射线粉末衍射。结果表明，对于所有伊曲康唑/药用聚合物/润滑剂(适用时)组合物，热动力学复配批是无定形的。为了清楚起见，单独的图在y轴上转换了恒定值。
图6.111μg/ml依曲韦林(etravirine)在FaSSIF中的溶出。制剂30025不包含SSF，而制剂30026包含SSF。结果表明SSF提高了溶出特性。
图7.222μg/ml依曲韦林在FaSSIF中的溶出。制剂30025不包含SSF，而制剂30026包含SSF。结果表明SSF提高了溶出特性。
图8.依曲韦林在比格犬中的药代动力学研究。制剂30025不包含SSF，而制剂30026包含SSF。结果表明SSF提高了药代动力学特性。
图9.利托那韦(ritonavir)的溶出研究。与不具有SSF的制剂相比，具有SSF的制剂表现出提高的溶出。
图10至12.地拉罗司(Deferasirox)的溶出研究。与具有仅地拉罗司和共聚维酮的制剂相比，具有非聚合物润滑剂的制剂表现出提高的溶出。
发明详述
考虑到与在片剂的无定形分散体相外部的润滑剂相关的问题，如上所述，制剂科学家将非常不愿意在无定形固体分散体相内包含润滑剂，其中非聚合物润滑剂材料将与药物分子更紧密地缔合并且将预期在溶解度、溶出速率和生物利用度方面对剂型的性能具有甚至更大的不利影响。此外，对于制备无定形固体分散体的常规方法(喷雾干燥和熔融挤出)，不存在在制剂中包括常规药用结晶粉末润滑剂的固有加工优点，因为这些方法中没有必要的粉末流动组分。
然而，本发明人的研究表明，常规药用结晶粉末润滑剂当在无定形固体分散体的内相中呈无定形时可显著改善制剂的溶解度、溶出和生物利用度。特别地，认为当在固体分散体系统中呈无定形时，非聚合物润滑剂分子能够与药物一起溶解到(过饱和)水性介质中，并且随后充当针对药物成核和/或晶体生长的稳定剂，由此提高水性介质中药物过饱和的程度和持续时间。因此，通过提高可用于在胃肠液中吸收的游离药物分子的浓度，这种水性药物浓度增强效果导致在经口施用之后生物利用度提高。实际上，这种方法可比其他方法更有效，因为用最小浓度(低至0.5％w/w)的非聚合物润滑剂观察到效果。这可以允许性能的增强高于并且超出其他方法所可能带来的。
使常规药用结晶粉末润滑剂在固体分散体中呈无定形是一个重要特征，因为在结晶形式中，非聚合物润滑剂材料将促进药物在水性介质中的成核和晶体生长，这是因为非聚合物润滑剂将不进入水溶液，并且因此其将充当药物成核和晶体生长的表面。或者，当在固体分散体中呈无定形时，非聚合物润滑剂能够使具有药物的水性介质过饱和，从而允许药物和润滑剂之间在水性介质中的分子间相互作用，这使药物稳定而免于从溶液中沉淀。
所提出的通过常规润滑剂之具有差水溶性药物分子的过饱和水溶液的溶液稳定化的机理与通过传统表面活性剂的稳定化机理的文献描述相同。然而，发明人的研究还表明，通过润滑剂分子的药物的溶液稳定化的机理比传统表面活性剂的更有效。实际上，他们已在润滑剂水平低至0.5％时观察到显著浓度增强，并且还观察到在向已经包含显著浓度(＞5％w/w)常规表面活性剂的无定形固体分散体添加润滑剂下水性药物浓度明显提高。
当使用热动力学复配(thermokinetic compounding，TKC)开发这样的制剂时，实现了常规药用结晶粉末润滑剂对来自无定形固体分散体制剂的差水溶性药物的浓度增强作用的发现。与喷雾干燥和熔融挤出不同，包含常规药用结晶粉末润滑剂是TKC的固有加工优势，因为在该过程的初始阶段存在粉末流动组分，并且非聚合物润滑剂的掺入降低粉末黏附到加工室，并且由此提高产品产量和均匀性。因此，通常向TKC制剂中掺入常规药用结晶粉末润滑剂以提高加工效率和产品品质。当比较具有和不具有润滑剂的药物-聚合物ASD制剂的体外和体内性能并且通过在制剂中包含浓度低至0.5％(w/w)的润滑剂实现显著性能增强效果时，出人意料地观察到将润滑剂掺入无定形固体分散体(ASD)制剂中的溶出和生物利用度增强效果。甚至更出乎意料的是，通过比较具有和不具有润滑剂的此类制剂的体外和/或体内性能，还观察到药物-聚合物-表面活性剂制剂的性能增强效果。在这种情况下，显著的性能增强尤为令人惊讶，因为预期传统表面活性剂的稳定化效果将取代非聚合物润滑剂的稳定化效果；然而，观察到的是包含非聚合物润滑剂的过饱和效应的甚至更大的稳定化。
虽然这一发现是在使用TKC对多种差水溶性药物进行ASD开发期间进行的，但在TKC中掺入常规药用结晶粉末润滑剂的固有加工优势将不与其他过程相关。因此，在此描述的组合物不限于使用TKC加工制备的那些。事实上，这些公开的组合物可使用熔融挤出和潜在地喷雾干燥来制备，考虑到药物的常用有机溶剂和包括非聚合物润滑剂的所有赋形剂组分。因此，本公开内容提供了新的药物组合物，其包含至少一种API、至少一种赋形剂载体和至少一种水溶性差且以其块体形式结晶的常规药用润滑剂，其中药物和非聚合物润滑剂是基本上无定形的。该组合物可通过借助热和溶剂加工方法例如如TKC、HME和喷雾干燥对上述组分进行共加工来实现。
因此，申请人描述了改进的活性药物成分组合物及其制造方法。这些方法允许热加工以产生活性药物成分的具有高无定形药物载量的无定形固体分散体。特别地，其包括包含至少一种活性药物成分和结晶的非聚合物差溶解性润滑剂的组合物。在加工之后，活性药物成分和润滑剂二者在组合物中都是无定形的。虽然举例说明，但加工不必限于热动力学混合。以下详细讨论了本公开内容的这些和另一些方面。
I定义
为了有助于理解本公开内容，下文中定义了若干术语。本文中定义的术语具有本公开内容相关领域普通技术人员通常理解的含义。没有数量词修饰的名词不旨在仅指单数实体，而是包括可使用特定实例来说明的一般性类别。
对于本文中记载的值或范围，术语“约”旨在包括指出的数字之上和之下的变化，所述变化可与指出的数字取得基本上相同的结果。在本公开内容中，多种指出的范围中的每一个旨在是连续的，以使得包括每个范围指出的最小值和最大值之间的每个数值参数。例如，约1至约4的范围包括约1、1、约2、2、约3、3、约4和4。本文中的术语用于描述本公开内容的一些特定实施方案，但是其使用不限制本公开内容，除了在权利要求中所概述的。
说明书中提及的所有出版物和专利申请表示本公开内容所属领域的技术人员的技术水平。所有出版物和专利申请通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物或专利申请具体地且单独地指出通过引用并入。
当在权利要求书和/或说明书中与术语“包括/包含”结合使用时，使用没有数量词修饰的名词可意指“一个/种”，但是其还符合“一个/种或更多个/种”、“至少一个/种”和“一个/种或多于一个/种”的含义。权利要求书中使用术语“或”用于意指“和/或”，除非明确指出仅指替代方案或替代方案是相互排斥的，但是本公开内容支持仅指替代方案和“和/或”的定义。在本申请通篇，术语“约”用于表示值包括用于确定该值的装置、所用方法的误差的固有变化或者研究对象之间存在的变化。
如在本说明书和权利要求书中使用的，词语“包含”(及其任何变化形式)、“具有”(及其任何变化形式)、“包括”(及其任何变化形式)或“含有”(及其任何变化形式)是包括性的或开放式的，并且不排除另外的未记载的要素或方法步骤。
如本文中使用的，术语“或其组合”是指在该术语之前列出的项目的所有排列和组合。例如，“A、B、C或其组合”旨在包括以下中的至少一种：A、B、C、AB、AC、BC或ABC，并且如果在特定情况下顺序是重要因素的话，也包括BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或CAB。继续这一实例，明确包括包含一个或更多个项目或术语的重复的组合，例如BB、AAA、MB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等。本领域技术人员将理解，通常对于任意组合中项目或术语的数量没有限制，除非从上下文来看是明显的。
如本文中使用的，术语“热动力学复配”或“TKC”是指热动力学混合直至熔体共混的方法。TKC也可以描述为其中在团聚前的某个时间点结束加工的热动力学混合方法或热动力学加工。该工艺的商业名是
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如本文中使用的，短语“均质的、异质的或异质均匀的复合材料或无定形复合材料”是指可使用TKC方法制备的多种组合物。
如本文中使用的，术语“异质均匀的复合材料”是指具有在整个体积中均匀且一致地分布的至少两种不同材料的材料组合物。
如本文中使用的，短语“参考标准品活性药物成分”意指目前可获得的活性药物成分的热动力学最稳定形式。
如本文中使用的，与术语“活性药物成分”或“另外的API”结合的术语“显著降解”是指导致产生超过毒理学研究限定的阈值或超过未知杂质的允许阈值的水平的杂质的降解。参见，例如Guidance for Industry，Q3B(R2)Impurities in New Drug Products(Intemational Committee for Harmonization，由the U.S.Department of Health andHuman Services，Food and Drug Administration，Center for Drug Evaluation andResearch(CDER)，Center for Biologics Evaluation and Research出版，2006年7月)。如本文中使用的，与术语“赋形剂”结合的术语“显著降解”是指赋形剂分解至赋形剂将不再满足公认药典(例如，美国药典)的官方专著中说明的规格的程度。
如本文中使用的，术语“高熔融黏度”是指大于10,000Pa*s的熔融黏度。
如本文中使用的，术语“热不稳定性API”是指在其结晶熔点下降解的API或当为非结晶(无定形)形式时在低于结晶熔点的温度下降解的API。如本文中使用的，术语“热不稳定性聚合物”是指在约200℃或低于约200℃下降解的聚合物。
无论本公开内容的组合物是均质的、异质的或异质均匀的组合物、无定形组合物、或者其组合，TKC加工条件均可产生这样的组合物，其玻璃化转变温度高于热加工或使用MBP方法加工的药物与可药用赋形剂、助剂、另外的API、或其任意组合的相同组合的玻璃化转变温度，例如不管使用或不使用增塑剂。TKC加工条件还可产生具有单一玻璃化转变温度的组合物，其中热加工或使用MBP方法加工的相同的API与可药用赋形剂、助剂、另外的API、或其任意组合的相同组合具有两个或更多个玻璃化转变温度。在另一些实施方案中，本公开内容的药物组合物具有比热加工或使用MBP方法加工的相同组合的最低玻璃化转变温度高至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的单一玻璃化转变温度。或者，对于每种药物，使用热动力学加工制备的组合物可产生具有最少至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.9％的治疗效力的组合物。
如本文中使用的，与玻璃化转变温度结合的术语“显著更高”是指玻璃化转变温度比热加工或使用MBP方法加工的相同制剂的最低玻璃化转变温度高至少约20％的组合物。
如本文中使用的，术语“热动力学室”是指其中使用TKC方法来制备本公开内容的新组合物的封闭容器或室。
如本文中使用的，“热加工”或其变化形式意指通过熔体淬火、热熔挤出、熔体造粒、模压成型、片剂压制、胶囊填充、膜包衣或注射成型加工的组分。
如本文中使用的，“挤出”是向潮湿或熔融组合物施加压力直到其流过孔或限定的开口的公知方法。可挤出的长度根据待挤出材料的物理特征、挤出方法和挤出之后颗粒的操作方法而改变。可使用多种类型的挤出装置，例如螺杆挤出机、筛和篮式挤出机、辊式挤出机及柱塞式挤出机。此外，挤出可通过熔融挤出进行。本公开内容的组分可在包括或没有包括添加剂的情况下用连续的无溶剂挤出方法熔融和挤出。这样的方法是本领域技术人员公知的。
如本文中使用的，“喷雾冻凝”是通常用于改变材料结构以从液体获得自由流动粉末和提供丸粒剂的方法。喷雾冻凝是这样的方法：其中使目标物质熔融，分散或溶解在其他添加剂的热熔体中，并随后将其喷到其中温度低于制剂组分的熔点的空气室中，以提供冻凝的丸粒剂。这样的方法是本领域技术人员公知的。
如本文中使用的，“溶剂脱水”或“喷雾干燥技术”通常用于通过用热气体快速干燥来从液体或浆料产生干燥粉末。这是干燥许多热敏材料(例如食品和药物)的一种优选方法。基于水或有机溶剂的制剂可通过使用惰性工艺气体(例如氮气、氩气等)来喷雾干燥。这样的方法是本领域技术人员公知的。
在某些实施方案中，本公开内容的药物制剂可通过挤出、熔融挤出、溶剂蒸发、喷雾冻凝、喷雾干燥或任何其他常规技术的技术加工，以由溶液、乳液混悬液、或者固体与液体或液体与液体的其他混合物提供固体组合物。
如本文中使用的，“生物利用度”是这样的术语，其意指药物在施用于机体之后变得可供靶组织利用的程度。差的生物利用度是药物组合物(特别是包含非高度可溶性药物的那些)的开发中遇到的重要问题。在某些实施方案例如蛋白质制剂中，蛋白质可以是水溶性的、差溶性的、非高度可溶性的或不可溶的。技术人员将认识到可使用多种方法来提高蛋白质的溶解度，例如，使用不同的溶剂、赋形剂、载体，融合蛋白的形成，氨基酸序列的靶向操作，糖基化，脂化，降解，与一种或更多种盐组合，以及多种盐的添加。
如本文中使用的，短语“可药用的”是指通常在向人施用时不产生变应性或类似不良反应的分子实体、组合物、材料、赋形剂、载体等。
如本文中使用的，“差溶性”是指其溶解度使得待施用的剂量可溶解在250ml pH为1至7.5的水性介质中的药物，具有慢溶出速率的药物，和具有低的平衡溶解度的药物，例如导致递送的治疗性药物的药理学作用的生物利用度降低。
如本文中使用的，“衍生物”是指仍保留原始药物的期望作用或特性的经化学修饰的抑制物或刺激物。这样的衍生物可通过在母体分子上添加、除去或替换一个或更多个化学部分获得。这样的部分可包括但不限于元素(例如氢或卤素)或分子基团(例如甲基)。这样的衍生物可通过本领域技术人员已知的任何方法制备。这样的衍生物的特性可通过本领域技术人员已知的任何方式测定其期望的特性。如本文中使用的，“类似物”包括结构等同物或模拟物。
溶液中使用的溶液剂可以是水性的(例如水)、一种或更多种有机溶剂、或其组合。使用时，有机溶剂可以是水混溶性的或非水混溶性的。合适的有机溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮、叔丁醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、二乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、甲苯、己烷、庚烷、戊烷、及其组合。
“立即释放(immediate release)”意指一旦释放开始，API经过数秒至不超过约30分钟的时间释放到环境中，并且释放在施用之后不超过约2分钟内开始。立即释放并不表现出药物释放的显著延迟。
“迅速释放(rapid release)”意指一旦释放开始，API经过1至59分钟或者0.1分钟至三小时的时间释放到环境中，并且释放可在施用之后数分钟内开始，或者在施用之后延迟时间(滞后时间(lag time))结束之后开始释放。
如本文中使用的，术语“延长释放(extended release)”特征采用了药物科学领域广泛承认的定义。延长释放剂型将以基本上恒定的速率经过延长的时间段释放API，或者基本上恒定量的API将经过延长的时间段渐进地释放。与常规剂型(例如，溶液剂或迅速释放的常规固体剂型)中存在的API相比，延长释放片剂一般实现给药频率降低至少2倍。
“控制释放(controlled release)”意指API经过约8小时至约12小时、16小时、18小时、20小时、1天或超过1天的时间释放到环境中。“持续释放(sustained release)”意指活性剂延长释放以使施用装置的对象的血液或靶组织中的药物水平维持恒定。
关于药物释放的术语“控制释放”包括术语“延长释放”、“长时间释放(prolongedrelease)”、“持续释放”或“缓慢释放(slow release)”，如这些术语在药物科学中使用的。控制释放可在施用之后数分钟内开始，或者在施用之后延迟时间(滞后时间)结束后开始。
“缓慢释放剂型”是提供缓慢的API释放速率，以使得API缓慢并且大致连续地释放例如经过3小时、6小时、12小时、18小时、1天、2天或更多天、1周、或2周或更多周的时间的剂型。
本文中使用的术语“混合释放”是指包含一种或更多种活性药物成分的两个或更多个释放谱的药剂。例如，混合释放可包括立即释放部分和延长释放部分，其各自可以是相同的API或各自可以是不同的API。
“定时释放(timed release)剂型”是在如从开始暴露于使用环境的时刻测量的预定时间段之后开始释放API的剂型。
“靶向释放(targeted release)剂型”一般是指经口剂型，其被设计为将API递送到对象胃肠道的特定部分。一种示例性靶向剂型是肠剂型，其将药物递送到中至下肠道但是不进入对象的胃或口中。另一些靶向剂型可递送到胃肠道的其他部分，例如胃、空肠、回肠、十二指肠、盲肠、大肠、小肠、结肠或直肠。
“延迟释放(delayed release)”意指API的初始释放发生在约延迟(或滞后)时间结束之后。例如，如果来自延长释放组合物的API释放延迟两小时，则API的释放在组合物或剂型向对象施用之后约2小时开始。一般来说，延迟释放与立即释放相反，在立即释放中API的释放在施用之后不超过数分钟之后开始。因此，来自特定组合物的API释放谱可以是延迟-延长释放或延迟-迅速释放。“延迟-延长”释放谱是其中API的延长释放在初始延迟时间结束之后开始的释放谱。“延迟-迅速”释放谱是其中API的迅速释放在初始延迟时间结束之后开始的释放谱。
“脉冲释放(pulsatile release)剂型”是提供高API浓度的脉冲，并散布有低浓度谷(trough)的剂型。包含两个峰的脉冲谱可描述为“双峰(bimodal)”。超过两个峰的脉冲谱可描述为多峰(multi-modal)。
“拟一级(pseudo-first order)释放谱”是近似于一级释放谱的谱。一级释放谱表征剂型的这样的释放谱，其每单位时间释放恒定百分比的初始API载量(charge)。
“拟零级释放谱”是近似于零级释放谱的谱。零级释放谱表征剂型的这样的释放谱，其每单位时间释放恒定量的API。
II.加工方法
A.热动力学复配
在某些实施方案中，本公开内容的药物制剂在美国专利号8,486,423中公开的热动力学室中加工，其通过引用并入本文。本公开内容涉及在热动力混合器中共混某些热敏或热不稳定组分的方法，其通过在单一旋转连续运行期间在包含热不稳定组分的批上使用多级速度进行以使任何显著热降解最小化，从而使得所得药物组合物具有提高的生物利用度和稳定性。
在TKC室中，在加工期间使室内的平均温度升高至预定的最终温度，以实现将API与一种或更多种可药用赋形剂、助剂、另外的API、或其组合热动力学复配成复合材料。在热动力学复配期间加工和暴露于升高的温度的时长通常低于API、赋形剂、助剂、另外的API或所有这些的热敏感阈值。在单一旋转连续的TKC运行期间可使用多级速度以实现将API与一种或更多种可药用赋形剂、助剂和另外的API、或其组合最优热动力学混合成复合材料，并具有最低热降解。选择预定的最终温度和速度以降低在加工期间API、赋形剂、助剂、另外的API和/或加工助剂降解或其功能性受损的可能性。通常，将选择预定的最终温度、压力、加工时间和其他环境条件(例如，pH、湿度、缓冲液、离子强度、O2)以基本上消除API、赋形剂、助剂、另外的API和/或加工助剂的降解。
一个实施方案是用于在高速混合器的混合室中连续共混和熔融自加热混合物的方法，其中在实现第一期望工艺参数之后在加工中间将第一速度改变为第二速度。另一个实施方案是使用侵入主加工体积中的轴延伸部或突出部的面部部分的形状、宽度和角度的变化以控制递送到延伸部或突出部的旋转轴能量转换成撞击延伸部或突出部的部分的颗粒内的加热能量。另一些实施方案包括：
通过在低温下加工非常短暂的持续时间来产生具有或不具有另外的API的活性药物成分的固体分散体；
通过在低温下加工非常短暂的持续时间来产生在热不稳定性聚合物和赋形剂中的具有或不具有另外的API的活性药物成分的固体分散体；
使具有或不具有另外的API的活性药物成分在分散于聚合物的、非聚合物的或组合的赋形剂载体系统中的同时呈无定形；
使具有或不具有另外的API的活性药物成分在分散于聚合物的、非聚合物的或组合的赋形剂载体系统和助剂中的同时呈无定形；
对结晶活性药物成分进行干式研磨以减小块体材料的颗粒尺寸；
用可药用溶剂对结晶活性药物成分进行湿式研磨以减小块体材料的颗粒尺寸；
用与结晶活性药物成分具有有限混溶性的一种或更多种熔融药用赋形剂对结晶活性药物成分进行熔融研磨以减小块体材料的颗粒尺寸；
在聚合物或非聚合物赋形剂的存在下研磨结晶活性药物成分以产生有序的混合物，其中细活性药物成分颗粒黏附到赋形剂颗粒的表面和/或赋形剂颗粒黏附到细活性药物成分颗粒的表面；
产生活性药物成分和一种或更多种先前被认为是不混溶的其他药用材料的单相混溶性复合材料用于第二加工步骤，例如熔融挤出、膜包衣、压片和造粒；
预塑化聚合物材料，以随后用于膜包衣或熔融挤出操作；
使结晶或半结晶药用聚合物呈无定形，其可用作活性药物成分的载体，其中无定形特征改善活性药物成分-聚合物复合材料的溶出速率、活性药物成分-聚合物复合材料的稳定性，和/或活性药物成分和聚合物的混溶性；
在不改变工程化颗粒的特性下将工程化颗粒解聚并分散在聚合物载体中；
将粉末形式的具有或不具有另外的API的活性药物成分与一种或更多种药用赋形剂简单共混；
在不使用加工助剂的情况下产生包含以下的复合材料：具有或不具有另外的API的活性药物成分，和一种或更多种热不稳定性聚合物；和
将具有或不具有另外的API的活性药物成分与着色剂或乳浊剂(opacifyingagent)均匀分散在聚合物载体或赋形剂共混物内。
B.其他方法
另外，本公开内容的组合物可使用本领域技术人员已知的任何技术(包括熔合(fusion)或基于溶剂的技术)加工以产生固体制剂。这些技术的具体实例包括挤出、熔融挤出、热熔挤出、喷雾冻凝、喷雾干燥、热旋转混合、超声压制和静电纺丝。
III.药物制剂
A.活性药物成分
本发明公开的方法可适用于广泛多种活性药物成分中的任一种。然而，特别地设想某些方法使用差溶性的API。
合适的API包括地拉罗司、依曲韦林、吲哚美辛(indomethacin)、泊沙康唑和利托那韦。
依曲韦林是中性API并且可用作其他中性API的模型。
地拉罗司和吲哚美辛是弱酸性API并且可用作其他弱酸性API的模型。
泊沙康唑、伊曲康唑和利托那韦是弱碱性API并且可用作其他弱碱性API的模型。
B.递送
多种施用途径可用于将活性药物成分递送至有需要的患者。选择的具体途径将取决于所选择的具体药物、患者的体重和年龄以及治疗效果所需的剂量。药物组合物可方便地以单位剂型存在。适于根据本公开内容使用的活性药物成分及其可药用盐、衍生物、类似物、前药和其溶剂合物可单独施用，但通常将以与根据预期的施用途径和标准制药实践选择的合适药用赋形剂、助剂、稀释剂或载体混合施用，并且在某些情况下可与一种或更多种另外的API(优选在同一单位剂型中)一起施用。
活性药物成分可用于多种应用形式，包括作为片剂、胶囊剂或混悬剂经口递送；经肺和经鼻递送；作为乳剂、软膏剂或霜剂表面递送；经皮递送；以及作为混悬剂、微乳剂或储库(depot)肠胃外递送。如本文使用的，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内或输注施用途径。
C.润滑剂
设想在本公开内容范围内应用的润滑剂是结晶的、水溶性差至不溶性的且非聚合物的。尽管以结晶形式开始，但润滑剂在热动力学加工期间变成无定形的。所得无定形润滑剂更加溶于水并且能够与溶液中药物相互作用并提供溶解度/生物利用度益处。
关于润滑剂，尽管硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠是制药工业中最常用的润滑剂，但也使用其他润滑剂。例如，脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸的金属盐，以及无机材料和聚合物可充当这种作用。
润滑剂通常按其水溶性分类，即水溶性或水不溶性的。润滑剂类型的选择将取决于施用类型、片剂结构、期望的溶出和药效学特性以及成本。一些水不溶性润滑剂包括硬脂酸盐/酯(硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠)、滑石、植物油(Sterotex)、蜡、Stearowet、山嵛酸甘油酯(
Figure BDA0002559863140000211
888)和液体石蜡。一些水溶性润滑剂包括硼酸、苯甲酸钠、油酸钠、乙酸钠和月桂基硫酸镁。
抗黏剂是润滑剂的一个亚类，其抵抗一些药物对片剂形成中使用的金属的强黏附性，并且可防止黏着。这样的物质包括滑石、玉米淀粉、胶体二氧化硅、DL-亮氨酸、月桂基硫酸钠和上述硬脂酸盐/酯分子。助流剂，其为包括上述润滑剂的另一物质亚类，用于改善材料的流动特性，包括滑石、淀粉和胶体二氧化硅(例如，syloid、热解二氧化硅、水合硅铝酸钠)。
合适的非聚合物润滑剂包括醇，例如肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇或脂肪醇；硬脂酸盐/酯，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸铝、二硬脂酸铝或三硬脂酸铝；羧酸，例如肉豆蔻酸、棕榈酸或硬脂酸；甘油基化合物，例如单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、或棕榈酸硬脂酸甘油酯；或者另外的物质，例如硬脂酰富马酸钠或抗坏血酸棕榈酸酯。非聚合物润滑剂在用作润滑剂时，可以以2％w/w或更少或者1％w/w或更少的量存在，或者在用作溶解度增强剂时，可以以20％w/w或更少、10％w/w或更少、或者5％w/w或更少、2％w/w或更少、或者1％w/w或更少的量存在。
D.其他赋形剂
可用于本发明公开的组合物和复合材料，同时自身潜在地具有一些活性的赋形剂和助剂(例如，抗氧化剂)对于本申请通常定义为增强活性药物成分的效率和/或效力的化合物。在给定的解决方案中也可具有多于一种API，以使得所形成的颗粒包含多于一种API。
可使用本领域技术人员已知的任何可药用赋形剂来产生本文中公开的复合材料和组合物。用于本公开内容的赋形剂的一些实例包括但不限于，例如可药用聚合物、热不稳定性聚合物赋形剂或非聚合物赋形剂。赋形剂的另一些非限制性实例包括乳糖、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸、水、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、干燥淀粉、藻酸钠、粉状琼脂、羧甲基纤维素钙(calcium carmelose)、淀粉和乳糖的混合物、蔗糖、黄油、氢化油、季铵碱与月桂基硫酸钠的混合物、甘油和淀粉、乳糖、膨润土、胶体硅酸、滑石、硬脂酸盐/酯、和聚乙二醇、山梨聚糖酯、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、泊洛沙姆(聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物)、蔗糖酯、月桂基硫酸钠、油酸、月桂酸、维生素E TPGS、聚氧乙烯化乙二醇化甘油酯(polyoxyethylated glycolysed glyceride)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(dipalmitoylphosphadityl choline)、乙醇酸和盐、脱氧胆酸和盐、夫西地酸(fusidate)钠、环糊精、聚乙二醇、聚乙二醇化甘油酯、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、磷脂酰胆碱衍生物、纤维素衍生物，选自聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)的生物相容性聚合物，及其共混物、组合和共聚物。
如指出的，赋形剂和助剂可用于增强API的效力和效率。可包含的化合物的另外的非限制性实例是黏合剂、载体、冷冻保护剂、冻干保护剂、表面活性剂、填充剂、稳定剂、聚合物、蛋白酶抑制剂、抗氧化剂、生物利用度增强剂和吸收增强剂。可选择赋形剂以通过改善流动性或生物利用度来改变活性成分的预期功能，或者控制或延迟API的释放。具体的非限制性实例包括蔗糖、海藻糖、Span 80、Span 20、Tween 80、Brij 35、Brij98、Pluronic、蔗糖酯7、蔗糖酯11、蔗糖酯15、月桂基硫酸钠(SLS；十二烷基硫酸钠，SDS)、二辛基磺基琥珀酸钠(DSS、DOSS、二辛基多库酯钠)、油酸、月桂醇聚醚-9、月桂醇聚醚-8、月桂酸、维生素E TPGS、
Figure BDA0002559863140000231
EL、
Figure BDA0002559863140000232
RH、
Figure BDA0002559863140000233
50/13、
Figure BDA0002559863140000234
53/10、
Figure BDA0002559863140000235
44/14、
Figure BDA0002559863140000236
HS、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、乙醇酸和盐、脱氧胆酸和盐、夫西地酸钠、环糊精、聚乙二醇、
Figure BDA0002559863140000237
聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和泰洛沙泊。使用本公开内容的方法，可改变活性成分的形态，从而得到高度多孔的微粒和纳米颗粒。
可用于本发明公开的组合物和复合材料的示例性聚合物载体或热黏合剂包括但不限于：聚环氧乙烷；聚环氧丙烷；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯；丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯；聚己内酯；聚乙烯-共-聚丙烯；烷基纤维素，例如甲基纤维素；羟基烷基纤维素，例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素；羟基烷基烷基纤维素，例如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；淀粉、果胶；多糖，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、瓜尔豆胶和黄原胶。黏合剂的一个实施方案是聚(环氧乙烷)(PEO)，其可从例如以下公司商购：Dow Chemical Company，所述公司以POLY
Figure BDA0002559863140000238
销售PEO，其示例性级别可包括平均分子量为约200,000、1,000,000和2,000,000的WSR N80。
可需要或可不需要增塑剂的合适聚合物载体或热黏合剂包括例如
Figure BDA0002559863140000239
RSPO、
Figure BDA00025598631400002310
S100、
Figure BDA00025598631400002311
SR(聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物)、
Figure BDA00025598631400002312
(乙基纤维素)、HPC(羟丙基纤维素)、乙酸丁酸纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)(PVP)、聚(乙二醇)(PEG)、聚(环氧乙烷)(PEO)、聚(乙烯醇)(PVA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(CMC)、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(GA-MMA)、C-5或60SH-50(Shin-Etsu Chemical Corp.)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、乙酸偏苯三酸纤维素(cellulose acetate trimelletate，CAT)、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯(PVAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物(MA-EA)、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶1)共聚物(MA-MMA)、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶2)共聚物、
Figure BDA0002559863140000241
L-30-D(MA-EA，1∶1)、
Figure BDA0002559863140000242
L100-55(MA-EA，1∶1)、
Figure BDA0002559863140000243
EPO(聚(甲基丙烯酸丁酯-共-甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙酯)-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2∶1)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、
Figure BDA0002559863140000244
(PVAP)、
Figure BDA0002559863140000245
(CAP)和
Figure BDA0002559863140000246
(HPMCAS)、
Figure BDA0002559863140000247
(聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，BASF)、
Figure BDA0002559863140000248
K 30(聚乙烯吡咯烷酮，PVP)、
Figure BDA0002559863140000249
(聚乙烯吡咯烷酮，PVP)、聚己内酯、淀粉、果胶；多糖，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、瓜尔豆胶和黄原胶。
稳定化且非增溶的载体还可包含多种功能性赋形剂，例如：亲水性聚合物、抗氧化剂、超级崩解剂、表面活性剂(包括两亲性分子)、润湿剂、稳定剂、延缓剂(retardant)、类似功能性赋形剂、或其组合；以及增塑剂，包括柠檬酸酯、聚乙二醇、PG、三乙酸甘油酯(triacetin)、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油；以及本领域普通技术人员已知的其他赋形剂。挤出材料还可包含：酸化剂、吸附剂、碱化剂、缓冲剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、稀释剂、遮光剂(opaquant)、络合剂、香料、防腐剂、或其组合。
可包含在本文中公开的复合材料或组合物中的可以是初级或次级聚合物载体的示例性亲水性聚合物包括聚(乙烯醇)(PVA)、聚乙二醇-聚丙二醇(例如，
Figure BDA00025598631400002410
)、卡波姆、聚卡波菲(polycarbophil)或壳聚糖。用于本公开内容的亲水性聚合物还可包括以下中的一种或更多种：羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、天然胶(例如瓜尔豆胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶或黄原胶)和聚维酮。亲水性聚合物还包括：聚环氧乙烷、羧甲基纤维素钠、羟乙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧聚乙烯(carboxypolymethylene)、聚乙二醇、藻酸、明胶、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚膦嗪、聚
Figure BDA00025598631400002411
唑烷(polyoxazolidine)、聚(羟烷基羧酸)、角叉菜胶藻酸盐(carrageenate alginate)、卡波姆、藻酸铵、藻酸钠、或其混合物。
具有提高的溶解度的组合物可包含活性药物成分与提高活性药物成分溶解度的添加剂的混合物。这样的添加剂的实例包括但不限于表面活性剂、聚合物载体、药用载体、热黏合剂或其他赋形剂。一个具体实例可以是以下的混合物：活性药物成分与表面活性剂、活性药物成分与聚合物、或者活性药物成分与表面活性剂和聚合物载体的组合。另一个实例是其中活性药物成分是其衍生物或类似物的组合物。
此前已列出了可用于所公开的组合物以提高溶解度的表面活性剂。这样的表面活性剂的一些具体实例包括但不限于十二烷基硫酸钠、二辛基多库酯钠、Tween 80、Span 20、
Figure BDA0002559863140000251
EL或维生素E TPGS。此前已列出了可用于所公开的组合物以提高溶解度的聚合物载体。这样的聚合物载体的一些具体实例包括但不限于
Figure BDA0002559863140000252
L100-55、
Figure BDA0002559863140000253
EPO、
Figure BDA0002559863140000254
VA 64、
Figure BDA0002559863140000255
K 30、
Figure BDA0002559863140000256
Figure BDA0002559863140000257
和
Figure BDA0002559863140000258
因此，本公开内容的组合物可以是本文中列出的一种或更多种API，零种、一种或更多种表面活性剂或者零种、一种或更多种聚合物的任意组合。
溶解度可由峰值溶解度来表示，其是在指定介质中进行的溶解度实验期间目标物质随时间达到的最高浓度。提高的溶解度可表示为在相同条件下与参考标准品药剂的峰值溶解度相比的本公开内容的药物组合物中药剂的峰值溶解度的比。优选地，可使用pH在以下范围内的水性缓冲液来测定峰值溶解度：约pH 4至pH 8、约pH 5至pH 8、约pH 6至pH 7、约pH 6至pH 8、或约pH 7至pH 8，例如如pH 4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.2、6.4、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.4、7.6、7.8或8.0。该峰值溶解度比可以为约2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、10∶1、12∶1、15∶1、20∶1、25∶1、30∶1、35∶1、40∶1、45∶1、50∶1、55∶1或更高。
增强生物利用度的活性药物成分的组合物可包含活性药物成分和增强活性药物成分的生物利用度的一种或更多种可药用助剂的混合物。这样的助剂的实例包括但不限于酶抑制剂。一些具体实例是此类酶抑制剂，包括但不限于抑制细胞色素P-450酶的抑制剂和抑制单胺氧化酶的抑制剂。生物利用度可通过在体内测试期间测定的活性药物成分的Cmax来指示，其中Cmax是活性药物成分随监测时间达到的最高血液浓度水平。提高的生物利用度可表示为在相同条件下与参考标准品活性药物成分的Cmax相比的本公开内容的药物组合物中活性药物成分的Cmax的比。反映提高的生物利用度的该Cmax比可以为约5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、10：1、12∶1、15∶1、20∶1、25∶1、30∶1、35∶1、40∶1、45∶1、50∶1、55∶1、60∶1、65∶1、70∶1、75∶1、80∶1、85∶1、90∶1、95∶1、98∶1、99∶1、100∶1或更高。
实施例
应理解，本文描述的特定实施方案是作为举例说明示出，而不作为本公开内容的限制。本公开内容的主要特征可用在多个实施方案中，而不脱离本公开内容的范围。本文中公开和要求保护的所有组合物和/或方法可根据本公开内容制备和执行，而无需过度的实验。尽管已根据一些优选实施方案描述了本公开内容的组合物和方法，但是对于本领域技术人员而言明显的是，可对本文中描述的组合物和/或方法以及本文描述方法的步骤或步骤顺序进行改变，而不脱离本公开内容的概念、精神和范围。对于本领域技术人员明显的是所有这些类似的替代方案和修改方案被认为在由所附权利要求书限定的本公开内容的精神、范围和概念内。
实施例1
在通过热动力学混合进行加工时，如上限定的润滑剂可作为加工助剂添加到加工方法中以提高产率。例如，制备包含维罗非尼(活性药物成分)、药用聚合物(乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素)和具有/不具有0.5％润滑剂(硬脂酰富马酸钠)的无定形组合物。在体外溶出测试中，包含硬脂酰富马酸钠的组合物的溶解度性能显著提高。
在另一个实施例中，制备包含地拉罗司(活性药物成分)、药用聚合物(甲基丙烯酸和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物)和具有/不具有0.4％润滑剂(硬脂酸镁)的无定形组合物。将这些无定形组合物配制成最终片剂(参见表1)并且比较地评价在体内狗模型中的药代动力学性能。从该研究可确定，相对于在无定形分散体中不包含硬脂酸镁的相同组合物，在无定形分散体内包含硬脂酸镁的组合物的生物利用度显著提高(参见表2和图1)。
表1-制剂信息*
Figure BDA0002559863140000271
*-所有片剂均制备成具有360mg地拉罗司(活性药物成分)的900mg总重量；无定形中间体通过热动力学混合制备
表2-来自狗研究的PK数据
PK参数 批次25 批次52 批次28 批次53
AUC(ng*小时/ml) 262,333±61,028 394,815±101,967 283,375±39,668 409,369±133,071
Cmax(ng/ml) 48,550±17,337 75,750±25,364 59,775±5,480 88,300±32,129
Tmax(小时) 1.75±0.29 2.13±0.63 2.00±0.82 1.50±0.41
实施例2
在另一个实施例中，对伊曲康唑(活性药物成分)、不同等级的羟丙甲纤维素(药用聚合物)和硬脂酸镁(润滑剂)的组合物进行热动力学复配。这些组合物总结在表3中。批17-1使用羟丙甲纤维素2910，5cps作为聚合物载体。批17-2使用羟丙甲纤维素2910E5作为聚合物载体并且包含添加2％硬脂酸镁(MgSt)作为润滑剂。批17-3使用羟丙甲纤维素2910 E15(HPMC E15)作为聚合物载体。批17-4使用羟丙甲纤维素2910 E15作为聚合物载体并且包含添加2％硬脂酸镁(MgSt)作为润滑剂。批17-5使用羟丙甲纤维素2910 E50(HPMC E50)作为聚合物载体。批17-6使用羟丙甲纤维素2910 E50作为聚合物载体并且包含添加2％硬脂酸镁(MgSt)作为润滑剂。
图2中提供了用于批17-1至17-6的热动力学复配的加工参数和温度相对于时间的曲线。该图显示目标无定形分散体是通过在低于伊曲康唑熔点的峰值温度下和在升高温度下少于20秒的时间下进行热动力学复配来实现的。低温和短暂的加工持续时间二者对于在不降解药物和/或聚合物下产生无定形分散体是关键的。
通过x射线粉末衍射(XRPD)分析批17-1至17-6的结晶含量。分析结果提供在图3中。这些结果表明，在一系列药用聚合物等级之间，活性药物成分、药用聚合物和润滑剂的这些组合物通过所述方法变成无定形的。
表3-可变羟丙甲纤维素组合物的制剂表格*
批号 伊曲康唑 HPMC E5 HPMC E15 HPMC E50 MgSt
ITZ.20170417-1 33.3％ 66.7％ -
ITZ.20140417-2 33.3％ 64.7％ 2.0％
ITZ.20140417-3 33.3％ 66.7％
ITZ.20140417-4 33.3％ 64.7％ 2.0％
ITZ.20140417-5 33.3％ 66.7％
ITZ.20140417-6 33.3％ 64.7％ 2.0％
*-所有批均包含33.3％伊曲康唑作为活性药物成分。批1和2使用羟丙甲纤维素2910E5作为聚合物载体。批3和4使用羟丙甲纤维素2910E15作为聚合物载体。批5和6使用羟丙甲纤维素2910E50作为聚合物载体。批2、4和6包含2％硬脂酸镁作为润滑剂。
实施例3
在另一个实施例中，对伊曲康唑(活性药物成分)、羟丙甲纤维素2910E15(药用聚合物)和不同润滑剂的组合物进行热动力学复配。这些组合物总结在表4中。批28-1包含添加2％硬脂酰富马酸钠(SSF)作为润滑剂。批28-2包含添加2％单硬脂酸甘油酯(GMS)作为润滑剂。批28-3包含添加2％硬脂酸(SA)作为润滑剂。批28-4包含添加2％肉豆蔻酸(MA)作为润滑剂。
图4中提供了用于批28-1至28-4的热动力学复配的加工参数和温度相对于时间的曲线。该图显示目标无定形分散体是通过在低于伊曲康唑熔点的峰值温度下和在升高温度下少于10秒的时间下进行热动力学复配来实现的。低温和短暂的加工持续时间二者对于在不降解药物和/或聚合物下产生无定形分散体是关键的。
通过x射线粉末衍射(XRPD)分析批28-1至28-4的结晶含量。分析结果提供在图5中。这些结果表明，在所选择的一系列润滑剂之间，活性药物成分、药用聚合物和润滑剂的这些组合物通过所述方法变成无定形的。
表4-可变润滑剂组合物的制剂表格*
批号 伊曲康唑 HPMC E15 SSF GMS SA MA
ITZ.20170428-1 33.3％ 64.7％ 2.0％
ITZ.20140428-2 33.3％ 64.7％ 2.0％
ITZ.20140428-3 33.3％ 64.7％ 2.0％
ITZ.20140428-4 33.3％ 64.7％ 2.0％
*-所有批均包含33.3％伊曲康唑作为活性药物成分并且包含64.7％羟丙甲纤维素2910E15作为药用聚合物。批1包含2％硬脂酰富马酸钠作为润滑剂。批2包含2％单硬脂酸甘油酯作为润滑剂。批3包含2％硬脂酸作为润滑剂。批4包含2％肉豆蔻酸作为润滑剂。
实施例4
在另一个实施例中，在以下制剂中对依曲韦林(ETV)进行热动力学复配：i)制剂30025-ETV：HPMC E5：TPGS以20：75：5的w/w比；ii)制剂30026-ETV：HPMC E5：TPGS：SSF以20：74：5：1的w/w比形成ASD。除一种缺少SSF之外，制剂是相同的。
对于这两种制剂，以2500rpm的速度操作KinetiSol 245B复配机(Compounder)，其中批量大小为90g并且喷射温度为170℃。
将熔化的排出物(discharge)在气动冷压机中淬火，使得形成固体无定形片。使用在锤前进方向上以9,000rpm操作并配备有250μm筛网的FitzMill L1A锤磨机，将固体无定形片研磨以形成细粉末。这两种制剂的经研磨粉末均被确定为无定形的，直到XRPD的极限。
然后在单工位自动压片机(single-station automated tablet press)中使用尺寸小于125μm的粉末将两种ASD进一步加工成崩解片剂(disintegrating tablet)。包含制剂30025的片剂包含14.29％w/w ETV(25mg)、53.57％w/w羟丙甲纤维素2910(MethocelE5)、3.57％w/w维生素E、10.00％w/w甘露醇(Pearlitol 100SD)、10.00％w/w微晶纤维素(Avicel PH102)、7.07％w/w交联聚维酮(Kollidon CL)、0.50％w/w胶体二氧化硅(Aerosil200P)和1.00％w/w硬脂酸镁。包含制剂30026的片剂包含14.29％w/w ETV(25mg)、52.86％w/w羟丙甲纤维素2910(Methocel E5)、3.57％w/w维生素E、0.71％w/w SSF(Alubra)、10.00％w/w甘露醇(Pearlitol 100SD)、10.00％w/w微晶纤维素(Avicel PH102)、7.07％w/w交联聚维酮(Killidon CL)、0.50％w/w胶体二氧化硅(Aerosil 200P)和1.00％w/w硬脂酸镁。
通过非沉降溶出法(non-sink dissolution method)评价两种片剂制剂的相对溶出性能。使用桨速为70rpm的装置II和900mL pH 6.5的禁食状态模拟肠液(Fasted StateSimulated Intestinal Fluid，FaSSIF)(Biorelevant)。在111μg/ml浓度下测试100mg片剂并且在222μg/ml浓度下测试200mg片剂。通过在310nm处的在线(inline)UV/Vis吸收对数据进行分析，其中基线校正在250nm、380nm或400nm处。结果示于图6和图7中。相对于不含SSF的制剂30025，包含SSF的制剂30026显示出增强的溶出性能。特别地，制剂30026表现出比制剂30025更快的速率、更大的Cmax、更大的Cmin和AUC。考虑到这两种制剂中均存在5％TPGS表面活性剂，这些结果是令人惊讶的，但SSF能够进一步提供比传统TPGS表面活性剂增强的药物稳定性。
另外，在比格犬中研究了两种片剂制剂的比较药代动力学PK分析。每组对五只雄性比格犬进行给药。将动物禁食过夜，然后手动施用包含25mg ETV的单片剂。每次给药之后，通过经口管饲(oral gavage)向每只动物施用40ml无菌水。没有观察到临床相关异常。
通过静脉穿刺外周血管收集血液样品。在每个时间点收集体积为1.0ml的全血，并转移到包含肝素钠抗凝剂的管中。将样品立即保持在冰上，然后进行离心和血浆分离。在5±3℃下，将血液样品以2200×g离心10分钟。将所得血浆转移至以96孔板形式的单独聚丙烯管并立即置于干冰上直至在分析之前在标称-20℃下储存。
使用Watson药代动力学软件7.3.0.01(Thermo Fisher Scientific)通过标准非房室方法，根据血浆浓度-时间数据估计药代动力学参数。报告了适用于可用血浆数据和给药途径的药代动力学参数(Cmax、Tmmax、AUC0-∞、AUC最后、VZ、CL、T1/2、生物利用度)。结果示于图8和表5中。
表5-ETV的药代动力学参数
Figure BDA0002559863140000311
相对于不含SSF的制剂30025，包含1％SSF的制剂30026显示出优异的PK性能。具体地，在制剂30026中观察到Cmax提高32％且平均AUC0-12提高19.5％。
这些数据确定，当通过热动力学复配与制剂组分共加工以形成ASD时，SSF增强了ETVASD的溶出和药代动力学特性。
实施例5
在另一个实施例中，在以下制剂中用利托那韦(RTV)进行熔体淬火：i)RTV∶PEG8000以30∶70的w/w比；ii)RTV∶PEG 8000∶SSF以30∶69∶1的w/w比形成ASD。除一种缺少SSF之外，制剂是相同的。
将PEG 8000在烧杯中在搅拌下加热直至其完全熔化。在搅拌下，向熔化的PEG8000缓慢添加RTV(和SSF，在包含其的制剂中)，然后将混合物加热并搅拌直至澄清。将熔化的分散体分配到冷冻过的盘中以冷却，并将冷却的物质使用IKA管磨机100研磨以形成粉末并通过250μm的筛网。
对于RTV，这两种制剂均被确定为无定形的，直到XRPD的检测极限。PEG 800在熔体淬火之后是结晶的，并且观察到与该组分相关的结晶峰。
通过将粉末放置在桨速为50rpm的装置II中来测试溶出。在测试开始时，在37℃下将333mg的粉末(100mg RTV)分散在750ml的0.1N HCl，pH 1.1介质的表面上。对每种制剂的三个样品进行分析。使用等度水/乙腈方法通过套管取样和HPLC对数据进行分析。在240nm处进行分析。结果示于图9中。
溶出研究表明，与不含SSF的制剂相比，包含SSF的制剂增强了溶出特性(更快的速度和更大的Cmax)。因此，SSF增强了溶出特性或RTV ASD，即使当通过熔体淬火进行加工时。
这些结果以及实施例4中对于热动力学复配ETV的结果表明，SSF增强了药物在ASD中的溶出，无论其是如何产生的。
实施例6
在另一个实施例中，使用地拉罗司(DFX)进行热动力学复配以形成无定形固体分散体。制备了许多不同的制剂。每种制剂包含50％w/w DFX。一种制剂还包含50％w/w共聚维酮(聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯基吡咯烷酮)共聚物)。其余制剂还包含49％共聚维酮和1％的以下非聚合物润滑剂之一：甘油二山嵛酸酯、SFF、抗坏血酸棕榈酸酯、硬脂酸、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇或硬脂酸镁。
所有制剂均用Kinetisol复配机KBC20进行加工。将熔化的排出物在金属板之间进行淬火，使得形成固体无定形片。使用IKA管磨机100将固体无定形片研磨以形成粉末并通过250μm筛网。经研磨的粉末各自被确定为无定形的，直到XRPD的检测极限。
通过在桨速为50rpm的装置II中进行溶出测试来评价每种制剂的溶出特性。对于每个样品，在测试开始时，在37℃下，将在羟丙甲纤维素胶囊中的150mg粉末(75mg DFX)用金属沉降篮(sinker)下降到750ml的50mM乙酸钠(pH 5)中。通过在295nm处的在线UV/Vis吸收对数据进行分析，其中基线校正在400nm处。结果示于图10至12中。
与包含仅DFX和共聚维酮的制剂相比，包含非聚合物润滑剂的所有制剂均显示出溶出改进(更快的速率和更大的Cmax)。
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根据本公开内容，可在无过多实验的情况下制备和实施本文中公开和要求保护的所有组合物和方法。尽管已经依据一些优选实施方案描述了本公开内容的组合物和方法，但是对于本领域技术人员将明显的是，可对本文中所述组合物和方法以及本文中所述方法的步骤或步骤顺序进行改变而不脱离本公开内容的概念、精神和范围。更具体地，将明显的是在化学和生理学上均相关的某些物质可替代本文中所述的物质，而获得相同或相似的结果。对于本领域技术人员明显的所有这些类似替代方案和修改方案被认为在由所附权利要求书限定的本公开内容的精神、范围和概念内。

Claims (76)

1.制备药物组合物的方法，其包括：
(a)提供活性药物成分和包括非聚合物润滑剂的一种或更多种可药用赋形剂，所述非聚合物润滑剂包含选自以下的物质：醇、硬脂酸盐/酯、羧酸、甘油基化合物、硬脂酰富马酸钠或抗坏血酸棕榈酸酯；
(b)使用热加工或溶剂蒸发对步骤(a)的材料进行加工，
其中对所述活性药物成分和所述包括非聚合物润滑剂的一种或更多种可药用赋形剂的加工形成无定形药物组合物。
2.权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含多于一种活性药物成分。
3.权利要求1所述的方法，其中所述多于一种可药用赋形剂包含表面活性剂。
4.权利要求1所述的方法，其中所述多于一种可药用赋形剂包含药用聚合物。
5.权利要求1所述的方法，其中所述多于一种可药用赋形剂包含一种或更多种表面活性剂和一种或更多种聚合物载体。
6.权利要求1所述的方法，其中所述多于一种可药用赋形剂包含选自以下的物质：聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物、乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯醇)、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1：1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1：1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1：2)共聚物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、卡波姆、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯、甘油聚乙二醇氧基硬脂酸酯-脂肪酸甘油聚二醇酯-聚乙二醇-甘油乙氧基化物、甘油-聚乙二醇蓖麻醇酸酯-聚乙二醇的脂肪酸酯-聚乙二醇-乙氧基化甘油、维生素E TPGS和山梨聚糖月桂酸酯。
7.权利要求4所述的方法，其中所述多于一种药用聚合物包含选自以下的物质：聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物、乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯醇)、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1：1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1：1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1：2)共聚物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、卡波姆、交聚维酮或交联羧甲基纤维素钠。
8.权利要求3所述的方法，其中所述表面活性剂包含选自以下的物质：十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯、甘油聚乙二醇氧基硬脂酸酯-脂肪酸甘油聚二醇酯-聚乙二醇-甘油乙氧基化物、甘油-聚乙二醇蓖麻醇酸酯-聚乙二醇的脂肪酸酯-聚乙二醇-乙氧基化甘油、维生素E TPGS和山梨聚糖月桂酸酯，并且所述药用聚合物包含选自以下的物质：聚(乙烯吡咯烷酮)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1：1)共聚物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚(甲基丙烯酸丁酯-共-甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙酯)-共-甲基丙烯酸甲酯)1：2：1和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
9.权利要求1所述的方法，其中所述活性药物成分不是维罗非尼。
10.权利要求1所述的方法，其中所述醇包括肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇或脂肪醇。
11.权利要求1所述的方法，其中所述硬脂酸盐/酯包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸铝、二硬脂酸铝或三硬脂酸铝。
12.权利要求1所述的方法，其中所述羧酸包括肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸。
13.权利要求1所述的方法，其中所述甘油基化合物包括单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯或棕榈酸硬脂酸甘油酯。
14.权利要求1所述的方法，其中所述非聚合物润滑剂以20％w/w或更少的量存在。
15.权利要求1所述的方法，其中所述非聚合物润滑剂以10％w/w或更少的量存在。
16.权利要求1所述的方法，其中所述非聚合物润滑剂以5％w/w或更少的量存在。
17.权利要求1所述的方法，其中所述非聚合物润滑剂以2％w/w或更少的量存在。
18.权利要求1所述的方法，其中所述非聚合物润滑剂以1％w/w或更少的量存在。
19.权利要求1所述的方法，其中所述多于一种可药用赋形剂包含加工助剂，例如增塑剂。
20.权利要求1所述的方法，其中步骤(b)在约250℃、约225℃、约200℃、约180℃、约150℃或约150℃至250℃的最高温度下进行。
21.权利要求1所述的方法，其中所述多于一种可药用赋形剂包含高熔融黏度的药用聚合物。
22.权利要求1所述的方法，其中所述多于一种可药用赋形剂包含热不稳定性药用聚合物。
23.权利要求1至22所述的方法，其中热加工包括熔体淬火、热熔挤出或热动力学加工。
24.权利要求1至22所述的方法，其中溶剂蒸发包括喷雾干燥或喷雾冻凝。
25.权利要求1至22所述的方法，其中溶剂蒸发中的所述溶剂包含选自以下的物质：水、乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮、叔丁醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、二乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、甲苯、己烷、庚烷、戊烷、及其组合。
26.权利要求1所述的方法，其中所述活性药物成分与药用赋形剂的比为约1∶4。
27.权利要求1所述的方法，其中所述活性药物成分与药用赋形剂的比为约3∶7。
28.权利要求1所述的方法，其中所述活性药物成分与药用赋形剂的比为约2∶3。
29.权利要求1所述的方法，其中所述活性药物成分与药用赋形剂的比为约1∶1。
30.权利要求1至29所述的方法，其中所述非聚合物润滑剂在与所述活性药物成分复配之前具有差水溶性或不溶于水和/或是结晶的。
31.药物组合物，其包含活性药物成分、一种或更多种可药用赋形剂和非聚合物润滑剂的无定形分散体，所述非聚合物润滑剂包含选自以下的物质：醇、硬脂酸盐/酯、羧酸、甘油基化合物、硬脂酰富马酸钠或抗坏血酸棕榈酸酯。
32.权利要求31所述的药物组合物，其中所述药物包含多于一种活性药物成分。
33.权利要求31所述的药物组合物，其中所述一种或更多种可药用赋形剂包含表面活性剂。
34.权利要求31所述的药物组合物，其中所述一种或更多种可药用赋形剂包含药用聚合物。
35.权利要求31所述的药物组合物，其中所述一种或更多种可药用赋形剂包含增塑剂。
36.权利要求31所述的药物组合物，其中所述可药用赋形剂包含选自以下的物质：聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物、乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯醇)、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1：1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1：1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1：2)共聚物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、卡波姆、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯、甘油聚乙二醇氧基硬脂酸酯-脂肪酸甘油聚二醇酯-聚乙二醇-甘油乙氧基化物、甘油-聚乙二醇蓖麻醇酸酯-聚乙二醇的脂肪酸酯-聚乙二醇-乙氧基化甘油、维生素E TPGS和山梨聚糖月桂酸酯。
37.权利要求34所述的药物组合物，其中所述药用聚合物包含选自以下的物质：聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物、乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯醇)、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1：1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1：1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1：2)共聚物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、卡波姆、交聚维酮或交联羧甲基纤维素钠。
38.权利要求33所述的药物组合物，其中所述表面活性剂包含选自以下的物质：十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯、甘油聚乙二醇氧基硬脂酸酯-脂肪酸甘油聚二醇酯-聚乙二醇-甘油乙氧基化物、甘油-聚乙二醇蓖麻醇酸酯-聚乙二醇的脂肪酸酯-聚乙二醇-乙氧基化甘油、维生素E TPGS和山梨聚糖月桂酸酯，并且所述药用聚合物包含选自以下的物质：聚(乙烯吡咯烷酮)、羟丙基纤维素、聚(乙烯醇)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠以及聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
39.权利要求31所述的药物组合物，其中所述醇包括肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇或脂肪醇。
40.权利要求31所述的药物组合物，其中所述硬脂酸盐/酯包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸铝、二硬脂酸铝或三硬脂酸铝。
41.权利要求31所述的药物组合物，其中所述羧酸包括肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸。
42.权利要求31所述的药物组合物，其中所述甘油基化合物包括单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯或棕榈酸硬脂酸甘油酯。
43.权利要求31所述的药物组合物，其中所述非聚合物润滑剂以20％w/w或更少的量存在。
44.权利要求31所述的药物组合物，其中所述非聚合物润滑剂以10％w/w或更少的量存在。
45.权利要求31所述的药物组合物，其中所述非聚合物润滑剂以5％w/w或更少的量存在。
46.权利要求31所述的药物组合物，其中所述非聚合物润滑剂以2％w/w或更少的量存在。
47.权利要求31所述的药物组合物，其中所述非聚合物润滑剂以1％w/w或更少的量存在。
48.权利要求31所述的药物组合物，其中所述药物组合物不包含加工助剂。
49.权利要求31所述的药物组合物，其中所述药物组合物不包含增塑剂。
50.权利要求31所述的药物组合物，其中所述活性药物成分与药用赋形剂的比为约1∶4。
51.权利要求31所述的药物组合物，其中所述活性药物成分与药用赋形剂的比为约3∶7。
52.权利要求31所述的药物组合物，其中所述活性药物成分与药用赋形剂的比为约2∶3。
53.权利要求31所述的药物组合物，其中所述活性药物成分与药用聚合物的比为约1∶1。
54.权利要求31所述的药物组合物，其中所述一种或更多种可药用赋形剂包含高熔融黏度的药用聚合物。
55.权利要求31所述的药物组合物，其中所述一种或更多种可药用赋形剂包含热不稳定性药用聚合物。
56.权利要求31所述的药物组合物，其被配制成经口剂型。
57.权利要求31所述的药物组合物，其中所述经口剂型是片剂、胶囊剂或小药囊。
58.权利要求31所述的药物组合物，其中所述活性药物成分不是维罗非尼。
59.权利要求31至58所述的药物组合物，其中所述非聚合物润滑剂在与所述活性药物成分复配之前具有差水溶性或不溶于水和/或是结晶的。
60.药物组合物，其通过包括以下步骤的方法产生：
(a)提供活性药物成分和包括非聚合物润滑剂的一种或更多种可药用赋形剂，所述非聚合物润滑剂包含选自以下的物质：醇、硬脂酸盐/酯、羧酸、甘油基化合物、硬脂酰富马酸钠或抗坏血酸棕榈酸酯；
(b)使用热加工或溶剂蒸发对步骤(a)的材料进行加工，
其中对所述活性药物成分和所述包括非聚合物润滑剂的一种或更多种可药用赋形剂的加工形成无定形药物组合物。
61.权利要求60所述的药物组合物，其中所述多于一种或更多种可药用赋形剂包含选自以下的物质：聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物、乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯醇)、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1：1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1：1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1：2)共聚物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯、甘油聚乙二醇氧基硬脂酸酯-脂肪酸甘油聚二醇酯-聚乙二醇-甘油乙氧基化物、甘油-聚乙二醇蓖麻醇酸酯-聚乙二醇的脂肪酸酯-聚乙二醇-乙氧基化甘油、维生素E TPGS和山梨聚糖月桂酸酯。
62.权利要求60所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含加工助剂，例如增塑剂。
63.权利要求60所述的药物制剂，其中所述活性药物成分不是维罗非尼。
64.权利要求60所述的药物制剂，其中所述醇包括肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇或脂肪醇。
65.权利要求60所述的方法，其中所述硬脂酸盐/酯包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸铝、二硬脂酸铝或三硬脂酸铝。
66.权利要求60所述的方法，其中所述羧酸包括肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸。
67.权利要求60所述的方法，其中所述甘油基化合物包括单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯或棕榈酸硬脂酸甘油酯。
68.权利要求60所述的方法，其中所述非聚合物润滑剂以20％w/w或更少的量存在。
69.权利要求60所述的方法，其中所述非聚合物润滑剂以10％w/w或更少的量存在。
70.权利要求60所述的方法，其中所述非聚合物润滑剂以5％w/w或更少的量存在。
71.权利要求60所述的方法，其中所述非聚合物润滑剂以2％w/w或更少的量存在。
72.权利要求60所述的方法，其中所述非聚合物润滑剂以1％w/w或更少的量存在。
73.权利要求60所述的方法，其中热加工包括熔体淬火、热熔挤出或热动力学加工。
74.权利要求60所述的方法，其中溶剂蒸发包括喷雾干燥或喷雾冻凝。
75.权利要求74所述的方法，其中所述溶剂蒸发中的溶剂包含选自以下的物质：水、乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮、叔丁醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、二乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、甲苯、己烷、庚烷、戊烷、及其组合。
76.权利要求60所述的药物制剂，其中所述非聚合物润滑剂在与所述活性药物成分复配之前具有差水溶性或不溶于水和/或是结晶的。
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