CN111494408B - 一种钙维生素d3片及其生产方法 - Google Patents
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-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract
本发明涉及钙维生素D3片技术领域，具体涉及一种钙维生素D3片及其生产方法，该生产方法包括如下步骤：(S1)、取碳酸钙、维生素D3微囊粉、山梨糖醇、粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂和包衣液，备用；(S2)、将碳酸钙和稀释剂混合均匀后，加入粘合剂制软材；(S3)、将软材制粒后干燥、整粒，得到干颗粒；(S4)、将干颗粒、维生素D3微囊粉、山梨糖醇和崩解剂混合后，加入润滑剂混合，得到总混合物料；(S5)、将总混合物料压片，得到素片；(S6)、取素片与包衣液混合进行包衣，得到钙维生素D3片。该生产方法避免了制粒过程因干燥导致维生素D3降解，提高了钙维生素D3片中维生素D3的保有率。
Description
技术领域
本发明涉及钙维生素D3片技术领域，具体涉及一种钙维生素D3片及其生产方法。
背景技术
钙是维持人体神经、肌肉、骨骼系统、细胞膜和毛细血管通透性正常功能所必需。维生素D能参与钙和磷的代谢，促进其吸收并对骨质形成有重要作用。
钙是人体必需的常量元素，也是人体中含量最多的无机元素，成年人身体中的钙含量约占体重的1.5％～2.0％，人体总钙含量达1200-1400g，其中99％存在于骨骼和牙齿中，组成人体支架，成为机体内钙的储存库；另外1％存在于软组织、细胞间隙和血液中，统称为混溶钙池，与骨钙保持着动态平衡。
维生素D3可促进钙吸收，促进小肠黏膜刷状缘对钙的吸收及肾小管重吸收磷，提高血钙、血磷浓度，协同甲状旁腺激素、降钙素，促进旧骨释放磷酸钙，维持及调节血浆钙、磷正常浓度，促使钙沉着于新骨形成部位，使枸橼酸盐在骨中沉积，促进骨钙化及成骨细胞功能和骨样组织成熟。
由于维生素D3稳定性极差，对光、热、氧均比较敏感，易降解，而现有的钙维生素D3片的生产对维生素D3的保有率低，需要加入更多的维生素D3以保证钙维生素D3片中维生素D3的含量达标，成本增大。
发明内容
为了克服现有技术中存在的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种钙维生素D3片的生产方法，先以碳酸钙、稀释剂和粘合剂制粒再以外加的方式混入维生素D3、山梨糖醇、崩解剂和润滑剂，避免了制粒过程因干燥导致维生素D3降解，提高了钙维生素D3片中维生素D3的保有率，从而减少维生素D3的原料用量，降低生产成本；该生产方法操作简单，控制方便，生产效率高，生产成本低，可用于大规模生产。
本发明的另一目的在于提供一种钙维生素D3片，避免了制粒过程因干燥导致维生素D3降解，且避免了钙维生素D3片的维生素D3含量随着时间的延长而逐渐降低。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种钙维生素D3片的生产方法，包括如下步骤：
(S1)、取碳酸钙、维生素D3微囊粉、山梨糖醇、粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂和包衣液，备用；
(S2)、将碳酸钙和稀释剂混合均匀后，加入粘合剂制软材；
(S3)、将软材制粒后干燥、整粒，得到干颗粒；
(S4)、将干颗粒、维生素D3微囊粉、山梨糖醇和崩解剂混合后，加入润滑剂混合，得到总混合物料；
(S5)、将总混合物料压片，得到素片；
(S6)、取素片与包衣液混合进行包衣，得到钙维生素D3片。
本发明的钙维生素D3片的生产方法，先以碳酸钙、稀释剂和粘合剂制粒再以外加的方式混入维生素D3微囊粉、山梨糖醇、崩解剂和润滑剂，避免了制粒过程因干燥导致维生素D3降解，提高了钙维生素D3片中维生素D3的保有率，从而减少维生素D3的原料用量，降低生产成本。其中，步骤(S2)采用高效湿法制粒机制软材，软材以握之成团、轻压即散即可；步骤(S3)采用摇摆制粒机制粒，采用热风循环干燥烘箱干燥，采用16-20目筛网进行整粒；步骤(S5)采用高速压片机压片，压片的压力为5-10KN。进一步的，所述步骤(S2)中，碳酸钙和稀释剂在100-200rpm转速下混合5-10min；所述步骤(S4)中，干颗粒、维生素D3、山梨糖醇和崩解剂在100-200rpm转速下混合5-10min，加入润滑剂在100-200rpm转速下混合5-10min。所述步骤(S6)中，包衣以起到防潮、避光、隔离空气的作用，延长钙维生素D3片的保质期，避免了钙维生素D3片的维生素D3含量随着时间的延长而逐渐降低。进一步的，所述步骤(S6)中，取素片与包衣液混合进行包衣后还包括：对包衣后的素片按数量依次进行内包装、外包装、检验和入库。
优选的，所述步骤(S1)的原料重量份用量如下：碳酸钙800-850份、维生素D3微囊粉2.0-2.8份、山梨糖醇200-250份、粘合剂280-320份、润滑剂8-12份、稀释剂60-70份、崩解剂50-70份和包衣液180-230份。
采用上述技术方案，在既定的碳酸钙和维生素D3微囊粉的前提下，采用特定用量的山梨糖醇、粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂和包衣液，保证了钙维生素D3片在生产过程中的流动性、可压性和包衣稳定性。该方法生产的钙维生素D3片在1.2±0.02g/片时，可保证其每片含钙300-350mg、维生素D34.5-6.5ug。维生素D3微囊粉为白色具有特殊气味的微胶囊球状微粒，维生素D3微囊粉具体为“把维生素D3分散在豆油中,采用微胶囊化技术将维生素D3均匀地包埋在淀粉中，通过流化床冷风干燥法生产而成的”流动性极好的微胶囊球状微粒，维生素D3(HPLC)的含量为≥100000IU/g维生素D3微囊粉。
优选的，所述粘合剂是由聚维酮K30和水按重量比8-10：290混合而成。
采用上述特定粘合剂配合稀释剂，其粘合效果适中，既可保证素片的硬度适中，防止素片出现松片的现象，又可避免粘合剂对模具粘结力大而出现粘壁现象，保证了原料的合理利用率。
优选的，所述润滑剂为二氧化硅和/或硬脂酸镁。
采用上述技术方案，降低压片过程中与模具间的摩擦力，同时避免出现粘冲现象。进一步的，所述润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁按重量比1：0.8-1.2混合而成，有利于润滑剂更有效地吸附于粉末的表面，充分发挥其润滑作用，同时促进钙维生素D3片在机体吸收前的崩解，避免崩解时限过长。
优选的，所述稀释剂为麦芽糊精、糊精和异麦芽酮糖醇中的至少两种组合。
采用上述特定稀释剂配合粘合剂，以适度提高其粘合效果，同时起到填充作用和矫味作用。更优选的，所述稀释剂为麦芽糊精、糊精和异麦芽酮糖醇按重量比5-8：1：1混合而成，抑制钙维生素D3褐变反应从而延长钙维生素D3片的保质期，避免了钙维生素D3片的维生素D3含量随着时间的延长而逐渐降低，同时掩盖了碳酸钙、聚维酮K30等的味道。
优选的，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠和/或玉米淀粉。
更优选的，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠和玉米淀粉按重量比3-5：1-2混合而成，不仅崩解作用好，还具有良好的流动性和可压性，可改善片剂的成形性，增加片剂的硬度，由于具有良好的润湿性和崩解作用，因此可加快药物的溶出。
优选的，所述包衣液由薄膜包衣预混剂和溶剂按重量比8：90-94混合而成。
采用上述技术方案，包衣在素片表面形成薄膜衣，以起到防潮、避光、隔离空气的作用，延长钙维生素D3片的保质期。其中，所述溶剂为纯化水，所述薄膜包衣预混剂为胃溶型药用薄膜包衣预混剂(苏州甫路生物科技有限公司)。
优选的，所述步骤(S1)中，碳酸钙、维生素D3微囊粉、山梨糖醇、润滑剂、稀释剂和崩解剂分别过筛处理。
更优选的，所述碳酸钙过100-120目筛、维生素D3微囊粉过80-100目筛、山梨糖醇过80-100目筛、润滑剂过80-100目筛、稀释剂过80-100目筛和崩解剂过100-120目筛。
采用上述技术方案，避免原料结团，影响压片稳定性，崩解剂过100-120目筛以筛除崩解剂中的小黑点和麸皮等杂质，避免片剂出现黑点。
优选的，所述步骤(S3)中，所述干燥的温度为50-70℃，所述干颗粒的含水量≤4wt％。
采用上述技术方案，避免了干颗粒的湿度过高导致压片过程出现粘冲现象而使钙维生素D3片表面出现麻点。
本发明的另一目的通过下述技术方案实现：一种钙维生素D3片，采用上述的钙维生素D3片的生产方法制备而成。
本发明的有益效果在于：本发明的钙维生素D3片的生产方法，先以碳酸钙、稀释剂和粘合剂制粒再以外加的方式混入维生素D3、山梨糖醇、崩解剂和润滑剂，避免了制粒过程因干燥导致维生素D3降解，提高了钙维生素D3片中维生素D3的保有率，从而减少维生素D3的原料用量，降低生产成本；该生产方法操作简单，控制方便，生产效率高，生产成本低，可用于大规模生产。
本发明的钙维生素D3片，避免了制粒过程因干燥导致维生素D3降解，且避免了钙维生素D3片的维生素D3含量随着时间的延长而逐渐降低。
附图说明
图1是本发明的生产流程图。
具体实施方式
为了便于本领域技术人员的理解，下面结合实施例及附图对本发明作进一步的说明，实施方式提及的内容并非对本发明的限定。
实施例1
如图1所示，一种钙维生素D3片的生产方法，包括如下步骤：
(S1)、取碳酸钙、维生素D3微囊粉、山梨糖醇、粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂和包衣液，备用；
(S2)、将碳酸钙和稀释剂在150rpm转速下混合8min后，加入粘合剂在高效湿法制粒机中制软材；
(S3)、将软材制粒后干燥、采用18目筛网进行整粒，得到干颗粒；
(S4)、将干颗粒、维生素D3微囊粉、山梨糖醇和崩解剂在150rpm转速下混合8min后，加入润滑剂在150rpm转速下混合8min，得到总混合物料；
(S5)、将总混合物料在8KN压力下压片，得到素片；
(S6)、取素片与包衣液混合进行包衣，得到钙维生素D3片。
所述步骤(S1)的原料重量份用量如下：碳酸钙820份、维生素D3微囊粉2.5份、山梨糖醇220份、粘合剂300份、润滑剂10份、稀释剂65份、崩解剂60份和包衣液200份。
所述粘合剂是由聚维酮K30和纯化水按重量比9：290混合而成。
所述润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁按重量比1：1混合而成。
所述稀释剂为麦芽糊精、糊精和异麦芽酮糖醇按重量比7：1：1混合而成。
所述崩解剂为羧甲基淀粉钠和玉米淀粉按重量比4：1.5混合而成。
所述包衣液由薄膜包衣预混剂(苏州甫路生物科技有限公司)和纯化水按重量比8：92混合而成。
所述步骤(S1)中，所述碳酸钙过120目筛、维生素D3微囊粉过100目筛、山梨糖醇过100目筛、润滑剂过100目筛、稀释剂过100目筛和崩解剂过120目筛。
所述步骤(S3)中，所述干燥的温度为60℃，所述干颗粒的含水量为1wt％。
实施例2
一种钙维生素D3片的生产方法，包括如下步骤：
(S1)、取碳酸钙、维生素D3微囊粉、山梨糖醇、粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂和包衣液，备用；
(S2)、将碳酸钙和稀释剂在100rpm转速下混合5min后，加入粘合剂在高效湿法制粒机中制软材；
(S3)、将软材制粒后干燥、采用16目筛网进行整粒，得到干颗粒；
(S4)、将干颗粒、维生素D3微囊粉、山梨糖醇和崩解剂在100rpm转速下混合5min后，加入润滑剂在100rpm转速下混合5min，得到总混合物料；
(S5)、将总混合物料在5KN压力下压片，得到素片；
(S6)、取素片与包衣液混合进行包衣，得到钙维生素D3片。
所述步骤(S1)的原料重量份用量如下：碳酸钙800份、维生素D3微囊粉2.0份、山梨糖醇200份、粘合剂280份、润滑剂8份、稀释剂60份、崩解剂50份和包衣液180份。
所述粘合剂是由聚维酮K30和纯化水按重量比8：290混合而成。
所述润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁按重量比1：0.8混合而成。
所述稀释剂为麦芽糊精和异麦芽酮糖醇按重量比5：2混合而成。
所述崩解剂为羧甲基淀粉钠。
所述包衣液由薄膜包衣预混剂(苏州甫路生物科技有限公司)和纯化水按重量比8：90混合而成。
所述步骤(S1)中，所述碳酸钙过100目筛、维生素D3微囊粉过80目筛、山梨糖醇过80目筛、润滑剂过80目筛、稀释剂过80目筛和崩解剂过100-120目筛。
所述步骤(S3)中，所述干燥的温度为50℃，所述干颗粒的含水量为2wt％。
实施例3
一种钙维生素D3片的生产方法，包括如下步骤：
(S1)、取碳酸钙、维生素D3微囊粉、山梨糖醇、粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂和包衣液，备用；
(S2)、将碳酸钙和稀释剂在200rpm转速下混合10min后，加入粘合剂在高效湿法制粒机中制软材；
(S3)、将软材制粒后干燥、采用20目筛网进行整粒，得到干颗粒；
(S4)、将干颗粒、维生素D3微囊粉、山梨糖醇和崩解剂在200rpm转速下混合10min后，加入润滑剂在200rpm转速下混合10min，得到总混合物料；
(S5)、将总混合物料在10KN压力下压片，得到素片；
(S6)、取素片与包衣液混合进行包衣，得到钙维生素D3片。
所述步骤(S1)的原料重量份用量如下：碳酸钙850份、维生素D3微囊粉2.8份、山梨糖醇250份、粘合剂320份、润滑剂12份、稀释剂70份、崩解剂70份和包衣液230份。
所述粘合剂是由聚维酮K30和纯化水按重量比10：290混合而成。
所述润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁按重量比1：1.2混合而成。
所述稀释剂为麦芽糊精、糊精和异麦芽酮糖醇按重量比8：1：1混合而成。
所述崩解剂为羧甲基淀粉钠和玉米淀粉按重量比5：2混合而成。
所述包衣液由薄膜包衣预混剂(苏州甫路生物科技有限公司)和纯化水按重量比8：94混合而成。
所述步骤(S1)中，所述碳酸钙过120目筛、维生素D3微囊粉过100目筛、山梨糖醇过100目筛、润滑剂过100目筛、稀释剂过100目筛和崩解剂过120目筛。
所述步骤(S3)中，所述干燥的温度为70℃，所述干颗粒的含水量为4wt％。
实施例4
一种钙维生素D3片的生产方法，包括如下步骤：
(S1)、取碳酸钙、维生素D3微囊粉、山梨糖醇、粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂和包衣液，备用；
(S2)、将碳酸钙和稀释剂在180rpm转速下混合6min后，加入粘合剂在高效湿法制粒机中制软材；
(S3)、将软材制粒后干燥、采用18目筛网进行整粒，得到干颗粒；
(S4)、将干颗粒、维生素D3微囊粉、山梨糖醇和崩解剂在120rpm转速下混合9min后，加入润滑剂在120rpm转速下混合8min，得到总混合物料；
(S5)、将总混合物料在6KN压力下压片，得到素片；
(S6)、取素片与包衣液混合进行包衣，得到钙维生素D3片。
所述步骤(S1)的原料重量份用量如下：碳酸钙830份、维生素D3微囊粉2.2份、山梨糖醇230份、粘合剂310份、润滑剂9份、稀释剂64份、崩解剂55份和包衣液210份。
所述粘合剂是由聚维酮K30和纯化水按重量比8：290混合而成。
所述润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁按重量比1：0.8混合而成。
所述稀释剂为麦芽糊精、糊精和异麦芽酮糖醇按重量比6：1：1混合而成。
所述崩解剂为羧甲基淀粉钠和玉米淀粉按重量比3.8：1.8混合而成。
所述包衣液由薄膜包衣预混剂(苏州甫路生物科技有限公司)和纯化水按重量比8：93混合而成。
所述步骤(S1)中，所述碳酸钙过100目筛、维生素D3微囊粉过100目筛、山梨糖醇过100目筛、润滑剂过100目筛、稀释剂过100目筛和崩解剂过120目筛。
所述步骤(S3)中，所述干燥的温度为65℃，所述干颗粒的含水量为3wt％。
对比例1
本对比例与实施例1的区别在于：
步骤(S4)中加入的维生素D3微囊粉改在步骤(S2)中与碳酸钙混合，即，步骤(S2)：将碳酸钙、维生素D3微囊粉和稀释剂混合均匀后，加入粘合剂制软材。
对比例2
本对比例与实施例1的区别在于：
所述稀释剂为麦芽糊精。
对比例3
本对比例与实施例1的区别在于：
所述稀释剂为糊精。
对比例4
本对比例与实施例1的区别在于：
所述稀释剂为异麦芽酮糖醇。
对比例5
本对比例与实施例1的区别在于：
所述稀释剂为微晶纤维素。
实施例5
取实施例1-4和对比例1-5制得的钙维生素D3片(1.2±0.02g/片)，测定其在室温(温度25℃±2℃，RH60±10％)条件下放置0个月、6个月、9个月、12个月，观察钙维生素D3片的表观颜色变化，测定维生素D3的含量(下称VD3)。
维生素D3含量测定方法：避光操作，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。色谱条件与系统适用性试验用硅胶为填充剂(推荐色谱柱:Supelcosil-LC-SI,4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以含0.45％(V/V)异丙醇的正己烷溶液为流动相A，20％(V/V)异丙醇的正己烷溶液为流动相B，按下表进行梯度洗脱：
检测波长为265nm，流速为1.0ml/min。维生素D3的拖尾因子不得大于2.0，取对照品溶液重复进样6次，维生素D3峰面积的相对标准偏差应不大于3.0％；另取对照品储备液Ⅱ适量，在55℃水浴中加热1小时，放冷，取该溶液40μl注入液相色谱仪，维生素D3前体峰与维生素D3峰之间的分离度应大于3.0。
测定法：取本品20片，精密称定，研细，精密称取1.2g，置50ml离心管中，加入75％二甲亚砜水溶液约20ml，密塞摇匀。将离心管置于45℃±5℃水浴超声15分钟，并不时振摇，放冷。精密加入用75％二甲亚砜水溶液处理过的正己烷(75％二甲亚砜水溶液和正己烷按1：20进行混合后，取正己烷层)15ml，振摇90分钟，3000rpm离心10分钟，取上清液作为供试品溶液；另取维生素D3对照品(40000IU/mg)约25mg，精密称定，置100ml量瓶中，加上述75％二甲亚砜水溶液处理过的正己烷溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液Ⅰ。精密量取对照品储备液Ⅰ5ml，置100ml量瓶中，加上述75％二甲亚砜水溶液处理过的正己烷溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液Ⅱ。再精密量取对照品储备液Ⅱ5ml，置100ml量瓶中，加上述75％二甲亚砜水溶液处理过的正己烷溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各40μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；取上述75％二甲亚砜水溶液处理过的正己烷作为空白溶液，同法进样，以消除对含量测定的干扰。按下式计算维生素D3的总量：
维生素D3总量＝维生素D3含量+维生素D3前体含量＝维生素D3含量×1.09＝Au×Ws×5.0×5.0×15.0×ATW/As/100/100/100/Wu×1.09
式中：
Au＝供试品溶液的维生素D3峰面积
As＝对照品溶液的维生素D3峰面积
Wu＝供试品取样量，g
Ws＝对照品取样量mg×40000IU/mg×纯度
ATW＝平均片重，g
1.09＝维生素D3和维生素D3前体折算成按维生素D3计的校正因子。
测试结果如下表所示：
由上表可知，与对比例1相比，实施例1制得的钙维生素D3片的维生素D3含量比对比例1的高了130％，说明了实施例1先以碳酸钙、稀释剂和粘合剂制粒再以外加的方式混入维生素D3、山梨糖醇、崩解剂和润滑剂，避免了制粒过程因干燥导致维生素D3降解，提高了钙维生素D3片中维生素D3的保有率。
与对比例2-5相比，实施例1以稀释剂为麦芽糊精、糊精和异麦芽酮糖醇按重量比7：1：1混合而成，对钙维生素D3片的褐变和维生素D3的降解起到较好的抑制作用。
上述实施例为本发明较佳的实现方案，除此之外，本发明还可以其它方式实现，在不脱离本发明构思的前提下任何显而易见的替换均在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种钙维生素D3片的生产方法，其特征在于：包括如下步骤：
(S1)、取碳酸钙、维生素D3微囊粉、山梨糖醇、粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂和包衣液，备用；
(S2)、将碳酸钙和稀释剂混合均匀后，加入粘合剂制软材；
(S3)、将软材制粒后干燥、整粒，得到干颗粒；
(S4)、将干颗粒、维生素D3微囊粉、山梨糖醇和崩解剂混合后，加入润滑剂混合，得到总混合物料；
(S5)、将总混合物料压片，得到素片；
(S6)、取素片与包衣液混合进行包衣，得到钙维生素D3片；
所述步骤(S1)的原料重量份用量如下：碳酸钙800-850份、维生素D3微囊粉2.0-2.8份、山梨糖醇200-250份、粘合剂280-320份、润滑剂8-12份、稀释剂60-70份、崩解剂50-70份和包衣液180-230份；
所述稀释剂为麦芽糊精、糊精和异麦芽酮糖醇按重量比5-8：1：1混合而成。
2.根据权利要求1所述的一种钙维生素D3片的生产方法，其特征在于：所述粘合剂是由聚维酮K30和水按重量比8-10：290混合而成。
3.根据权利要求1所述的一种钙维生素D3片的生产方法，其特征在于：所述润滑剂为二氧化硅和/或硬脂酸镁。
4.根据权利要求1所述的一种钙维生素D3片的生产方法，其特征在于：所述崩解剂为羧甲基淀粉钠和/或玉米淀粉。
5.根据权利要求1所述的一种钙维生素D3片的生产方法，其特征在于：所述包衣液由薄膜包衣预混剂和溶剂按重量比8：90-94混合而成。
6.根据权利要求1所述的一种钙维生素D3片的生产方法，其特征在于：所述步骤(S1)中，碳酸钙、维生素D3微囊粉、山梨糖醇、润滑剂、稀释剂和崩解剂分别过筛处理。
7.根据权利要求1所述的一种钙维生素D3片的生产方法，其特征在于：所述步骤(S3)中，所述干燥的温度为50-70℃，所述干颗粒的含水量≤4wt％。
8.一种钙维生素D3片，其特征在于：采用权利要求1-7任意一项所述的钙维生素D3片的生产方法制备而成。
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