[go: up one dir, main page]

CN111491623A - 化合物以及它们在治疗癌症中的用途 - Google Patents

化合物以及它们在治疗癌症中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN111491623A
CN111491623A CN201880081630.2A CN201880081630A CN111491623A CN 111491623 A CN111491623 A CN 111491623A CN 201880081630 A CN201880081630 A CN 201880081630A CN 111491623 A CN111491623 A CN 111491623A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
indol
methylthiazol
tetrahydro
pyrido
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880081630.2A
Other languages
English (en)
Inventor
杨斌
J.G.克特尔
T.G.C.海豪
T.G.拉斯穆森
J.W.M.尼辛克
C.法兰
G.M.拉蒙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN111491623A publication Critical patent/CN111491623A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本说明书总体上涉及具有式(I)的化合物：及其药学上可接受的盐和前药，其中R1、R4、R5、R6、R7、接头、Z、Y、A、G、D和E具有本文定义的含义中的任一种。本说明书还涉及此类化合物及其药学上可接受的盐和前药在治疗人体或动物体的方法中，例如在预防或治疗癌症中的用途。本说明书还涉及参与制备此类化合物的方法和中间体化合物，并且涉及含有此类化合物的药物组合物。

Description

化合物以及它们在治疗癌症中的用途
技术领域
已经发现本说明书的化合物具有强力抗肿瘤活性，适用于抑制由恶性疾病引起的不受控制的细胞增殖。本说明书的化合物最少通过充当蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)以选择性降解雌激素受体α来提供抗肿瘤作用。例如，本说明书的化合物可以经由降解在许多不同乳腺癌细胞系(例如针对MCF-7、CAMA-1和/或BT474乳腺癌细胞系)中的雌激素受体的能力来展示抗肿瘤活性。此类化合物作为治疗剂可以被预期是更适合的，特别是用于治疗癌症。本说明书还涉及参与制备所述化合物的方法和中间体化合物，并且涉及包含所述化合物的药物组合物。
背景技术
雌激素受体α(ERα、ESR1、NR3A)和雌激素受体β(ERβ、ESR2、NR3b)是类固醇激素受体，这些类固醇激素受体是大细胞核受体家族的成员。ERα在结构上类似于所有细胞核受体，是由六个功能域(命名为A-F)构成的(Dahlman-Wright等人，Pharmacol.Rev.[药理学评 论]，2006，58：773-781)，并且被分类为配体依赖性转录因子，因为在其与特异性配体(雌性类固醇激素17b雌二醇)缔合之后，该复合物结合至命名为雌激素受体元件(ERE)的基因组序列中，并且与共调控因子相互作用来调节靶标基因的转录。ERα基因位于6q25.1上并且编码595AA蛋白，并且由于替代性剪接和翻译起始位点，可以产生多种同种型。除了DNA结合结构域(结构域C)和配体结合结构域(结构域E)，该受体还含有N末端(A/B)结构域、连接C和E结构域的铰链(D)结构域以及C末端延伸(F结构域)。虽然ERα和ERβ的C和E结构域是相当保守的(分别为96％和55％氨基酸同一性)，但A/B、D和F结构域的保守性差(低于30％氨基酸同一性)。这两种受体都参与女性生殖道的调节和发育，并且此外在中枢神经系统、心血管系统和骨代谢中起作用。ER的基因组作用发生在细胞的核中，此时该受体直接地(直接激活或经典途径)或间接地(间接激活或非经典途径)结合ERE。在不存在配体的情况下，ER与热休克蛋白Hsp90和Hsp70缔合，并且该缔合的分子伴侣机器稳定配体结合结构域(LBD)，使得其可接近配体。配体化的ER从热休克蛋白中解离，导致受体构象变化，从而允许二聚化、DNA结合、与共激活物或共阻抑物相互作用并调节靶标基因表达。在非经典途径中，AP-1和Sp-1是被受体的两种同种型所使用以调节基因表达的替代性调控DNA序列。在这个实例中，ER不直接与DNA相互作用，但通过与其他DNA结合的转录因子例如c-Jun或c-Fos相缔合(Kushner等人，Pure Applied Chemistry[纯粹与应用化学]2003，75：1757-1769)。ER影响基因转录的精确机制了解很少，但似乎由DNA结合的受体招募的多种核因子介导。共调控因子的募集主要是由两个蛋白表面AF2和AF1介导的，AF2和AF1分别位于E-结构域和A/B结构域中。AF1是由生长因子调控的并且其活性取决于细胞和启动子环境，然而AF2完全依赖于用于活性的配体结合。虽然两个结构域可以独立地发挥作用，但是最大ER转录活性是通过经由两个结构域(Tzukerman等人，Mol.Endocrinology[分子内分泌学]，1994，8：21-30)的协同相互作用实现的。虽然ER被认为是转录因子，但它们还可通过非基因组机制发挥作用，如通过在雌二醇施用之后在一个时标中于组织中的快速ER作用所证明的，该时标对于基因组作用被认为太快。仍不清楚负责雌激素快速反应的受体是相同的细胞核ER还是不同的G蛋白偶合类固醇受体(Warner等人，Steroids[类固醇]2006 71：91-95)，但已经鉴定出逐渐增加的雌二醇诱导的途径，例如MAPK/ERK途径和内皮氧化氮合酶的激活和PI3K/Akt途径。除了配体依赖性途径，ERα还已经显示通过AF-1具有配体独立性活性，AF-1通过生长因子信号传导例如胰岛素样生长因子1(IGF-1)和表皮生长因子(EGF)与MAPK的刺激相关联。AF-1的活性依赖于Ser118的磷酸化作用并且ER与生长因子信号传导之间的交互作用(cross talk)的实例是由MAPK响应于生长因子如IGF-1和EGF而对Ser118进行的磷酸化作用(Kato等人，Science[科学]，1995，270：1491-1494)。
大量的在结构上不同的化合物已经显示结合至ER。一些化合物如内源性配体雌二醇充当受体激动剂，而其他化合物竞争性地抑制雌二醇结合并且充当受体拮抗剂。这些化合物可以被分成2种类别，这取决于它们的功能效应。选择性雌激素受体调节剂(SERM)如它莫西芬具有充当受体激动剂和拮抗剂两者的能力，取决于细胞和启动子环境以及靶向的ER同种型。例如它莫西芬在乳腺中充当拮抗剂，但在骨、心血管系统和子宫中充当部分激动剂。所有SERM似乎充当AF2拮抗剂并且通过AF1衍生其部分激动剂特征。第二组(以氟维司群作为实例)被分类为完全拮抗剂，并且经由AF1和AF2结构域的完全抑制通过在针对化合物结合的配体结合结构域(LBD)中诱导独特构象变化(其导致螺旋12与LBD的其余部分之间的相互作用完全消除，从而阻断辅因子募集)能够阻断雌激素活性(Wakeling等人，Cancer Res.[癌症研究]，1991，51：3867-3873；Pike等人，Structure[结构]，2001，9：145-153)。
ERα的细胞内水平在雌二醇的存在下通过泛素/蛋白酶体(Ub/26S)途径来下调。配体化的ERα的聚泛素化通过至少三种酶来催化；经泛素激活酶E1激活的泛素通过E3泛素连接酶经由异肽键与具有赖氨酸残基的E2缀合酶缀合，并且然后聚泛素化的ERα被导向蛋白酶体用于降解。虽然ER依赖性转录调节和ER的蛋白酶体介导的降解是相关的(Lonard等人，Mol.Cell[分子细胞]，2000 5：939-948)，但转录本身不是ERα降解所必需的，并且转录起始复合物的组装足以靶向ERα用于核蛋白酶体的降解。此雌二醇诱导的降解过程被认为对其响应于细胞增殖、分化和代谢的要求而快速激活转录的能力是必需的(Stenoien等人，Mol.Cell Biol.[分子细胞生物学]，2001，21：4404-4412)。氟维司群还被分类为选择性雌激素受体降解剂(SERD)，它是也可以经由26S蛋白酶体途径诱导ERα的快速下调的拮抗剂的子集。相反，SERM如它莫西芬可以增加ERα水平，虽然对转录的作用类似于针对SERD所见到的。
PROTAC是含有通过接头连接在一起的两个小分子结合部分的异双官能分子。小分子配体之一被设计成以高亲和力结合至细胞内的靶标蛋白，而另一个配体能够以高亲和力结合至E3连接酶。在细胞中，PROTAC找出感兴趣的靶标蛋白并且选择性结合至该蛋白。PROTAC然后将特异性E3连接酶募集到靶标蛋白以与保持紧密靠近的靶标蛋白和E3连接酶以形成三元复合物。E3连接酶然后将E2缀合酶募集到三元复合物。E2然后能够使靶标蛋白泛素化，从而标记该蛋白上的可用赖氨酸残基，并且然后从三元复合物解离。E3然后可以募集另外的E2分子，使得靶标蛋白聚泛素化，从而标记通过细胞蛋白酶体机制进行潜在降解的靶标蛋白。PROTAC然后能够与靶标蛋白解离并开启另一个催化循环。聚泛素化靶标蛋白然后被蛋白酶体识别并降解。在此，靶向ER以用于降解的指定PROTAC含有接头一端处的ER配体部分和另一端处的E3连接酶(如逢希伯-林道(von Hippel-Lindau)肿瘤抑制因子，VHL)配体。在细胞中，ER PROTAC将VHL E3连接酶选择性募集到ER并且导致通过Ub/26S系统降解ER。
大约70％的乳腺癌表达ER和/或孕酮受体，意味着在生长方面这些肿瘤细胞依赖激素。其他癌症如卵巢癌和子宫内膜癌也被认为在生长方面依赖于ERα信号传导。用于此类患者的疗法可通过以下各项来抑制ER信号传导：拮抗配体与ER的结合，例如用于在绝经期前和绝经期后两种情况下治疗早期和晚期ER阳性乳腺癌的它莫西芬；拮抗和下调ERα，例如用于在尽管用它莫西芬或芳香酶抑制剂治疗但仍有进展的女性中治疗乳腺癌的氟维司群；或者阻断雌激素合成，例如用于治疗早期和晚期ER阳性乳腺癌的芳香酶抑制剂。尽管这些疗法对乳腺癌治疗具有极其积极影响，但肿瘤表达ER的相当大数目的患者展示对存在的ER疗法的从头(de novo)抗性或对这些疗法随着时间发展的抗性。已经描述了几种不同机制来解释对第一次它莫西芬疗法的抗性，其主要涉及它莫西芬从充当拮抗剂向充当激动剂的转变，这是通过某些辅因子更低亲和力地结合至通过这些辅因子的过度表达被偏置(off-set)的它莫西芬-ERα复合物，或通过第二位点的形成，这些第二位点促使它莫西芬-ERα复合物与通常不结合至该复合物的辅因子的相互作用。由于表达驱动它莫西芬-ERα活性的特定辅因子的细胞的过度生长，抗性可能因此出现。还有可能其他生长因子信号传导途径直接激活该ER受体或共激活因子，以驱动独立于配体信号传导的细胞增殖。
最近，在ESR1中的突变已经在转移性ER-阳性患者衍生的肿瘤样品和患者衍生的异种移植模型(PDX)中在从17％-25％变化的频率下被鉴定为可能的抗性机制。这些突变在导致突变功能蛋白的配体结合结构域中是主要地，但非排他性地；氨基酸变化的实例包括Ser463Pro、Val543Glu、Leu536Arg、Tyr537Ser、Tyr537Asn和Asp538Gly，其中在氨基酸537和538处的变化构成大多数当前描述的变化。这些突变先前在癌症基因组图谱数据库(Cancer Genome Atlas database)中表征的原发性乳腺样品的基因组中未检测到。在对于ER表达阳性的390个原发性乳腺癌样品中，在ESR1中没有检测到单突变(Cancer GenomeAtlas Network[癌症基因组图谱网络]，2012 Nature [自然]490：61-70)。该配体结合结构域突变被认为具有发展为响应于芳香酶抑制剂内分泌疗法的抗性，因为在不存在雌二醇的情况下，这些突变体受体显示出基本的转录活性。在氨基酸537和538处突变的ER的晶体结构显示两种突变体都有利于ER的激动剂构象，这是通过改变螺旋12的位置以允许共激活因子募集并且由此模拟激动剂激活的野生型ER。公开数据已经显示内分泌疗法如它莫西芬和氟维司群仍可以结合至ER突变体并且在某种程度上抑制转录激活，并且氟维司群能够降解Try537Ser，但可以需要更高剂量用于完全受体抑制(Toy等人，Nat.Genetics[自然遗传学]2013，45：1439-1445；Robinson等人，Nat.Genetics[自然遗传学]2013，45：144601451；Li，S.等人Cell Rep.[细胞报告]2013，4，1116-1130)。因此是可行的是，某些具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药(如下文所述)将能够拮抗突变体ER，尽管在此时期未知ESR1突变是否与改变的临床结果相关联。
不管发生哪种抗性机制或机制的组合，许多机制仍依赖于ER依赖性活性并且受体的拮抗或降解提供抑制ERα的方式。因此一直需要选择性降解雌激素受体α的疗法。
发明内容
已发现本说明书的化合物通过诱导ER降解或最少充当ER拮抗剂来提供抗肿瘤作用。本文所述的化合物可以提供与氟维司群相比更大的ER降解并且还可以提供与口服SERD相比更大的ER降解。本说明书的化合物可以预期适用作治疗剂，特别是适用于治疗癌症。
本说明书涉及选择性降解雌激素受体并具有抗癌活性的某些化合物及其药学上可接受的盐或前药。本说明书还涉及所述化合物及其药学上可接受的盐或前药在治疗人体或动物体的方法中，例如在预防或治疗癌症中的用途。本说明书还涉及参与制备所述化合物的方法和中间体化合物，并且涉及包含所述化合物的药物组合物。
根据本说明书的一个方面，提供了具有式(I)的化合物：
Figure BDA0002543840650000071
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R1是H或甲基；
A和G独立地是CR2或N；
R2独立地选自H、F、Cl、CN、甲基或甲氧基；
D和E独立地是CR3或N；
R3独立地选自H、F、Cl或甲基；
R4是H、甲基或F；
R5是H、甲基或F；
或者R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基环或氧杂环丁烷基环；
R6是H、甲基、F、CH2F、CHF2、CF3、CN、CH2CN、CH2OMe、CH2OH、C(O)OH、C(O)OMe或SO2Me；
R7是H、甲基、-CH2NHMe、-CH2NMe2或CH2NH2；
X表示-O-、-CH＝CH-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-或-吡咯烷基-NMeC(O)-；
Y表示键或-C(O)-；
接头是任选地取代的连接部分，该连接部分包含长度为4至20个碳原子的支链或非支链、环状或非环状、饱和或不饱和链，其中这些碳原子中的1至6个任选地被独立地选自O、N和S的杂原子替换。
本说明书还部分地描述了药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，用于在疗法中使用。
本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用。
本说明书还部分地描述了用于在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向该温血动物施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
具体实施方式
本发明的许多实施例在整个说明书中详细描述，并且对于本领域有技术的读者而言将是明显的。本发明不被解释为受限于其任何具体的一个或多个实施例。
在第一实施例中，提供了具有式(I)的化合物：
Figure BDA0002543840650000081
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R1是H或甲基；
A和G独立地是CR2或N；
R2独立地选自H、F、Cl、CN、甲基或甲氧基；
D和E独立地是CR3或N；
R3独立地选自H、F、Cl或甲基；
R4是H、甲基或F；
R5是H、甲基或F；
或者R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基环或氧杂环丁烷基环；
R6是H、甲基、F、CH2F、CHF2、CF3、CN、CH2CN、CH2OMe、CH2OH、C(O)OH、C(O)OMe或SO2Me；
R7是H、甲基、-CH2NHMe、-CH2NMe2或CH2NH2；
X表示-O-、-CH＝CH-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-或-吡咯烷基-NMeC(O)-；
Y表示键或-C(O)-；
接头是任选地取代的连接部分，该连接部分包含长度为4至20个碳原子的支链或非支链、环状或非环状、饱和或不饱和链，其中这些碳原子中的1至6个任选地被独立地选自O、N和S的杂原子替换。
接头长度是4至20个碳原子，其中碳原子中的1至6个任选地被独立地选自O、N和S的杂原子替换。例如，碳原子中的1至6个任选地被独立地选自O和N的杂原子替换。当接头包含环状链，即接头含有环时，接头链的长度是基于该环周围的最短路径来计算的。例如，如果接头含有基团
Figure BDA0002543840650000091
则此基团为该链长度贡献3个原子，因为这是该环周围的最短路径。
在本说明书的上下文中，除非另外指示，否则术语“烷基”包括直链和支链烷基基团。Cp-q烷基中的前缀Cp-q和其他术语(其中p和q是整数)指示存在于该基团中的碳原子的范围，例如C1-3烷基包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)和C3烷基(丙基，如正丙基和异丙基)。
术语“C3-14烷氧基”是具有3至14个碳原子的烷基链，该烷基链可以是支链或非支链并且在该烷基链中含有1至6个插入的氧原子，其中接头或具有式(I)的化合物不含有乙缩醛或过氧化物基团，例如在每个氧原子之间存在至少两个亚甲基基团。
术语“C3-14烯氧基”是具有3至14个碳原子的烷基链，该烷基链可以是支链或非支链并且含有该烷基链中的1至6个插入的氧原子和该烷基链中的一个或多个双键。例如，烯氧基含有一个双键。接头或具有式(I)的化合物不含有乙缩醛或过氧化物基团，例如在每个氧原子之间存在至少两个亚甲基基团。
术语“C3-14炔氧基”是具有3至14个碳原子的烷基链，该烷基链可以是支链或非支链并且含有该烷基链中的1至6个插入的氧原子和该烷基链中的一个或多个三键。例如，炔氧基含有两个三键。接头或具有式(I)的化合物不含有乙缩醛或过氧化物基团，例如在每个氧原子之间存在至少两个亚甲基基团。
如本文所用的，术语“支链的”意指该支链中的碳原子总数不多于4个。支链C3-14烷氧基的实例是-C2H4OCH(Me)CH(Me)OC2H4OCH2-，其在每个支链中具有一个碳原子。
芳基是不含杂原子的6元芳族环。芳基包括苯基。芳基基团可以任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)选自下组的取代基取代，该组包含F、Cl、C1-2烷基、C1-2烷氧基、CN和CF3。
杂环烷基是包含一个或多个独立地选自N和O的杂原子的4至10元单环或螺环双环饱和非芳族环。例如，杂环烷基包含一个或多个氮杂原子。杂环烷基基团包括氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基和2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基。杂环烷基可以经由碳原子和/或杂原子连接到接头的其余部分。
杂芳基是包含一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子，例如一个或多个独立地选自N和O的杂原子的3至6元芳族环。例如，杂芳基包含一个或多个氮杂原子。杂芳基包括吡唑基和吡啶基。杂芳基基团可以任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)选自下组的取代基取代，该组包含F、Cl、C1-2烷基、C1-2烷氧基、CN和CF3。杂芳基可以经由碳原子和/或杂原子连接到接头的其余部分。
为进一步避免生疑，在本说明书的式中使用
Figure BDA0002543840650000111
表示不同基团之间的附接点。
在使用术语“任选地”时，意指随后的特征可以发生或可以不发生。因此，使用术语“任选地”包括特征存在的情况、以及还有特征不存在的情况。例如，“任选地被F取代”的基团包括具有和不具有F取代基的基团。
术语“取代的”意指在指定基团上的一个或多个氢(例如一个或两个氢，或可替代地一个氢)被一个或多个指示的取代基(例如一个或两个取代基，或可替代地一个取代基)替换，其条件是具有取代基的任何一个或多个原子保持允许的化合价。取代基组合仅涵盖稳定的化合物以及稳定的合成中间体。“稳定的”是指相关的化合物或中间体足够稳固以便分离并且具有作为合成中间体或作为具有潜在治疗效用的试剂的效用。如果基团未被描述为“被取代的”或“任选地被取代的”，则应视为未被取代的(即，在指定基团上的氢都尚未被替代)。
术语“药学上可接受的”用于指示对象(例如盐、前药、剂型或赋形剂)是适合在患者中使用的。药学上可接受的盐的实例列表可以发现于：Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection and Use[药用盐手册：特性、选择和使用]，P.H.Stahl和C.G.Wermuth编著，Weinheim/Zürich：Wiley-VCH/VHCA，2002。
具有式(I)的化合物的适合药学上可接受的盐是例如，在向所述人体或动物体施用具有式(I)的化合物之后，在该人体或动物体内所形成的盐。
另一个实施例提供本文所定义的任何实施例(例如，如权利要求1所述的实施例)，其条件是一个或多个选自下组的具体实例(例如，一个、两个或三个具体实例)被单独放弃，该组由以下组成：实例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、70、71、72、73、74、77、78、79、80、82、83、84、85、86、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、104、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、151、152、153、154、155、156、157、158、159、161、162、164、165、166、167以及168。
另一个实施例提供了本文所定义的任何实施例(例如，如权利要求1所述的实施例)，其条件是一个或多个选自下组的具体实例(例如一个、两个或三个具体实例)被单独放弃，该组由以下组成：实例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67和68。
式(I)中的可变基团的一些值如下。
R1是H或甲基。在一个实施例中，R1是H。在另一个实施例中，R1是甲基。
A和G独立地是CR2或N。在一个实施例中，A和G二者独立地是CR2。在另一个实施例中，A是CR2，并且G是N。
R2独立地选自H、F、Cl、CN、甲基或甲基。在一个实施例中，R2是H。在另一个实施例中，R2是F。
在一个实施例中，A和G二者均是CH或者二者均是CF或者A是CH或CF并且G是N。
D和E独立地是CR3或N。在一个实施例中，D和E二者独立地是CR3。在一个实施例中，D和E二者均是N。
R3独立地选自H、F、Cl或甲基。在一个实施例中，R3是H。
在一个实施例中，D和E二者均是CH或者二者均是N。
在一个实施例中，部分：
Figure BDA0002543840650000131
选自下组，该组由以下组成：
Figure BDA0002543840650000132
在一个实施例中，部分：
Figure BDA0002543840650000133
选自下组，该组由以下组成：
Figure BDA0002543840650000134
R4是H、甲基或F。在一个实施例中，R4是H。在另一个实施例中，R4是甲基。在另一个实施例中，R4是F。
R5是H、甲基或F。在一个实施例中，R5是H。在另一个实施例中，R5是甲基。在另一个实施例中，R5是F。
在一个实施例中，R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基环或氧杂环丁烷环。
R6是H、甲基、F、CH2F、CHF2、CF3、CN、CH2CN、CH2OMe、CH2OH、C(O)OH、C(O)OMe或SO2Me。在一个实施例中，R6是选自H、甲基、F、C(O)OH和C(O)OMe。在一个实施例中，R6是H。在另一个实施例中，R6是甲基。在另一个实施例中，R6是F。在另一个实施例中，R6是CH2F。在另一个实施例中，R6是CHF2。在另一个实施例中，R6是CF3。在另一个实施例中，R6是CN。在另一个实施例中，R6是CH2CN。在另一个实施例中，R6是CH2OMe。在另一个实施例中，R6是CH2OH。在另一个实施例中，R6是C(O)OH。在另一个实施例中，R6是C(O)OMe。在另一个实施例中，R6是SO2Me。
在一个实施例中，R4是H、甲基或F，R5是H、甲基或F，或者R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基环，并且R6是H、甲基、F、C(O)OH或C(O)OMe。
在一个实施例中，R4是H或甲基，R5是甲基或F，并且R6是甲基、F、C(O)OH或C(O)OMe。
在一个实施例中，基团-CH2-C(R4)(R5)(R6)选自下组，该组由以下组成：
Figure BDA0002543840650000151
在一个实施例中，基团-CH2-C(R4)(R5)(R6)选自下组，该组由以下组成：
Figure BDA0002543840650000152
在一个实施例中，基团-CH2-C(R4)(R5)(R6)选自下组，该组由以下组成：
Figure BDA0002543840650000153
在一个实施例中，基团-CH2-C(R4)(R5)(R6)选自下组，该组由以下组成：
Figure BDA0002543840650000161
R7表示H、甲基、-CH2NHMe、-CH2NMe2或CH2NH2。在一个实施例中，R7表示H、甲基、CH2NH2或CH2NMe2。在一个实施例中，R7表示H或甲基。在一个实施例中，R7是H。在另一个实施例中，R7是甲基。在另一个实施例中，R7是CH2NH2。在一个实施例中，R7是CH2Me2。
X表示-O-、-CH＝CH-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-或-吡咯烷基-NMeC(O)-。在一个实施例中，X是-O-、-CH＝CH-C(O)NH-、-NHC(O)-或-C(O)NH-。在一个实施例中，X是-O-、-CH＝CH-C(O)NH-或-NHC(O)-。在另一个实施例中，X是-O-。在另一个实施例中，X是-CH＝CH-C(O)NH-。在另一个实施例中，X是-NHC(O)-。在另一个实施例中，X是-C(O)NH-。在另一个实施例中，X是-吡咯烷基-NMeC(O)-。在另一个实施例中，X是
Figure BDA0002543840650000162
Y表示键或-C(O)-。在一个实施例中，Y是键。在另一个实施例中，Y是-C(O)-。
接头是任选地取代的连接部分，该连接部分包含长度为4至20个碳原子的支链或非支链、环状或非环状、饱和或不饱和链，其中这些碳原子中的1至6个任选地被独立地选自O、N和S的杂原子替换。
在一个实施例中，接头是非支链的、非环状的饱和链。在另一个实施例中，接头是支链的、非环状的饱和链。在另一个实施例中，接头是非支链的、非环状的不饱和链。在另一个实施例中，接头是非支链的、环状的饱和链。
在一个实施例中，接头的碳原子中的1至6个被独立地选自O和N的杂原子替换。在另一个实施例中，碳原子中的1至6个被O替换。当饱和链或环中的碳原子被N原子替换时，N原子将附接到氢原子或者可任选地被取代。
在一个实施例中，接头选自下组，该组包含：
a)C4-14烷基链；
b)C3-14烷氧基链；
c)C3-14烯氧基链；
d)C3-14炔氧基链；
e)L1-Ar-L2或L1-Het-L2；其中L1是键、C1-6烷基、C1-2烷基-C(O)-或C1-4烷氧基；Ar是6元任选地取代的芳基；Het是4至6元杂环烷基或9至10元螺环双环杂环烷基或3至6元任选地取代的杂芳基；L2是键、C1-4烷基、C1-6烷氧基或-Ph-，其中该C1-4烷基中的碳原子任选地被任选地取代的N替换；
任选地其中基团a)至d)中任一种的链中的碳原子被
任选地取代的N替换；并且
任选地其中基团a)至d)中任一种的链中的碳原子被一个或多个F基团、环丙基基团或氧代取代，或者基团a)至d)中任一种的链中的两个相邻碳原子被取代，这样使得它们一起形成环丙基基团。
在基团e)中，芳基或杂芳基任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)选自下组的取代基取代，该组包含F、Cl、C1-2烷基、C1-2烷氧基、CN和CF3。
在一个实施例中，接头是C4-14烷基链。在另一个实施例中，
接头是C4-10烷基链。在一个实施例中，接头是C4烷基。在另一个实施例中，接头是C6烷基。在另一个实施例中，接头是C8烷基。在一个实施例中，接头是C9烷基。在另一个实施例中，接头是C10烷基。
在一个实施例中，接头是非支链烷基链。在另一个实施例中，接头是非支链C4-C10烷基链。
在一个实施例中，接头是C3-14烷氧基链。在一个实施例中，接头是C3-12烷氧基链。
C3-14烷氧基链的实例包括-C2H4O-C3-5烷基-OCH2-、-(C2H4O)2-4CH2-、-C3-8烷基-OCH2-、-CH2(OC2H4)2-5OCH2-、-C2H4C(F)2C2H4OCH2、-C4H8OC3H6OCH2-、-C4H8OC2H4OCH2、-C6H12OC(F)2-、-C3H6OC3H6OCH2-、-C2H4C(F)2C2H4OC2H4OCH2-、-C6H12OC(Me)2-、-C5H10OC2H4OCH2-、-C3H6OC3H6OCH2-、-C6H12OC(环丙基)-、-C3H6OC4H8OCH2-、-C5H10OC3H6OCH2-、-C3H6OC3H6OC(F)2-、-C3H6OC5H10OCH2-、-C7H14OC2H4-、-C5H10OC4H8-、-C6H12OC3H6-、-C2H4OC7H14-、-C3H6OC5H12-、-C2H4OCH(Me)CH(Me)OC2H4OCH2-、-C4H8OC5H10-、-C3H6OC4H8OCH2-、-C4H8OC2H4OC2H4OCH2-、-C3H6OC2H4OC2H4OCH2-、-C4H8OC2H4-、-C4H8OC2H4OC(F)2-、-C3H6OCH2C(F)2CH2OCH2-、-C5H10OCH2C(F)2CH2OCH2-、-C2H4OCH2-环丙基-CH2OCH2-和-C3H6OC3H6OC(环丙基)-。
在一个实施例中，接头是C3-14烯氧基链。在一个实施例中，接头是C6-10烯氧基。在一个实施例中，烯氧基链含有一个或两个双键。在一个实施例中，烯氧基含有一个双键。在一个实施例中，烯氧基是-C2H4CH＝CHC2H4OCH2-。
在一个实施例中，接头是C3-14炔氧基链。在一个实施例中，接头是C6-10炔氧基链。在一个实施例中，炔氧基链含有一个或两个三键。在一个实施例中，炔氧基链含有两个三键。在一个实施例中，炔氧基链是-CH2C≡C-C≡C-CH2OCH2-。
在一个实施例中，以上基团a)至d)中任一种的链中的碳原子被任选地取代的N替换。例如，基团a)至d)中任一种的链中的一个或两个碳原子被任选地取代的N替换。当碳原子被N原子替换时，N原子可附接到氢原子或者可任选地被取代。N可以任选地被甲基或-C(O)OCH2Ph取代。在一个实施例中，C3-14烷氧基链的链中的碳原子被任选地取代的N替换。在一个实施例中，C3-C14烷氧基链的链中的碳原子被未取代的N(即N(H))替换。在一个实施例中，C8-10烷氧基链的链中的碳原子被任选地取代的N替换。在一个实施例中，N被甲基或-C(O)OCH2Ph取代。在一个实施例中，N被甲基取代。在另一个实施例中，N被-C(O)OCH2Ph取代。在一个实施例中，C4-14烷基的链中的碳原子被任选地取代的N替换。在一个实施例中，C4-14烷基链的链中的碳原子被未取代的N(即N(H))替换。在一个实施例中，N被甲基取代。
其中链中的碳原子被任选地取代的N替换的C3-14烷氧基链的实例包括-C2H4N(H)C5H10OCH2-、-C2H4N(Me)C5H10OCH2-、-C2H4N(C(O)OCH2Ph)C5H10OCH2-、-C2H4N(Me)C(O)C4H8OCH2-和-C2H4N(H)C(O)C4H8OCH2-。
其中链中的碳原子被任选地取代的N替换的C4-14烷基链的实例包括-C8H16N(H)CH2-、-C4H8N(H)C5H10-、-C2H4C(F)2C2H4N(H)CH2-、C6H12N(H)C3H6-、-C2H4N(Me)C2H4N(Me)C4H8-、-C5H10N(H)CH2-和-C5H10N(Me)CH2。
在一个实施例中，接头表示L1-Ar-L2或L1-Het-L2；其中L1是键、C1-6烷基、C1-2烷基-C(O)-或C1-4烷氧基；Ar是6元任选地取代的芳基；Het是4至6元杂环烷基或9至10元螺环双环杂环烷基或3至6元任选地取代的杂芳基；L2是键、C1-3烷基、C1-6烷氧基或Ph。
芳基和杂芳基基团任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)选自下组的取代基取代，该组包含F、Cl、C1-2烷基、C1-2烷氧基、CN和CF3。
在一个实施例中，L1是键、C1-5烷基、-CH2C(O)-或C2-4烷氧基。在一个实施例中，L1是键、C1-5烷基、-C2H4OC2H4O-、-C2H4OC2H4-、-C2H4O-或-CH2C(O)-。在一个实施例中，L1是键。在一个实施例中，L1是C1-6烷基，例如C1-5烷基。在一个实施例中，L1是C1-2烷基(O)，例如-CH2C(O)-。在一个实施例中，L1是C1-4烷氧基，例如C2-4烷氧基。
在一个实施例中，Het是含氮环。
在一个实施例中，Het选自下组，该组由以下组成：
Figure BDA0002543840650000201
在一个实施例中，Het选自下组，该组由以下组成：
Figure BDA0002543840650000202
在一个实施例中，Ar是选自
Figure BDA0002543840650000203
在一个实施例中，L2表示键、C1-4烷基、-OCH2-、-OC2H4OCH2-、-OC3H6-、-CH2OCH2-、-C2H4OCH2-、-C3H6OCH2-、-C5H10OCH2-或-Ph-，其中该C1-4烷基中的碳原子任选地被未取代的N(即N(H))替换。
在一个实施例中，L2表示键。在另一个实施例中，L2表示C1-4烷基。在另一个实施例中，L2表示-CH2N(H)CH2-。在另一个实施例中，L2表示-N(H)C3H6-。在另一个实施例中，L2表示-OCH2-。在另一个实施例中，L2表示-OC2H4OCH2-。在另一个实施例中，L2表示-OC3H6-。在另一个实施例中，L2表示-CH2OCH2-。在另一个实施例中，L2表示-C2H4OCH2-。在另一个实施例中，L2表示-C3H6OCH2-。在另一个实施例中，L2表示-C5H10OCH2-。在另一个实施例中，L2表示-Ph-。
在一个实施例中，接头选自下组，该组包含：
a)-C4-10烷基-，其中一个或两个-CH2-单元任选独立地被-NH-、-NMe-或-CF2-替换，或者其中两个相邻-CH2-单元任选地被-N(H)C(O)-或-N(Me)C(O)-替换；
b)-C2-5烷基-O-C2-5烷基-O-CH2、-C2-7烷基-O-C1-7烷基、-(C2H4O)2-4CH2-或-C1-3烷基(OC2H4)OCH2-，其中一个或两个-CH2-单元任选独立地被选自-CF2-、-CHMe-、-CMe2-、-C(环丙基)-、-NH-、-NMe-、-N(C(O)OCH2Ph)的单元替换，或者其中两个相邻-CH2-单元任选地被-N(H)C(O)-、-N(Me)C(O)-或环丙基替换；
c)-C2H4CH＝CHC2H4OCH2-；
d)-CH2C≡C-C≡C-CH2OCH2-；
e)L1-Ar-L2或L1-Het-L2；
其中L1表示键、C1-5烷基、-(C2H4O)1-2-、-C2H4OC2H4-或-CH2C(O)-；Ar表示苯基；Het表示选自以下的基团：
Figure BDA0002543840650000211
Figure BDA0002543840650000212
并且L2表示键、-C1-4烷基-、-C1-5烷基-O-CH2-、-O-C1-3烷基-、-OC2H4OCH2-或苯基，其中该-C1-4烷基-中的一个-CH2-单元任选地被NH替换。
在一个实施例中，基团-X-[接头]-Y-选自下组，该组由以下组成：
Figure BDA0002543840650000213
Figure BDA0002543840650000221
Figure BDA0002543840650000231
Figure BDA0002543840650000241
在一个实施例中，接头选自下组，该组包含：
a)C4-14烷基链；
b)C3-14烷氧基链；
c)C3-14烯氧基链；
d)C3-14炔氧基链；
e)L1-Ar-L2或L1-Het-L2；其中L1是键、C1-6烷基、C1-2烷基-C(O)-或C1-4烷氧基；Ar是6元任选地取代的芳基；Het是4至6元杂环烷基或9至10元螺环双环杂环烷基或3至6元任选地取代的杂芳基；L2是键、C1-3烷基、C1-6烷氧基或Ph；
任选地其中基团a)至d)中任一种的链中的碳原子被任选地取代的N替换。
在基团e)中，芳基和杂芳基任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)选自下组的取代基取代，该组包含F、Cl、C1-2烷基、C1-2烷氧基、CN和CF3。
在一个实施例中，接头是C4-14烷基链。在另一个实施例中，接头是C4-10烷基链。在一个实施例中，接头是C4烷基。在另一个实施例中，接头是C6烷基。在另一个实施例中，接头是C8烷基。在一个实施例中，接头是C9烷基。在另一个实施例中，接头是C10烷基。
在一个实施例中，接头是非支链烷基链。在另一个实施例中，接头是非支链C4-C10烷基链。
在一个实施例中，接头是C3-14烷氧基链。在一个实施例中，接头是C3-12烷氧基链。C3-14烷氧基链的实例包括-C2H4O-C3-5烷基-OCH2-、-(C2H4O)1-4CH2-、-C3-8烷基-OCH2-和-CH2(OC2H4)2-5OCH2-。
在一个实施例中，接头是C3-14烯氧基链。在一个实施例中，接头是C6-10烯氧基。在一个实施例中，烯氧基链含有一个或两个双键。在一个实施例中，烯氧基含有一个双键。在一个实施例中，烯氧基是-C2H4CH＝CHC2H4OCH2-。
在一个实施例中，接头是C3-14炔氧基链。在一个实施例中，接头是C6-10炔氧基链。在一个实施例中，炔氧基链含有一个或两个三键。在一个实施例中，炔氧基链含有两个三键。在一个实施例中，炔氧基链是-CH2C≡C-C≡C-CH2OCH2-。
在一个实施例中，以上基团a)至d)中任一种的链中的碳原子被任选地取代的N替换。当碳原子被N原子替换时，N原子可附接到氢原子或者可任选地被取代。N可以任选地被甲基或-C(O)OCH2Ph取代。在一个实施例中，C3-14烷氧基链的链中的碳原子被任选地取代的N替换。在一个实施例中，C3-C14烷氧基链的链中的碳原子被未取代的N(即N(H))替换。在一个实施例中，C8-10烷氧基链的链中的碳原子被任选地取代的N替换。在一个实施例中，N被甲基或-C(O)OCH2Ph取代。在一个实施例中，N被甲基取代。在另一个实施例中，N被-C(O)OCH2Ph取代。
其中链中的碳原子被任选地取代的N替换的C3-14烷氧基链的实例包括-C2H4N(H)C5H10OCH2-、-C2H4N(Me)C5H10OCH2-和-C2H4N(C(O)OCH2Ph)C5H10OCH2-。
在一个实施例中，接头表示L1-Ar-L2或L1-Het-L2；其中L1是键、C1-6烷基、C1-2烷基-C(O)-或C1-4烷氧基；Ar是6元任选地取代的芳基；Het是4至6元杂环烷基或9至10元螺环双环杂环烷基或3至6元任选地取代的杂芳基；L2是键、C1-3烷基、C1-6烷氧基或Ph。
Ar和杂芳基基团任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)选自下组的取代基取代，该组包含F、Cl、C1-2烷基、C1-2烷氧基、CN和CF3。
在一个实施例中，L1是键、C1-5烷基、-CH2C(O)-或C2-4烷氧基。在一个实施例中，L1是键、C1-5烷基、-C2H4OC2H4O-、-C2H4OC2H4-、-C2H4O-或-CH2C(O)-。在一个实施例中，L1是键。在一个实施例中，L1是C1-6烷基，例如C1-5烷基。在一个实施例中，L1是C1-2烷基(O)，例如-CH2C(O)-。在一个实施例中，L1是C1-4烷氧基，例如C2-4烷氧基。
在一个实施例中，Het是含氮环。
在一个实施例中，Het选自下组，该组由以下组成：
Figure BDA0002543840650000261
在一个实施例中，L2表示键，C1-3烷基、-OCH2-、-OC2H4OCH2-、-CH2OCH2-、-C2H4OCH2-、-C3H6OCH2-、-C5H10OCH2-或-Ph-。
在一个实施例中，L2表示键。在另一个实施例中，L2表示C1-3烷基。在另一个实施例中，L2表示-OCH2-。在另一个实施例中，L2表示-OC2H4OCH2-。在另一个实施例中，L2表示-CH2OCH2-。在另一个实施例中，L2表示-C2H4OCH2-。在另一个实施例中，L2表示-C3H6OCH2-。在另一个实施例中，L2表示-C5H10OCH2-。在另一个实施例中，L2表示-Ph-。
在一个实施例中，基团-X-[接头]-Y-选自下组，该组由以下组成：
Figure BDA0002543840650000262
在一个实施例中，基团-X-[接头]-Y-选自下组，该组由以下组成：
Figure BDA0002543840650000271
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R1表示H或甲基；
A和G二者独立地表示CR2或者A表示CR2并且G表示N；
R2独立地表示H或F；
D和E二者独立地表示CR3或者二者表示N；
R3表示H；
R4表示H、甲基或F；
R5表示H、甲基或F；
或者R4和R5连同它们所附接的碳一起形成环丙基环；
R6表示H、甲基、F、C(O)OH或C(O)OMe；
R7表示H、甲基、CH2NH2或CH2NMe2；
X表示-O-、-CH＝CH-C(O)NH-、-NHC(O)-或-C(O)NH-；
Y表示键或-C(O)-；
接头是任选地取代的连接部分，该连接部分包含长度为4至20个碳原子的支链或非支链、环状或非环状、饱和或不饱和链，其中这些碳原子中的1至6个任选地被独立地选自O和N的杂原子替换，其中支链含有不多于4个碳原子。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R1表示H或甲基；
A和G二者独立地表示CR2或者A表示CR2并且G表示N；
R2独立地表示H或F；
D和E二者独立地表示CR3或者二者表示N；
R3表示H；
R4表示H、甲基或F；
R5表示H、甲基或F；
或者R4和R5连同它们所附接的碳一起形成环丙基环；
R6表示H、甲基、F、C(O)OH或C(O)OMe；
R7表示H、甲基、CH2NH2或CH2NMe2；
X表示-O-、-CH＝CH-C(O)NH-、-NHC(O)-或-C(O)NH-；
Y表示键或-C(O)-；
接头表示：
a)-C4-10烷基-，其中一个或两个-CH2-单元任选独立地被-NH-、-NMe-或-CF2-替换，或者其中两个相邻-CH2-单元任选地被-N(H)C(O)-或-N(Me)C(O)-替换；
b)-C2-5烷基-O-C2-5烷基-O-CH2、-C2-7烷基-O-C1-7烷基、-(C2H4O)2-4CH2-或-C1-3烷基(OC2H4)OCH2-，其中一个或两个-CH2-单元任选独立地被选自-CF2-、-CHMe-、-CMe2-、-C(环丙基)-、-NH-、-NMe-、-N(C(O)OCH2Ph)的单元替换，或者其中两个相邻-CH2-单元任选地被-N(H)C(O)-、-N(Me)C(O)-或环丙基替换；
c)-C2H4CH＝CHC2H4OCH2-；
d)-CH2C≡C-C≡C-CH2OCH2-；或
e)L1-Ar-L2或L1-Het-L2；其中L1表示键、C1-5烷基、-(C2H4O)1-2-、-C2H4OC2H4-或-CH2C(O)-；Ar表示苯基；Het表示选自以下的基团：
Figure BDA0002543840650000291
Figure BDA0002543840650000292
并且L2表示键、-C1-4烷基-、-C1-5烷基-O-CH2-、-O-C1-3烷基-、-OC2H4OCH2-或苯基，其中该-C1-4烷基-中的一个-CH2-单元任选地被NH替换。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R1表示H或甲基；
部分：
Figure BDA0002543840650000301
选自下组，该组由以下组成：
Figure BDA0002543840650000302
基团-CH2-C(R4)(R5)(R6)选自下组，该组由以下组成：
Figure BDA0002543840650000303
R7表示H、甲基、CH2NH2或CH2NMe2；并且
基团-X-[接头]-Y-选自下组，该组由以下组成：
Figure BDA0002543840650000304
Figure BDA0002543840650000311
Figure BDA0002543840650000321
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R1表示H；
部分：
Figure BDA0002543840650000331
选自下组，该组由以下组成：
Figure BDA0002543840650000332
基团-CH2-C(R4)(R5)(R6)选自下组，该组由以下组成：
Figure BDA0002543840650000333
R7表示H或Me；和
基团-X-[接头]-Y-表示
Figure BDA0002543840650000334
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R1表示H或Me；
部分：
Figure BDA0002543840650000341
选自下组，该组由以下组成：
Figure BDA0002543840650000342
基团-CH2-C(R4)(R5)(R6)选自下组，该组由以下组成：
Figure BDA0002543840650000343
R7表示H；并且
基团-X-[接头]-Y-表示
Figure BDA0002543840650000344
应进一步理解的是，具有式(I)的化合物的适合药学上可接受的前药也形成本说明书的一个方面。因此，本说明书的化合物可以按前药形式施用，该前药为在人体或动物体内分解以释放本说明书化合物。前药可以用于改变本说明书化合物的物理性质和/或药物动力学性质。当本说明书化合物包含可以附接修饰基团的适合基团或取代基时，可以形成前药。前药的实例包括可在具有式(I)的化合物中的羟基基团处形成的体内可裂解酯衍生物。
因此，本说明书包括当通过有机合成可获得时以及当经由其前药的裂解而在人体或动物体内可获得时，如上文所定义的那些具有式(I)的化合物。因此，本说明书包括通过有机合成方法产生的那些具有式(I)的化合物，并且还包括在人体或动物体内经由前体化合物代谢产生的此类化合物，即具有式(I)的化合物可以是合成产生的化合物或代谢产生的化合物。
具有式(I)的化合物的适合药学上可接受的前药是基于合理医学判断，适合施用人体或动物体而无所不希望的药理学活性且无不当毒性者。
例如在以下文献中已描述不同形式前药：-
a)Methods in Enzymology[酶学方法]，第42卷，第309-396页，由K.Widder等人编辑(Academic Press[学术出版社]，1985)；
b)Design of Pro-drugs[前药设计]，由H.Bundgaard编辑(爱思唯尔公司(Elsevier)，1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development[药物设计与开发教材]，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章“Design and Application of Prodrugs[前药的设计与应用]”，第113-191页(1991)；
d)H Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews[高级药物递送评论]，8，1-38(1992)；
e)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences[药学科学杂志]，77，285(1988)；
f)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.[化学与药学通报]，32，692(1984)；
g)T.Higuchi和V.Stella，“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems[作为新颖递送系统的前药]”，A.C.S.Symposium Series[ACS研讨会系列]，第14卷；以及
h)E.Roche(编辑)，“Bioreversible Carriers in Drug Design[药物设计中的生物可逆性载体]”，Pergamon Press[培格曼出版社]，1987。
具有羟基基团的具有式(I)的化合物的适合药学上可接受的前药是例如其体内可裂解酯。含有羟基基团的具有式(I)的化合物的体内可裂解酯是例如可以在人体内或动物体内裂解以产生母体醇的药学上可接受的酯。羟基的适合药学上可接受的酯包括羧酸酯和磷酸酯。羧酸酯的实例包括衍生自单个α氨基酸、二肽或三肽的-OC(O)Me、-OC(O)Et和其他羧酸酯基团。
在一个实施例中，具有式(I)的化合物的可裂解酯包括：
Figure BDA0002543840650000361
例如，具有式(I)的化合物的可裂解酯包括：
Figure BDA0002543840650000362
在一个实施例中，具有式(I)的化合物的可裂解酯包括：
Figure BDA0002543840650000363
例如，具有式(I)的化合物的可裂解酯包括：
Figure BDA0002543840650000364
在以上结构中，
Figure BDA0002543840650000365
线指示可裂解酯基团与吡咯烷基环的羟基基团位置的附接位置。
在另一个实施例中，本发明的前药包括具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下组，该组由以下组成：
(3R，5S)-1-((S)-2-(11-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)十一烷酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基L-脯氨酸酯；
(3R，5S)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基乙酸酯；
(3R，5S)-1-((S)-2-(2-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基乙酸酯；
(3R，5S)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基L-缬氨酰基-L-丙氨酸酯；和
(3R，5S)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基L-异亮氨酸酯。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下组，该组由以下组成：
(2S，4R)-1-((S)-2-(4-(4-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)丁酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((4-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)苄基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((7-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)庚基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((7-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((6-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)己基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(2-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(10-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)癸酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((8-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)辛基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((8-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)辛基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(9-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)壬酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丁氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苄基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(((E)-6-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)己-3-烯-1-基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(((E)-6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己-3-烯-1-基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，3-二甲基戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)丁氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(2-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(4-(5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)苯酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
((S)-3-((1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-(((S)-13-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-14，14-二甲基-11-氧代-3，6，9-三氧杂-12-氮杂十五烷基)氧基)苯基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸甲酯；
(S)-3-((1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-(((S)-13-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-14，14-二甲基-11-氧代-3，6，9-三氧杂-12-氮杂十五烷基)氧基)苯基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3-甲基-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(11-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)十一烷酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(3R，5S)-1-((S)-2-(11-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)十一烷酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基L-脯氨酸酯；
(3R，5S)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基乙酸酯；
(2S，4R)-1-((S)-2-((4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苄基)氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-17-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代-6，9，12，15-四氧杂-3-氮杂十七烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(7-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(9-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(9-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(5-(2-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)戊基)氨基甲酸苄酯；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(1-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)六-2，4-二炔-1-基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(3R，5S)-1-((S)-2-(2-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基乙酸酯；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N1-(4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-N18-((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1，18-二甲酰胺；
N1-(4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-N14-((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-3，6，9，12-四氧杂正十四烷二胺；
N1-(4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-N17-((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷二胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-((4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基)-4，14-二氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S，E)-2-(叔丁基)-15-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-4，13-二氧代-6，9-二氧杂-3，12-二氮杂十七烷-14-烯酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(7-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)庚酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(5-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)戊酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)乙氧基)苯氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S，E)-2-(叔丁基)-18-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-4，16-二氧代-6，9，12-三氧杂-3，15-二氮杂十八烷-17-烯酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
1-(2-(2-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)乙氧基)乙基)-N-((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((1-(3-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)丙基)哌啶-4-基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(2-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(4-(4-(2-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)乙基)哌嗪-1-基)苯酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；和
N1-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-N14-((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-3，6，9，12-四氧杂正十四烷二胺。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下组，该组由以下组成：
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[6-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]己氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯胺基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺；
[(3R，5S)-1-[(2S)-2-[[2-[6-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]己氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-5-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]乙酸酯；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[[4-[[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]甲基]苯基]甲氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[4-[[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]甲基]苯基]甲基氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺；
[(3R，5S)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-5-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]乙酸酯；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[5-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]戊氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]丁氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[7-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]庚氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[10-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]癸酰基氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[8-[[6-[(1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]-3-吡啶基]氧基]辛氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[5-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]戊氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[6-[[6-[(1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]-3-吡啶基]氧基]己氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[7-[[6-[(1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]-3-吡啶基]氧基]庚氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[5-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]-3，3-二甲基-戊氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[(E)-6-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]己-3-烯氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[[(E)-3-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯基]丙-2-烯酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[7-[[(E)-3-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯基]丙-2-烯酰基]氨基]庚酰基氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[2-[[(E)-3-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯基]丙-2-烯酰基]氨基]乙氧基]苯氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[[(E)-3-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯基]丙-2-烯酰基]氨基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[[(E)-3-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯基]丙-2-烯酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S)-3-[(1R，3R)-1-[2，6-二氟-4-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基]-2-甲基-丙酸甲酯；
(2S)-3-[(1R，3R)-1-[2，6-二氟-4-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基]-2-甲基-丙酸；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[5-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙基-甲基-氨基]戊氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[5-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙基氨基]戊氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[3-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]丙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯胺基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(4-((1R，3R)-2-(2，2-二氟-3-羟基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-((1R，3R)-2-(2，2-二氟-3-羟基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯基)丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙基)苄基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-((1-氟环丙基)甲基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((7-(4-((1R，3R)-2-(2，2-二氟-3-羟基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)庚基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-((1-氟环丙基)甲基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((2S，10R，11R)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-10，11-二甲基-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((2S，10S，11S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-10，11-二甲基-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-17-(叔丁基)-1-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-1，15-二氧代-7，10，13-三氧杂-2，16-二氮杂十八烷-18-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-16-(叔丁基)-1-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-1，14-二氧代-6，9，12-三氧杂-2，15-二氮杂十七烷-17-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)甲氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氨基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)(甲基)氨基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-15-(叔丁基)-1-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-1，13-二氧代-5，8，11-三氧杂-2，14-二氮杂十六烷-16-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(3-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)丙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丁氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(3-(4-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)丙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(3R，5S)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基L-异亮氨酸酯；
(3R，5S)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基L-缬氨酰基-L-丙氨酸酯；
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-((S)-3-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(5-(4-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)戊酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-N-[(1R*)-2-(二甲基氨基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-N-[(1R*)-2-氨基-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-N-[(1R*)-2-(二甲基氨基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(5-((2-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)戊酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(6-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)己酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(7-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)庚酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(8-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)辛酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(4-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)丁酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(5-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)戊酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(3-((7-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚基)氧基)丙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(3-((7-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚基)氧基)丙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)-2，2-二氟乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)-2-甲基丙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(1-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)环丙烷-1-甲酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)-2，2-二氟乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)-2，2-二氟乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)-2，2-二氟乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)-2，2-二氟乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[[(1R*，2S*)-2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基甲基]环丙基]甲氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺，异构体1；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[[(1R*，2S*)-2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基甲基]环丙基]甲氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺，异构体2；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)-2，2-二氟丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)-2，2-二氟丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，3-二氟戊基)氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，3-二氟戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，3-二氟戊基)氨基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)甲氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((2-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((2-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-4-基)甲氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(1-(3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)环丙烷-1-甲酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[3-[5-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]戊氧基]丙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(4-(6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)丁酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-5-氧代戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基)-5-氧代戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-5-((2-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)甲基)吡啶酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(6-((4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁基)氨基)己酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(((6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((8-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)辛基)氨基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(4-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氨基)丁酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丁氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(4-((6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)丁酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(4-((6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)氧基)丁酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-5-氟吡啶-3-基)氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-((5-氟-6-((1S，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(4-((1R，3R)-2-(2，2-二氟丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(4-((1R，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；和
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。
具有式(I)的化合物具有五个或更多个手性中心，并且将认识到的是具有式(I)的化合物可以另外在任何相对比例的具有式(I)的化合物的一种或多种其他可能的对映体和/或非对映体存在或不存在下制备、分离和/或提供。富含对映体的/对映体纯的和/或富含非对映体的/非对映体纯的化合物的制备可以通过本领域中熟知的有机化学标准技术进行，例如通过从富含对映体的或对映体纯的起始材料合成，在合成过程中使用适当的富含对映体的或对映体纯的催化剂，和/或通过拆分外消旋的或部分富含的立体异构体混合物(例如经由手性色谱法)进行。
对于在药学背景下的使用，可以优选的是在不存在大量其他立体异构体形式的情况下提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
因此，在一个实施例中，提供了组合物，该组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，任选地连同具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药的一种或多种其他立体异构体形式，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药以非对映体过量(％de)≥90％存在于该组合物中。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％de是≥95％。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％de是≥98％。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％de是≥99％。
在另一个实施例中，提供了组合物，该组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，任选地连同具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药的一种或多种其他立体异构体形式，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药以对映体过量(％ee)≥90％存在于该组合物中。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％ee是≥95％。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％ee是≥98％。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％ee是≥99％。
在另一个实施例中，提供了组合物，该组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，任选地连同具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药的一种或多种其他立体异构体形式，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药以对映体过量(％ee)≥90％和非对映体过量(％de)≥90％存在于该组合物中。
在以上提到的组合物的另外的实施例中，％ee和％de可以采用如以下列出的值的任何组合：
·％ee≤5％，并且％de≥80％。
·％ee≤5％，并且％de≥90％。
·％ee≤5％，并且％de≥95％。
·％ee≤5％，并且％de≥98％。
·％ee≥95％，并且％de≥95％。
·％ee≥98％，并且％de≥98％。
·％ee≥99％，并且％de≥99％。
在另一个实施例中，提供了药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，连同药学上可接受的赋形剂。
在一个实施例中，提供了药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药连同药学上可接受的赋形剂，任选地进一步包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药的一种或多种其他立体异构体形式，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药以对映体过量(％ee)≥90％存在于该组合物中。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％ee是≥95％。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％ee是≥98％。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％ee是≥99％。
在一个实施例中，提供了药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药连同药学上可接受的赋形剂，任选地进一步包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药的一种或多种其他立体异构体形式，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以非对映体过量(％de)≥90％存在于该组合物中。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％de是≥95％。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％de是≥98％。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％de是≥99％。
在一个实施例中，提供了药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药连同药学上可接受的赋形剂，任选地进一步包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药的一种或多种其他立体异构体形式，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以对映体过量(％ee)≥90％和非对映体过量(％de)≥90％存在于该组合物中。
在以上提到的药物组合物的另外的实施例中，％ee和％de可以采用如以下列出的值的任何组合：
·％ee≥95％，并且％de≥95％。
·％ee≥98％，并且％de≥98％。
·％ee≥99％，并且％de≥99％。
具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以按无定形形式、结晶形式、或半结晶形式制备、使用或提供，并且任何给定的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药能够形成为多于一种晶体/多晶形形式，包括水合的(例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其他化学计量水合物)和/或溶剂化形式。应当理解的是，本说明书涵盖了具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和前药的任何和所有此类固体形式。
在另外的实施例中，提供了具有式(I)的化合物，该化合物通过在以下‘实例’部分所描述的方案可获得。
本说明书旨在包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素应理解为包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。
为避免疑义，应了解如果在本说明书中某一基团经‘上文所定义’或‘本文定义’限定，那么所述基团涵盖首次出现且最广泛的定义以及对该基团的每一个和所有可替代性定义。
本说明书的另一个方面提供了用于制备具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药的方法。适合的方法通过以下代表性方法变化形式来说明，其中除非另行说明，否则A、D、E、G、X、Y、接头以及R1至R7具有上文所定义的含义中的任一者。通过有机化学的标准程序可以获得必要的起始材料。此类起始材料的制备结合以下代表性方法变化形式并在随附实例中进行了描述。可替代地，通过与有机化学家的普通技术中说明的那些程序类似的程序可获得必要的起始材料。
其中R1和R7二者均是H的具有式(I)的化合物可以通过例如以下制成：
a)在本领域已知为适合的酰胺偶联反应的条件下(如在适合酰胺偶联剂(如HATU)和适合碱(如三甲胺)存在下并且在适合溶剂(例如DMF)和适合温度(如室温下)，使具有式(II)的化合物与具有式(III)的化合物进行酰胺偶联反应。在某个方面，接头基团在氮上具有在本领域已知的条件下可被移除的保护基团(如Boc或Cbz)。
Figure BDA0002543840650000671
b)在本领域已知为适合的酰胺偶联反应的条件下(例如在适合酰胺偶联剂(如HATU)和适合碱(如三甲胺)存在下并且在适合溶剂(例如DMF)和适合温度(如室温)下)，使具有式(IV)的化合物与具有式(V)的酸化合物进行酰胺偶联反应。在某个方面，接头基团在氮上具有在本领域已知的条件下可被移除的保护基团(如Boc或Cbz)。
Figure BDA0002543840650000681
c)在本领域已知为适合的酰胺偶联反应的条件下，如在适合酰胺偶联剂(如HATU)和适合碱(如三甲胺)存在下并且在适合溶剂(例如DMF)和适合温度(如室温)下，使具有式(VI)的化合物与具有式(VII)的胺化合物(其中R是H或烷基基团(如甲基))进行酰胺偶联反应。在某个方面，接头基团在氮上具有在本领域已知的条件下可被移除的保护基团(如Boc或Cbz)。
Figure BDA0002543840650000682
d)在适合溶剂(例如乙腈)中在适合碱(例如碳酸钾)存在下并在适合温度(如80℃-90℃)下将具有式(VII)或(IX)的适合胺用具有式(VIII)的化合物(其中LG是本领域已知的离去基团，例如卤化物(如溴化物))烷基化。
Figure BDA0002543840650000691
e)在适合格拉泽(Glaser)偶联条件下，例如使用适合催化剂(如二乙酰氧基铜)、适合碱(如吡啶)，在适合溶剂(如乙腈)中并在用于氧暴露的空气存在下，对具有式(X)和式(XI)的化合物进行末端炔异源二聚化。二炔烃接头可以进一步还原以在适合氢化条件下如使用10％钯碳作为催化剂并在氢气氛下形成烷烃基团。
Figure BDA0002543840650000692
具有式(II)的化合物可以通过例如以下来制成：
a)在本领域已知为适用于三信(Mitsunobu)反应的条件下，如在(E)-二氮烯-1，2-二羧酸二异丙酯和三苯基膦存在下并且在适合溶剂(例如二氯甲烷)和适合温度(如室温)下，使具有式(XII)的化合物与具有式(XIV)的化合物(其中R是烷基基团(如甲基、乙基或叔丁基))反应；接着在适合条件下，如在适合碱(例如氢氧化钠)存在下在适合溶剂系统(例如，水、THF和MeOH的共溶剂)中水解甲酯或乙酯；或者接着在适合溶剂例如THF中在适合的无水酸处理条件(如无水盐酸)下，将叔丁酯转化成具有式(II)的酸化合物。
b)在本领域已知为适合酰胺偶联反应的条件下，如在适合酰胺偶联剂(例如HATU)和适合碱(例如三甲胺)存在下并且在适合溶剂(例如DMF)和适合温度(如室温)中，使具有式(IV)的化合物与具有式(XVII)的化合物进行酰胺偶联反应，接着在适合条件下，如在适合碱(例如氢氧化钠)存在下在适合溶剂系统(例如，水、THF和MeOH的共溶剂)中水解甲酯或乙酯；接着在适合溶剂例如THF中在适合的无水酸处理(如无水盐酸)下，将叔丁酯转化成具有式(II)的酸化合物。在某个方面，接头基团在氮上具有在本领域已知的条件下可被移除的保护基团(如Boc或Cbz)。
c)在适合溶剂(例如甲苯、THF或DME)中在适合碱(例如碳酸铯或碳酸钾)和适合温度(如90℃-120℃)存在下，使用适合金属催化剂(例如RockPhos第3代预催化剂或BrettPhos第3代预催化剂)，使具有式(XIII)的适合化合物(其中X是例如卤素(如Br)或三氟甲烷磺酰基(三氟甲磺酸酯)基团)与具有式(XIV)的醇酯化，接着在适合条件下，如在适合碱(例如氢氧化钠)存在下在适合溶剂系统(例如，水、THF和MeOH的共溶剂)中水解甲酯或乙酯，其中R在式(XIV)中是甲基或乙基；或者接着在适合溶剂(例如THF)中在适合的无水酸处理条件(如无水盐酸)下，将叔丁酯(其中R在式(XIV)中是叔丁基)转化成具有式(II)的酸化合物。
Figure BDA0002543840650000701
具有式(VIII)的化合物可以通过例如以下来制成：
a)在本领域已知为适用于三信反应的条件下，如在(E)-二氮烯-1，2-二羧酸二异丙酯和三苯基膦存在下并且在适合溶剂(例如二氯甲烷)和适合温度(如室温)下，使具有式(XII)的化合物与具有式(XV)的化合物(其中LG是离去基团(如溴))反应。
b)在本领域已知为适合的酰胺偶联反应的条件下，如在适合酰胺偶联剂(如HATU)和适合碱(如三甲胺)存在下并且在适合溶剂(例如DMF)和适合温度(如室温)下，使具有式(IV)的化合物与具有式(XVIII)的化合物进行酰胺偶联反应。
具有式(X)的化合物可以通过例如以下来制成：
c)在适合溶剂(例如乙腈)中在适合碱(例如碳酸钾)存在下并在适合温度(如80℃-90℃)下将具有式(XII)或式(IV)的适合化合物用具有式(XVI)的化合物(其中LG是本领域已知的离去基团，例如卤化物(如Br))烷基化。
d)在本领域已知为适合的酰胺偶联反应的条件下，如在适合酰胺偶联剂(如HATU)和适合碱(如三甲胺)存在下并且在适合溶剂(例如DMF)和适合温度(如室温)下，使具有式(IV)的化合物与具有式(XIX)的化合物进行酰胺偶联反应。
具有式(V)的化合物可以通过例如以下来制成：
a)在本领域已知为适合的酰胺偶联反应的条件下，如在适合酰胺偶联剂(如HATU)和适合碱(如三甲胺)存在下并且在适合溶剂(例如DMF)和适合温度(如室温)下，使具有式(III)的化合物与具有式(XVII)的化合物(其中R是烷基基团(如甲基、乙基或叔丁基))进行酰胺偶联反应；接着在适合条件下，如在适合碱(例如氢氧化钠)存在下在适合溶剂系统(例如，水、THF和MeOH的共溶剂)中水解甲酯或乙酯(其中R在式(XVII)中是甲基或乙基)；或者接着在适合溶剂(例如THF)中在适合的无水酸处理(如无水盐酸)下，将叔丁酯(其中R在式(XVII)中是叔丁基)转化成具有式(V)的酸化合物。
b)在适合溶剂(例如乙腈)中在适合碱(例如碳酸钾)存在下并在适合温度(如80℃-90℃)下，将具有式(III)的胺化合物用具有式(XVIII)的化合物(其中LG是本领域已知的离去基团，例如卤化物(如Br))烷基化。
具有式(VII)的化合物可以通过例如以下来制成：
a)在本领域已知为适合的酰胺偶联反应的条件下，如在适合酰胺偶联剂(如HATU)和适合碱(如三甲胺)存在下并且在适合溶剂(例如DMF)和适合温度(如室温)下，使具有式(III)的胺化合物与具有式(XX)的酸(其中R是烷基基团并且PG是本领域已知的氮保护基团(如Boc或Cbz基团))进行酰胺偶联反应；接着在THF中在适合条件(如无水盐酸处理)下去除保护基团以用于Boc脱保护。
b)在适合溶剂(例如乙腈)中在适合碱(例如碳酸钾)存在下并在适合温度(如80℃-90℃)下，将具有式(III)的胺化合物用具有式(XXI)的化合物(其中R是烷基基团(如甲基)并且PG是本领域已知的氮保护基团(如Boc或Cbz基团))烷基化；接着在THF中在适合条件(如无水盐酸处理)下去除保护基团以用于Boc脱保护。
Figure BDA0002543840650000721
具有式(IX)的化合物可以通过例如以下来制成：
a)在本领域已知为适合的酰胺偶联反应的条件下，如在适合酰胺偶联剂(如HATU)和适合碱(如三甲胺)存在下并且在适合溶剂(例如DMF)和适合温度(如室温)下，使具有式(III)的胺化合物与具有式(XXII)的酸(其中PG是本领域已知的氮保护基团(例如Boc或Cbz))进行酰胺偶联反应；接着在THF中在本领域已知的适合条件(如无水盐酸处理)下去除保护基团以用于Boc脱保护。
b)在适合溶剂(例如乙腈)中在适合碱(例如碳酸钾)存在下并在适合温度(如80℃-90℃)下，将具有式(III)的胺化合物用具有式(XXIII)的化合物(其中PG是本领域已知的氮保护基团(例如Boc或Cbz))烷基化；接着在THF中在本领域已知的适合条件(如无水盐酸处理)下去除保护基团以用于Boc脱保护。
Figure BDA0002543840650000731
具有式(XI)的化合物可以通过例如以下来制成：
a)在本领域已知为适合的酰胺偶联反应的条件下，如在适合酰胺偶联剂(如HATU)和适合碱(如三甲胺)存在下并且在适合溶剂(例如DMF)和适合温度(如室温)下，使具有式(III)的胺化合物与具有式(XIX)的酸进行酰胺偶联反应。
b)在适合溶剂(例如乙腈)中在适合碱(例如碳酸钾)存在下并在适合温度(如80℃-90℃)下，将具有式(III)的胺化合物用具有式(XVI)的化合物(其中LG是本领域已知的离去基团，例如卤化物(如Br))烷基化。
具有式(IV)、(XII)和(XIII)的化合物可以通过例如以下制成：
在本领域已知为适用于皮克太特-斯彭格勒(Pictet-Spengler)反应的条件下(如在酸(如乙酸)存在下并且在适合溶剂(例如甲苯)中并且在适合温度(如80℃-100℃)下)在氮上具有或不具有在本领域已知条件下可去除的保护基团(PG)的情况下，使具有式(XXIV)的化合物与具有式(XXV)的化合物(其中X是羟基、氨基或卤化物(例如溴化物))反应。
Figure BDA0002543840650000732
对于本领域普通技术人员而言，具有式(VI)的化合物可以根据WO 2014191726 A1中所述的程序制备，该专利通过引用结合在本文中。
具有式(XXIV)的化合物可以通过例如以下来制成：
a)在适合溶剂(例如THF)中，在适合还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)存在下并且在适合温度(例如20℃-30℃)下，使具有式(XXVI)的化合物与具有式(XXVII)的醛反应；
Figure BDA0002543840650000741
b)(i)在标准的酰胺键形成条件下(例如在酰胺偶联剂(例如HATU)和适合的碱(例如三乙胺)存在下，在适合的溶剂(例如DMF)中)，使具有式(XXVI)的化合物与具有式(XXVIII)的酸反应，随后(ii)在适合的溶剂(例如THF)中，在适合的温度(例如60℃-70℃)下，使用适合的还原剂(例如硼烷)还原所得酰胺键；
c)在适合的碱(例如二异丙基乙胺)存在下在适合的溶剂(例如DCM或二噁烷)中，并且在适合的温度(例如20℃-85℃)下，将具有式(XXVI)的化合物用具有式(XXIX)的化合物(其中LG是适合的离去基团(例如卤素原子(例如溴或氯)或三氟甲烷砜))烷基化。
对于本领域普通技术人员而言，具有式(III)的化合物可以参考WO 2016149668A1所述的程序来制备，该专利通过引用结合在本文中。
应当理解的是，上述方法变化形式中的方法步骤的其他排列也有可能。
当需要具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐时，它可以通过例如所述化合物与适合的酸或适合的碱的反应来获得。当需要具有式(I)的化合物的药学上可接受的前药时，它可以使用常规程序获得。
也应了解，在上文提到的一些反应中，可能有必要或希望的是保护化合物中的任何敏感性官能团。必需或希望保护的情况和适用于保护的方法为本领域普通技术人员所知。常规保护基团可以根据标准实践使用(出于说明，参见T.W.Green，Protective Groupsin Organic Synthesis[有机合成中的保护基团]，John Wiley and Sons[约翰·威利父子出版公司约翰]，1991)。因此，如果反应物包括如氨基、羧基或羟基的基团，那么本文提到的一些反应中可能所希望的是保护该基团。
用于氨基或烷基氨基基团的适合保护基团是，例如酰基基团，例如烷酰基基团，例如乙酰基；烷氧基羰基基团，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基基团；芳基甲氧基羰基基团，例如苯甲氧基羰基；或芳酰基基团，例如苯甲酰基。用于以上保护基团的脱保护条件必然随着保护基团的选择而变化。因此，举例来说，如烷酰基或烷氧羰基基团或芳酰基基团等的酰基基团可以例如通过用如碱金属氢氧化物(例如，氢氧化锂或氢氧化钠)等的适合碱水解来去除。可替代地，烷氧基羰基基团如叔丁氧基羰基基团可以例如通过用适合酸如盐酸、硫酸、甲酸、磷酸或三氟乙酸处理来移除，并且芳基甲氧基羰基基团如苯甲氧基羰基基团可以例如通过经催化剂如钯碳氢化或通过用路易斯酸(Lewis acid)(如三(三氟乙酸)硼)处理来移除。用于伯氨基团的适合的替代保护基团是例如邻苯二甲酰基团，该基团可以通过用烷基胺(例如二甲基氨基丙胺)或用肼处理来去除。
用于羟基基团的适合的保护基团是，例如酰基基团，例如烷酰基基团，例如乙酰基；芳酰基基团、例如苯甲酰基；芳基甲基基团，例如苄基；或三烷基或二芳基烷基硅烷，例如TBDMS或TBDPS。使以上保护基团脱保护的条件将必然随着保护基团的选择而变化。因此，举例来说，如烷酰基或芳酰基基团等的酰基基团可以例如通过用如碱金属氢氧化物(例如，氢氧化锂或氢氧化钠)等的适合碱水解来去除。可替代地，芳基甲基基团如苄基基团可以通过例如经如钯碳等的催化剂氢化来去除。
用于羧基基团的适合的保护基团是，例如，酯化基团，例如甲基或乙基基团，它可以例如通过用如氢氧化钠的碱进行水解来移除；或例如叔丁基基团，它可以例如通过用酸(如三氟乙酸)进行处理来移除；或例如苯甲基基团，它可以例如通过经如钯碳的催化剂进行氢化来移除。
这些保护基团可以在该合成的任何方便的阶段使用在化学领域中熟知的常规技术来去除。
本文定义的某些中间体是新颖的，并且这些是作为本说明书的另外的特征来提供的。
生物学测定
使用以下测定来测量本说明书的化合物的作用。
ERα结合测定
化合物结合到分离的雌激素受体α配体结合结构域(ERα-LBD(GST))的能力在竞争测定中使用LanthaScreenTM时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)检测端点来评估。对于LanthaScreen TR-FRET端点，适合的荧光团(Fluormone ES2，赛默飞世尔公司(ThermoFisher)，产品代码P2645)和重组人雌激素受体α配体结合结构域，使用残基307-554(在内部表达和纯化)测量化合物结合。该测定原理是：将ERα-LBD(GST)添加到荧光配体以形成受体/荧光团复合物。使用铽标记的抗-GST抗体(产品代码PV3551)通过结合到受体的GST标签来间接标记受体，并且通过测试化合物替换荧光配体从而导致Tb-抗-GST抗体与示踪剂之间的TR-FRET信号损失的能力来检测竞争性结合。使用Beckman CoulterBioRAPTR FRD微流体工作站进行所有试剂的添加，如下来进行该测定：
1.将120nL的测试化合物声学分配到黑色低容量384孔测定板中。
2.在ES2筛选缓冲液中制备1x ERα-LBD/Tb-抗GST Ab，并且孵育15分钟。
3.将6μL的1x AR-LBD/Tb-抗-GST Ab试剂分配至该测定板的每个孔中，随后将6μL荧光团试剂分配至该测定板的每个孔中
4.覆盖该测定板以保护这些试剂免受光照和蒸发，并且在室温下孵育4小时。
5.在337nm处激发并且使用BMG PheraSTAR测量每个孔在490nm和520nm处的荧光发射信号。
使用Labcyte Echo 550，将化合物直接从含有连续稀释化合物的化合物来源微板中(4个孔分别含有10mM、0.1mM、1mM和10nM最终化合物给予至测定微板中。Echo 550是液体处理机，其使用声学技术来进行DMSO化合物溶液的直接微板至微板的转移，并且该系统可以被编程以从不同来源板孔中转移多个小nL体积的化合物，以给出在该测定中所需的连续稀释的化合物，然后将其回填以跨稀释范围归一化DMSO浓度。
将总120nL的化合物加上DMSO添加至每个孔中，并且将化合物以12点浓度响应形式在最终化合物浓度范围分别为10、2.917、1.042、0.2083、0.1、0.0292、0.0104、0.002083、0.001、0.0002917、0.0001042和0.00001μM上进行测试。将用每种化合物获得的TR-FRET剂量响应数据导出到适合的软件包(如Origin或Genedata)中，以进行曲线拟合分析。将竞争性ERα结合表达为IC50值。这是通过计算使示踪剂化合物与ERα-LBD结合减少50％所需的化合物浓度来确定的。
MCF-7 ER降解测定
将化合物下调雌激素受体(ER)数目的能力在基于细胞的免疫荧光测定中使用MCF-7人导管癌乳腺细胞系来评估。将MCF-7细胞直接从含有2mM L-谷氨酰胺和5％(v/v)活性炭/葡聚糖处理胎牛血清的测定培养基(不含酚红的杜氏改良伊格尔培养基(Dulbecco′sModified Eagle′s medium，DMEM)；Sigma D5921)的冷冻小瓶(大约5×106个细胞)中复苏。使用无菌18G x 1.5英寸(1.2×40mm)宽规格的针将细胞注射一次，并且使用库尔特粒度仪(Coulter Counter)(贝克曼公司(Beckman))来测量细胞密度。将细胞进一步稀释在测定培养基中至密度为3.75×104个细胞/mL，并且使用Thermo Scientific Matrix WellMate或Thermo Multidrop将40μL/孔添加至透明底黑色组织培养处理的384孔板(柯仕达公司(Costar)，编号3712)中。在细胞接种后，将板在37℃、5％CO2下孵育过夜(Liconic转盘孵育器)。使用LabCyte EchoTM模型555化合物重新格式化仪产生测试数据，该格式化仪是自动化工作单元(集成的Echo 2工作单元)。测试化合物的化合物储备溶液(10mM)用来产生384孔化合物剂量板(Labcyte P-05525-CV1)。将40μL的每种10mM化合物储备溶液分配到第一四分之一孔中，并且然后使用Hydra II(MATRIX英国)液体处理单元在DMSO中进行1∶100逐步连续稀释，以给出40μL稀释的化合物，分别至四分之一孔2(0.1mM)、3(1μM)和4(0.01μM)中。将40μL的DMSO添加至该源板上的行P的孔中，允许跨剂量范围归一化DMSO。为了向对照孔给予剂量，将40μL的DMSO添加至行O1中，并且将在DMSO中的40μL的100μM氟维司群添加至该化合物源板上的行O3中。
Echo使用声学技术来进行DMSO化合物溶液至测定板的直接微板至微板转移。编程该系统以多个增量在微板之间转移低至2.5nL的体积，并且在这样做时在该测定板中产生一系列稀释的化合物，然后将其返回填充以跨稀释范围归一化DMSO浓度。使用集成的Echo2工作单元用如上制备的化合物源板将化合物分配到细胞板上，产生具有3倍稀释和一个最终10倍稀释的12点一式两份3μM至3pM剂量范围。将DMSO给予至最大信号对照孔，以给出0.3％的终浓度，并且将氟维司群给予最小信号对照孔，以相应地给出100nM的终浓度。将板在37℃、5％CO2下进一步孵育18小时-22小时，并且然后通过添加20μL的11.1％(v/v)甲醛(在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中)溶液进行固定，给出最终甲醛浓度为3.7％(v/v)。将细胞在室温下固定20min，随后用250μL PBS/Proclin(具有杀生物防腐剂的PBS)，使用BioTek洗板机洗涤两次，然后将40μL的PBS/Proclin添加到所有孔中，并且将这些板储存在4℃下。将上述固定方法在集成的Echo2工作单元上进行。使用自动化AutoElisa工作单元来进行免疫染色。将PBS/Proclin从所有的孔中吸出，并且将这些细胞用包含0.5％TweenTM 20(v/v)的40μL PBS在室温下透性化1小时。将这些板在具有Proclin的250μL的PBS/0.05％(v/v)Tween20(具有杀生物防腐剂的PBST)中洗涤三次，并且然后添加20μL的ERα(SP1)兔单克隆抗体(赛默飞世尔公司，1∶1000在PBS/TweenTM/3％(w/v)牛血清白蛋白中。将这些板在4℃(Liconic转盘孵育器)下孵育过夜并且然后在具有Proclin(PBST)的250μL的PBS/0.05％(v/v)TweenTM 20中洗涤三次。然后，将这些板与20μL/孔的山羊抗兔IgG AlexaFluor 594抗体(具有赫斯特(Hoechst))以1∶5000在PBS/TweenTM/3％(w/v)牛血清白蛋白中在室温下孵育1小时。然后，将这些板在具有Proclin的250μL的PBS/0.05％(v/v)TweenTM 20(具有杀生物防腐剂的PBST)中洗涤三次。将20μL的PBS添加至每个孔中，并且将这些板覆盖上黑色板密封件并且储存在4℃下，随后进行读取。
使用Cellomics Arrayscan读取594nm来读取板，以测量每个孔中的ERα受体水平。计算MEAN_CircSpotTotalInten算法，用于表示ERα表达。将数据输出到基因数据表(Genedata)中以执行曲线拟合分析。将ERα受体的下调表达为IC50值并且通过计算给出ERα表达的50％降低所需要的化合物浓度来确定。
生成在表A中示出的数据(以下数据可以是来自单个实验的结果或两个或更多个实验的平均值)。本发明的某些化合物在MCF-7 ER降解细胞测定中在0.3μM下显示大于或等于90％的ERα降解，其中在0.3μM下由氟维司群进行的ER降解被定义为100％。具有90％-99％ERα降解的化合物在表A的第四行用“●”标记并且具有大于或等于100％ERα降解的化合物用“●●”标记。
表A
Figure BDA0002543840650000801
Figure BDA0002543840650000811
Figure BDA0002543840650000821
NT＝未测试
根据本说明书的另一个方面，提供了药物组合物，该药物组合物包含如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，连同药学上可接受的赋形剂。
这些组合物可以是呈适用于口服使用(例如，作为片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳液、可分散粉末或颗粒、糖浆剂或酏剂)或适用于胃肠外施用(例如，作为用于静脉内、皮下或肌内给药的无菌水性或油性溶液)的形式。组合物可以使用本领域熟知的常规药物赋形剂通过常规程序获得。因此，用于口服的组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
有关配制品的另外的信息，请读者参考Comprehensive Medicinal Chemistry[综合医药化学](Corwin Hansch；编辑委员会主席)，Pergamon Press[培格曼出版社]1990的第5卷，第25.2章。
结合一种或多种赋形剂以产生单一剂型的活性成分的量将必然变化，这取决于该治疗的主体和具体施用途径。
为实现治疗或预防目的的本说明书的化合物的剂量大小自然将根据疾病病况的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径，根据熟知的医学原则而变化。
如上所述，已知经由ERα的信号传导通过以下作用中的一者或多者引起肿瘤形成：介导癌症和其他细胞的增殖、介导血管生成事件以及介导癌细胞的活动、迁移性以及侵袭性。发现本说明书的化合物在ER阳性乳腺癌细胞系中具有强力抗增殖活性，这被认为是ERα蛋白的拮抗和降解的结果。
因此，本说明书的化合物可以具有作为抗肿瘤剂的价值，具体来说，作为哺乳动物癌细胞增殖、存活、活动、播散以及侵袭的选择性抑制剂，从而抑制肿瘤生长和存活并抑制转移性肿瘤生长。确切地说，本说明书的化合物可以具有在抑制和/或治疗实体瘤疾病方面作为抗增殖剂和抗侵袭剂的价值。确切地说，本说明书的化合物可以用于预防或治疗对ERα的抑制敏感且涉及信号转导步骤的那些肿瘤，这些信号转导步骤引起肿瘤细胞增殖和存活以及使肿瘤细胞转移的迁移能力和侵袭性。另外，本说明书的化合物可以适用于预防或治疗单独或部分地通过拮抗并降解ERα来介导的那些肿瘤，即这些化合物可以用于在需要此类治疗的温血动物中产生ERα抑制作用。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，用于在温血动物如人类中用作药剂。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，用于在温血动物如人类中产生抗增殖作用。
根据本说明书的另一个方面，提供如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制造用于在温血动物如人类中产生抗增殖作用的药物中的用途。
根据本说明书的另一个方面，提供了用于在需要此类治疗的温血动物如人类中产生抗增殖性作用的方法，该方法包括向所述动物施用有效量的如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，用于在温血动物如人类中用作抑制和/或治疗实体瘤疾病的抗侵袭剂。
根据本说明书的另一个方面，提供如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制造用于在温血动物如人类中用作抑制和/或治疗实体瘤疾病的抗侵袭剂的药物中的用途。
根据本说明书的另一个方面，提供了用于在需要此类治疗的温血动物如人类中通过抑制和/或治疗实体瘤疾病来产生抗侵袭性作用的方法，该方法包括向所述动物施用有效量的如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，用于在温血动物如人类中预防或治疗癌症中使用。
根据本说明书的另一个方面，提供如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制造用于在温血动物如人类中预防或治疗癌症的药物中的用途。
根据本说明书的另一个方面，提供了用于在需要此类治疗的温血动物如人类中预防或治疗癌症的方法，该方法包括向所述动物施用有效量的如上定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，用于在温血动物如人类中预防或治疗实体瘤疾病。
根据本说明书的另一个方面，提供如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制造用于在温血动物如人类中预防或治疗实体瘤疾病的药物中的用途。
根据本说明书的另一个方面，提供了用于在需要此类治疗的温血动物如人类中预防或治疗实体瘤疾病的方法，该方法包括向所述动物施用有效量的如上定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，用于在预防或治疗对参与信号转导步骤的ERα的抑制敏感的那些肿瘤中使用，这些信号转导步骤引起肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭性以及迁移性能力。
根据本说明书的另一个方面，提供如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制造用于预防或治疗对参与信号转导步骤的ERα的抑制敏感的那些肿瘤的药物中的用途，这些信号转导步骤引起肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭性以及迁移性能力。
根据本说明书的另一个方面，提供了用于预防或治疗对参与信号转导步骤的ERα的抑制敏感的那些肿瘤的方法，这些信号转导步骤引起肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭性以及迁移性能力，该方法包括向所述动物施用有效量的如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，用于对ERα提供抑制作用。
根据本说明书的另一个方面，提供如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制造用于对ERα提供抑制作用的药物中的用途。
根据本说明书的另一个方面，还提供了用于对ERα提供抑制作用的方法，该方法包括施用有效量的如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，用于对ERα提供选择性抑制作用。
根据本说明书的另一个方面，提供如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制造用于对ERα提供选择性抑制作用的药物中的用途。
根据本说明书的另一个方面，还提供了用于对ERα提供选择性抑制作用的方法，该方法包括施用有效量的如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
本文描述了可以结合至ERα配体结合结构域并选择性诱导ERα降解的化合物。在基于生物化学和细胞的测定中，本说明书的化合物证明是有效力雌激素受体结合剂，并且减少ERα的细胞水平，并且因此可以适用于治疗雌激素敏感性疾病或病状(包括已经对内分泌疗法形成抗性的疾病)，即用于在治疗乳腺和妇科癌症(包括子宫内膜癌、卵巢癌和宫颈癌)及表达ERα突变的蛋白质的癌症中使用，这些突变蛋白可以是从头突变或由于用之前的内分泌疗法(如芳香酶抑制剂)治疗已经产生的。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，用于在治疗乳腺癌或妇科癌症中使用。
根据本说明书的另一个方面，提供如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制造用于治疗乳腺癌或妇科癌症的药物中的用途。
根据本说明书的另一个方面，还提供了用于治疗乳腺癌或妇科癌症的方法，该方法包括施用有效量的如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，用于在治疗乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌或宫颈癌中使用。
根据本说明书的另一个方面，提供如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制造用于治疗乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌或宫颈癌的药物中的用途。
根据本说明书的另一个方面，还提供了用于治疗乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌或宫颈癌的方法，该方法包括施用有效量的如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，用于在治疗乳腺癌中使用。
根据本说明书的另一个方面，提供如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制造用于治疗乳腺癌的药物中的用途。
根据本说明书的另一个方面，还提供了用于治疗乳腺癌的方法，该方法包括施用有效量的如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，用于在治疗乳腺癌中使用，其中该癌症已对一种或多种其他内分泌疗法形成抗性。
根据本说明书的另一个方面，提供如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制造用于治疗乳腺癌的药物中的用途，其中该癌症已经对一种或多种其他内分泌疗法形成抗性。
根据本说明书的另一个方面，提供了用于治疗乳腺癌的方法，其中该癌症已经对一种或多种其他内分泌疗法形成抗性，该方法包括施用有效量的如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的用于在治疗ER+ve乳腺癌中使用的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
根据本说明书的另一个方面，提供如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制造用于治疗ER+ve乳腺癌的药物中的用途。
根据本说明书的另一个方面，还提供了用于治疗ER+ve乳腺癌的方法，该方法包括施用有效量的如上文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
本文所定义的抗癌治疗可以按单独疗法形式施用，或除本说明书的化合物外，还可以涉及常规外科手术或放射线疗法或化学疗法。这种化学疗法可以包括以下抗肿瘤剂类别中的一种或多种：-
本文所定义的抗癌治疗可以按单独疗法形式施用，或除本说明书的化合物外，还可以涉及常规外科手术或放射线疗法或化学疗法。这种化学疗法可以包括以下抗肿瘤剂类别中的一种或多种：-
(i)其他抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，如用于医学肿瘤学，如烷基化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢物(例如吉西他滨和抗叶酸剂，如氟嘧啶类(像5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、以及羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，像阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类，像长春新碱、长春碱、去乙酰长春酰胺和长春瑞滨，以及紫杉烷类，像泰素和多西他赛和保罗激酶(polokinase)抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，像依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康以及喜树碱)；
(ii)抗激素剂，如抗雌激素(例如它莫西芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)；
(iii)生长因子功能和它们的下游信号传导途径的抑制剂：包括任何生长因子或生长因子受体靶标的Ab调节剂，由Stern等人Critical Reviews in Oncology/ Haematology[肿瘤学/血液病学中的关键综述]，2005，54，第11-29页综述；还包括的是此类靶标的小分子抑制剂，例如激酶抑制剂-实例包括抗-erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]，抗-EGFR抗体帕尼单抗，抗EGFR抗体西妥昔单抗[爱必妥、C225]和酪氨酸激酶抑制剂，这些酪氨酸激酶抑制剂包括erbB受体家族的抑制剂，例如表皮生长因子家族受体(EGFR/erbB1)酪氨酸激酶抑制剂，例如吉非替尼或埃罗替尼，erbB2酪氨酸激酶抑制剂，例如拉帕替尼，以及混合的erb1/2抑制剂，例如阿法替尼；类似策略可用于其他类别的生长因子和它们的受体，例如：肝细胞生长因子家族或它们的受体(包括c-met和ron)的抑制剂；胰岛素和胰岛素生长因子家族或它们的受体(IGFR、IR)的抑制剂，血小板-衍生的生长因子家族或它们的受体(PDGFR)的抑制剂，以及由其他受体酪氨酸激酶，例如c-kit、AnLK和CSF-1R介导的信号传导的抑制剂；还包括靶向PI3激酶信号转导途径中的信号传导蛋白的调节剂，例如PI3-激酶同种型如PI3K-α/β/γ和ser/thr激酶如AKT、mTOR(如AZD2014、依维莫司)、PDK、SGK、PI4K或PIP5K的抑制剂；还包括上文未列出的丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂，例如raf抑制剂(如维 罗非尼)、MEK抑制剂(如司美替尼(AZD6244))、Abl抑制剂(如伊马替尼或尼罗替尼)、Btk抑制剂(如依鲁替尼)、Syk抑制剂(如福他替尼(fostamatinib))、极光激酶抑制剂(例如AZD1152、AZD2811)、其他ser/thr激酶(如JAK、STAT和IRAK4)的抑制剂以及周期素依赖性激酶抑制剂(例如CDK1、CDK2、CDK7、CDK9和CDK4/6的抑制剂，如帕博西尼)；
iv)DNA损伤信号传导途径的调节剂，例如PARP抑制剂(例如奥拉帕尼)、ATR抑制剂或ATM抑制剂；
v)细胞凋亡和细胞死亡途径的调节剂，如Bcl家族调节剂(例如ABT-263/那维妥拉(Navitoclax)、ABT-199)；
(vi)抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子的作用的那些药剂，[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)和例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，如索拉非尼、阿西替尼、帕佐泮尼、舒尼替尼以及凡德他尼(以及通过其他机制起作用的化合物(例如利诺胺、整合素αvβ3功能的抑制剂以及血管生长抑素))]；
(vii)血管破坏剂，如考布他汀A4；
(viii)抗侵袭剂，例如c-Src激酶家族抑制剂，像(达沙替尼，J.Med.Chem.[药物化学杂志]，2004，47，6658-6661)和伯舒替尼(SKI-606)，以及金属蛋白酶抑制剂，像马立马司他、尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂或针对乙酰肝素酶的抗体]；
(ix)免疫疗法方法，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和体内方法，如以如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等细胞因子转染，减少T细胞无变应性的方法，使用如细胞因子转染的树突状细胞等经转染免疫细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，以及使用抗独特型抗体的方法。特定实例包括靶向PD-1(例如BMS-936558)、CTLA4(例如伊匹单抗和曲美单抗)的单克隆单抗、PD-L1(度伐单抗(durvalumab)、阿特朱单抗(atezolizumab)和阿维鲁单抗(Avelumab))；
(x)基于反义或RNAi的疗法，例如针对所列靶标的那些疗法。
(xi)基因疗法方法，包括例如替换异常基因(如异常p53或异常BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因定向酶前药疗法)方法，如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌性硝基还原酶的那些方法；以及增强患者对化学疗法或放射疗法的耐受性的方法(如多重耐药性基因疗法)。
在治疗癌症的上述组合、药物组合物、用途和方法的一个方面，是用于治疗乳腺癌或妇科癌症，例如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌或宫颈癌，特别是乳腺癌(例如ER+ve乳腺癌)的方法。
根据本说明书的另一个方面，提供了试剂盒，该试剂盒包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药与选自上文列出的抗肿瘤剂的组合。
可以在典型地根据常见处方方案进行的护理疗法标准之上添加如上所述的组合疗法。
虽然具有式(I)的化合物主要具有作为用于温血动物(包括人类)的治疗剂的价值，但它们也有用在需要抑制ER-α的任何时候。因此，它们有用于作为用于在开发新生物测试以及寻找新药理学药剂中使用的药理学标准。
实例
现在将通过参考以下说明性实例进一步解释本发明。
除非另外说明，否则起始材料可商购获得。所有溶剂和商业试剂均是实验室级别，并且按收到的原样使用。
一般实验
现将于下列实例中说明本发明，在这些实例中，总体上；
(i)除非另外说明，否则操作在室温(RT)(即在17℃至25℃范围内)下和在惰性气体气氛(如N2或Ar)下进行；
(ii)一般而言，反应过程之后接着是通常与质谱仪(LCMS)联接的薄层色谱法(TμC)和/或分析型高效液相色谱法(HPLC或UPLC)。给出的反应时间不一定是可以达到的最小值；
(iii)在必要时，将有机溶液用无水MgSO4或Na2SO4干燥，使用传统的相分离技术或通过使用如(xiii)中描述的SCX进行工作程序，通过在真空中的旋转蒸发或在Genevac HT-4/EZ-2或Biotage V10中进行蒸发；
(iv)在存在的情况下，产量不一定是可达到的最大值，并且在必要的时候，如果需要更大量的反应产物，则重复反应；
(v)一般而言，具有式(I)的终产物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱技术来确认的；电喷雾质谱数据使用联接到采集阳离子和阴离子数据的沃特斯(Waters)单重四极质谱仪的沃特斯Acquity UPLC来获得，并且通常仅报道与母体结构相关的离子，仪器的固有误差是±0.3Da并且记录所观察的质量；质子NMR化学位移值在δ尺度上使用在500MHz场强度下操作的布鲁克(Bruker)AV500光谱仪，在400MHz下操作的布鲁克AV400或在300MHz下操作的布鲁克AV300来测量。除非另有说明，否则在500MHz下在d6-二甲亚砜中获得NMR光谱。已使用以下缩写：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；qn，五重峰；电喷雾高分辨率质谱数据使用联接到采集阳离子数据或等效值的布鲁克micrOTOF-QII四极杆/飞行时间质谱仪的沃特斯Acquity UPLC来获得；
(vi)除非另有说明，否则包含不对称的碳和/或硫原子的化合物未经拆分；
(vii)中间体不一定完全纯化，但是其结构和纯度通过TLC、分析型HPLC/UPLC、和/或NMR分析和/或质谱法来评定；
(viii)除非另有说明，否则在默克(Merck)Kieselgel二氧化硅(Art.9385)上或在反相二氧化硅(弗卢卡(Fluka)硅胶90 C18)上或在Silicycle筒(40-63μm二氧化硅，4g至330g重量)上或在格雷斯(Grace)resolv柱(4-120g)上或在RediSep Rf 1.5快速柱上或在RediSep Rf高性能Gold快速柱(150-415g重量)上或在RediSep Rf Gold C18反相柱(20-40μm二氧化硅)上，使用Teledyne Isco CombiFlash Companion、Teledyne Isco CombiflashRf或Teledyne Isco Rf Lumen系统或类似系统手动地或自动化进行快速柱色谱法；
(ix)在C18反相二氧化硅上典型地使用沃特斯XSelect CSH C18 OBD柱(5μm二氧化硅，30mm直径，100mm长度)使用极性递减混合物作为洗脱剂，例如利用水作为溶剂A并利用乙腈作为溶剂B[使用另外的改性剂流来提供含有0.1％-5％甲酸或0.1％-5％氢氧化铵水溶液(d＝0.91)的流动相]进行制备型反相HPLC(RP HPLC)；典型的程序将如下：溶剂梯度经10-20分钟，在每分钟40-50mL，从溶剂A和B的95∶5混合物分别至溶剂A和B的5∶95混合物(或按情况而定可替代的比率)。
(x)使用以下分析型UPLC方法；一般而言，以1mL/分钟的流速使用反相C18二氧化硅，并且通过电喷雾质谱法以及通过记录220-320nm的波长范围的UV吸收进行检测。使用具有2.1x50mm尺寸和1.7微米颗粒尺寸的沃特斯(Waters)XSelect CSH C18柱在CSH C18反相二氧化硅上进行分析型UPLC。采用渐减地极性混合物作为洗脱剂，例如水(包含0.1％甲酸或0.1％氨)作为溶剂A以及乙腈作为B的极性递减混合物进行梯度分析。典型的2分钟分析型UPLC方法采用经过1.3分钟的溶剂梯度，每分钟大约1mL，从溶剂A和B的97∶3混合物分别至溶剂A和B的3∶97混合物。
(xi)当某些化合物作为酸加成盐(例如单盐酸盐或二盐酸盐)获得时，盐的化学计量基于化合物中碱性基团的数量和性质，例如通过元素分析数据通常不能确定盐的精确化学计量；
(xii)在反应涉及使用微波时，使用以下微波反应器之一：Biotage引发器、个人化学Emrys优化器(Personal Chemistry Emrys Optimizer)、个人化学Smithcreator(Personal Chemistry Smithcreator)或CEM探测器；
(xiii)通过强阳离子交换(SCX)色谱法，使用Isolute SPE快速SCX-2或SCX-3柱(国际吸着剂技术有限公司(International Sorbent Technology Limited)，中格拉摩根(Mid Glamorgan)，英国)对化合物进行纯化；
(xiv)进行以下制备型手性HPLC方法，使用Gilson GX-281 HPLC和DAICELCHIRALPAK IC(2x25cm，5um)或DAICEL CHIRALPAK IF(2x25cm，5um)；一般而言，流速为10-350mL/分钟，并且通过在254nm的典型波长下的UV吸收进行检测。在适合的溶剂混合物中使用约1-100mg/mL的样品浓度，注射体积为0.5-10mL，运行时间为10-150分钟，典型的烘箱温度为25℃-35℃；
(xv)进行以下分析型手性HPLC方法，使用Shimadzu UFLC和Daicel CHIRALPAKIC-3(50x4.6mm 3um)或Daicel CHIRALPAK IF-3(50x4.6mm 3um)；一般而言，流速为1mL/分钟，并且通过在254nm的典型波长下的UV吸收进行检测。在适合的溶剂如EtOH中使用约1mg/mL的样品浓度，注射体积为约10μL，运行时间为10-60分钟，典型的烘箱温度为25℃-35℃；
(xvi)使用以下制备型手性超临界流体色谱(SFC)方法；一般而言，流速为约70mL/分钟，并且通过在254nm的典型波长下的UV吸收进行检测。在适合的溶剂如MeOH中使用约100mg/mL的样品浓度，注射体积为约0.5mL，运行时间为10-150分钟，典型的烘箱温度为25℃-35℃；
(xvii)一般而言，使用ACD名称ChemDraw Ultra(剑桥软件公司(CambridgeSoft))或Biovia Draw 2016的“结构到名称”部分命名实例和中间体化合物；
(xviii)除了以上提到的名称以外，还使用了以下缩写：
Figure BDA0002543840650000941
中间体1a：3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢- 1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚
Figure BDA0002543840650000951
在20℃下在空气下将(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺(在WO 2016/97072A1中所述的制备)(4.95g，19.93mmol)于甲苯(10mL)中的溶液添加到2，6-二氟-4-羟基苯甲醛(3.18g，20.13mmol)于甲苯(120mL)和AcOH(9mL)中的搅拌溶液中。将所得的溶液在80℃下搅拌18小时。将该反应物冷却至RT，并搅拌18小时。将该反应物再次升温至80℃，持续8小时。将该反应混合物冷却至RT。将该粗产物通过离子交换色谱法，使用SCX柱进行纯化。使用1M NH3/MeOH将所希望的产物从柱上洗脱，并且将纯级分蒸发至干燥，得到粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至30％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈橙色固体的标题化合物(4.60g，59％)；1HNMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.18(3H，d)，1.21-1.26(3H，m)，2.39(1H，dd)，2.60(1H，m)，2.86(1H，dd)，3.08(1H，m)，3.61-3.72(1H，m)，5.18(1H，s)，6.32-6.38(2H，m)，7.06-7.14(2H，m)，7.21-7.24(1H，m)，7.41(1H，s)，7.47-7.54(1H，m)；m/z：ES+[M+H]+389.2。
中间体1b：4-(4-甲氧基-4-氧代丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650000952
在RT下将4-溴丁酸甲酯(2.48mL，19.73mmol)添加到哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.50g，18.79mmol)和DIPEA(3.94mL，22.55mmol)于无水THF(50mL)中的溶液中并且将反应物在RT下搅拌18小时。将EtOAc和10％NaHCO3水溶液添加到混合物中并且将各相分离。用EtOAc萃取水相，然后将有机萃取物合并，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液真空浓缩。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至60％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色油状物的标题化合物(0.586g，10.9％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.46(9H，s)，1.77-1.85(2H，m)，2.32-2.4(8H，m)，3.37-3.44(4H，m)，3.67(3H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 287.3。
中间体1c：4-(哌嗪-1-基)丁酸甲酯盐酸盐
Figure BDA0002543840650000961
在RT下将4M HCl于二噁烷(2.56mL，10.23mmol)中的溶液添加到4-(4-甲氧基-4-氧代丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(586mg，2.05mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中并且将该反应物在RT下搅拌2小时。添加Et2O(100mL)。在真空下过滤所得固体并且用Et2O洗涤以提供呈白色固体的粗标题化合物(520mg，114％)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤；1HNMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)1.95(2H，m)，2.45(2H，t)，3.12(2H，s)，3.28(2H，s)，3.46(4H，s)，3.62(5H，s)，9.72(2H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 187.2。
中间体1d：4-(4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)丁酸甲酯
Figure BDA0002543840650000962
在20℃下将3-溴丙-1-醇(0.22mL，2.46mmol)添加到MeCN(5mL)中的4-(哌嗪-1-基)丁酸甲酯HCl(457mg，2.05mmol)和碳酸钾(850mg，6.15mmol)中。将所得悬浮液在85℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至RT，用EtOAc(20mL)稀释，并且过滤。将滤液在减压下浓缩。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至10％MeOH)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色油状物的标题化合物(318mg，64％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.68-1.74(2H，m)，1.81(2H，q)，2.34(4H，m)，2.38-2.57(8H，m)，2.58-2.62(2H，m)，3.67(3H，s)，3.76-3.8(2H，m)，3.81-4.2(1H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 245.3。
中间体1e：4-(4-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)丁酸甲酯
Figure BDA0002543840650000971
在5℃下将(E)-二氮烯-1，2-二羧酸二异丙酯(0.152mL，0.77mmol)逐滴添加到3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(0.150g，0.39mmol)、4-(4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)丁酸甲酯(0.189g，0.77mmol)和三苯基膦(0.203g，0.77mmol)于DCM(7mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在5℃下搅拌30分钟，并且然后在21℃下搅拌1小时。将该反应混合物用DCM(20mL)和水(20mL)稀释，并且使其穿过相分离柱。将溶剂在减压下去除。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至10％MeOH)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈淡黄色油状物的标题化合物(0.20g，84％)；(JACS)1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.17(3H，d)，1.23(3H，d)，1.80(2H，q)，1.94(2H，p)，2.35(6H，m)，2.47(9H，q)，2.60(1H，dd)，2.86(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.67(4H，s)，3.96(2H，t)，5.18(1H，s)，6.36-6.45(2H，m)，7.04-7.13(2H，m)，7.18-7.24(1H，m)，7.43(1H，d)，7.46-7.54(1H，m)；m/z：ES+[M+H]+615.4。
中间体1f：4-(4-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)丁酸
Figure BDA0002543840650000981
在RT下将氢氧化锂一水合物(27mg，0.65mmol)添加到4-(4-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)丁酸甲酯(200mg，0.33mmol)于THF(3mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在RT下搅拌30分钟。添加2M HCl水溶液(0.325mL)，并且将该粗产物通过离子交换色谱法，使用SCX柱进行纯化。将所希望的产物使用1M NH3/MeOH从柱中洗脱并且将纯级分蒸发至干燥，以提供呈黄色固体的标题化合物；m/z：ES+[M+H]+ 601.4。
实例1：(2S，4R)-1-((S)-2-(4-(4-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)丁酰 胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650000982
在20℃下在氮气下将HATU(188mg，0.50mmol)分批添加到在DMF(5mL)中的4-(4-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)丁酸(198mg，0.33mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(在WO 2014/108452A1中所述的制备)(135mg，0.31mmol)和三乙胺(0.184mL，1.32mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30min。将该反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用饱和的NaHCO3(25mL)、水(25mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯XBridge制备型C18 OBD柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有按体积计1％的NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将包含所希望的化合物的级分蒸发至干燥，以提供呈白色固体的标题化合物(25mg，7.58％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.93(9H，s)，1.10(3H，d)，1.17(3H，d)，1.23(3H，d)，1.74-1.82(2H，m)，1.89-1.98(2H，m)，2.12(1H，dd)，2.21-2.31(3H，m)，2.33-2.42(3H，m)，2.50(12H，s)，2.54-2.64(2H，m)，2.86(2H，dd)，3.05-3.14(1H，m)，3.56(1H，dd)，3.68(1H，s)，3.95(2H，t)，4.16(1H，d)，4.33(1H，dd)，4.44-4.55(2H，m)，4.58(1H，dd)，4.73(1H，t)，5.19(1H，s)，6.39(3H，d)，7.05-7.13(2H，m)，7.21(1H，dd)，7.28(1H，d)，7.32-7.39(4H，m)，7.48-7.53(1H，m)，7.59(1H，s)，8.65(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1013.5；对于C55H72F3N8O5S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝1013.5293，测量值1013.5260。
中间体2a：4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650001001
在RT下将2-溴乙酸乙酯(3.13mL，28.19mmol)添加到哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.00g，26.8mmol)和DIPEA(5.63mL，32.21mmol)于无水THF(100mL)中的溶液中并且将反应物在RT下搅拌18小时。将EtOAc和10％NaHCO3添加到混合物中并且将各相分离。用EtOAc萃取水相，然后将有机萃取物合并，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液真空浓缩。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至60％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈白色固体的标题化合物(6.84g，94％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.28(3H，t)，1.46(9H，s)，2.46-2.59(4H，m)，3.22(2H，s)，3.39-3.55(4H，m)，4.19(2H，q)；m/z：ES+[M+H]+ 273.3。
中间体2b：2-(哌嗪-1-基)乙酸乙酯盐酸盐
Figure BDA0002543840650001002
在RT下将4M HCl于二噁烷(31.2mL，124.84mmol)中的溶液添加到4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.80g，24.97mmol)于二噁烷(25mL)中的溶液中并且将该反应物在RT下搅拌2小时。添加Et2O(100mL)。在真空下过滤所得固体并且用Et2O洗涤，以提供呈白色固体的标题化合物(4.03g，77％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)1.24(3H，t)，3.27(8H，d)，3.91(2H，s)，4.18(2H，q)，9.50(2H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 173.4。
中间体2c：2-(4-(5-羟基戊基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001011
在20℃下将5-溴戊-1-醇(0.696mL，5.75mmol)添加到MeCN(20mL)中的2-(哌嗪-1-基)乙酸乙酯HCl(1.0g，4.79mmol)和碳酸钾(1.987g，14.38mmol)中。将所得悬浮液在85℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至RT，用EtOAc稀释，并且过滤。将滤液在减压下浓缩。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至10％MeOH)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色油状物的标题化合物(0.65g，53％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.27(3H，t)，1.37-1.44(2H，m)，1.48-1.56(2H，m)，1.57-1.64(2H，m)，2.06(1H，s)，2.33-2.4(2H，m)，2.53(4H，s)，2.62(4H，s)，3.20(2H，s)，3.63(2H，t)，4.18(2H，q)；m/z：ES+[M+H]+ 259.3。
中间体2d：2-(4-(5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001012
在20℃下在氮气下将RockPhos Pd G3(25.8mg，0.03mmol)一次性添加到2-(4-(5-羟基戊基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(230mg，0.89mmol)、(1R，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚HCl(300mg，0.62mmol)和碳酸铯(701mg，2.15mmol)于甲苯(4.4mL)中的脱气混合物中。将所得混合物在90℃下搅拌4小时。使反应物冷却至RT并用DCM(20mL)和水(5mL)稀释并且使混合物穿过相分离过滤杯并蒸发，以提供呈橙色胶状物的粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至70％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈橙色胶状物的标题化合物(134mg，35％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.18(3H，d)，1.23(3H，d)，1.25(3H，d)，1.41-1.54(5H，m)，1.78(2H，m)，2.33-2.46(3H，m)，2.46-2.67(8H，m)，2.86(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.20(2H，s)，3.68(1H，s)，3.90(2H，t)，4.18(2H，q)，5.18(1H，s)，6.38(2H，d)，7.05-7.14(2H，m)，7.19-7.24(1H，m)，7.41(1H，s)，7.51(1H，dd)；m/z：ES+[M+H]+ 629.4。
中间体2e：2-(4-(5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)乙酸
Figure BDA0002543840650001021
在RT下将2M氢氧化钠水溶液(0.103mL，0.21mmol)添加到2-(4-(5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(130mg，0.21mmol)于乙醇(1mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在RT下搅拌30分钟。将反应混合物用2M HCl水溶液(0.103mL)淬灭并且蒸发以提供标题化合物(假设为定量的)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤；m/z：ES+[M+H]+601.6。
实例2：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)乙酰 胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650001031
在20℃下在氮气下将HATU(120mg，0.32mmol)分批添加到DMF(5mL)中的2-(4-(5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)乙酸(126mg，0.21mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(86mg，0.20mmol)和三乙胺(0.117mL，0.84mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将该反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用饱和的NaHCO3水溶液(25mL)、水(25mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18 OBD柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有按体积计1％的NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将包含所希望的化合物的级分蒸发至干燥，以提供呈白色固体的标题化合物(80mg，38％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.94(9H，s)，1.10(3H，d)，1.18(3H，d)，1.23(3H，d)，1.42-1.49(2H，m)，1.5-1.55(2H，m)，1.78(2H，p)，2.12(1H，dd)，2.35(3H，dd)，2.42(1H，d)，2.48(2H，s)，2.52(4H，s)，2.55-2.59(4H，m)，2.59-2.64(2H，m)，2.86(1H，dd)，2.99(3H，s)，3.09(1H，dd)，3.57(1H，dd)，3.63-3.72(1H，m)，3.90(2H，t)，4.20(1H，d)，4.3-4.41(2H，m)，4.48-4.61(2H，m)，4.75(1H，t)，5.19(1H，s)，6.37(2H，d)，7.05-7.14(2H，m)，7.22(1H，dd)，7.29-7.39(5H，m)，7.47-7.53(2H，m)，7.83(1H，d)，8.66(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1013.5；对于C55H72F3N8O5S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝1013.5293，测量值1013.5284。
实例3：(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲 基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代-6，9，12- 三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷- 2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650001041
在20℃下在氮气下将HATU(98mg，0.26mmol)分批添加到DMF(5mL)中的2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(99mg，0.17mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(72.3mg，0.16mmol)和三乙胺(0.095mL，0.68mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将该反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用饱和的NaHCO3水溶液(25mL)、水(25mL)和饱和的盐水水溶液(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯XBridge制备型C18 OBD柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有按体积计1％的NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将包含所希望的化合物的级分蒸发至干燥，以提供呈白色固体的标题化合物(50.0mg，29％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.06(9H，s)，1.09(3H，d)，1.17(3H，d)，1.22(3H，d)，1.46(3H，d)，1.96-2.05(1H，m)，2.39(1H，dd)，2.50(3H，s)，2.53-2.64(2H，m)，2.65(1H，d)，2.84(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.58(1H，dd)，3.64-3.74(9H，m)，3.81(2H，t)，3.88-4.02(2H，m)，4.02-4.06(2H，m)，4.06-4.11(1H，m)，4.49(1H，s)，4.55(1H，d)，4.73(1H，t)，5.08(1H，p)，5.19(1H，s)，6.35-6.41(2H，m)，7.05-7.12(2H，m)，7.21-7.24(1H，m)，7.3-7.38(3H，m)，7.38-7.46(3H，m)，7.49-7.53(1H，m)，8.16(1H，s)，8.65(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1005.6；对于C53H68F3N6O8S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝1005.4766，测量值1005.4744。
中间体4a：4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯甲醛
Figure BDA0002543840650001051
在20℃下在氮气下将叔丁基氯二甲基硅烷(1.227g，8.14mmol)一次性添加到DCM(12mL)中的4-(2-羟基乙氧基)苯甲醛(1.23g，7.40mmol)和1H-咪唑(0.554g，8.14mmol)中。将所得白色悬浮液搅拌2小时。将反应混合物用DCM(100mL)稀释并且用饱和的盐水(100mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物吸附到二氧化硅上并且通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至20％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(1.750g，84％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)0.10(6H，s)，0.91(9H，s)，4.00(2H，dd)，4.13(2H，t)，6.98-7.06(2H，m)，7.78-7.87(2H，m)，9.89(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+281.2。
中间体4b：(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)甲醇
Figure BDA0002543840650001052
将4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯甲醛(1.75g，6.24mmol)添加到MeOH(83mL)中，向其中缓慢地分批添加硼氢化钠(0.142g，3.74mmol)并且将反应物搅拌1小时。将反应混合物蒸发至几乎干燥，向其中添加水(10mL)并且将该混合物搅拌30分钟。将混合物用EtOAc(2x50mL)进行萃取。将合并的萃取物用饱和的盐水溶液(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤，以提供呈无色油状物的粗标题化合物(1.89g，107％)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；1H NMR(400MHz，CDCl3)0.10(6H，s)，0.91(9H，s)，3.94-3.99(2H，m)，4.02-4.06(2H，m)，4.62(2H，s)，6.87-6.93(2H，m)，7.28(2H，d)，OH质子未观察到。
中间体4c：2-((4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苄基)氧基)乙酸乙 酯
Figure BDA0002543840650001061
在20℃下在氮气下在3小时的时间段内将DCM(2.89mL)中的2-重氮乙酸乙酯(0.652mL，6.20mmol)缓慢添加到DCM(7.5mL)中的(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)甲醇(500mg，1.77mmol)和二乙酰氧基铑(39.1mg，0.09mmol)中。将所得溶液搅拌3小时。将混合物用水(10mL)稀释并且使DCM层穿过相分离过滤器并将其蒸发至干燥。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至10％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色液体的标题化合物(475mg，73％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)0.10(6H，s)，0.91(9H，s)，1.29(3H，t)，3.94-3.99(2H，m)，4.01-4.07(4H，m)，4.19-4.25(2H，m)，4.56(2H，s)，6.89(2H，d)，7.28(2H，d)。
中间体4d：2-((4-(2-羟基乙氧基)苄基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001062
在20℃下将1M TBAF于THF(1.3mL，1.29mmol)中的溶液一次性添加到THF(5.2mL)中的2-((4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苄基)氧基)乙酸乙酯(475mg，1.29mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌1小时。将该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并且依次用饱和的NH4Cl(25mL)、水(2x50mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(230mg，70％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.29(3H，t)，1.98(1H，t)，3.92-3.99(2H，m)，4.06(2H，s)，4.07-4.11(2H，m)，4.23(2H，q)，4.57(2H，s)，6.87-6.93(2H，m)，7.27-7.33(2H，m)。
中间体4e：2-((4-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)苄基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001071
在20℃下在氮气下将RockPhos Pd G3(18.98mg，0.02mmol)一次性添加到2-((4-(2-羟基乙氧基)苄基)氧基)乙酸乙酯(230mg，0.90mmol)、(1R，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚HCl(221mg，0.45mmol)和碳酸铯(516mg，1.58mmol)于甲苯(4.393mL)中的脱气混合物中。将所得混合物在90℃下搅拌4小时。使反应物冷却至RT并用DCM(20mL)和水(5mL)稀释并且使混合物穿过相分离过滤杯并蒸发，以提供呈橙色胶状物的粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至70％EtOAc)进行纯化，以提供呈橙色胶状物的标题化合物(157mg，56％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)1.05(3H，d)，1.12(9H，s)，2.3-2.42(1H，m)，2.58(1H，d)，2.78-2.97(2H，m)，3.53(1H，d)，4.08-4.19(4H，m)，4.26-4.4(4H，m)，4.47(2H，s)，5.14(1H，s)，6.73(2H，d)，6.9-7.05(4H，m)，7.15-7.23(1H，m)，7.28(2H，d)，7.40(1H，d)，10.50(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 625.3。
中间体4f：2-((4-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)苄基)氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650001081
在20℃下将氢氧化锂水合物(21.09mg，0.50mmol)一次性添加到THF(0.94mL)和水(0.3mL)中的2-((4-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)苄基)氧基)乙酸乙酯(157mg，0.25mmol)中。将所得溶液搅拌2小时。将有机溶剂在减压下去除。将所得混合物用2M HCl水溶液酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈无色胶状物的标题化合物(147mg，98％)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 597.3。
实例4：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((4-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)苄基)氧基) 乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650001082
在20℃下在氮气下将HATU(141mg，0.37mmol)分批添加到DMF(4.8mL)中的2-((4-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)苄基)氧基)乙酸(147mg，0.25mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(115mg，0.25mmol)和三乙胺(0.14mL，0.99mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗物质。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(175mg，70％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.94(9H，s)，1.05(3H，d)，1.17(6H，t)，1.91(1H，m)，2.03-2.12(1H，m)，2.29-2.42(1H，m)，2.45(3H，d)，2.53-2.6(1H，m)，2.78-2.96(2H，m)，3.53(1H，q)，3.59-3.72(2H，m)，3.92-4.03(2H，m)，4.22-4.49(8H，m)，4.50(2H，s)，4.57(1H，d)，5.14(2H，s)，6.73(2H，d)，6.91-7.02(4H，m)，7.19(1H，d)，7.31(2H，d)，7.37-7.47(6H，m)，8.58(1H，t)，8.97(1H，s)，10.50(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+1009.4；对于C55H64F3N6O7S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝1009.4504，测量值1009.4482。
中间体5a：(1R，3R)-1-(4-((4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苄基) 氧基)-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b] 吲哚
Figure BDA0002543840650001091
在20℃下在氮气下将RockPhos Pd G3(43.0mg，0.05mmol)一次性添加到(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)甲醇(579mg，2.05mmol)、(1R，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚HCl(500mg，1.03mmol)和碳酸铯(1.17g，3.59mmol)于甲苯(10mL)中的脱气混合物中。将所得混合物在90℃下搅拌4小时。使反应物冷却至RT并用DCM(20mL)和水(5mL)稀释并且使混合物穿过相分离过滤杯并蒸发，以提供呈橙色胶状物的粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至30％EtOAc)进行纯化，以提供呈橙色胶状物的标题化合物(726mg)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.07(6H，s)，0.86(9H，d)，1.04(3H，d)，1.08-1.22(6H，m)，2.28-2.4(1H，m)，2.54-2.61(1H，m)，2.77-2.94(3H，m)，3.51(1H，d)，3.88-3.94(2H，m)，4-4.06(2H，m)，5.03(2H，s)，5.12(1H，s)，6.72(2H，d)，6.89-7.03(4H，m)，7.18(1H，d)，7.32-7.39(2H，m)，10.49(1H，s)；m/z：ES-[M+H]-651.7。
中间体5b：2-(4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4， 9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙-1-醇
Figure BDA0002543840650001101
在20℃下将1M TBAF于THF(1.11mL，1.11mmol)中的溶液一次性添加到THF(4.4mL)中的(1R，3R)-1-(4-((4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苄基)氧基)-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(726mg，1.11mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌1小时。将该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并且依次用饱和的NH4Cl(25mL)、水(2x50mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至70％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色胶状物的标题化合物(406mg，68％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.05(3H，d)，1.1-1.27(6H，m)，2.28-2.42(1H，m)，2.56(1H，dd)，2.78-2.96(2H，m)，3.52(1H，q)，3.72(2H，q)，3.97-4.02(2H，m)，4.84(1H，t)，5.03(2H，s)，5.13(1H，s)，6.73(2H，d)，6.9-7.03(4H，m)，7.16-7.23(1H，m)，7.32-7.43(3H，m)，10.51(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 537.4。
中间体5c：2-(2-(4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001111
在20℃下在氮气下在1小时的时间段内将DCM(1.2mL)中的2-重氮乙酸乙酯(0.119mL，1.13mmol)缓慢添加到DCM(3.2mL)中的2-(4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙-1-醇(406mg，0.75mmol)和二乙酰氧基铑(16.66mg，0.04mmol)。将所得溶液在20℃下搅拌30分钟。将混合物用水(10mL)稀释并且将DCM层分离并使其穿过相分离过滤器并将其蒸发至干燥。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至30％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色胶状物的标题化合物(206mg，44％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.05(3H，d)，1.11(9H，s)，2.27-2.42(1H，m)，2.54-2.58(1H，m)，2.77-2.95(2H，m)，3.46-3.57(1H，m)，3.81-3.85(2H，m)，4.08-4.16(4H，m)，4.19(2H，s)，5.04(2H，s)，5.13(1H，s)，6.73(2H，d)，6.9-7.03(4H，m)，7.19(1H，d)，7.33-7.44(3H，m)，10.51(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 625.4。
中间体5d：2-(2-(4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650001121
在20℃下将氢氧化锂水合物(26.9mg，0.64mmol)一次性添加到THF(1.2mL)和水(0.4mL)中的2-(2-(4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙氧基)乙酸乙酯(200mg，0.32mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌2小时。将该混合物用水(10mL)稀释。将所得混合物用2M HCl水溶液酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈无色胶状物的标题化合物(221mg)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 597.4。
实例5：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙氧 基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲 酰胺
Figure BDA0002543840650001122
在20℃下在氮气下将HATU(183mg，0.48mmol)分批添加到DMF(6.2mL)中的2-(2-(4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙氧基)乙酸(191mg，0.32mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(150mg，0.32mmol)和三乙胺(0.18mL，1.28mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗物质。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以提供呈黄色固体的标题化合物(176mg，55％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.95(9H，d)，1.05(3H，d)，1.16(6H，dd)，1.92(1H，m)，2.02-2.12(1H，m)，2.27-2.41(1H，m)，2.42(3H，s)，2.53-2.6(1H，m)，2.78-2.96(2H，m)，3.45-3.57(1H，m)，3.59-3.74(2H，m)，3.85(2H，t)，4.05(2H，s)，4.12-4.2(2H，m)，4.26(1H，dd)，4.33-4.52(3H，m)，4.60(1H，d)，4.99(2H，s)，5.13(2H，s)，6.70(2H，d)，6.91-7.05(4H，m)，7.18(1H，d)，7.32(2H，d)，7.34-7.44(5H，m)，7.48(1H，d)，8.58(1H，t)，8.95(1H，s)，10.51(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1009.7；对于C55H64F3N6O7S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝1009.4504，测量值1009.4475。
中间体6a：2-((7-羟基庚基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001131
在20℃下在氮气下在3小时的时间段内将2-重氮乙酸乙酯(0.655mL，5.29mmol)缓慢添加到庚烷-1，7-二醇(7g，52.95mmol)和二乙酰氧基铑(0.023g，0.05mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌18小时。将该反应混合物用Et2O(75mL)稀释，并且依次用水(4x75mL)和饱和的盐水(50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供呈无色液体的标题化合物(0.970g，84％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.24(1H，t)，1.29(3H，t)，1.32-1.44(6H，m)，1.53-1.67(4H，m)，3.52(2H，m)，3.6-3.68(2H，m)，4.05(2H，s)，4.22(2H，q)。
中间体6b：(R)-N-(2，2-二氟乙基)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺
Figure BDA0002543840650001141
将三氟甲磺酸酐(9.4mL，55.87mmol)添加至2，2-二氟乙-1-醇(3.37mL，53.21mmol)于DCM(110mL)中的溶液中。然后逐滴添加DCM(11mL)中的2，6-二甲基吡啶(6.82mL，58.54mmol)并且将反应物在0℃下搅拌1小时。添加2N HCl(200mL)，并且将各层分离。将有机相经Na2SO4干燥以提供三氟甲烷磺酸2，2-二氟乙酯于DCM(133mL，53mmol)中的0.4M溶液中，将其分批添加(在20分钟内)到(R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(7.70g，44.17mmol)和DIPEA(10.68mL，61.83mmol)于1，4-二噁烷(68.8mL)中的搅拌悬浮液中。将该反应物在RT下搅拌2小时。将混合物用饱和的NH4Cl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的20％至60％EtOAc)进行纯化，以提供呈淡黄色油状物的标题化合物(9.45g，90％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.97(3H，d)，1.76(1H，s)，2.59(1H，dd)，2.84(1H，dd)，2.88-3.02(3H，m)，5.96(1H，m)，6.97(1H，m)，7.06(1H，m)，7.14(1H，d)，7.33(1H，m)，7.52(1H，d)，10.79(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 239.2。
中间体6c：6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3， 4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-醇
Figure BDA0002543840650001142
在氮气下将(R)-N-(2，2-二氟乙基)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(4g，16.79mmol)和5-羟基吡啶甲醛(2.118g，17.21mmol)在甲苯(80mL)和AcOH(8.88mL)中加热至80℃，持续2小时。将混合物蒸发，然后将残余物溶解于EtOAc(100mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发，以提供呈深橙色油状物的粗产物。将粗产物吸附到二氧化硅上并且通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈膏状固体的标题化合物(4.30g，75％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.12(3H，d)，2.57(1H，q)，2.62-2.76(2H，m)，3.13(1H，m)，3.28(1H，d)，4.94(1H，s)，5.99(1H，m)，6.95(1H，m)，7-7.09(1H，m)，7.15(1H，dd)，7.24(2H，dd)，7.41(1H，d)，8.06(1H，dd)，9.81(1H，s)，10.53(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+344.2。
中间体6d：2-((7-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H- 吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)庚基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001151
在20℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(0.17mL，0.87mmol)逐滴添加到6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-醇(150mg，0.44mmol)、2-((7-羟基庚基)氧基)乙酸乙酯(191mg，0.87mmol)和三苯基膦(229mg，0.87mmol)于DCM(3.5mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物搅拌2小时。反应未完成并且进一步添加2-((7-羟基庚基)氧基)乙酸乙酯(191mg，0.87mmol)、三苯基膦(229mg，0.87mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.17mL，0.87mmol)并且将悬浮液在20℃下搅拌另外30分钟。添加DCM(50mL)和水(25mL)，并且将各层进行分离。使DCM层穿过相分离柱并且将其浓缩以给出呈橙色油状物的粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至25％EtOAc)进行纯化，以提供呈淡黄色胶状物的标题化合物(135mg，57％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.13(3H，d)，1.17-1.21(3H，m)，1.25-1.46(6H，m)，1.51(2H，d)，1.71(2H，m)，2.54-2.59(1H，m)，2.64-2.75(1H，m)，3.08-3.22(1H，m)，3.41-3.47(2H，m)，4-4.06(4H，m)，4.08-4.15(2H，m)，4.78(2H，m)，4.98(1H，s)，5.85-6.19(1H，m)，6.92-6.98(1H，m)，6.99-7.06(1H，m)，7.26(1H，d)，7.29-7.44(3H，m)，8.20(1H，d)，10.55(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 544.4。
中间体6e：2-((7-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H- 吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)庚基)氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650001161
在20℃下将氢氧化锂水合物(19.91mg，0.47mmol)一次性添加到THF(0.90mL)和水(0.30mL)中的2-((7-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)庚基)氧基)乙酸乙酯(129mg，0.24mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用水(10mL)稀释，用2M HCl水溶液酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈无色胶状物的标题化合物(131mg)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 516.4。
实例6：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((7-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)庚基)氧基)乙酰胺基)-3，3- 二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650001171
在20℃下在氮气下将HATU(133mg，0.35mmol)分批添加到DMF(4.5mL)中的(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(109mg，0.23mmol)、2-((7-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)庚基)氧基)乙酸(120mg，0.23mmol)和三乙胺(0.13mL，0.93mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗物质。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(76mg，35％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.93(9H，s)，1.13(3H，d)，1.28-1.48(6H，m)，1.55(2H，q)，1.68(2H，q)，1.91(1H，m)，2.02-2.14(1H，m)，2.44(3H，s)，2.54-2.61(1H，m)，2.61-2.77(2H，m)，3.14(1H，m)，3.26(1H，s)，3.48(2H，m)，3.57-3.71(2H，m)，3.91(2H，s)，3.98(2H，t)，4.25(1H，dd)，4.32-4.5(3H，m)，4.56(1H，d)，4.98(1H，s)，5.14(1H，s)，5.86-6.2(1H，m)，6.95(1H，m)，6.98-7.07(1H，m)，7.2-7.48(9H，m)，8.14-8.21(1H，m)，8.57(1H，t)，8.96(1H，s)，10.55(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 928.6；对于C50H64F2N7O6S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝928.4601，测量值928.4583。
中间体7a：2-((7-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4， 9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001181
在20℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(0.496mL，2.52mmol)逐滴添加到3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(489mg，1.26mmol)、2-((7-羟基庚基)氧基)乙酸乙酯(550mg，2.52mmol)和三苯基膦(661mg，2.52mmol)于DCM(21mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物搅拌1小时。添加DCM(20mL)和水(20mL)并且通过穿过相分离柱来分离各层并浓缩以给出粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至30％EtOAc)进行纯化，以提供呈淡黄色胶状物的标题化合物(455mg，61％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.05(3H，d)，1.1-1.23(9H，m)，1.36(6H，dd)，1.51(2H，d)，1.68(2H，q)，2.29-2.41(1H，m)，2.54-2.59(1H，m)，2.78-2.94(2H，m)，3.44(2H，t)，3.52(1H，d)，3.98(2H，t)，4.05(2H，s)，4.12(2H，m)，5.13(1H，s)，6.64(2H，d)，6.9-7.05(2H，m)，7.16-7.22(1H，m)，7.39(1H，d)，10.49(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 589.4。
中间体7b：2-((7-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4， 9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚基)氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650001182
在20℃下将氢氧化锂水合物(64.9mg，1.55mmol)一次性添加到THF(2.9mL)和水(0.97mL)中的2-((7-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚基)氧基)乙酸乙酯(455mg，0.77mmol)中。将所得溶液搅拌2小时。将该混合物用水(10mL)稀释。将所得混合物用2M HCl水溶液酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈无色胶状物的标题化合物(480mg)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.05(3H，d)，1.1-1.24(6H，m)，1.36(6H，dd)，1.46-1.56(2H，m)，1.68(2H，q)，2.29-2.41(1H，m)，2.56(1H，dd)，2.78-2.94(2H，m)，3.4-3.47(2H，m)，3.49-3.57(1H，m)，3.97(4H，d)，5.13(1H，s)，6.64(2H，d)，6.97(2H，m)，7.15-7.24(1H，m)，7.40(1H，d)，10.49(1H，s)，12.49(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 561.3。
实例7：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((7-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚基)氧基)乙酰胺基)- 3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650001191
在20℃下在氮气下将HATU(440mg，1.16mmol)分批添加到DMF(15mL)中的2-((7-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚基)氧基)乙酸(433mg，0.77mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(361mg，0.77mmol)和三乙胺(0.431mL，3.09mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗物质。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以提供呈膏状固体的标题化合物(393mg，52％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.94(9H，s)，1.04(3H，d)，1.16(6H，t)，1.36(6H，s)，1.51-1.63(2H，m)，1.63-1.74(2H，m)，1.91(1H，m)，2.02-2.12(1H，m)，2.29-2.41(1H，m)，2.44(3H，s)，2.54-2.59(1H，m)，2.78-2.94(2H，m)，3.42-3.57(3H，m)，3.57-3.7(2H，m)，3.85-4.01(4H，m)，4.26(1H，dd)，4.33-4.5(3H，m)，4.56(1H，d)，5.12(2H，s)，6.61(2H，d)，6.96(2H，m)，7.18(1H，d)，7.34(1H，d)，7.36-7.47(5H，m)，8.57(1H，t)，8.97(1H，s)，10.49(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 973.8；对于C53H68F3N6O6S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝973.4868，测量值973.4842。
中间体8a：2-((6-羟基己基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001201
在20℃下在氮气下在1小时的时间段内将2-重氮乙酸乙酯(1.131mL，9.14mmol)缓慢添加到DCM(20mL)中的己烷-1，6-二醇(10.8g，91.39mmol)和二乙酰氧基铑(0.040g，0.09mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌18小时。
将该反应混合物用Et2O(75mL)稀释，并且依次用水(4x75mL)和饱和的盐水(50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供呈无色液体的标题化合物(1.310g，70％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)(4H，t)，1.40(4H，m)，1.62(4H，m)，3.53(2H，m)，3.65(2H，q)，4.05(2H，d)，4.22(2H，q)。
中间体8b：2-((6-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H- 吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)己基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001211
在20℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(0.17mL，0.87mmol)逐滴添加到6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-醇(150mg，0.44mmol)、2-((6-羟基己基)氧基)乙酸乙酯(178mg，0.87mmol)和三苯基膦(229mg，0.87mmol)于DCM(3.5mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物搅拌1小时。添加DCM(50mL)和水(25mL)，并且将各层进行分离。使DCM层穿过相分离柱并且将其浓缩以给出呈橙色油状物的粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至25％EtOAc)进行纯化，以提供呈淡黄色胶状物的标题化合物(113mg，49％)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤；m/z：ES+[M+H]+ 530.4。
中间体8c：2-((6-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H- 吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)己基)氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650001212
在20℃下将氢氧化锂水合物(17.91mg，0.43mmol)一次性添加到THF(0.80mL)和水(0.27mL)中的2-((6-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)己基)氧基)乙酸乙酯(113mg，0.21mmol)中。将所得溶液搅拌30分钟。将反应混合物用水(10mL)稀释，用2M HCl酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈无色胶状物的标题化合物(123mg)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 502.4。
实例8：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((6-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)己基)氧基)乙酰胺基)-3，3- 二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650001221
在20℃下在氮气下将HATU(122mg，0.32mmol)分批添加到DMF(4.1mL)中的(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(100mg，0.21mmol)、2-((6-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)己基)氧基)乙酸(107mg，0.21mmol)和三乙胺(0.12mL，0.85mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗物质。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(62.0mg，32％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.94(9H，s)，1.13(3H，d)，1.42(4H，d)，1.57(2H，q)，1.66-1.78(2H，m)，1.90(1H，m)，2.01-2.11(1H，m)，2.44(3H，s)，2.54-2.63(1H，m)，2.64-2.76(1H，m)，3.07-3.22(1H，m)，3.26(1H，s)，3.44-3.53(2H，m)，3.57-3.71(2H，m)，3.92(2H，s)，4.00(2H，hours)，4.24(1H，dd)，4.32-4.48(3H，m)，4.56(1H，d)，4.98(1H，s)，5.14(1H，s)，6.02(2H，m)，6.9-7(1H，m)，7.02(1H，m)，7.26(1H，d)，7.28-7.47(8H，m)，8.18(1H，dd)，8.58(1H，t)，8.96(1H，s)，10.55(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+914.5；对于C49H62F2N7O6S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝914.4445，测量值914.4469。
中间体9a：2-((5-(2-(苄氧基)乙氧基)戊基)氧基)四氢-2H-吡喃
Figure BDA0002543840650001231
在20℃下将四丁基硫酸氢铵(0.214g，0.63mmol)一次性添加到50％NaOH水溶液(2.5mL)中的2-(苄氧基)乙-1-醇(0.598mL，4.20mmol)和2-((5-溴戊基)氧基)四氢-2H-吡喃(1.16g，4.62mmol)中。将所得混合物在70℃下搅拌4小时。将冷却的反应混合物用水(10mL)稀释并且用Et2O(20mL)和EtOAc(20mL)萃取。将合并的萃取物用水(10mL)、饱和的盐水溶液(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发，以提供呈无色油状物的粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至10％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(0.900g，67％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.38-1.47(2H，m)，1.48-1.75(9H，m)，1.82(1H，m)，3.39(1H，m)，3.48(3H，q)，3.57-3.65(4H，m)，3.74(1H，m)，3.86(1H，m)，4.57(3H，s)，7.27-7.3(1H，m)，7.3-7.37(4H，m)。
中间体9b：5-(2-(苄氧基)乙氧基)戊-1-醇
Figure BDA0002543840650001232
将2-((5-(2-(苄氧基)乙氧基)戊基)氧基)四氢-2H-吡喃(900mg，2.79mmol)溶解于MeOH(7.5mL)中并且添加1M HCl水溶液(3.75mL)。将所得混合物在20℃下搅拌3小时。将该反应混合物用水(20mL)稀释，并且用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机物用饱和的盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供呈无色液体的粗标题化合物(700mg)，该化合物未进一步纯化即使用；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.41-1.49(2H，m)，1.61(5H，m)，3.48(2H，m)，3.56-3.68(6H，m)，4.58(2H，s)，7.26-7.3(1H，m)，7.3-7.37(4H，m)。
中间体9c：2-((5-(2-(苄氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001241
在20℃下在氮气下在1小时的时间段内将DCM(7.50mL)中的2-重氮乙酸乙酯(1.134mL，9.25mmol)缓慢添加到DCM(19.500mL)中的5-(2-(苄氧基)乙氧基)戊-1-醇(700mg，2.64mmol)和二乙酰氧基铑(58.4mg，0.13mmol)中。将所得溶液搅拌18小时。将该混合物用DCM(50mL)稀释，并用水(20mL)洗涤。收集有机层并用相分离柱干燥，然后蒸发至干燥。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至10％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色液体的标题化合物(540mg，63％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.29(3H，t)，1.39-1.48(2H，m)，1.58-1.69(4H，m)，3.47(2H，t)，3.52(2H，t)，3.57-3.64(4H，m)，4.05(2H，s)，4.18-4.27(2H，m)，4.57(2H，s)，7.26-7.3(1H，m)，7.31-7.36(4H，m)。
中间体9d：2-((5-(2-羟基乙氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001242
在RT下在氢气氛(0.5巴)下将乙醇(10mL)中的2-((5-(2-(苄氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯(540mg，1.66mmol)和10％钯碳(17.71mg，0.17mmol)搅拌18小时。将反应混合物过滤并且蒸发，以提供呈无色油状物的标题化合物(413mg)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.28(3H，t)，1.42-1.51(2H，m)，1.63(4H，m)，1.99(1H，s)，3.49(2H，t)，3.51-3.56(4H，m)，3.72(2H，d)，4.05(2H，d)，4.18-4.27(2H，m)。
中间体9e：2-((5-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001251
在20℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(81μL，0.41mmol)逐滴添加到3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(80mg，0.21mmol)、2-((5-(2-羟基乙氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯(97mg，0.41mmol)和三苯基膦(108mg，0.41mmol)于DCM(1.7mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物搅拌16小时。添加DCM(15mL)和水(25mL)，并且将各层进行分离。将水层用DCM(2x25mL)萃取。将合并的有机物用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以给出粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至20％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(121mg，97％)；m/z：ES+[M+H]+ 605.4。
中间体9f：2-((5-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650001252
在20℃下将氢氧化锂水合物(16.65mg，0.40mmol)一次性添加到THF(0.74mL)和水(0.25mL)中的2-((5-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯(120mg，0.20mmol)中。将所得溶液搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，用2M HCl水溶液酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈无色胶状物的标题化合物(156mg)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 577.4。
实例9：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)戊基)氧基) 乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650001261
在20℃下在氮气下将HATU(113mg，0.30mmol)分批添加到DMF(3.8mL)中的2-((5-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙酸(114mg，0.20mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(92mg，0.20mmol)和三乙胺(0.11mL，0.79mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗物质。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(82mg，42％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.93(9H，d)，1.04(3H，d)，1.16(6H，t)，1.38(2H，m)，1.55(4H，m)，1.91(1H，m)，2.03-2.12(1H，m)，2.28-2.41(1H，m)，2.45(3H，d)，2.57(1H，d)，2.78-2.95(2H，m)，3.38-3.56(5H，m)，3.57-3.73(4H，m)，3.91(2H，s)，4.05-4.13(2H，m)，4.26(1H，dd)，4.32-4.5(3H，m)，4.56(1H，d)，5.13(2H，s)，6.66(2H，d)，6.97(2H，m)，7.18(1H，d)，7.34(1H，d)，7.36-7.47(5H，m)，8.57(1H，t)，8.97(1H，s)，10.50(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 989.6；对于C53H68F3N6O7S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝989.4817，测量值989.4787。
中间体10a：2-((5-(2-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢- 1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001271
在0℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(0.345mL，1.75mmol)逐滴添加到6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-醇(300mg，0.87mmol)、2-((5-(2-羟基乙氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯(410mg，1.75mmol)和三苯基膦(459mg，1.75mmol)于DCM(14.500mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在RT下搅拌18小时。添加DCM(50mL)和水(25mL)，并且将各层进行分离。使DCM层穿过相分离柱并且将其浓缩以给出粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈淡黄色胶状物的标题化合物(726mg，含有溶剂)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤；m/z：ES+[M+H]+ 560.4。
中间体10b：2-((5-(2-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢- 1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650001281
在20℃下将氢氧化锂水合物(73.5mg，1.75mmol)一次性添加到THF(3.3mL)和水(1.1mL)中的2-((5-(2-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯(490mg，0.88mmol)中。将所得溶液搅拌30分钟。将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用2M HCl酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(479mg)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 532.4。
实例10：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(2-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲 基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙 酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650001282
在20℃下在氮气下将HATU(499mg，1.31mmol)分批添加到DMF(17mL)中的(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(409mg，0.87mmol)、2-((5-(2-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙酸(465mg，0.87mmol)和三乙胺(0.488mL，3.50mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗物质。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(344mg，42％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)0.94(9H，s)，1.23(3H，d)，1.39-1.5(2H，m)，1.61(4H，q)，2.11(1H，m)，2.51(3H，s)，2.52-2.69(2H，m)，2.83(2H，m)，3.11(1H，m)，3.31(1H，s)，3.34-3.5(3H，m)，3.53(2H，t)，3.62(1H，dd)，3.76(3H，dd)，3.87(1H，d)，4.03-4.21(3H，m)，4.34(1H，dd)，4.47-4.6(3H，m)，4.74(1H，t)，4.96(1H，s)，5.53-5.91(1H，m)，7.03-7.22(4H，m)，7.27-7.39(6H，m)，7.42(1H，d)，7.49(1H，d)，8.20(1H，d)，8.65(1H，s)，8.72(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 944.6；对于C50H64F2N7O7S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝944.4551，测量值944.4519。
中间体11a：10-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)癸酸甲酯
Figure BDA0002543840650001291
在20℃下将10-溴癸酸甲酯(82mg，0.31mmol)一次性添加到MeCN(2mL)中的3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(120mg，0.31mmol)和碳酸钾(64.0mg，0.46mmol)中。将所得悬浮液在70℃下搅拌18小时。将混合物冷却至RT并且用DCM(10mL)和水(2mL)稀释。收集DCM层并且将其蒸发以提供呈黄色胶状物的粗物质。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至30％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色胶状物的标题化合物(134mg，76％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.05(3H，d)，1.09-1.23(6H，m)，1.23-1.33(8H，m)，1.35-1.44(2H，m)，1.46-1.59(2H，m)，1.69(2H，p)，2.29(2H，t)，2.34-2.42(1H，m)，2.55-2.6(1H，m)，2.78-2.96(2H，m)，3.48-3.55(1H，m)，3.58(3H，s)，3.97(2H，t)，5.13(1H，s)，6.64(2H，d)，6.97(2H，m)，7.18(1H，d)，7.39(1H，d)，10.49(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 573.4。
中间体11b：10-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)癸酸
Figure BDA0002543840650001301
在20℃下将氢氧化锂水合物(19.64mg，0.47mmol)一次性添加到THF(0.9mL)和水(0.29mL)中的10-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)癸酸甲酯(134mg，0.23mmol)中。将所得的溶液在40℃下搅拌2小时。将有机溶剂在减压下去除。将所得混合物用2M HCl水溶液酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈无色胶状物的标题化合物(131mg，100％)；m/z：ES+[M+H]+ 559.4。
实例11：(2S，4R)-1-((S)-2-(10-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)- 3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)癸酰胺基)-3，3-二甲基丁酰 基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650001311
在20℃下在氮气下将HATU(134mg，0.35mmol)分批添加到DMF(4.6mL)中的10-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚酸(131mg，0.23mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(110mg，0.23mmol)和三乙胺(0.13mL，0.94mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗物质。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(142mg，62％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.94(9H，s)，1.04(3H，d)，1.08-1.58(18H，m)，1.62-1.75(2H，m)，1.91(1H，m)，1.99-2.18(2H，m)，2.2-2.42(2H，m)，2.45(3H，s)，2.57(1H，d)，2.75-2.94(2H，m)，3.52(1H，q)，3.6-3.72(2H，m)，3.97(2H，t)，4.23(1H，dd)，4.36(1H，s)，4.38-4.49(2H，m)，4.55(1H，d)，5.11(2H，d)，6.64(2H，d)，6.97(2H，m)，7.13-7.24(1H，m)，7.31-7.52(5H，m)，7.80(1H，d)，8.53(1H，t)，8.98(1H，s)，10.49(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+971.6；对于C54H70F3N6O5S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝971.5075，测量值971.5066。
中间体12a：2-((8-羟基辛基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001312
在20℃下在氮气下在3小时的时间段内将2-重氮乙酸乙酯(0.846mL，6.84mmol)缓慢添加到辛烷-1，8-二醇(10g，68.39mmol)和二乙酰氧基铑(0.030g，0.07mmol)于DCM(5mL)中的悬浮液中。将所得悬浮液在20℃下搅拌18小时。将该反应混合物过滤并且然后用EtOAc(75mL)稀释滤液，并且依次用水(4x75mL)和饱和的盐水(50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗物质悬浮于1∶1 庚烷∶乙醚(10mL)中并且过滤。将滤液蒸发以提供呈黄色液体的标题化合物(1.100g，69％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.22-1.41(12H，m)，1.60(4H，m)，3.52(2H，m)，3.64(2H，t)，4.05(2H，s)，4.22(2H，q)。
中间体12b：2-((8-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)辛基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001321
在20℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(0.10mL，0.51mmol)逐滴添加到3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(100mg，0.26mmol)、2-((8-羟基辛基)氧基)乙酸乙酯(120mg，0.51mmol)和三苯基膦(135mg，0.51mmol)于DCM(2.1mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物搅拌16小时。添加DCM(15mL)和水(25mL)，并且将各层进行分离。将水层用DCM(2x25mL)萃取。将合并的有机物用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩以给出粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至20％EtOAc)进行纯化，以提供呈淡黄色胶状物的标题化合物(81mg，52％)；m/z：ES+[M+H]+ 603.4。
中间体12c：2-((8-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)辛基)氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650001331
在20℃下将氢氧化锂水合物(11.14mg，0.27mmol)一次性添加到THF(0.5mL)和水(0.17mL)中的2-((8-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)辛基)氧基)乙酸乙酯(80mg，0.13mmol)中。将所得溶液搅拌2小时。将该混合物用水(10mL)稀释。将所得混合物用2M HCl酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈无色胶状物的标题化合物(70.0mg，92％)；m/z：ES+[M+H]+ 575.4。
实例12：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((8-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)辛基)氧基)乙酰胺基)- 3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650001332
在20℃下在氮气下将HATU(70mg，0.18mmol)分批添加到DMF(2.4mL)中的2-((8-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)辛基)氧基)乙酸(70mg，0.12mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(56.9mg，0.12mmol)和三乙胺(0.068mL，0.49mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗物质。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以提供呈黄色固体的标题化合物(38.0mg，32％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.93(9H，d)，1.04(3H，d)，1.16(6H，t)，1.32(8H，s)，1.55(2H，q)，1.6-1.72(2H，m)，1.91(1H，m)，2.03-2.11(1H，m)，2.29-2.41(1H，m)，2.44(3H，s)，2.56(1H，dd)，2.77-2.95(2H，m)，3.44-3.56(3H，m)，3.58-3.72(2H，m)，3.85-3.99(4H，m)，4.25(1H，dd)，4.32-4.5(3H，m)，4.56(1H，d)，5.12(2H，s)，6.62(2H，d)，6.97(2H，m)，7.18(1H，d)，7.33(1H，d)，7.36-7.47(5H，m)，8.58(1H，t)，8.97(1H，s)，10.49(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 987.6；对于C54H70F3N6O6S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝987.5024，测量值987.5027。
中间体13a：2-((8-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H- 吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)辛基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001341
在20℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(0.19mL，0.95mmol)逐滴添加到6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-l-基)吡啶-3-醇(163mg，0.47mmol)、2-((8-羟基辛基)氧基)乙酸乙酯(221mg，0.95mmol)和三苯基膦(249mg，0.95mmol)于DCM(3.8mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物搅拌16小时。添加DCM(50mL)和水(25mL)，并且将各层进行分离。使DCM层穿过相分离柱并且将其浓缩以给出粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(256mg，97％)；m/z：ES+[M+H]+ 558.3。
中间体13b：2-((8-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H- 吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)辛基)氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650001351
在20℃下将氢氧化锂水合物(39.9mg，0.95mmol)一次性添加到THF(1.8mL)和水(0.6mL)中的2-((8-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)辛基)氧基)乙酸乙酯(265mg，0.48mmol)中。将所得溶液搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，用2M HCl酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈无色胶状物的标题化合物(290mg)，该化合物未纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 530。
实例13：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((8-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基- 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)辛基)氧基)乙酰胺基)-3， 3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650001361
在20℃下在氮气下将HATU(269mg，0.71mmol)分批添加到DMF(9.1mL)中的2-((8-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)辛基)氧基)乙酸(250mg，0.47mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(220mg，0.47mmol)和三乙胺(0.26mL，1.89mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗物质。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(65mg，15％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.93(9H，d)，1.13(3H，d)，1.34(8H，d)，1.54(2H，q)，1.67(2H，m)，1.91(1H，m)，2.03-2.11(1H，m)，2.44(3H，s)，2.54-2.63(1H，m)，2.65-2.75(2H，m)，3.14(1H，m)，3.26(1H，s)，3.47(2H，m)，3.57-3.71(2H，m)，3.91(2H，s)，3.98(2H，t)，4.25(1H，dd)，4.33-4.49(3H，m)，4.55(1H，d)，4.98(1H，s)，5.14(1H，s)，5.85-6.21(1H，m)，6.95(1H，m)，7.02(1H，m)，7.26(1H，d)，7.29-7.47(8H，m)，8.16-8.22(1H，m)，8.58(1H，t)，8.97(1H，s)，10.55(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 942.6；对于C51H66F2N7O6S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝942.4758，测量值942.4732。
中间体14a：2-(4-羟基丁氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001362
在0℃下将DCM(10mL)中的重氮乙酸乙酯(1.037mL，10mmol)缓慢添加到丁烷-1，4-二醇(1.772mL，20mmol)和BF3.OEt2(0.127mL，1mmol)于DCM(40mL)中的溶液中。将该反应物在RT下搅拌2小时。将混合物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机物用MgSO4干燥，过滤并且浓缩以给出呈黄色油状物的标题化合物(1.40g，79％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.29(3H，m)，1.65-1.79(4H，m)，1.91(1H，t)，3.57-3.61(2H，m)，3.68(2H，q)，4.07(2H，s)，4.21(2H，m)
中间体14b：2-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4， 9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001371
在20℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(0.10mL，0.51mmol)逐滴添加到3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(100mg，0.26mmol)、2-(4-羟基丁氧基)乙酸乙酯(91mg，0.51mmol)和三苯基膦(135mg，0.51mmol)于DCM(2.1mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物搅拌2小时。添加DCM(50mL)和水(25mL)，并且将各层进行分离。将有机层用盐水(25mL)洗涤，使用相分离过滤器干燥并且浓缩以给出粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈淡黄色胶状物的标题化合物(123mg，87％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.05(3H，d)，1.08-1.25(9H，m)，1.64(2H，m)，1.72-1.84(2H，m)，2.28-2.42(1H，m)，2.55-2.61(1H，m)，2.78-2.96(2H，m)，3.45-3.54(3H，m)，3.99-4.04(2H，m)，4.08(2H，s)，4.09(2H，d)，5.13(1H，s)，6.65(2H，d)，6.97(2H，m)，7.19(1H，d)，7.40(1H，d)，10.50(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 547.3。
中间体14c：2-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4， 9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650001381
在20℃下将氢氧化锂水合物(18.88mg，0.45mmol)一次性添加到THF(0.84mL)和水(0.28mL)中的2-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙酸乙酯(123mg，0.23mmol)中。将所得的溶液在40℃下搅拌2小时。将该混合物用水(10mL)稀释。将所得混合物用2MHCl酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈无色胶状物的标题化合物(139mg)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 519.3。
实例14：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙酰胺基)-3， 3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650001382
在20℃下在氮气下将HATU(129mg，0.34mmol)分批添加到DMF(4.4mL)中的2-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙酸(117mg，0.23mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(105mg，0.23mmol)和三乙胺(0.13mL，0.90mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗物质。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以提供呈黄色泡沫的标题化合物(76mg，36％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.93(9H，d)，1.05(3H，d)，1.16(6H，t)，1.69(2H，q)，1.77(2H，q)，1.91(1H，m)，2.08(1H，s)，2.35(1H，dd)，2.44(3H，s)，2.53-2.59(1H，m)，2.77-2.95(2H，m)，3.54(3H，t)，3.58-3.72(2H，m)，3.95(2H，d)，4.01(2H，t)，4.27(1H，dd)，4.32-4.5(3H，m)，4.57(1H，d)，5.13(2H，d)，6.63(2H，d)，6.97(2H，m)，7.18(1H，d)，7.40(6H，s)，8.56(1H，t)，8.96(1H，s)，10.50(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 931.5；对于C50H62F3N6O6S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝931.4398，测量值931.4362。
中间体15a：9-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)壬酸乙酯
Figure BDA0002543840650001391
在20℃下将9-溴壬酸乙酯(102mg，0.39mmol)一次性添加到MeCN(2mL)中的3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(150mg，0.39mmol)和碳酸钾(80mg，0.58mmol)中。将所得悬浮液在70℃下搅拌18小时。将混合物冷却至RT并且用DCM(10mL)和水(2mL)稀释。收集DCM层并且将其蒸发以提供呈黄色胶状物的粗物质。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至30％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色胶状物的标题化合物(172mg，78％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.05(3H，d)，1.09-1.24(9H，m)，1.27(6H，m)，1.36(2H，m)，1.47-1.59(2H，m)，1.69(2H，p)，2.27(2H，t)，2.32-2.41(1H，m)，2.58(1H，d)，2.77-2.96(2H，m)，3.52(1H，q)，3.97(2H，t)，4.04(2H，m)，5.13(1H，s)，6.64(2H，d)，6.97(2H，m)，7.16-7.21(1H，m)，7.39(1H，d)，10.49(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 573.4。
中间体15b：9-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)壬酸
Figure BDA0002543840650001401
在20℃下将氢氧化锂水合物(25.2mg，0.60mmol)一次性添加到THF(1.1mL)和水(0.4mL)中的9-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)壬酸乙酯(172mg，0.30mmol)中。将所得的溶液在40℃下搅拌2小时。将有机溶剂在减压下去除。将所得混合物用2M HCl水溶液酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈无色胶状物的标题化合物(175mg)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.05(3H，d)，1.09-1.24(6H，m)，1.28(6H，s)，1.37(2H，m)，1.45-1.57(2H，m)，1.69(2H，p)，2.19(2H，t)，2.29-2.42(1H，m)，2.56(1H，dd)，2.77-2.95(2H，m)，3.52(1H，q)，3.97(2H，t)，5.13(1H，s)，6.64(2H，d)，6.97(2H，m)，7.16-7.22(1H，m)，7.39(1H，d)，10.49(1H，s)，11.94(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 545.3。
实例15：(2S，4R)-1-((S)-2-(9-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)- 3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)壬酰胺基)-3，3-二甲基丁酰 基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650001411
在20℃下在氮气下将HATU(183mg，0.48mmol)一次性添加到DMF(6.2mL)中的9-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)壬酸(175mg，0.32mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(150mg，0.32mmol)和三乙胺(0.18mL，1.29mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗物质。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以提供呈膏状泡沫的标题化合物(160mg，52％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.94(9H，s)，1.04(3H，d)，1.16(6H，t)，1.27(5H，s)，1.38(2H，s)，1.50(2H，m)，1.63-1.74(2H，m)，1.91(1H，m)，1.99-2.16(2H，m)，2.22-2.41(3H，m)，2.45(3H，s)，2.57(1H，d)，2.77-2.95(2H，m)，3.52(1H，q)，3.59-3.72(2H，m)，3.97(2H，t)，4.22(1H，dd)，4.35(1H，s)，4.39-4.49(2H，m)，4.55(1H，d)，5.11(2H，d)，6.64(2H，d)，6.97(2H，m)，7.15-7.22(1H，m)，7.35-7.48(5H，m)，7.80(1H，d)，8.53(1H，t)，8.98(1H，s)，10.49(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 957.7；对于C53H68F3N6O5S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝957.4919，测量值957.4916。
中间体16a：2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁氧基)乙-1-醇
Figure BDA0002543840650001421
在0℃下在氮气下将矿物油中的60％氢化钠(1.145g，47.73mmol)一次性添加到DMF(50mL)和THF(100mL)中的乙烷-1，2-二醇(2.66mL，28.64mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后一次性添加叔丁基(4-碘丁氧基)二甲基硅烷(5.00g，15.91mmol)并且然后将反应物在20℃下搅拌2天。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭并且用Et2O(200mL)和水(100mL)稀释，并且依次用水(2x100mL)和饱和的盐水(50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色液体的标题化合物(2.050g，52％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)0.05(6H，s)，0.90(9H，s)，1.54-1.7(4H，m)，1.96(1H，t)，3.47-3.57(4H，m)，3.63(2H，t)，3.72(2H，m)。
中间体16b：(1R，3R)-1-(4-(2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁氧基)乙氧 基)-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲 哚
Figure BDA0002543840650001422
在20℃下在氮气下将RockPhos Pd G3(43.0mg，0.05mmol)一次性添加到2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁氧基)乙-1-醇(764mg，3.08mmol)、(1R，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚HCl(500mg，1.03mmol)和碳酸铯(1.17g，3.59mmol)于甲苯(7.5mL)中的脱气混合物中。将所得混合物在90℃下搅拌4小时。使反应物冷却至RT并用DCM(20mL)和水(5mL)稀释并且使混合物穿过相分离过滤杯并蒸发，以提供呈橙色胶状物的粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化，以提供呈橙色胶状物的标题化合物(501mg，79％)；m/z：ES+[M+H]+ 619.4。
中间体16c：4-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4， 9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丁-1-醇
Figure BDA0002543840650001431
在20℃下将1M TBAF于THF(0.81mL，0.81mmol)中的溶液一次性添加到THF(3.2mL)中的(1R，3R)-1-(4-(2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁氧基)乙氧基)-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(501mg，0.81mmol)中。将所得溶液搅拌1小时。将该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并且依次用饱和的NH4Cl(25mL)、水(2x50mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化，以提供呈白色泡沫的标题化合物(286mg，70％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.05(3H，d)，1.09-1.27(6H，m)，1.39-1.49(2H，m)，1.49-1.59(2H，m)，2.28-2.42(1H，m)，2.58(1H，dd)，2.78-2.96(2H，m)，3.36-3.47(4H，m)，3.52(1H，d)，3.68(2H，dd)，4.07-4.16(2H，m)，4.35(1H，t)，5.13(1H，s)，6.67(2H，d)，6.97(2H，m)，7.14-7.24(1H，m)，7.40(1H，d)，10.50(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 505.4。
中间体16d：2-(4-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丁氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001441
在20℃下在氮气下在1小时的时间段内将DCM(0.76mL)中的2-重氮乙酸乙酯(0.17mL，1.64mmol)缓慢添加到DCM(2.0mL)中的4-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丁-1-醇(236mg，0.47mmol)和二乙酰氧基铑(10.34mg，0.02mmol)。将所得溶液搅拌3小时。将该混合物用水(10mL)稀释并且使DCM层穿过相分离过滤器并蒸发至干燥并且粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色液体的标题化合物(30.0mg，10.86％)；m/z：ES+[M+H]+ 591.3。
中间体16e：2-(4-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丁氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650001442
在20℃下将氢氧化锂水合物(7.96mg，0.19mmol)一次性添加到THF(0.36mL)和水(0.12mL)中的2-(4-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丁氧基)乙酸乙酯(56mg，0.09mmol)中。将所得溶液搅拌2小时。将有机溶剂在减压下去除。将所得混合物用2M HCl水溶液酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈无色胶状物的标题化合物(43.0mg，81％)；m/z：ES+[M+H]+ 563.3。
实例16：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丁氧基)乙酰 胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650001451
在20℃下在氮气下将HATU(43.6mg，0.11mmol)一次性添加到DMF(1.5mL)中的2-(4-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丁氧基)乙酸(43mg，0.08mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(35.7mg，0.08mmol)和三乙胺(0.043mL，0.31mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(20mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗物质。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以提供呈黄色固体的标题化合物(34.0mg，46％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.93(9H，d)，1.04(3H，d)，1.16(6H，t)，1.59(4H，d)，1.91(1H，m)，2.02-2.12(1H，m)，2.28-2.41(1H，m)，2.45(3H，d)，2.52-2.61(1H，m)，2.76-2.95(2H，m)，3.47(5H，dd)，3.58-3.72(4H，m)，3.85-3.98(2H，m)，4.05-4.14(2H，m)，4.21-4.51(4H，m)，4.56(1H，d)，5.13(2H，s)，6.65(2H，d)，6.96(2H，m)，7.18(1H，d)，7.28-7.51(6H，m)，8.57(1H，t)，8.97(1H，s)，10.50(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 975.7；对于C52H66F3N6O7S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝975.4660，测量值975.4630。
中间体17a：2-((5-羟基戊基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001461
在20℃下在氮气下在3小时的时间段内将2-重氮乙酸乙酯(2.97mL，24.00mmol)缓慢添加到戊烷-1，5-二醇(25.3mL，240.04mmol)和二乙酰氧基铑(0.106g，0.24mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌1天。将该反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，并且依次用水(6x100mL)和饱和的盐水(50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供呈淡黄色液体的标题化合物(1.950g，43％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.23-1.35(4H，m)，1.44-1.52(2H，m)，1.65(4H，m)，3.54(2H，t)，3.66(2H，q)，4.06(2H，s)，4.22(2H，q)。
中间体17b：2-((5-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H- 吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001462
在20℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(87μL，0.44mmol)逐滴添加到6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-醇(76mg，0.22mmol)、2-((5-羟基戊基)氧基)乙酸乙酯(84mg，0.44mmol)和三苯基膦(116mg，0.44mmol)于DCM(1.8mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物搅拌2小时。添加DCM(25mL)和水(10mL)，并且将各层进行分离。使DCM层穿过相分离柱并且将其浓缩以给出粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至25％EtOAc)进行纯化，以提供呈淡黄色胶状物的标题化合物(141mg)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤；m/z：ES+[M+H]+516.4。
中间体17c：2-((5-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H- 吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)戊基)氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650001471
在20℃下将氢氧化锂水合物(22.95mg，0.55mmol)一次性添加到THF(1.0mL)和水(0.34mL)中的2-((5-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯(141mg，0.27mmol)中。将所得溶液搅拌2小时。将该混合物用水(10mL)稀释。将所得混合物用2M HCl水溶液酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈无色胶状物的标题化合物(139mg)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 488。
实例17：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基- 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3， 3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650001481
在20℃下在氮气下将HATU(156mg，0.41mmol)分批添加到DMF(5.3mL)中的2-((5-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)戊基)氧基)乙酸(133mg，0.27mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(127mg，0.27mmol)和三乙胺(0.15mL，1.l mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗物质。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以提供呈膏状固体的标题化合物(49.0mg，19.96％)。m/z：ES+[M+H]+ 900.7；对于C48H60F2N7O6S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝900.4288，测量值900.4272。
中间体18a：2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001482
在20℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(1.52mL，7.72mmol)逐滴添加到3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(1.5g，3.86mmol)、2-((5-羟基戊基)氧基)乙酸乙酯(1.469g，7.72mmol)和三苯基膦(2.026g，7.72mmol)于DCM(60mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物搅拌1小时。添加DCM(60mL)和水(60mL)并且通过穿过相分离柱来分离各层并浓缩以给出粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至30％EtOAc)进行纯化，以提供呈淡黄色胶状物的标题化合物(1.660g，77％)；m/z：ES+[M+H]+ 561.4。
中间体18b：2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650001491
在20℃下将氢氧化锂水合物(0.248g，5.92mmol)一次性添加到THF(11mL)和水(3.7mL)中的2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯(1.66g，2.96mmol)中。将所得溶液搅拌2小时。将该混合物用水(10mL)稀释。将所得混合物用2M HCl水溶液酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈无色胶状物的标题化合物(1.630g)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.05(3H，d)，1.09-1.24(6H，m)，1.45(2H，m)，1.57(2H，m)，1.68-1.8(2H，m)，2.3-2.42(1H，m)，2.55(1H，dd)，2.77-2.95(2H，m)，3.46(3H，t)，3.52(1H，q)，3.98(3H，d)，5.13(1H，s)，6.65(2H，d)，6.97(2H，m)，7.15-7.23(1H，m)，7.40(1H，d)，10.50(1H，s)，12.50(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 533.3。
实例18：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)- 3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650001501
在20℃下在氮气下将HATU(1.692g，4.45mmol)分批添加到DMF(57.7mL)中的2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙酸(1.58g，2.97mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(1.385g，2.97mmol)和三乙胺(1.654mL，11.87mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将该反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，并且依次用水(2x75mL)和饱和的盐水(50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗物质。将该粗产物通过快速柱色谱法(在DCM中的0％至10％MeOH洗脱梯度)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供不纯产物(2.2g，通过LCMS得到87％)。然后将该粗产物通过制备型SFC进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(1.450g，52％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)0.94(9H，s)，1.10(3H，d)，1.20(6H，dd)，1.54(2H，m)，1.65(2H，s)，1.78(2H，m)，2.06(1H，dd)，2.45(1H，s)，2.47(3H，s)，2.49-2.65(2H，m)，2.79-2.91(2H，m)，3.08(1H，dd)，3.52(2H，tq)，3.64(2H，m)，3.8-3.99(4H，m)，4.06(1H，d)，4.29(1H，dd)，4.47-4.62(3H，m)，4.69(1H，t)，5.19(1H，s)，6.34(2H，d)，7.04-7.13(2H，m)，7.16(1H，d)，7.2-7.25(1H，m)，7.27-7.39(5H，m)，7.47-7.56(1H，m)，8.16(1H，s)，8.63(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 945.6；对于C51H64F3N6O6S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝945.4555，测量值945.4518。
中间体19a：(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)甲醇
Figure BDA0002543840650001511
在20℃下在氮气下将叔丁基氯二甲基硅烷(1.353g，8.97mmol)一次性添加到THF(150mL)中的1，4-亚苯基二甲醇(3.1g，22.44mmol)和咪唑(0.611g，8.97mmol)中。使所得混合物升温至RT并且搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并且用饱和的盐水(100mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物吸附到二氧化硅上并且通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(1.840g，81％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)0.10(6H，s)，0.94(9H，s)，1.56(1H，t)，4.68(2H，d)，4.74(2H，s)，7.33(4H，m)。
中间体19b：2-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苄基)氧基)乙酸叔丁 酯
Figure BDA0002543840650001512
在20℃下将2-溴乙酸叔丁酯(2.340mL，15.85mmol)一次性添加到DCM(14mL)和氢氧化钠溶液(35％溶液)(14mL)中的(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)甲醇(1g，3.96mmol)和四丁基氯化铵(1.101g，3.96mmol)中。将所得混合物搅拌3小时。将反应混合物用DCM(50mL)和水(20mL)稀释。将各层分离并且将有机层用饱和的盐水(20mL)洗涤并且用相分离柱干燥，过滤并蒸发，以提供粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至10％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(0.970g，67％)；1H NMR(400NHz，CDCl3)0.09(6H，s)，0.94(9H，s)，1.48(9H，s)，3.97(2H，s)，4.61(2H，s)，4.74(2H，s)，7.35(4H，m)。
中间体19c：2-((4-(羟基甲基)苄基)氧基)乙酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650001521
在20℃下将1M TBAF于THF(2.65mL，2.65mmol)中的溶液一次性添加到THF(10.5mL)中的2-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苄基)氧基)乙酸叔丁酯(0.97g，2.65mmol)中。将所得溶液搅拌1小时。将该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并且依次用饱和的NH4Cl(25mL)、水(2x50mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色液体的标题化合物(0.630g，94％)；1H NMR(400NHz，CDCl3)1.49(9H，s)，1.61(1H，t)，3.98(2H，s)，4.62(2H，s)，4.70(2H，d)，7.32-7.42(4H，m)。
中间体19d：2-((4-(溴甲基)苄基)氧基)乙酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650001522
在0℃下在15分钟的时间段内将THF(3mL)中的全溴甲烷(591mg，1.78mmol)逐滴添加到2-((4-(羟基甲基)苄基)氧基)乙酸叔丁酯(300mg，1.19mmol)和三苯基膦(468mg，1.78mmol)于THF(7mL)中的溶液中。将所得的溶液在20℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤，并收集滤液并且将其蒸发至干燥，以提供呈黄色液体的粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至10％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色液体的标题化合物(156mg，42％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.49(9H，s)，3.99(2H，s)，4.49(2H，s)，4.61(2H，s)，7.33-7.41(4H，m)。
中间体19e：2-((4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苄基)氧基)乙酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650001531
在20℃下将2-((4-(溴甲基)苄基)氧基)乙酸叔丁酯(150mg，0.48mmol)一次性添加到MeCN(2mL)中的3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(154mg，0.40mmol)和碳酸钾(82mg，0.59mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌3天。将混合物用DCM(10mL)和水(2mL)稀释。收集DCM层并且将其蒸发以提供呈黄色胶状物的粗物质。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至30％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(177mg，72％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.05(3H，d)，1.08-1.27(6H，m)，1.44(9H，s)，2.29-2.41(1H，m)，2.53-2.62(1H，m)，2.77-2.97(2H，m)，3.52(1H，d)，4.03(2H，s)，4.54(2H，s)，5.13(3H，s)，6.74(2H，d)，6.97(2H，m)，7.18(1H，d)，7.32-7.49(5H，m)，10.51(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 623.3。
中间体19f：2-((4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苄基)氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650001541
在20℃下将三氟乙酸(0.25mL)一次性添加到DCM(0.5mL)中的2-((4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苄基)氧基)乙酸叔丁酯(177mg，0.28mmol)中。将溶液搅拌1小时。添加MeOH(1mL)，并且将该溶液通过离子交换色谱法，使用SCX柱进行纯化。将所希望的产物使用1MNH3/MeOH从柱中洗脱并且将纯的级分蒸发至干燥，以提供产物加上甲酯的混合物。将所希望的产物和甲酯的混合物用0.5mL 1M NaOH溶液处理并且搅拌10分钟。将混合物用HCl中和并用EtOAc(2x20mL)萃取，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(18.0mg，11％)；m/z：ES+[M+H]+ 567.2。
实例19：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苄基)氧基)乙酰 胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650001542
在20℃下在氮气下将HATU(18.12mg，0.05mmol)分批添加到DMF(0.6mL)中的2-((4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苄基)氧基)乙酸(18mg，0.03mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(14.84mg，0.03mmol)和三乙胺(18μL，0.13mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。反应不完全并且进一步添加(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(14.84mg，0.03mmol)、三乙胺(18μL，0.13mmol)和HATU(18.12mg，0.05mmol)并且将混合物在20℃下再搅拌2天。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗物质。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(3.0mg，9.6％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)0.94(9H，s)，1.10(3H，d)，1.20(6H，dd)，2.11(1H，dd)，2.40(1H，dd)，2.48(3H，s)，2.55-2.64(2H，m)，2.69(1H，s)，2.86(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.61(1H，dd)，3.67(1H，d)，3.91-4.04(2H，m)，4.10(1H，d)，4.33(1H，dd)，4.49(1H，d)，4.52-4.64(4H，m)，4.74(1H，t)，4.97(2H，s)，5.20(1H，s)，6.44(2H，d)，7.05-7.13(2H，m)，7.22(2H，dd)，7.29(1H，d)，7.32-7.41(8H，m)，7.51(1H，dd)，7.81(1H，s)，8.63(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 979.5。
中间体20a：2-(3-(羟基甲基)苯氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001551
在20℃下在氮气下将2-溴乙酸乙酯(4.47mL，40.28mmol)一次性添加到丙酮(200mL)中的3-(羟基甲基)苯酚(5g，40mmol)和碳酸钾(11.1g，80.6mmol)中。将所得混合物在60℃下搅拌18小时。将反应混合物蒸发并且将所得白色固体悬浮于EtOAc(100mL)中，并且依次用水(100mL)和饱和的盐水(50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(6.17g，73％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.30(3H，t)，1.69(1H，t)，4.27(2H，q)，4.63(2H，s)，4.67(2H，d)，6.83(1H，dd)，6.93-7.01(2H，m)，7.25-7.3(1H，m)。
中间体20b：2-(3-(溴甲基)苯氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001561
在0℃下在5分钟的时间段内将DCM(5.00mL)中的全溴甲烷(2.051g，6.18mmol)逐滴添加到2-(3-(羟基甲基)苯氧基)乙酸乙酯(1.00g，4.76mmol)和三苯基膦(1.62g，6.18mmol)于DCM(15mL)中的溶液中。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟。将该反应混合物用饱和NaHCO3(50mL)淬灭，用DCM萃取(1x50mL)，使该有机层穿过相分离柱并且蒸发以提供无色液体。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至20％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色液体的标题化合物(1.090g，84％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.30(3H，t)，4.28(2H，q)，4.45(2H，s)，4.62(2H，s)，6.84(1H，m)，6.91-6.97(1H，m)，6.99-7.05(1H，m)，7.23-7.28(1H，m)。
中间体20c：2-(3-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001562
在20℃下将2-(3-(溴甲基)苯氧基)乙酸乙酯(77mg，0.28mmol)一次性添加到MeCN(2mL)中的3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(100mg，0.26mmol)和碳酸钾(53.4mg，0.39mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌18小时。将混合物用DCM(10mL)和水(2mL)稀释。收集DCM层并且将其蒸发以提供呈黄色胶状物的粗物质。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至30％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(118mg，79％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.05(3H，d)，1.09-1.27(9H，m)，2.28-2.41(1H，m)，2.58(1H，dd)，2.87(2H，m)，3.51(1H，d)，4.17(2H，q)，4.78(2H，s)，5.10(2H，s)，5.13(1H，s)，6.74(2H，d)，6.87-7.09(5H，m)，7.16-7.22(1H，m)，7.27-7.36(1H，m)，7.40(1H，d)，10.51(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 581.3。
中间体20d：2-(3-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650001571
在20℃下将氢氧化锂水合物(17.06mg，0.41mmol)一次性添加到THF(0.76mL)和水(0.25mL)中的2-(3-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯(118mg，0.20mmol)中。将所得溶液搅拌2小时。将有机溶剂在减压下去除。将所得混合物用2M HCl水溶液酸化并且萃取到EtOAc(2x10mL)中。将有机萃取物用盐水(5mL)洗涤并且蒸发，以提供呈无色胶状物的标题化合物(112mg，100％)；m/z：ES+[M+H]+ 553.3。
实例20：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙酰胺 基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650001581
在20℃下在氮气下将HATU(116mg，0.30mmol)分批添加到DMF(3.9mL)中的2-(3-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙酸(112mg，0.20mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(95mg，0.20mmol)和三乙胺(0.11mL，0.81mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将该粗物质通过制备型HPLC进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(116mg，59％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.93(9H，s)，1.05(3H，d)，1.16(6H，dd)，1.91(1H，m)，2.03-2.13(1H，m)，2.29-2.4(1H，m)，2.45(3H，s)，2.54-2.61(1H，m)，2.77-2.93(2H，m)，3.45-3.57(1H，m)，3.59-3.72(2H，m)，4.07(1H，d)，4.26(1H，dd)，4.35-4.48(2H，m)，4.57-4.71(3H，m)，5.09(2H，s)，5.13(2H，s)，6.74(2H，d)，6.9-7.08(5H，m)，7.18(1H，d)，7.32(1H，t)，7.37-7.44(5H，m)，7.84(1H，d)，8.57(1H，t)，8.98(1H，s)，10.52(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 965.6；对于C53H60F3N6O6S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝965.4242，测量值965.4223。
中间体21a：(E)-己-3-烯-1，6-二醇
Figure BDA0002543840650001582
在0℃下在氮气下在15分钟的时间段内将THF中的氢化锂铝(III)1M(30.2mL，30.20mmol)逐滴添加到(E)-己-3-烯二酸二甲酯(4g，23mmol)于无水THF(15mL)中的溶液中。将悬浮液在20℃下搅拌18小时。
将反应混合物冷却至0℃并且通过小心逐滴添加水(1mL)来淬灭并且将该混合物搅拌5分钟，然后添加2M NaOH水溶液(2mL)并将悬浮液搅拌5分钟。添加水(3mL)并且将混合物搅拌5分钟。通过过滤去除固体并且将滤液蒸发至干燥，以提供呈无色液体的标题化合物(2.21g，82％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.98(2H，s)，2.24-2.33(4H，m)，3.64(4H，t)，5.52(2H，m)。
中间体21b：(E)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己-3-烯-1-醇
Figure BDA0002543840650001591
将咪唑(2.33g，34.3mmol)添加到DCM(63mL)中的(E)-己-3-烯-1，6-二醇(2.21g，19.0mmol)中。添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.87g，19.03mmol)并且将所得悬浮液在RT下搅拌18小时。将该反应混合物用DCM(50mL)稀释，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相通过相分离柱过滤并且蒸发至干燥。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至20％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(1.530g，35％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)0.05(6H，s)，0.89(9H，s)，1.43(1H，t)，2.26(4H，m)，3.58-3.68(4H，m)，5.45(1H，m)，5.51-5.61(1H，m)。
中间体21c：(E)-2-((6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己-3-烯-1-基)氧基)乙 酸乙酯
Figure BDA0002543840650001592
在20℃下在氮气下在1小时的时间段内将DCM(18.83mL)中的2-重氮乙酸乙酯(2.85mL，23.24mmol)缓慢添加到DCM(50mL)中的(E)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己-3-烯-1-醇(1.53g，6.64mmol)和二乙酰氧基铑(0.147g，0.33mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌18小时。将该混合物用DCM(50mL)稀释，并用水(20mL)洗涤。收集有机层并用相分离柱干燥，然后蒸发至干燥。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至10％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色液体的标题化合物(1.550g，74％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)0.04(6H，s)，0.89(9H，s)，1.27-1.34(3H，m)，2.22(2H，q)，2.31-2.38(2H，m)，3.55(2H，t)，3.61(2H，t)，4.07(2H，s)，4.19-4.3(2H，m)，5.42-5.58(2H，m)。
中间体21d：(E)-2-((6-羟基己-3-烯-1-基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001601
在20℃下将1M TBAF于THF(4.90mL，4.90mmol)中的溶液一次性添加到THF(20mL)中的(E)-2-((6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己-3-烯-1-基)氧基)乙酸乙酯(1.55g，4.90mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌1小时。将该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并且依次用饱和的NH4Cl(25mL)、水(2x50mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(0.57g，58％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.28(3H，t)，1.56(1H，s)，2.28(2H，q)，2.36(2H，q)，3.56(2H，t)，3.64(2H，q)，4.06(2H，s)，4.22(2H，q)，5.55(2H，m)。
中间体21e：2-(((E)-6-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四 氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)己-3-烯-1-基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001602
在0℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(0.243mL，1.24mmol)逐滴添加到6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-醇(212mg，0.62mmol)、(E)-2-((6-羟基己-3-烯-1-基)氧基)乙酸乙酯(250mg，1.24mmol)和三苯基膦(324mg，1.24mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在RT下搅拌18小时。添加DCM(50mL)和水(25mL)，并且将各层进行分离。使DCM层穿过相分离柱并且将其浓缩以给出呈橙色油状物的粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至30％EtOAc)进行纯化，以提供呈淡黄色胶状物的标题化合物(302mg，93％)；m/z：ES+[M+H]+528.4。
中间体21f：2-(((E)-6-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四 氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)己-3-烯-1-基)氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650001611
在20℃下将氢氧化锂水合物(47.7mg，1.14mmol)一次性添加到THF(2.1mL)和水(0.7mL)中的2-(((E)-6-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)己-3-烯-1-基)氧基)乙酸乙酯(300mg，0.57mmol)中。将所得溶液搅拌30分钟。将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用2M HCl水溶液酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈膏状固体的标题化合物(280mg，99％)；m/z：ES+[M+H]+ 500.4。
实例21：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(((E)-6-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲 基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)己-3-烯-1-基)氧基)乙 酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650001621
在20℃下在氮气下将HATU(320mg，0.84mmol)一次性添加到DMF(10.9mL)中的(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(262mg，0.56mmol)、2-(((E)-6-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)己-3-烯-1-基)氧基)乙酸(280mg，0.56mmol)和三乙胺(0.312mL，2.24mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗物质。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(190mg，37％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)0.95(9H，s)，1.21(3H，d)，2.09(1H，dd)，2.31(2H，q)，2.42-2.55(6H，m)，2.63(1H，dd)，2.78(1H，dd)，2.91(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.36-3.49(2H，m)，3.55(2H，m)，3.64(1H，dd)，3.73-3.92(2H，m)，3.93-4.13(3H，m)，4.29(1H，dd)，4.47-4.6(3H，m)，4.72(1H，t)，4.95(1H，s)，5.51-5.87(3H，m)，7.03-7.2(4H，m)，7.27(1H，d)，7.3-7.39(5H，m)，7.44-7.53(2H，m)，8.16(1H，d)，8.64(1H，s)，8.78(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 912.6；对于C49H60F2N7O6S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝912.4288，测量值912.4286。
中间体22a：2-(((E)-6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基- 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己-3-烯-1-基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001631
在20℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(0.12mL，0.62mmol)逐滴添加到3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(120mg，0.31mmol)、(E)-2-((6-羟基己-3-烯-1-基)氧基)乙酸乙酯(125mg，0.62mmol)和三苯基膦(162mg，0.62mmol)于DCM(2.5mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物搅拌1小时。添加DCM(15mL)和水(25mL)并且通过穿过相分离柱来分离各层并浓缩以给出粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈淡黄色胶状物的标题化合物(133mg，75％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.05(3H，d)，1.1-1.24(9H，m)，2.24(2H，q)，2.41(3H，d)，2.57(1H，s)，2.77-2.93(2H，m)，3.49(3H，q)，4.00(2H，t)，4.07(2H，s)，4.11(2H，q)，5.13(1H，s)，5.5-5.61(2H，m)，6.65(2H，d)，6.97(2H，m)，7.18(1H，d)，7.40(1H，d)，10.50(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 573.4。
中间体22b：2-(((E)-6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基- 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己-3-烯-1-基)氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650001632
在20℃下将氢氧化锂水合物(19.05mg，0.45mmol)一次性添加到THF(0.85mL)和水(0.28mL)中的2-(((E)-6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己-3-烯-1-基)氧基)乙酸乙酯(130mg，0.23mmol)中。将所得溶液搅拌2小时。将该混合物用水(10mL)稀释。将所得混合物用2M HCl水溶液酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈无色胶状物的标题化合物(137mg)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES-[M-H]- 543.5。
实例22：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(((E)-6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲 基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己-3-烯-1-基)氧 基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲 酰胺
Figure BDA0002543840650001641
在20℃下在氮气下将HATU(130mg，0.34mmol)分批添加到DMF(4.4mL)中的2-(((E)-6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己-3-烯-1-基)氧基)乙酸(124mg，0.23mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(106mg，0.23mmol)和三乙胺(0.13mL，0.91mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗物质。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以提供呈膏状固体的标题化合物(146mg，67％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.94(9H，s)，1.04(3H，d)，1.16(6H，t)，1.91(1H，m)，2.02-2.12(1H，m)，2.25-2.37(3H，m)，2.38-2.45(5H，m)，2.53-2.59(1H，m)，2.76-2.96(2H，m)，3.51(3H，m)，3.58-3.72(2H，m)，3.86-4.06(4H，m)，4.26(1H，dd)，4.32-4.52(3H，m)，4.56(1H，d)，5.12(2H，s)，5.58(2H，q)，6.61(2H，d)，6.97(2H，m)，7.18(1H，d)，7.31-7.48(6H，m)，8.56(1H，t)，8.96(1H，s)，10.50(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 957.6；对于C52H64F3N6O6S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝957.4555，测量值957.4537。
中间体23a：3，3-二甲基戊烷-1，5-二醇
Figure BDA0002543840650001651
在0℃下在氮气下在30分钟的时间段内将THF(50mL)中的3，3-二甲基戊烷二酸(5g，31.22mmol)逐滴添加到氢化锂铝(III)(2.370g，62.43mmol)于THF(167mL)中的悬浮液中。将悬浮液在20℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至0℃并且通过小心逐滴添加水(1.6mL)来淬灭并且将该混合物搅拌10分钟，然后添加2M NaOH水溶液(1.6mL)并将悬浮液搅拌10分钟。添加水(5mL)并且将混合物搅拌10分钟。通过过滤去除固体并且将滤液蒸发至干燥，以提供呈无色液体的标题化合物(3.64g，88％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)0.95(6H，s)，1.57(4H，t)，3.73(4H，t)。
中间体23b：5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3，3-二甲基戊-1-醇
Figure BDA0002543840650001652
将咪唑(3.37g，49.56mmol)添加到DCM(92mL)中的3，3-二甲基戊烷-1，5-二醇(3.64g，27.53mmol)中。添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.15g，27.53mmol)并且将所得悬浮液在RT下搅拌18小时。将该反应混合物用DCM(50mL)稀释，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相通过相分离柱过滤并且蒸发至干燥。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至20％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(2.66g，39％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)0.06(6H，s)，0.90(9H，s)，0.94(6H，s)，1.52-1.59(4H，m)，1.70(1H，t)，3.70(4H，m)。
中间体23c：2-((5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3，3-二甲基戊基)氧基)乙酸 乙酯
Figure BDA0002543840650001661
在20℃下在氮气下在1小时的时间段内将DCM(30.8mL)中的2-重氮乙酸乙酯(4.63mL，37.77mmol)缓慢添加到DCM(80mL)中的5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3，3-二甲基戊-1-醇(2.66g，10.79mmol)和二乙酰氧基铑(0.239g，0.54mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌18小时。将该混合物用DCM(50mL)稀释，并用水(20mL)洗涤。收集有机层并用相分离柱干燥，然后蒸发至干燥。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至10％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色液体的标题化合物(3.13g，87％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)0.05(6H，s)，0.89(9H，s)，0.93(6H，s)，1.27-1.3(3H，m)，1.45-1.53(2H，m)，1.57-1.63(2H，m)，3.54-3.62(2H，m)，3.64-3.72(2H，m)，4.04(2H，s)，4.19-4.25(2H，m)。
中间体23d：2-((5-羟基-3，3-二甲基戊基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001662
在20℃下将1M TBAF于THF(9.41mL，9.41mmol)中的溶液一次性添加到THF(37.6mL)中的2-((5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3，3-二甲基戊基)氧基)乙酸乙酯(3.13g，9.41mmol)中。将所得溶液搅拌1小时。将该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并且依次用饱和的NH4Cl水溶液(25mL)、水(2x50mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(1.090g，53％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)0.95(6H，s)，1.29(3H，t)，1.57-1.67(5H，m)，3.60(2H，t)，3.72(2H，d)，4.05(2H，s)，4.22(2H，q)。
中间体23e：2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，3-二甲基戊基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001671
在20℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(0.15mL，0.77mmol)逐滴添加到3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(150mg，0.39mmol)、2-((5-羟基-3，3-二甲基戊基)氧基)乙酸乙酯(169mg，0.77mmol)和三苯基膦(203mg，0.77mmol)于DCM(3.1mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物搅拌1小时。添加DCM(15mL)和水(25mL)并且通过穿过相分离柱来分离各层并浓缩以给出粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈淡黄色胶状物的标题化合物(204mg，90％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.95(6H，s)，1.05(3H，d)，1.16-1.23(9H，m)，1.54(2H，t)，1.68(2H，t)，2.29-2.41(1H，m)，2.55-2.6(1H，m)，2.78-2.94(2H，m)，3.53(3H，t)，4.03(2H，t)，4.06(2H，s)，4.11(2H，q)，5.13(1H，s)，6.66(2H，d)，6.97(2H，m)，7.15-7.22(1H，m)，7.40(1H，d)，10.50(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 589.4。
中间体23f：2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，3-二甲基戊基)氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650001681
在20℃下将氢氧化锂水合物(28.5mg，0.68mmol)一次性添加到THF(1.3mL)和水(0.43mL)中的2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，3-二甲基戊基)氧基)乙酸乙酯(200mg，0.34mmol)中。将所得溶液搅拌2小时。将该混合物用水(10mL)稀释。将所得混合物用2M HCl水溶液酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈无色胶状物的标题化合物(220mg，116％)；m/z：ES+[M+H]+ 561.4。
实例23：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，3-二甲基戊基)氧 基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲 酰胺
Figure BDA0002543840650001682
在20℃下在氮气下将HATU(193mg，0.51mmol)分批添加到DMF(6.6mL)中的2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，3-二甲基戊基)氧基)乙酸(190mg，0.34mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(158mg，0.34mmol)和三乙胺(0.19mL，1.36mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗物质。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以提供呈膏状固体的标题化合物(162mg，49％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.93(9H，d)，0.97(6H，s)，1.04(3H，d)，1.16(6H，t)，1.58(2H，t)，1.68(2H，t)，1.91(1H，m)，2.02-2.11(1H，m)，2.29-2.4(1H，m)，2.44(3H，s)，2.55-2.59(1H，m)，2.76-2.95(2H，m)，3.43-3.71(5H，m)，3.93(2H，s)，4.03(2H，t)，4.26(1H，dd)，4.32-4.5(3H，m)，4.56(1H，d)，5.13(2H，d)，6.65(2H，d)，6.96(2H，m)，7.18(1H，d)，7.33(1H，d)，7.40(5H，s)，8.56(1H，t)，8.97(1H，s)，10.49(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 973.7；对于C53H68F3N6O6S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝973.4868，测量值973.4856。
中间体24a：2-(4-(2-(苄氧基)乙氧基)丁氧基)四氢-2H-吡喃
Figure BDA0002543840650001691
在20℃下将四丁基硫酸氢铵(0.895g，2.64mmol)一次性添加到50％NaOH水溶液(11.6mL)中的2-(苄氧基)乙-1-醇(2.5mL，17.6mmol)和2-(4-溴丁氧基)四氢-2H-吡喃(5.0g，21.1mmol)中。将所得混合物在70℃下搅拌4小时。将冷却的反应混合物用水(20mL)稀释，并且用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、饱和的盐水溶液(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发，以提供粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至10％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(4.54g，84％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.47-1.62(4H，m)，1.62-1.75(5H，m)，1.82(1H，m)，3.41(1H，m)，3.45-3.54(3H，m)，3.62(4H，s)，3.75(1H，m)，3.86(1H，m)，4.57(3H，s)，7.24-7.38(5H，m)。
中间体24b：4-(2-(苄氧基)乙氧基)丁-1-醇
Figure BDA0002543840650001701
将2-(4-(2-(苄氧基)乙氧基)丁氧基)四氢-2H-吡喃(4.54g，14.72mmol)溶解于MeOH(39mL)中并且添加1M HCl水溶液(19.5mL)。将所得混合物在20℃下搅拌3小时。将该反应混合物用水(100mL)稀释，并且用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机物用饱和的盐水(75mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供呈无色液体的标题化合物(3.3g，100％)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.62-1.76(4H，m)，2.26(1H，s)，3.53(2H，t)，3.59-3.69(6H，m)，4.57(2H，s)，7.28(1H，m)，7.3-7.39(4H，m)。
中间体24c：2-(4-(2-(苄氧基)乙氧基)丁氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001702
在20℃下在氮气下在1小时的时间段内将DCM(16.5mL)中的2-重氮乙酸乙酯(4.92mL，40.1mmol)缓慢添加到DCM(43mL)中的4-(2-(苄氧基)乙氧基)丁-1-醇(3.6g，16.1mmol)和二乙酰氧基铑(0.355g，0.80mmol)中。将所得溶液搅拌18小时。将该混合物用DCM(50mL)稀释，并用水(20mL)洗涤。收集有机层并用相分离柱干燥，然后蒸发至干燥。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至10％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色液体的标题化合物(3.43g，69％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.29(3H，t)，1.66-1.73(4H，m)，3.48-3.53(2H，m)，3.53-3.58(2H，m)，3.61(4H，m)，4.05(2H，s)，4.18-4.27(2H，m)，4.57(2H，s)，7.27-7.31(1H，m)，7.31-7.37(4H，m)。
中间体24d：2-(4-(2-羟基乙氧基)丁氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001711
在RT下在氢气氛(1.5巴)下将乙醇(22mL)中的2-(4-(2-(苄氧基)乙氧基)丁氧基)乙酸乙酯(3.43g，11.05mmol)和10％钯碳(0.118g，1.11mmol)搅拌4小时。将该反应混合物过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(1.85g，76％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.29(3H，t)，1.70(4H，tq)，2.04(1H，t)，3.48-3.62(6H，m)，3.67-3.79(2H，m)，4.06(2H，s)，4.22(2H，q)。
中间体24e：2-(4-(2-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢- 1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)丁氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001712
在0℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(0.29mL，1.46mmol)逐滴添加到6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-醇(250mg，0.73mmol)、2-(4-(2-羟基乙氧基)丁氧基)乙酸乙酯(321mg，1.46mmol)和三苯基膦(382mg，1.46mmol)于THF(5.9mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在RT下搅拌18小时。添加DCM(50mL)和水(25mL)，并且将各层进行分离。使DCM层穿过相分离柱并且将其浓缩以给出粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至30％EtOAc)进行纯化，以提供呈淡黄色胶状物的标题化合物(342mg，86％)；m/z：ES+[M+H]+ 546.4。
中间体24f：2-(4-(2-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢- 1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)丁氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650001721
在20℃下将氢氧化锂水合物(52.6mg，1.25mmol)一次性添加到THF(2.4mL)和水(0.8mL)中的2-(4-(2-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)丁氧基)乙酸乙酯(342mg，0.63mmol)中。将所得溶液搅拌30分钟。将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用2M HCl酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(324mg，100％)；m/z：ES+[M+H]+ 518.4。
实例24：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲 基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)丁氧基)乙酰胺 基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650001731
在20℃下在氮气下将HATU(357mg，0.94mmol)一次性添加到DMF(14mL)中的(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(292mg，0.63mmol)、2-(4-(2-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)丁氧基)乙酸(324mg，0.63mmol)和三乙胺(0.349mL，2.50mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗物质。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(212mg，36％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)0.95(9H，s)，1.22(3H，d)，1.69(5H，m)，2.13(1H，dd)，2.51(3H，s)，2.52-2.7(2H，m)，2.79(1H，m)，2.92(1H，dd)，3.10(1H，m)，3.40(1H，m)，3.50(2H，t)，3.56(2H，t)，3.63(1H，dd)，3.70(1H，d)，3.77(2H，t)，3.87(1H，d)，4.13(3H，m)，4.34(1H，dd)，4.48-4.6(3H，m)，4.74(1H，t)，4.96(1H，s)，5.5-5.87(1H，m)，7.02-7.22(4H，m)，7.28(1H，d)，7.3-7.44(6H，m)，7.49(1H，d)，8.19(1H，d)，8.66(1H，s)，8.81(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 930.6；对于C49H62F2N7O7S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝930.4394，测量值930.4391。
中间体25a：2-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)丙氧基)四氢-2H-吡喃
Figure BDA0002543840650001741
在20℃下将四丁基硫酸氢铵(0.951g，2.80mmol)一次性添加到50％NaOH水溶液(12.3mL)中的2-(苄氧基)乙-1-醇(2.66mL，18.7mmol)和2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(5.0g，22.4mmol)中。将所得混合物在70℃下搅拌4小时。将冷却的反应混合物用水(20mL)稀释，并且用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、饱和的盐水溶液(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发，以提供粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至10％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(4.31g，78％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.47-1.6(4H，m)，1.65-1.74(1H，m)，1.80(1H，m)，1.89(2H，p)，3.45-3.53(2H，m)，3.54-3.65(6H，m)，3.83(2H，m)，4.57(3H，s)，7.23-7.37(5H，m)。
中间体25b：3-(2-(苄氧基)乙氧基)丙-1-醇
Figure BDA0002543840650001742
将2-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)丙氧基)四氢-2H-吡喃(4.3g，14.6mmol)溶解于MeOH(39.0mL)中并且添加1M HCl水溶液(19.5mL)。将所得混合物在20℃下搅拌3小时。将该反应混合物用水(100mL)稀释，并且用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机物用饱和的盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供呈无色液体的标题化合物(2.95g，96％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.85(2H，p)，2.38(1H，s)，3.59-3.66(4H，m)，3.68(2H，t)，3.78(2H，s)，4.57(2H，s)，7.27-7.3(1H，m)，7.34(4H，d)。
中间体25c：2-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)丙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001743
在20℃下在氮气下在1小时的时间段内将DCM(14.39mL)中的2-重氮乙酸乙酯(4.30mL，35.07mmol)缓慢添加到DCM(37mL)中的3-(2-(苄氧基)乙氧基)丙-1-醇(2.95g，14.0mmol)和二乙酰氧基铑(0.310g，0.70mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌18小时。将该混合物用DCM(50mL)稀释，并用水(20mL)洗涤。收集有机层并用相分离柱干燥，然后蒸发至干燥。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至10％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色液体的标题化合物(3.47g，83％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.29(3H，m)，1.92(2H，p)，3.56-3.67(8H，m)，4.05(2H，s)，4.18-4.26(2H，m)，4.57(2H，s)，7.27-7.3(1H，m)，7.31-7.37(4H，m)。
中间体25d：2-(3-(2-羟基乙氧基)丙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001751
在RT下在氢气氛(1.5巴)下将EtOH(23mL)中的2-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)丙氧基)乙酸乙酯(3.47g，11.71mmol)和10％钯碳(0.125g，1.17mmol)搅拌4小时。将该反应混合物过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(1.750g，73％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.28(3H，t)，1.91(2H，p)，2.25(1H，t)，3.53-3.59(2H，m)，3.63(4H，m)，3.73(2H，m)，4.07(2H，s)，4.22(2H，q)。
中间体25e：2-(3-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001752
在0℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(0.152mL，0.77mmol)逐滴添加到3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(150mg，0.39mmol)、2-(3-(2-羟基乙氧基)丙氧基)乙酸乙酯(159mg，0.77mmol)和三苯基膦(203mg，0.77mmol)于DCM(6.3mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在RT下搅拌18小时。添加DCM(50mL)和水(25mL)，并且将各层进行分离。使DCM层穿过相分离柱并且将其浓缩以给出粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至25％EtOAc)进行纯化，以提供呈淡黄色胶状物的标题化合物(327mg，含有溶剂)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤；m/z：ES+[M+H]+ 577.4。
中间体25f：2-(3-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650001761
在20℃下将氢氧化锂水合物(32.5mg，0.77mmol)一次性添加到THF(1.5mL)和水(0.5mL)中的2-(3-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)乙酸乙酯(223mg，0.39mmol)中。将所得溶液搅拌30分钟。将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用2M HCl水溶液酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(212mg，100％)；m/z：ES+[M+H]+ 549.3。
实例25：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)乙酰 胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650001771
在20℃下在氮气下将HATU(220mg，0.58mmol)一次性添加到DMF(14.200mL)中的(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(180mg，0.39mmol)、2-(3-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)乙酸(212mg，0.39mmol)和三乙胺(0.215mL，1.55mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗物质。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(151mg，41％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)0.94(9H，s)，1.09(3H，d)，1.21(6H，dd)，1.87(2H，p)，2.04-2.13(1H，m)，2.40(1H，dd)，2.48(3H，s)，2.51-2.65(2H，m)，2.78-2.9(2H，m)，3.07(1H，dd)，3.55(2H，t)，3.58-3.69(5H，m)，3.76(2H，m)，3.87(1H，d)，3.96-4.11(3H，m)，4.33(1H，dd)，4.55(3H，t)，4.72(1H，t)，5.19(1H，s)，6.34-6.42(2H，m)，7.01-7.12(2H，m)，7.17(1H，d)，7.2-7.25(2H，m)，7.3-7.41(4H，m)，7.50(1H，m)，8.49(1H，s)，8.64(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 961.6；对于C51H64F3N6O7S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝961.4504，测量值961.4467。
中间体26a：2-(3-(2-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢- 1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)丙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650001781
在0℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(0.287mL，1.46mmol)逐滴添加到6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-醇(250mg，0.73mmol)、2-(3-(2-羟基乙氧基)丙氧基)乙酸乙酯(300mg，1.46mmol)和三苯基膦(382mg，1.46mmol)于DCM(12mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在RT下搅拌18小时。添加DCM(50mL)和水(25mL)，并且将各层进行分离。使DCM层穿过相分离柱并且将其浓缩以给出呈橙色油状物的粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈淡黄色胶状物的(444mg)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤；m/z：ES+[M+H]+ 532.4。
中间体26b：2-(3-(2-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢- 1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)丙氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650001782
在20℃下将氢氧化锂水合物(61mg，1.46mmol)一次性添加到THF(2.7mL)和水(0.9mL)中的2-(3-(2-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)丙氧基)乙酸乙酯(387mg，0.73mmol)中。将所得溶液搅拌30分钟。将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用2M HCl水溶液酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(367mg，100％)；m/z：ES+[M+H]+ 504.3。
实例26：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(2-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲 基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)丙氧基)乙酰胺 基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650001791
在20℃下在氮气下将HATU(416mg，1.09mmol)一次性添加到DMF(14mL)中的(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(340mg，0.73mmol)、2-(3-(2-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)丙氧基)乙酸(367mg，0.73mmol)和三乙胺(0.406mL，2.92mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗物质。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(192mg，29％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)0.97(9H，s)，1.19(3H，d)，1.84(2H，p)，2.23(1H，dd)，2.52(4H，s)，2.61-2.84(2H，m)，2.97-3.15(2H，m)，3.28(1H，d)，3.4-3.57(3H，m)，3.59-3.76(4H，m)，3.80(1H，d)，3.88-3.97(1H，m)，4.02(1H，m)，4.18-4.26(2H，m)，4.42(1H，dd)，4.56(3H，m)，4.64(1H，d)，4.79(1H，t)，4.94(1H，s)，5.60(1H，s)，7.03-7.15(3H，m)，7.15-7.23(2H，m)，7.28(2H，d)，7.34-7.42(4H，m)，7.50(1H，d)，8.02(1H，d)，8.67(1H，s)，9.31(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 916.5；对于C48H60F2N7O7S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝916.4238，测量值916.4260。
中间体27a：4-(5-羟基戊-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002543840650001801
在20℃下在氮气下将双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(0.670g，0.95mmol)一次性添加到脱气的THF(87mL)中的4-碘苯甲酸甲酯(5.0g，19.1mmol)和碘化铜(I)(0.182g，0.95mmol)中。将所得混合物搅拌5分钟，然后添加戊-4-炔-1-醇(3.55mL，38.2mmol)和三乙胺(5.31mL，38.2mmol)。将该反应物在20℃下搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，并且依次用水(100mL)和饱和的盐水(50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈膏状固体的标题化合物(3.65g，88％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.45(1H，t)，1.83-1.96(2H，m)，2.57(2H，t)，3.82(2H，q)，3.91(3H，s)，7.39-7.5(2H，m)，7.9-8.02(2H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 219.1。
中间体27b：4-(5-羟基戊基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002543840650001802
在RT下在氢气氛(1.5巴)下将EtOAc(50mL)中的4-(5-羟基戊-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(3.65g，16.7mmol)和10％钯碳(0.178g，1.67mmol)搅拌18小时。通过过滤去除催化剂并且用新鲜催化剂替换，并且再一次装入反应物，再一次通入氢气。将反应物搅拌1小时。通过过滤去除催化剂并且将溶剂蒸发，以提供呈无色油状物的标题化合物(3.85g)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.36-1.46(2H，m)，1.63(4H，m)，2.63-2.73(2H，m)，3.64(2H，t)，3.90(3H，s)，7.24(2H，d)，7.92-7.97(2H，m)，可交换质子未观察到。
中间体27c：4-(5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4， 9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002543840650001811
在20℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(0.12mL，0.62mmol)逐滴添加到3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(120mg，0.31mmol)、4-(5-羟基戊基)苯甲酸甲酯(137mg，0.62mmol)和三苯基膦(162mg，0.62mmol)于DCM(2.5mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物搅拌1小时。添加DCM(15mL)和水(25mL)并且通过穿过相分离柱来分离各层并浓缩以给出粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至30％EtOAc)进行纯化，以提供呈淡黄色胶状物的标题化合物(121mg，66％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.05(3H，d)，1.16(6H，m)，1.41(2H，p)，1.69(4H，m)，2.26-2.45(1H，m)，2.52-2.59(1H，m)，2.68(2H，t)，2.77-2.93(2H，m)，3.52(1H，q)，3.84(3H，s)，3.97(2H，t)，5.12(1H，s)，6.63(2H，d)，6.97(2H，m)，7.13-7.22(1H，m)，7.38(3H，dd)，7.84-7.93(2H，m)，10.49(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 593.4。
中间体27d：4-(5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4， 9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)苯甲酸
Figure BDA0002543840650001821
在20℃下将氢氧化锂水合物(17.13mg，0.41mmol)一次性添加到THF(0.77mL)和水(0.26mL)中的4-(5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)苯甲酸甲酯(121mg，0.20mmol)中。将所得的溶液在50℃下搅拌24小时。将该混合物用水(10mL)稀释。将所得混合物用2MHCl水溶液酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈无色胶状物的标题化合物(123mg)，该化合物未纯化即用于下一个步骤中；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.05(3H，d)，1.1-1.24(6H，m)，1.42(2H，p)，1.6-1.8(4H，m)，2.29-2.42(1H，m)，2.56(1H，dd)，2.64-2.73(2H，m)，2.78-2.95(2H，m)，3.52(1H，d)，3.98(2H，t)，5.12(1H，s)，6.63(2H，d)，6.88-7.06(2H，m)，7.14-7.23(1H，m)，7.33(2H，d)，7.39(1H，d)，7.79-7.92(2H，m)，10.49(1H，s)，12.74(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 579.4。
实例27：(2S，4R)-1-((S)-2-(4-(5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)苯酰胺基)-3，3- 二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650001831
在20℃下在氮气下将HATU(108mg，0.29mmol)分批添加到DMF(3.7mL)中的4-(5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)苯甲酸(110mg，0.19mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(89mg，0.19mmol)和三乙胺(0.11mL，0.76mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗物质。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以提供呈膏状固体的标题化合物(126mg，67％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.04(12H，d)，1.16(6H，t)，1.41(2H，p)，1.69(4H，m)，1.93(1H，m)，2.06(1H，m)，2.29-2.42(1H，m)，2.46(3H，s)，2.54-2.6(1H，m)，2.63-2.71(2H，m)，2.77-2.96(2H，m)，3.45-3.59(1H，m)，3.73(2H，d)，3.97(2H，t)，4.26(1H，dd)，4.34-4.52(3H，m)，4.77(1H，d)，5.12(2H，s)，6.64(2H，d)，6.96(2H，m)，7.18(1H，d)，7.29(2H，d)，7.35-7.47(5H，m)，7.73-7.88(3H，m)，8.55(1H，t)，8.98(1H，s)，10.49(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 991.8；对于C56H66F3N6O5S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝991.4762，测量值991.4747。
实例28：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)- 3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰 胺
Figure BDA0002543840650001841
在20℃下在氮气下将HATU(134mg，0.35mmol)分批添加到DMF(5mL)中的2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙酸(125mg，0.23mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(99mg，0.22mmol)和三乙胺(0.131mL，0.94mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将该反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用饱和的NaHCO3水溶液(25mL)、水(25mL)和饱和的盐水水溶液(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18 OBD柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有按体积计1％的NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将包含所希望的化合物的级分在减压下浓缩，以提供呈白色固体的标题化合物(65.0mg，29％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，100℃)0.98(9H，s)，1.08(3H，d)，1.17(3H，d)，1.22(3H，d)，1.40(1H，s)，1.42(2H，d)，1.49-1.55(2H，m)，1.62-1.69(2H，m)，1.73-1.8(2H，m)，1.94(1H，d)，2.05(1H，s)，2.39(1H，d)，2.47(3H，s)，2.55(1H，s)，2.60(1H，d)，2.8-2.87(1H，m)，2.89-2.93(1H，m)，3.52(2H，m)，3.56-3.62(2H，m)，3.67(1H，s)，3.92(1H，d)，4.01(1H，t)，4.03-4.07(2H，m)，4.34(1H，s)，4.48-4.61(2H，m)，4.80(1H，d)，4.9-5.01(1H，m)，5.18(1H，s)，6.59(2H，d)，6.92-7.02(2H，m)，7.21(1H，dd)，7.41(5H，q)，7.97(1H，d)，8.91(1H，s)，10.21(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 959.6；对于C52H66F3N6O6S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝959.4711，测量值959.4715。
中间体29a：(S)-3-((1R，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢- 2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure BDA0002543840650001851
在20℃下在空气下将(S)-3-(((R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯(1.85g，6.74mmol)(在J.Med.Chem[药物化学杂志]2015，58，8128-8140中所述的制备)于甲苯(12mL)中的溶液添加到4-溴-2，6-二氟苯甲醛(1.64g，7.42mmol)于甲苯(16mL)和AcOH(1.8mL)中的搅拌溶液中。将所得的溶液在80℃下搅拌18小时。将所得混合物蒸发至干燥。将该粗产物通过离子交换色谱法，使用SCX柱进行纯化。使用1M NH3/MeOH从柱上洗脱所希望的产物，并且将纯级分蒸发至干燥，以提供呈棕色胶状物的粗(1R，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥以提供(S)-3-((1R，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(1.25g，39％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.97(3H，d)，1.10(3H，d)，2.35(1H，dd)，2.53(1H，q)，2.63(1H，dd)，2.92-3.09(2H，m)，3.44(1H，q)，3.64(3H，s)，5.16(1H，s)，7.03-7.09(2H，m)，7.09-7.15(2H，m)，7.2-7.25(1H，m)，7.41(1H，s)，7.48-7.53(1H，m)；m/z：ES-[M-H]- 477.3。
中间体29b：(S)-3-((1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢- 2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure BDA0002543840650001861
将(S)-3-((1R，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(100mg，0.21mmol)、(E)-苯甲醛肟(25.4mg，0.21mmol)、碳酸铯(218mg，0.67mmol)和Rockphos Pd G3(5.27mg，6.28μmol)悬浮于DMF(0.5mL)中，将其密封到微波管中并真空脱气，用N2回填。将反应物在微波反应器中加热至80℃持续4小时，并冷却至RT。将该反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并依次用水(2x5mL)和饱和的盐水水溶液(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的20％至50％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈黄色固体的标题化合物(76mg，88％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.98(3H，d)，1.11(3H，d)，2.40(1H，dd)，2.52-2.66(2H，m)，2.93-3.06(2H，m)，3.4-3.51(1H，m)，3.60(0H，d)，3.66(3H，s)，5.12(1H，s)，6.33(2H，d)，7.05-7.14(2H，m)，7.22(1H，d)，7.42-7.53(2H，m)；m/z：ES-[M-H]- 413.3。
中间体29c：(S)-3-((1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-((3-氧代-1-苯基-2，5，8，11-四氧 杂十三烷-13-基)氧基)苯基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-2-甲 基丙酸甲酯
Figure BDA0002543840650001871
在5℃下将(E)-二氮烯-1，2-二羧酸二异丙酯(0.219mL，1.11mmol)逐滴添加到(S)-3-((1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(0.23g，0.55mmol)、2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸苄酯(0.331g，1.11mmol)和三苯基膦(0.291g，1.11mmol)于DCM(7mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在5℃下搅拌30分钟，并且然后在21℃下搅拌18小时。将溶剂在减压下去除。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈黄色油状物的标题化合物(0.221g，57％)；m/z：ES+[M+H]+695.5。
中间体29d：2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-((S)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧 代丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙 氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650001872
在RT下将(S)-3-((1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-((3-氧代-1-苯基-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)氧基)苯基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(221mg，0.32mmol)溶解于EtOAc(5mL)中。将烧瓶抽真空并用氮(x3)回填。在氮气环境下添加钯碳(10％)(33.9mg，0.03mmol)。将烧瓶抽真空并用氮(x3)回填。将反应物在氢气氛下搅拌4小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并且用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩，以提供呈白色固体的标题化合物(186mg，97％)；m/z：ES+[M+H]+ 605.3。
实例29：((S)-3-((1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-(((S)-13-((2S，4R)-4-羟基-2-((4- (4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-14，14-二甲基-11-氧代-3，6，9-三 氧杂-12-氮杂十五烷基)氧基)苯基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2- 基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure BDA0002543840650001881
在20℃下在氮气下将HATU(175mg，0.46mmol)分批添加到DMF(5mL)中的2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-((S)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(186mg，0.31mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(126mg，0.29mmol)和三乙胺(0.172mL，1.23mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌18小时。将该反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用饱和的NaHCO3水溶液(25mL)、水(25mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至5％MeOH)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈白色固体的标题化合物(156mg，50％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)0.88(3H，d)，0.94(10H，d)，1.03(3H，d)，1.25(1H，s)，1.87-1.96(1H，m)，2.03-2.1(1H，m)，2.27(1H，dd)，2.56(1H，d)，2.83(1H，d)，2.92(1H，dd)，3.34-3.4(1H，m)，3.56(3H，s)，3.60(10H，dd)，3.65-3.75(3H，m)，3.97(2H，s)，4.08-4.12(2H，m)，4.26(1H，dd)，4.39(2H，dd)，4.45(1H，t)，4.57(1H，d)，5.04(1H，s)，5.13(1H，d)，6.67(2H，d)，6.89-7.02(2H，m)，7.18(1H，d)，7.40(7H，d)，8.56(1H，t)，8.97(1H，s)，10.49(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1017.5，对于C53H67F2N6O10S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝1017.4602，测量值1017.4599。
实例30：(S)-3-((1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-(((S)-13-((2S，4R)-4-羟基-2-((4- (4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-14，14-二甲基-11-氧代-3，6，9-三 氧杂-12-氮杂十五烷基)氧基)苯基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2- 基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0002543840650001891
在20℃下将氢氧化锂水合物(6.3mg，0.15mmol)添加到THF(6mL)和水(2mL)中的(S)-3-((1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-(((S)-13-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-14，14-二甲基-11-氧代-3，6，9-三氧杂-12-氮杂十五烷基)氧基)苯基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(76mg，0.07mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌18小时。将该反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用饱和的NaHCO3水溶液(25mL)、水(25mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供呈固体的标题化合物(35mg，47％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.95(10H，s)，1.12(3H，d)，1.33(3H，d)，2.09(2H，s)，2.14(1H，d)，2.48(3H，s)，2.52(2H，m)，2.71(1H，dd)，2.78-2.92(2H，m)，3.03(1H，d)，3.66(12H，m)，3.81(2H，t)，4-4.07(2H，m)，4.11(1H，m)，4.33(1H，dd)，4.52(1H，d)，4.53-4.59(2H，m)，4.72(1H，t)，5.48(1H，s)，6.47(2H，d)，7.15(2H，m)，7.28(1H，s)，7.31(1H，d)，7.33-7.38(4H，m)，7.5-7.54(1H，m)，8.65(1H，s)，8.88(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1003.6；对于C52H65F2N6O10S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝1003.4445，测量值1003.4428。
中间体31a：(2S，4R)-1-((S)-3，3-二甲基-2-(甲基氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4- (4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650001901
向(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(500mg，1.16mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中添加甲醛(0.865mL，11.61mmol)，随后添加四氢硼酸钠(220mg，5.81mmol)。将该反应物在RT下搅拌过夜。添加1N HCl水溶液并且将该溶液浓缩以去除有机物，然后使其在EtOAc(25mL)与水(25mL)之间分配。将水相用饱和NaHCO3溶液碱化并且用EtOAc(25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将样品溶解于MeOH中并且使用以下SFC条件纯化：柱：Princeton Diol，30x250mm，5微米；流动相：A＝MeOH+0.1％NH3，B＝scCO2；在7.5分钟内梯度为15％-30％A；流速：100mL/min；BPR：120巴；柱温：40℃。将级分蒸发以给出呈无色油状物的标题化合物(122mg，24％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.87(9H，s)，1.55(2H，s)，2.00(1H，m)，2.27(3H，s)，2.51(3H，d)，2.99(1H，s)，3.49(1H，d)，3.63(2H，d)，4.33(1H，dd)，4.53(1H，dd)，4.64(1H，s)，4.85(1H，dd)，7.29-7.39(4H，m)，7.62(1H，s)，8.66(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 445.9。
实例31：(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲 基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3-甲基-4-氧代- 6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰 胺
Figure BDA0002543840650001911
在20℃下在氮气下将HATU(157mg，0.41mmol)分批添加到DMF(5mL)中的2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(159mg，0.27mmol)、(2S，4R)-1-((S)-3，3-二甲基-2-(甲基氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(122mg，0.27mmol)和三乙胺(0.153mL，1.10mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌18小时。将该反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用饱和的NaHCO3(25mL)、水(25mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18 OBD柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有按体积计1％的NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将包含所希望的化合物的级分蒸发至干燥，以提供标题化合物(14.00mg，5.08％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)0.98(9H，s)，1.04(3H，d)，1.17(7H，t)，1.25(1H，s)，1.86-1.94(1H，m)，2.03(1H，s)，2.45(3H，s)，2.56(1H，d)，2.78-2.94(2H，m)，2.98(3H，s)，3.51-3.64(11H，m)，3.71-3.76(2H，m)，4.09-4.14(2H，m)，4.18-4.34(5H，m)，4.37(1H，t)，5.06(1H，s)，5.13(1H，s)，6.68(2H，d)，6.91-7.04(2H，m)，7.18(1H，d)，7.40(5H，s)，8.44(1H，t)，8.98(1H，s)，10.50(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1005.8；对于C53H68F3N6O8S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝1005.4766，测量值1005.4745。
中间体32a：11-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)十一烷酸甲酯
Figure BDA0002543840650001921
在20℃下在空气下将11-溴十一烷酸甲酯(158mg，0.57mmol)一次性添加到MeCN(2mL)中的3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(200mg，0.51mmol)和碳酸钾(107mg，0.77mmol)中。将所得悬浮液在70℃下搅拌18小时。将混合物冷却至RT并且用DCM(10mL)和水(2mL)稀释。收集DCM层并且将其蒸发以提供呈黄色胶状物的粗物质。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至30％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色胶状物的标题化合物(255mg，84％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)1.05(3H，d)，1.17(6H，t)，1.26(12H，s)，1.46-1.56(2H，m)，1.63-1.74(2H，m)，2.29(2H，t)，2.38(1H，d)，2.54-2.59(1H，m)，2.76-2.94(2H，m)，3.48-3.55(1H，m)，3.58(3H，s)，3.97(2H，t)，5.13(1H，s)，6.64(2H，d)，6.97(2H，m)，7.16-7.21(1H，m)，7.39(1H，d)，10.49(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 587.4。
中间体32b：11-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)十一烷酸
Figure BDA0002543840650001931
在20℃下将氢氧化锂水合物(37mg，0.87mmol)一次性添加到THF(1.6mL)和水(0.5mL)中的11-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)十一烷酸甲酯(255mg，0.43mmol)中。将所得的溶液在25℃下搅拌2小时。将有机溶剂在减压下去除。将所得混合物用2M HCl水溶液酸化并且萃取到EtOAc(2x10mL)中。将有机萃取物用盐水(5mL)洗涤并且蒸发，以提供呈无色胶状物的标题化合物(250mg，100％)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+573.4。
实例32：(2S，4R)-1-((S)-2-(11-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)- 3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)十一烷酰胺基)-3，3-二甲基 丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650001932
在20℃下在氮气下将HATU(245mg，0.65mmol)分批添加到DMF(3mL)中的11-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)十一烷酸(246mg，0.43mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(201mg，0.43mmol)和三乙胺(0.240mL，1.72mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。进一步添加HATU(245mg，0.65mmol)和三乙胺(0.240mL，1.72mmol)并且将反应物在RT下搅拌过夜。将该反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用饱和的NaHCO3水溶液(25mL)、水(25mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至10％MeOH)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈淡黄色油状物的标题化合物(324mg，76％)，该化合物在静置时固化；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)0.94(9H，s)，1.04(3H，d)，1.09-1.22(7H，m)，1.32(11H，d)，1.44-1.56(2H，m)，1.63-1.73(2H，m)，1.94(1H，s)，2-2.08(1H，m)，2.08-2.15(1H，m)，2.22-2.28(1H，m)，2.38(1H，d)，2.45(3H，s)，2.54-2.59(1H，m)，2.68(0H，p)，2.74(0H，d)，2.78-2.93(2H，m)，3.52(1H，d)，3.6-3.74(2H，m)，3.97(2H，t)，4.22(1H，dd)，4.35(1H，s)，4.39-4.47(2H，m)，4.55(1H，d)，5.06-5.15(2H，m)，6.64(2H，d)，6.97(2H，m)，7.18(1H，d)，7.33-7.5(5H，m)，7.80(1H，d)，8.52(1H，t)，8.98(1H，s)，10.49(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 985.6；对于C55H72F3N6O5S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝985.5232，测量值985.5222。
中间体33a：1-(叔丁基)2-((3R，5S)-1-((S)-2-(11-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2- (2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)十一烷 酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基) (S)-吡咯烷-1，2-二羧酸酯
Figure BDA0002543840650001951
向(2S，4R)-1-((S)-2-(11-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)十一烷酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(169mg，0.17mmol)和(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(73.8mg，0.34mmol)于DCM(4mL)和DMF(3mL)中的溶液中添加3-(((乙基亚氨基)亚甲基)氨基)-N，N-二甲基丙烷-1-胺盐酸盐(65.8mg，0.34mmol)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(4.19mg，0.03mmol)。将澄清无色溶液在RT下搅拌2小时。将混合物用DCM稀释并且用水、1M HCl水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至10％MeOH)进行纯化。将含产物级分蒸发至干燥以提供呈黄色油状物的标题化合物(281mg，含有溶剂)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 1182.7。
实例33：(3R，5S)-1-((S)-2-(11-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)- 3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)十一烷酰胺基)-3，3-二甲基 丁酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基L-脯氨酸酯
Figure BDA0002543840650001961
向1-(叔丁基)2-((3R，5S)-1-((S)-2-(11-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)十一烷酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸酯(200mg，0.17mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加2，2，2-三氟乙酸(0.65mL，8.5mmol)并且将该溶液在RT下搅拌1小时。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯XSelect CSH C18柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有0.1％甲酸)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将包含所希望的化合物的级分蒸发至干燥，以提供呈淡黄色固体的标题化合物(16mg，9％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.93(9H，s)，1.10(3H，d)，1.20(7H，dd)，1.41(2H，d)，1.5-1.59(2H，m)，1.74(2H，p)，2.00(3H，s)，2.03(2H，m)，2.08-2.17(1H，m)，2.21(2H，m)，2.31(2H，dd)，2.35-2.46(1H，m)，2.51(3H，s)，2.58(0H，d)，2.62(1H，s)，2.73(1H，m)，2.86(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.33(2H，m)，3.66(2H，m)，3.88(2H，t)，4.24(1H，d)，4.32(2H，dd)，4.38(1H，d)，4.60(7H，dd)，4.79(1H，t)，5.19(1H，s)，5.33(1H，s)，6.17(1H，d)，6.37(2H，d)，7.04-7.13(2H，m)，7.21(1H，dd)，7.31-7.39(4H，m)，7.45-7.54(2H，m)，7.70(1H，s)，8.27(1H，s)，8.67(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1082.7。
中间体34a：(3R，5S)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-5- ((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基乙酸酯
Figure BDA0002543840650001971
在0℃下在氮气下将N，N-二甲基吡啶-4-胺(3.03mg，0.02mmol)、三乙胺(0.083mL，0.59mmol)和乙酸酐(0.056mL，0.59mmol)添加到DCM(5mL)中的((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(在WO 2014/108452 A1中所述的制备)(263mg，0.50mmol)中。将所得混合物在RT下搅拌30分钟。将该混合物用1M HCl水溶液淬灭并且将有机物分离。将该水层用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色油状物的标题化合物(290mg，102％)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；1HNMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)0.95(9H，s)，1.38(9H，s)，2.00(3H，d)，2.11(1H，s)，2.26(1H，dd)，2.45(3H，s)，3.76(1H，s)，3.97-4.03(2H，m)，4.26(1H，dd)，4.43(1H，dd)，4.52(1H，t)，5.25(1H，s)，6.66(1H，d)，7.40(4H，s)，8.59(1H，t)，8.98(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 573.3。
中间体34b：(3R，5S)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑- 5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基乙酸酯
Figure BDA0002543840650001981
在20℃下在空气下将4M HCl于二噁烷(1.17mL，4.68mmol)中的溶液一次性添加到(3R，5S)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基乙酸酯(0.268g，0.47mmol)中。将反应混合物在RT下搅拌3小时，然后装载到SCX柱上并用DCM洗涤，然后用MeOH中的1M NH3洗涤。将溶剂蒸发以提供呈淡黄色泡沫状固体的标题化合物(0.200g，90％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.94(9H，s)，1.12(2H，s)，2.05(3H，s)，2.17-2.27(1H，m)，2.51(3H，s)，2.66(1H，s)，3.43(1H，s)，3.77-3.88(2H，m)，4.38(1H，dd)，4.49(1H，dd)，4.75(1H，t)，5.34(1H，s)，7.35(4H，t)，7.52(1H，s)，8.67(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 473.4。
实例34：(3R，5S)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲 基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代-6，9，12- 三氧杂-3-氮杂十四酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基乙酸 酯
Figure BDA0002543840650001982
在20℃下在氮气下将HATU(53.2mg，0.14mmol)分批添加到DMF(3mL)中的2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(54mg，0.09mmol)、(3R，5S)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基乙酸酯(44.1mg，0.09mmol)和三乙胺(0.052mL，0.37mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。最初将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18 OBD柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有按体积计1％的NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将含有所希望的化合物的干净级分蒸发至干燥以提供36mg产物。将混合物通过制备型HPLC(沃特斯XSelect CSH C18柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有0.1％甲酸)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来在酸中再纯化。将包含所希望的化合物的级分蒸发至干燥，以提供标题化合物(20mg，21％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)0.95(9H，d)，1.04(3H，d)，1.16(7H，t)，2.00(3H，s)，2.08-2.17(2H，m)，2.22-2.3(2H，m)，2.35(1H，s)，2.45(4H，s)，2.57(2H，d)，2.79-2.93(3H，m)，3.68-3.73(2H，m)，3.84(1H，dd)，3.92(1H，s)，3.96(3H，s)，4.07-4.11(2H，m)，4.28(2H，dd)，4.38(1H，d)，4.42-4.51(3H，m)，5.13(1H，s)，5.27(1H，s)，6.66(2H，d)，6.96(3H，m)，7.18(1H，d)，7.40(4H，s)，7.42(1H，d)，8.58(1H，t)，8.98(1H，d)，10.50(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1033.6；对于C54H68F3N6O9S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝1033.4715，测量值1033.4725。
中间体35a：4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯甲醛
Figure BDA0002543840650001991
在20℃下在空气下将4-(溴甲基)苯甲醛(113mg，0.57mmol)一次性添加到MeCN(2mL)中的3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(200mg，0.51mmol)和碳酸钾(107mg，0.77mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌18小时。将该反应物用DCM(20mL)和水(5mL)稀释，并且使其穿过相分离柱。将溶剂在真空中去除。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈橙色固体的标题化合物(204mg，78％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)1.05(3H，d)，1.08-1.12(3H，m)，1.16(3H，d)，2.28-2.39(1H，m)，2.53-2.59(1H，m)，2.82-2.95(2H，m)，3.44-3.58(1H，m)，5.14(1H，s)，5.27(2H，s)，6.78(2H，d)，6.92-7.02(2H，m)，7.15-7.22(1H，m)，7.40(1H，d)，7.66(2H，d)，7.9-8(2H，m)，10.03(1H，s)，10.52(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 507.3。
实例35：(2S，4R)-1-((S)-2-((4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苄基)氨基)-3，3- 二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650002001
将(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(0.097g，0.21mmol)溶解于MeOH(5mL)中并且使其穿过SCX柱(用MeOH中的1M NH3洗脱)。将溶剂在真空中去除并且将残余物溶解于1，2-二氯乙烷(5mL)中。添加4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯甲醛(0.100g，0.20mmol)并且将混合物在RT下搅拌30分钟，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.063g，0.30mmol)，并且将反应物搅拌18小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭，将有机物分离并用DCM(2x25mL)萃取水相，将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18 OBD柱，30x100mmid，5微米粒度)，使用水(含有按体积计1％的NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将包含所希望的化合物的级分蒸发至干燥，以提供标题化合物(0.089g，49％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)0.92(9H，s)，1.05(3H，d)，1.1-1.23(6H，m)，1.88-1.96(1H，m)，2.02-2.12(1H，m)，2.18-2.28(1H，m)，2.29-2.37(1H，m)，2.39(1H，s)，2.45(3H，s)，2.58(1H，d)，2.79-2.93(2H，m)，3.00(1H，d)，3.46(4H，dd)，3.71(1H，dd)，4.23-4.46(3H，m)，4.59(1H，t)，5.03-5.16(4H，m)，6.75(2H，d)，6.97(2H，m)，7.19(1H，d)，7.37-7.43(8H，m)，8.56(1H，t)，8.97(1H，d)，10.51(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 921.5；对于C52H60F3N6O4S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝921.4343，测量值921.4347。
中间体36a：4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002543840650002011
在20℃下在空气下将4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(128mg，0.56mmol)一次性添加到MeCN(2mL)中的3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(197mg，0.51mmol)和碳酸钾(105mg，0.76mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌18小时。将该混合物用DCM(10mL)和水(5mL)稀释，并且使其穿过相分离器柱。将溶剂蒸发，并且将该粗物质通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％到50％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈白色泡沫的标题化合物(207mg，76％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)1.05(3H，d)，1.08-1.24(6H，m)，2.28-2.39(1H，m)，2.53-2.59(1H，m)，2.77-2.93(2H，m)，3.46-3.55(1H，m)，3.87(3H，s)，5.14(1H，s)，5.24(2H，s)，6.77(2H，d)，6.88-7.06(2H，m)，7.14-7.26(1H，m)，7.40(1H，d)，7.59(2H，d)，7.94-8.06(2H，m)，10.52(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 537.3。
中间体36b：4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0002543840650002021
在20℃下在空气下将氢氧化锂一水合物(39.1mg，0.93mmol)一次性添加到THF(3mL)中的4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(200mg，0.37mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌72小时。将有机溶剂在减压下去除。将所得混合物用2M HCl酸化并且萃取到EtOAc(2x10mL)中。将有机萃取物用盐水(5mL)洗涤并且蒸发，以提供呈淡黄色固体的标题化合物(205mg)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)1.05(3H，d)，1.08-1.18(5H，m)，1.21(1H，s)，2.28-2.4(1H，m)，2.56(1H，dd)，2.78-2.93(2H，m)，3.45-3.59(1H，m)，5.14(1H，s)，5.23(2H，s)，6.77(2H，d)，6.92-7.02(2H，m)，7.19(1H，d)，7.40(1H，d)，7.56(2H，d)，7.94-8.02(2H，m)，10.51(1H，s)，12.94(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 523.3。
实例36：(2S，4R)-1-((S)-2-(4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)- 3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯酰胺基)-3，3-二甲 基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650002031
在20℃下在氮气下将HATU(211mg，0.56mmol)分批添加到DMF(5mL)中的4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯甲酸(193mg，0.37mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(173mg，0.37mmol)和三乙胺(0.206mL，1.48mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并且用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机物经无水MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18 OBD柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有按体积计1％的NH4OH(H2O中的28％-30％)))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将包含所希望的化合物的级分蒸发至干燥，以提供标题化合物(171mg，49％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)1.05(12H，d)，1.16(6H，dd)，1.93(1H，m)，2.02-2.1(1H，m)，2.29-2.39(1H，m)，2.46(3H，s)，2.56(1H，dd)，2.78-2.94(2H，m)，3.45-3.56(1H，m)，3.74(2H，d)，4.25(1H，dd)，4.36-4.51(3H，m)，4.78(1H，d)，5.13(2H，s)，5.21(2H，s)，6.76(2H，d)，6.97(2H，m)，7.15-7.21(1H，m)，7.37-7.45(5H，m)，7.52(2H，d)，7.90(2H，d)，7.99(1H，d)，8.56(1H，t)，8.99(1H，s)，10.51(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 935.6；对于C52H58F3N6O5S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝935.4136，测量值935.4126。
中间体37a：2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基- 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇
Figure BDA0002543840650002041
在20℃下在氮气下将RockPhos Pd G3(86mg，0.10mmol)一次性添加到2，2′-((氧基双(乙烷-2，1-二基))双(氧基))双(乙-1-醇)(1.77mL，10.25mmol)、(1R，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚HCl(500mg，1.03mmol)、
Figure BDA0002543840650002042
分子筛(100mg)和碳酸铯(1169mg，3.59mmol)于甲苯(7.5mL)中的脱气混合物中。将所得混合物在90℃下搅拌4小时。使反应物冷却至RT并用DCM(10mL)稀释，过滤并蒸发，以提供呈橙色胶状物的粗产物。将残余物溶解于DCM中，用水洗涤。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈橙色胶状物的标题化合物(261mg，45％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.20(6H，dd)，2.31-2.47(2H，m)，2.53-2.67(1H，m)，2.86(1H，dd)，3.04-3.14(1H，m)，3.55-3.62(2H，m)，3.63-3.73(11H，m)，3.83(2H，dd)，4.05-4.12(2H，m)，5.18(1H，s)，6.39-6.5(2H，m)，7.03-7.14(2H，m)，7.18-7.24(1H，m)，7.51(1H，dd)，7.59(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 565.3。
中间体37b：14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，6，9，12-四氧杂十四烷酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650002051
在20℃下在氮气下将矿物油中的60％氢化钠(8.50mg，0.21mmol)一次性添加到THF(5mL)中的2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(100mg，0.18mmol)中。在10分钟后添加2-溴乙酸叔丁酯(0.031mL，0.21mmol)并且将反应物在RT下搅拌2小时。进一步添加矿物油中的60％氢化钠(8.50mg，0.21mmol)并且将反应物搅拌1小时。将该反应物用水(缓慢)淬灭，并且用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色油状物的标题化合物(49.0mg，41％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.09(3H，d)，1.17(3H，d)，1.23(3H，d)，1.46(9H，s)，2.38(1H，dd)，2.60(1H，m)，2.86(1H，dd)，3.05-3.14(1H，m)，3.63-3.72(13H，m)，3.83(2H，dd)，3.99(2H，s)，4.05-4.1(2H，m)，5.18(1H，s)，6.38-6.48(2H，m)，7.03-7.14(2H，m)，7.19-7.25(1H，m)，7.47-7.57(2H，m)；m/z：ES+[M+H]+679.4。
中间体37c：14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，6，9，12-四氧杂十四烷酸
Figure BDA0002543840650002061
在20℃下在空气下将14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，6，9，12-四氧杂十四烷酸叔丁酯(49mg，0.07mmol)溶解于甲酸(0.5mL)中。
将所得混合物在20℃下搅拌5小时。将溶剂在减压下去除。将残余物重新溶解于甲酸(0.5mL)中并且再搅拌2小时。将溶剂在减压下去除，以提供呈黄色油状物的标题化合物，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤(假设为定量的)；m/z：ES+[M+H]+ 623.3。
实例37：(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-17-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲 基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代-6，9，12， 15-四氧杂-3-氮杂十七烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650002062
在20℃下在氮气下将HATU(41.2mg，0.11mmol)分批添加到DMF(1.4mL)中的14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，6，9，12-四氧杂十四烷酸(45mg，0.07mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(33.8mg，0.07mmol)和三乙胺(40μL，0.29mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。进一步添加HATU(41.2mg，0.11mmol)和三乙胺(40μL，0.29mmol)并且将反应物在RT下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水水溶液(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯XSelect CSH C18 柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有0.1％甲酸)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将包含所希望的化合物的级分蒸发至干燥，以提供标题化合物(9mg，12％)；1H NMR(400MHz，MeOD，30℃)1.02(9H，d)，1.21(9H，d)，1.41-1.55(1H，m)，2.08(1H，m)，2.16-2.26(1H，m)，2.46(4H，s)，2.63(1H，d)，2.91(1H，s)，3.04(1H，s)，3.59-3.72(14H，m)，3.76-3.88(4H，m)，4.01(2H，d)，4.12(2H，d)，4.34(1H，dd)，4.44-4.61(3H，m)，4.69(1H，d)，5.20(1H，s)，6.55(2H，s)，6.98(2H，s)，7.19(1H，d)，7.36-7.48(5H，m)，7.62(1H，d)，8.58(1H，t)，8.84(1H，d)；m/z：ES+[M+H]+ 1035.5；对于C54H70F3N6O9S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝1035.4872，测量值1035.4830。
中间体38a：2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基- 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650002071
在氮气下在2分钟的时间段内将偶氮二羧酸二异丙酯(1.673mL，8.50mmol)逐滴添加到冷却至0℃的DCM(50mL)中的3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(1.65g，4.25mmol)、三苯基膦(2.228g，8.50mmol)和2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯(1.505g，6.37mmol)中。将所得溶液在0℃下搅拌45分钟，并且然后升温到20℃持续1小时。该反应不完全，并且进一步添加三苯基膦(0.557g，2.13mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.418mL，2.13mmol)，并且将该溶液在20℃下再搅拌30分钟。将该粗反应混合物通过离子交换色谱法使用SCX柱进行纯化。使用1M NH3/MeOH将所希望的产物从柱上洗脱，将纯级分蒸发至干燥，以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的10％至50％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色胶状物的标题化合物(1.09g，42％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)1.05(3H，d)，1.15-1.3(9H，m)，2.35(1H，dd)，2.53-2.61(1H，m)，2.78-2.95(2H，m)，3.48-3.62(9H，m)，3.71-3.77(2H，m)，4.08-4.16(6H，m)，5.13(1H，s)，6.68(2H，d)，6.89-7.07(2H，m)，7.15-7.24(1H，m)，7.40(1H，d)，10.50(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+ 607.5。
中间体38b：2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基- 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650002081
在20℃下将氢氧化锂水合物(0.151g，3.59mmol)一次性添加到THF(15mL)和水(5mL)中的2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯(1.09g，1.80mmol)中。将所得溶液在RT下搅拌30分钟。将有机溶剂在减压下去除。将所得混合物用2M HCl水溶液酸化并且萃取到EtOAc(2x10mL)中。将有机萃取物用饱和的盐水(5mL)洗涤并且蒸发，以提供标题化合物(0.884g，85％)，该化合物未进一步纯化即使用；JACS1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)1.05(3H，d)，1.11(3H，s)，1.23(2H，d)，2.38(1H，d)，2.58(1H，d)，2.78-2.95(2H，m)，3.52-3.56(5H，m)，3.58(5H，dd)，3.71-3.76(2H，m)，4.02(2H，s)，4.12(2H，s)，5.13(1H，s)，6.68(2H，d)，6.97(2H，m)，7.19(1H，d)，7.40(1H，d)，10.50(1H，s)，12.49(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 579.3。
实例38：(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲 基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代-6，9，12- 三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650002091
在20℃下在氮气下将HATU(1.95g，5.14mmol)分批添加到DMF(10mL)中的2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(1.98g，3.42mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(1.48g，3.25mmol)和三乙胺(1.91mL，13.71mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将该反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用饱和的NaHCO3(25mL)、水(25mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至10％MeOH)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥以提供黄色油状物。将这些样品溶解于MeOH中并且使用以下SFC条件纯化：柱：PrincetonDiol，30x250mm，5微米；流动相：A＝MeOH+0.1％NH3，B＝scCO2；梯度：在8分钟内的20％-30％A；流速：100mL/min；BPR：120巴；柱温：40℃。获得呈淡黄色固体的标题化合物(1.1g，32％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.94(9H，s)，1.10(3H，d)，1.17(3H，d)，1.22(3H，d)，2.01-2.1(1H，m)，2.39(1H，dd)，2.48(3H，s)，2.52-2.64(2H，m)，2.77(1H，d)，2.84(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.59(1H，dd)，3.63-3.71(9H，m)，3.79(2H，t)，4.00(2H，s)，4.01-4.11(3H，m)，4.31(1H，dd)，4.49(2H，d)，4.56(1H，dd)，4.71(1H，t)，5.19(1H，s)，6.31-6.44(2H，m)，7.05-7.12(2H，m)，7.2-7.24(1H，m)，7.35(6H，q)，7.51(1H，dd)，8.27(1H，s)，8.63(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 991.7；对于C52H66F3N6O8S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝991.4609，测量值991.4584。
中间体39a：2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4， 9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙-1-醇
Figure BDA0002543840650002101
在20℃下在氮气下将二乙二醇(0.47mL，4.92mmol)添加到甲苯(6.0mL)中的(1R，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚HCl(400mg，0.82mmol)、碳酸铯(935mg，2.87mmol)和RockPhos Pd G3(34.4mg，0.04mmol)中。将所得溶液真空脱气并且在90℃下搅拌4.5小时。在冷却到20℃之后，将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的5％至80％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色干燥薄膜的标题化合物(191mg，49％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.09(3H，d)，1.14-1.25(6H，m)，2.05(1H，s)，2.39(1H，dd)，2.60(1H，m)，2.86(1H，dd)，3.08(1H，m)，3.6-3.7(3H，m)，3.71-3.76(2H，m)，3.8-3.84(2H，m)，4.07(2H，dd)，5.18(1H，s)，6.39-6.45(2H，m)，7.05-7.13(2H，m)，7.17-7.23(1H，m)，7.47-7.53(1H，m)，7.55(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 475.3。
中间体39b：2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650002111
将THF(7mL)中的2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙-1-醇(240mg，0.50mmol)和矿物油中的60％氢化钠(14.50mg，0.36mmol)在20℃下在氮气下搅拌5分钟。添加2-溴乙酸叔丁酯(0.089mL，0.60mmol)，并且将所得悬浮液在20℃下在氮气下搅拌2.5小时。该反应不完全，并且进一步添加矿物油中的60％氢化钠(7mg，0.17mmol)，并且将该混合物在20℃下再搅拌1小时。该反应不完全，并且进一步添加矿物油中的60％氢化钠(7mg，0.17mmol)，并且将该悬浮液在20℃下再搅拌17小时。该反应不完全，并且进一步添加2-溴乙酸叔丁酯(20μL，0.13mmol)，并且将该悬浮液在20℃下再搅拌2小时。该反应不完全，并且进一步添加2-溴乙酸叔丁酯(20μL，0.13mmol)，并且将该悬浮液在20℃下再搅拌2小时。该反应不完全，并且进一步添加2-溴乙酸叔丁酯(20μL，0.13mmol)，并且将该悬浮液在20℃下再搅拌2小时。该反应不完全，并且进一步添加2-溴乙酸叔丁酯(20μL，0.13mmol)，并且将该悬浮液在20℃下再搅拌2小时。该反应不完全，并且进一步添加矿物油中的60％氢化钠(7mg，0.17mmol)，并且添加1mL THF并将该悬浮液在20℃下再搅拌一小时。将该反应混合物用水(15mL)缓慢淬灭，用EtOAc(3x15mL)萃取，将该有机层经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的5％至70％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色干燥薄膜的标题化合物(161mg，54％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，dd)，1.15-1.26(6H，m)，1.48(9H，s)，2.38(1H，dd)，2.57-2.64(1H，m)，2.87(1H，dd)，3.06-3.14(1H，m)，3.69(1H，dd)，3.74(4H，s)，3.83-3.87(2H，m)，4.02(2H，d)，4.06-4.11(2H，m)，5.19(1H，s)，6.41-6.46(2H，m)，7.10(2H，m)，7.2-7.24(1H，m)，7.47(1H，s)，7.5-7.53(1H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 591.4。
中间体39c：2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650002121
在20℃下在空气下将甲酸(0.50mL，13mmol)一次性添加到2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(155mg，0.26mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌1小时。该反应不完全，因此将温度升高至40℃，并且将该反应混合物再搅拌2.5小时。将反应混合物蒸发至干燥，以提供呈淡黄色干燥薄膜的标题化合物(141mg)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 535.4。
实例39：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰 胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650002131
在20℃下将2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(131mg，0.25mmol)、HATU(112mg，0.29mmol)和DPEA(0.128mL，0.74mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中并且在氮气下将其搅拌15分钟。添加(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(119mg，0.25mmol)并且将所得溶液在20℃下在氮气下搅拌3小时。该反应不完全，并且进一步添加HATU(112mg，0.29mmol)和DIPEA(0.128mL，0.74mmol)，并且将该溶液在20℃下再搅拌19小时。将该反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，并且依次用水(10mL)、饱和的盐水(10mL)和水(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯CSHC18 OBD柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有按体积计1％的NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将包含所希望的化合物的级分蒸发至干燥，以提供45.9mg呈白色固体的标题化合物(46mg，20％)；1H NMR(400MHz，MeOD，30℃)1.01(9H，d)，1.07-1.21(9H，m)，2.08(1H，m)，2.18-2.25(1H，m)，2.32-2.42(1H，m)，2.44(3H，s)，2.58(1H，dd)，2.88(1H，dd)，3.02(1H，dd)，3.58-3.75(5H，m)，3.76-3.91(4H，m)，4.01-4.06(2H，m)，4.12(2H，t)，4.32(1H，d)，4.47-4.59(3H，m)，4.69(1H，s)，5.18(1H，s)，6.45-6.53(2H，m)，6.91-7.02(2H，m)，7.13-7.21(1H，m)，7.36-7.47(5H，m)，8.80(1H，s)，exchangeable protons not observed·；m/z：ES+[M+H]+ 947.6；对于C50H62F3N6O7S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝947.4347，测量值947.4343。
中间体40a：2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙-1-醇
Figure BDA0002543840650002141
在20℃下在氮气下将乙烷-1，2-二醇(0.17mL，4.0mmol)添加到甲苯(5.1mL)中的(1R，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(300mg，0.66mmol)、碳酸铯(758mg，2.33mmol)和RockPhos Pd G3(27.9mg，0.03mmol)中。将所得溶液真空脱气并且在90℃下搅拌4.5小时。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的5％至70％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈淡黄色干燥薄膜的标题化合物(87mg，30％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.21(6H，dd)，1.89(1H，t)，2.39(1H，dd)，2.60(1H，dd)，2.86(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.62-3.73(1H，m)，3.91-4(2H，m)，4.04(2H，q)，5.20(1H，s)，6.4-6.47(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)，7.22(1H，dd)，7.39(1H，s)，7.51(1H，dd)；m/z：ES-[M-H]- 431.2。
中间体40b：2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4， 9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650002151
将2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙-1-醇(80mg，0.18mmol)添加到THF(2.5mL)中的矿物油中的60％氢化钠(5.33mg，0.13mmol)中并且在20℃下在氮气下搅拌5分钟。添加溴乙酸叔丁酯(33μL，0.22mmol)，并且将所得悬浮液在20℃下搅拌2小时。该反应不完全，并且进一步添加矿物油中的60％氢化钠(3.5mg，0.09mmol)，并且将该悬浮液在20℃下再搅拌2小时。该反应不完全，并且进一步添加溴乙酸叔丁酯(6.6μL，0.036mmol)，并且将该悬浮液在20℃下再搅拌2小时。该反应不完全，并且进一步添加矿物油中的60％氢化钠(2.1mg，0.05mmol)，并且添加0.5mL THF并将该悬浮液在20℃下再搅拌2.5小时。该反应不完全，并且进一步添加矿物油中的60％氢化钠(2.1mg，0.05mmol)和溴乙酸叔丁酯(5.5μL，0.04mmol)，并将该悬浮液在20℃下再搅拌12.5小时。该反应不完全，并且添加0.25mL DMF并将温度升高至50℃，并且将该反应混合物再搅拌2小时。将该反应混合物用水(15mL)缓慢淬灭，用EtOAc(3x15mL)萃取，将该有机层经MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干燥薄膜(130mg)，该薄膜未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 491.4
实例40：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3， 3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650002161
将粗的2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙酸(0.060g，0.12mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.085mL，0.49mmol)和HATU(0.070g，0.18mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中并且在20℃下在氮气下搅拌15分钟。在20℃下在氮气下将(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(0.057g，0.12mmol)添加到反应混合物中。将所得溶液在20℃下搅拌3.5小时。将该反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，并且依次用水(10mL)、饱和的盐水(10mL)和水(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将样品用以下SFC条件纯化：柱：PrincetonDiol，30x250mm，5微米流动相：A＝MeOH+0.1％NH3/B＝scCO2梯度：在10分钟内的20％-30％A流速：100mL/min BPR：120巴温度：40℃。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥，以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.036g，32％)；1H NMR(400MHz，MeOD，30℃)1.02(9H，s)，1.07-1.22(9H，m)，2.10(1H，m)，2.18-2.25(1H，m)，2.34-2.41(1H，m)，2.44(3H，s)，2.58(1H，dd)，2.83-2.92(2H，m)，3.02(1H，d)，3.67(2H，s)，3.79-3.88(2H，m)，3.88-3.92(2H，m)，4.09(2H，s)，4.15-4.2(2H，m)，4.37(1H，s)，4.44(1H，s)，4.49(2H，d)，4.55-4.6(1H，m)，4.69-4.73(1H，m)，5.19(1H，s)，6.64(2H，d)，6.92-7(2H，m)，7.16(1H，dd)，7.36-7.45(5H，m)，7.63(1H，d)，8.79(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 903.6；对于C48H58F3N6O6S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝903.4085，测量值903.4068。
中间体41a：2-(3-羟基丙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650002171
在20℃下在氮气下将二乙酸铑(10mg，0.02mmol)添加到丙烷-1，3-二醇(5.00mL，94.62mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌5分钟，并且冷却至0℃。在0℃下逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(0.540mL，4.36mmol)并且将反应混合物在20℃下搅拌22h。将该反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，并且用水(3x5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至80％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色油状物的标题化合物(0.364g，51％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.26(3H，t)，1.81(2H，p)，2.83(1H，s)，3.66(2H，t)，3.76(2H，t)，4.04(2H，s)，4.19(2H，q)。
中间体41b：2-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4， 9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650002172
在5℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(0.16mL，0.82mmol)逐滴添加到3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(160mg，0.41mmol)、2-(3-羟基丙氧基)乙酸乙酯(134mg，0.82mmol)和三苯基膦(216mg，0.82mmol)于DCM(3.3mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在5℃下搅拌20分钟，并且然后在21℃下搅拌1小时。添加DCM(7mL)和水(10mL)，并且将有机层分离。将水层用DCM(2x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以给出粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至80％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色干燥薄膜的标题化合物(181mg，83％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.15-1.3(9H，m)，2.04-2.12(2H，m)，2.39(1H，dd)，2.60(1H，dd)，2.87(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.70(3H，t)，4.07(4H，d)，4.21(2H，q)，5.19(1H，s)，6.38-6.44(2H，m)，7.06-7.13(2H，m)，7.22(1H，dd)，7.42(1H，s)，7.51(1H，dd)；m/z：ES+[M+H]+ 533.4。
中间体41c：2-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4， 9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650002181
在20℃下将氢氧化锂水合物(26.9mg，0.64mmol)添加到THF(1.2mL)中的2-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)乙酸乙酯(171mg，0.32mmol)中。将所得的溶液在40℃下搅拌2小时。将有机溶剂在减压下去除。将所得混合物用2M HCl(0.64mmol；320μL)酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(2x15mL)洗涤并且蒸发至干燥，以提供呈黄色干燥薄膜的标题化合物(149mg，92％)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES-[M-H]-503.4。
实例41：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)乙酰胺基)-3， 3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650002191
在20℃在空气下将HATU(158mg，0.42mmol)添加到DIPEA(0.145mL，0.83mmol)和DMF(0.75mL)中的2-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)乙酸(140mg，0.28mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌15分钟。添加(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(131mg，0.31mmol)并且将所得溶液搅拌1小时。将该反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，并且依次用水(15mL)、饱和的盐水(10mL)和水(15mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18 OBD柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有按体积计1％的NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将包含所希望的化合物的级分蒸发至干燥，以提供呈白色固体的标题化合物(173mg，68％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.93(9H，s)，1.10(3H，d)，1.21(6H，dd)，2.03-2.12(3H，m)，2.41(1H，dd)，2.48(3H，s)，2.5-2.56(1H，m)，2.60(1H，dd)，2.78-2.89(2H，m)，3.06(1H，dd)，3.59-3.73(4H，m)，3.79-4.09(5H，m)，4.29(1H，dd)，4.53(3H，dd)，4.68(1H，t)，5.20(1H，s)，6.39-6.45(2H，m)，7.05-7.12(2H，m)，7.13-7.23(3H，m)，7.32(4H，q)，7.50(1H，m)，7.99(1H，s)，8.65(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 917.5；对于C49H60F3N6O6S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝917.4242，测量值917.4257。
中间体42a：(1R，3R)-1-(4-(2-溴乙氧基)-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure BDA0002543840650002201
在氮气下在5分钟的时间段内将偶氮二羧酸二异丙酯(0.601mL，3.09mmol)缓慢添加到冷却至0℃的二氯甲烷(12mL)中的2-溴乙-1-醇(0.274mL，3.86mmol)、三苯基膦(810mg，3.09mmol)和3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(600mg，1.54mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌2小时。将该反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用饱和的NaHCO3水溶液(10mL)、饱和的NaHCO3水溶液(5mL)和饱和的盐水(2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至25％EtOAc)进行纯化。将含有产物的级分蒸发至干燥，以提供呈棕色胶状物的杂质(1R，3R)-1-(4-(2-溴乙氧基)-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至20％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(340mg，44％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)1.05(3H，d)，1.1-1.24(6H，m)，2.29-2.44(1H，m)，2.56(1H，dd)，2.75-2.97(2H，m)，3.52(1H，q)，3.76-3.82(2H，m)，4.35(2H，dd)，5.14(1H，s)，6.71(2H，d)，6.91-7.04(2H，m)，7.15-7.23(1H，m)，7.40(1H，d)，10.51(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 495.3。
中间体42b：2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650002211
在20℃下在氮气下将2-溴乙酸甲酯(0.341mL，3.6mmol)添加到乙腈(12mL)中的碳酸钾(3317mg，24mmol)和2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯盐酸盐(788mg，3mmol)中。将所得悬浮液在85℃下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，并且依次用水(20mL)、饱和的NaHCO3(10mL)和饱和的盐水(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为二氯甲烷中的0％到7％1M NH3/MeOH)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色油状物的标题化合物(464mg，52％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.45(9H，s)，1.67-1.76(4H，m)，3.18(4H，s)，3.27-3.38(6H，m)，3.70(3H，s)。13C NMR(101MHz，CDCl3，30℃)28.44，34.90，35.82，40.98，51.60，59.41，64.33，79.42，154.85，170.77。
中间体42c：2-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酸甲酯
Figure BDA0002543840650002212
在20℃下在空气下将6N HCl于异丙醇中的溶液(5mL，30mmol)添加到2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(459mg，1.54mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌4小时。将该反应混合物蒸发至干燥。将该粗产物通过离子交换色谱法，使用SCX柱进行纯化。将所希望的产物使用1M NH3/MeOH从柱中洗脱并且将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色油状物的标题化合物(297mg，97％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.67-1.76(4H，m)，2.66-2.82(4H，m)，3.15(4H，s)，3.30(2H，s)，3.70(3H，s)，未观察到胺NH。
中间体42d：2-(7-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙 酸甲酯
Figure BDA0002543840650002221
在20℃下在空气下将碳酸钾(279mg，2.02mmol)添加到乙腈(1mL)中的2-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酸甲酯(75mg，0.38mmol)和(1R，3R)-1-(4-(2-溴乙氧基)-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(125mg，0.25mmol)中。将所得悬浮液在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并且依次用水(5mL)、饱和的NaHCO3(2x5mL)和饱和的盐水(2x5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为二氯甲烷中的0％到10％1M NH3/MeOH)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈白色泡沫的标题化合物(84mg，54％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.20(6H，dd)，1.79(4H，t)，2.32-2.5(5H，m)，2.60(1H，dd)，2.72(2H，t)，2.86(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.14(4H，s)，3.30(2H，s)，3.70(4H，s)，4.02(2H，t)，5.19(1H，s)，6.34-6.47(2H，m)，7.04-7.14(2H，m)，7.18-7.24(1H，m)，7.41(1H，s)，7.51(1H，dd)；m/z：ES+[M+H]+ 613.4。
中间体42e：2-(7-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙 酸
Figure BDA0002543840650002231
在20℃下在空气下将2M氢氧化钠水溶液(0.122mL，0.24mmol)添加到甲醇(3mL)中的2-(7-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酸甲酯(75mg，0.12mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌1小时。该反应不完全，因此将温度升高至65℃，并且将该反应混合物再搅拌3小时。将该粗产物通过离子交换色谱法，使用SCX柱进行纯化。将所希望的产物使用1M NH3/MeOH从柱中洗脱并且将纯级分蒸发至干燥，以提供呈白色固体的标题化合物(62.0mg，85％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.09(3H，d)，1.20(6H，dd)，1.85(3H，s)，2.39(4H，q)，2.54-2.64(2H，m)，2.70(2H，t)，2.85(2H，dd)，3.07(2H，dd)，3.53-3.85(7H，m)，3.98(2H，t)，5.19(1H，s)，6.38(2H，d)，7.03-7.14(2H，m)，7.17-7.24(1H，m)，7.37-7.59(2H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 599.5。
实例42：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(7-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-2，7-二氮杂螺 [3.5]壬-2-基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡 咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650002241
在20℃下在空气下将HATU(61.9mg，0.16mmol)添加到N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的2-(7-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酸(65mg，0.11mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(49.1mg，0.11mmol)和三乙胺(28mg，0.28mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌1小时。将该反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用2M碳酸钾水溶液(3x5mL)和饱和的盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯XSelect CSH C18柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有按体积计1％的NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将包含所希望的化合物的级分蒸发至干燥，以提供呈白色固体的标题化合物(49.0mg，45％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)0.94(9H，s)，1.05(3H，d)，1.17(6H，t)，1.67(4H，t)，1.91(1H，m)，2.01-2.07(1H，m)，2.28-2.42(5H，m)，2.45(3H，s)，2.54-2.64(3H，m)，2.78-2.93(2H，m)，2.99-3.15(6H，m)，3.47-3.74(3H，m)，4.05(2H，t)，4.27(1H，dd)，4.33-4.54(4H，m)，5.13(2H，s)，6.66(2H，d)，6.97(2H，m)，7.15-7.23(1H，m)，7.36-7.46(5H，m)，7.59(1H，d)，8.57(1H，t)，8.97(1H，s)，10.50(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+1011.7；；对于C55H70F3N8O5S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝1011.5136，测量值1011.5137。
中间体43a：9-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁 酯
Figure BDA0002543840650002251
在20℃下在氮气下将2-溴乙酸甲酯(0.406mL，4.29mmol)添加到乙腈(12mL)中的碳酸钾(3.95g，28.61mmol)和3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯盐酸盐(1.04g，3.58mmol)中。将所得悬浮液在85℃下搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，并且依次用水(10mL)、饱和的NaHCO3(10mL)和饱和的盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为二氯甲烷中的0％到5％1M NH3/MeOH)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色油状物的标题化合物(1.163g，100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)1.30-1.37(4H，m)，1.39(9H，s)，1.40-1.47(4H，m)，2.4-2.49(4H，m)，3.21(2H，s)，3.24-3.30(4H，m)，3.61(3H，s)。
中间体43b：2-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酸甲酯
Figure BDA0002543840650002252
在20℃下在空气下将6N HCl于异丙醇中的溶液(5mL，30mmol)添加到9-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(1.16g，3.55mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌4小时。将该反应混合物蒸发至干燥。将该粗产物通过离子交换色谱法，使用SCX柱进行纯化。将所希望的产物使用1M NH3/MeOH从柱中洗脱并且将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色油状物的标题化合物(0.762g，95％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)1.28-1.33(4H，m)，1.38-1.44(4H，m)，2.39-2.48(4H，m)，2.58-2.66(4H，m)，3.18(1H，s)，3.19(2H，s)，3.60(3H，s)。
中间体43c：2-(9-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3- 基)乙酸甲酯
Figure BDA0002543840650002261
在20℃下在空气下将2-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酸甲酯(54.8mg，0.24mmol)添加到乙腈(4mL)中的碳酸钾(223mg，1.61mmol)和(1R，3R)-1-(4-(2-溴乙氧基)-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(100mg，0.20mmol)中。将所得悬浮液在80℃下搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并且依次用水(2x5mL)和饱和的盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为二氯甲烷中的0％到10％1MNH3/MeOH)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈白色固体的标题化合物(93mg，72％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)1.05(3H，d)，1.17(6H，t)，1.34-1.47(8H，m)，2.29-2.48(9H，m)，2.57(1H，d)，2.65(2H，t)，2.76-2.96(2H，m)，3.20(2H，s)，3.52(1H，d)，3.60(3H，s)，4.07(2H，t)，5.13(1H，s)，6.66(2H，d)，6.85-7.04(2H，m)，7.18(1H，d)，7.40(1H，d)，10.50(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 641.6。
中间体43d：2-(9-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3- 基)乙酸
Figure BDA0002543840650002271
在20℃下在空气下将2M氢氧化钠水溶液(0.145mL，0.29mmol)添加到甲醇(3mL)中的2-(9-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酸甲酯(93mg，0.15mmol)中。将所得的溶液在60℃下搅拌2小时。将该粗产物通过离子交换色谱法，使用SCX柱进行纯化。将所希望的产物使用1M NH3/MeOH从柱中洗脱并且将纯级分蒸发至干燥，以提供呈白色固体的标题化合物(95mg)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；1HNMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)1.03(3H，d)，1.15(6H，t)，1.3-1.6(8H，m)，2.24-2.44(6H，m)，2.53(1H，dd)，2.65(2H，t)，2.75-2.92(5H，m)，3.16(2H，s)，3.49(1H，m)，4.06(2H，t)，5.11(1H，s)，6.64(2H，d)，6.87-7.02(2H，m)，7.16(1H，d)，7.37(1H，d)，10.49(1H，s)缺失被认为处于DMSO-d6下的质子；m/z：ES+[M+H]+ 627.4。
实例43：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(9-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3，9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄 基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650002281
在20℃下在空气下将HATU(82mg，0.22mmol)添加到N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的2-(9-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酸(90mg，0.14mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(64.9mg，0.15mmol)和三乙胺(0.050mL，0.36mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌1小时。将反应混合物通过制备型HPLC(沃特斯XSelect CSH C18柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有按体积计1％的NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以提供呈棕褐色固体的杂质(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(9-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(92mg)。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯XSelect CSHC18柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有0.1％甲酸)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以提供56.4mg产物。将该产物溶解于EtOAc(5mL)中，并且依次用饱和的NaHCO3水溶液(2x1mL)和饱和的盐水(1mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供呈淡黄色固体的标题化合物(45mg，30.2％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)0.94(9H，s)，1.05(3H，d)，1.1-1.24(6H，m)，1.42(8H，d)，1.85-1.95(1H，m)，2.02-2.12(1H，m)，2.42(13H，d)，2.65(2H，t)，2.76-2.93(3H，m)，3.01(1H，d)，3.46-3.72(3H，m)，4.07(2H，d)，4.26(1H，dd)，4.33-4.48(3H，m)，4.50(1H，d)，5.12(2H，d)，6.67(2H，d)，6.9-7.05(2H，m)，7.18(1H，d)，7.34-7.47(5H，m)，7.79(1H，d)，8.57(1H，t)，8.98(1H，s)，10.50(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1039.8；对于C57H74F3N8O5S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝1039.5450，测量值1039.5413。
中间体44a：2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650002291
在20℃下在空气下将碳酸钾(78mg，0.57mmol)添加到丙酮(2.5mL)中的3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(100mg，0.26mmol)中。将所得悬浮液在40℃下搅拌15分钟。添加溴乙酸(37mg，0.27mmol)于丙酮(0.25mL)中的溶液。将所得悬浮液在60℃下搅拌1天。该反应不完全，并且进一步添加溴乙酸(37mg，0.27mmol)和碳酸钾(78mg，0.57mmol)，并且将该悬浮液在60℃下再搅拌1天。将该反应混合物用水(5mL)稀释并且通过离子交换色谱法使用SCX柱进行纯化。将所希望的产物使用1M NH3/MeOH从柱中洗脱并且将纯级分蒸发至干燥，以提供呈黄色固体的2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙酸(105mg，91％)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 447.3。
中间体44b：2-(9-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷- 3-基)乙酸甲酯
Figure BDA0002543840650002301
在20℃下在空气下将HATU(116mg，0.31mmol)添加到二氯甲烷(3.5mL)中的2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙酸(105mg，0.24mmol)、2-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酸甲酯(63.9mg，0.28mmol)和三乙胺(0.049mL，0.35mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用水(5mL)、饱和的NaHCO3水溶液(2x5mL)和饱和的盐水(2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为二氯甲烷中的0％到5％1M NH3/MeOH)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥以提供呈黄色固体的标题化合物(111mg，72％)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 655.5。
中间体44c：2-(9-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷- 3-基)乙酸
Figure BDA0002543840650002311
在20℃下在空气下将2M氢氧化钠水溶液(0.170mL，0.34mmol)添加到甲醇(3mL)中的2-(9-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酸甲酯(111mg，0.17mmol)中。将所得的溶液在60℃下搅拌2小时。将该粗产物通过离子交换色谱法，使用SCX柱进行纯化。将所希望的产物使用1M NH3/MeOH从柱中洗脱并且将纯级分蒸发至干燥，以提供呈固体的标题化合物(103mg，95％)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 641.6。
实例44：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(9-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙酰基)-3，9-二氮杂 螺[5.5]十一烷-3-基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基) 苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650002321
在20℃下在空气下将HATU(92mg，0.24mmol)添加到N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的2-(9-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酸(103mg，0.16mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(72.7mg，0.17mmol)和三乙胺(0.056mL，0.40mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌1小时。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯XSelect CSH C18柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有按体积计1％的NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以提供杂质(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(9-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯XSelect CSH C18柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有0.1％甲酸)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将包含所希望的化合物的级分蒸发至干燥，以提供呈棕色固体的标题化合物(21.00mg，12.40％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)0.94(10H，d)，1.05(3H，d)，1.11-1.28(7H，m)，1.31-1.59(9H，m)，1.91(1H，m)，2.01-2.11(1H，m)，2.46(6H，d)，2.76-3.08(4H，m)，3.32-3.56(5H，m)，3.60(1H，d)，3.67(1H，dd)，4.28(1H，dd)，4.32-4.48(3H，m)，4.51(1H，d)，4.85(2H，s)，5.1-5.18(2H，m)，6.65(2H，d)，6.92-7.05(2H，m)，7.19(1H，d)，7.35-7.45(5H，m)，7.77(1H，d)，8.57(1H，t)，8.98(1H，d)，10.55(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1053.8；对于C57H72F3N8O6S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝1053.5242，测量值1053.5215。
中间体45a：2-((5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650002331
在空气下在20分钟的时间段内将重氮乙酸乙酯(2.74mL，21.6mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液逐滴添加到冷却至0℃的5-(Boc-氨基)-1-戊醇(4.0mL，19.7mmol)和乙酸铑(II)二聚体(0.087g，0.20mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌悬浮液中。将所得悬浮液在20℃下搅拌1小时。反应不完全，将该混合物冷却至0℃并且进一步在20分钟内逐滴添加溶解于二氯甲烷中的重氮乙酸乙酯(2.74mL，21.6mmol)并且将溶液在20℃下再搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干燥并且通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至35％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色油状物的标题化合物(4.61g，81％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)1.20(3H，t)，1.24-1.32(2H，m)，1.32-1.42(11H，m)，1.50(2H，m)，2.90(2H，q)，3.43(2H，t)，4.05(2H，s)，4.12(2H，q)，6.73(1H，s)。
中间体45b：2-((5-氨基戊基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650002332
在20℃下在空气下将三氟乙酸(1mL，13mmol)添加到二氯甲烷(5mL)中的2-((5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)氧基)乙酸乙酯(1.01g，3.49mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌30分钟。该反应不完全，并且进一步添加三氟乙酸(2mL，26mmol)，并且将该溶液在20℃下再搅拌1小时。将所得混合物蒸发至干燥并且将残余物溶解于1M NH3/MeOH(10mL)中。将所得混合物蒸发至干燥。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为二氯甲烷中的2％到20％1MNH3/MeOH)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥以提供呈无色油状物的标题化合物(0.672g)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)1.21(3H，t)，1.3-1.41(2H，m)，1.45-1.61(4H，m)，2.69-2.77(2H，m)，3.45(2H，t)，4.07(2H，s)，4.12(2H，q)，6.32(2H，br.s)。
中间体45c：2-((5-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基- 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基)戊基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650002341
在20℃下在空气下将2-((5-氨基戊基)氧基)乙酸乙酯(218mg，1.04mmol)添加到乙腈(8mL)中的(1R，3R)-1-(4-(2-溴乙氧基)-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(343mg，0.69mmol)和碳酸钾(766mg，5.54mmol)中。将所得悬浮液在80℃下搅拌24小时。将反应混合物通过烧结玻璃漏斗过滤，用MeCN(10mL)冲洗。将滤液蒸发至干燥。将该粗产物干燥装载到二氧化硅上并且通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为二氯甲烷中的0％至8％1M NH3/MeOH)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(224mg，54％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)1.05(3H，d)，1.1-1.24(9H，m)，1.27-1.37(2H，m)，1.41(2H，q)，1.51(2H，p)，1.71(1H，s)，2.29-2.41(1H，m)，2.55(2H，d)，2.76-2.95(4H，m)，3.44(2H，t)，3.52(1H，q)，4.02(2H，t)，4.05(2H，s)，4.11(2H，q)，5.13(1H，s)，6.66(2H，d)，6.97(2H，m)，7.16-7.22(1H，m)，7.40(1H，d)，10.50(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+ 604.6。
中间体45d：2-((5-(((苄氧基)羰基)(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基)戊基)氧 基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650002351
在20℃下在空气下将氯甲酸苄酯(0.018mL，0.13mmol)添加到乙腈(2mL)中的2-((5-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基)戊基)氧基)乙酸乙酯(73mg，0.12mmol)和碳酸钾(33.4mg，0.24mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，并且依次用水(2x2mL)和饱和的盐水(2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(61.0mg，68％)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 738.7。
中间体45e：2-((5-(((苄氧基)羰基)(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基)戊基)氧 基)乙酸盐酸盐
Figure BDA0002543840650002361
在20℃下在空气下将2M氢氧化钠水溶液(0.083mL，0.17mmol)添加到甲醇(2mL)中的2-((5-(((苄氧基)羰基)(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基)戊基)氧基)乙酸乙酯(61mg，0.08mmol)中。将所得溶液在60℃下搅拌20分钟。将所得混合物蒸发至干燥。添加二噁烷(0.083mL，0.33mmol)中的4M氯化氢并且将混合物蒸发至干燥以提供呈黄色固体的标题化合物(65mg)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 710.6。
实例45：(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四 氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(5-(2-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4- (4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)- 2-氧代乙氧基)戊基)氨基甲酸苄酯
Figure BDA0002543840650002371
在20℃下在空气下将HATU(47.4mg，0.12mmol)添加到N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的2-((5-(((苄氧基)羰基)(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基)戊基)氧基)乙酸2HCl(65mg，0.08mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(37.5mg，0.09mmol)和三乙胺(0.052mL，0.37mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌1小时。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯XSelect CSH C18柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有按体积计1％的NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将包含所希望的化合物的级分蒸发至干燥，以提供呈灰色固体的标题化合物(37.0mg，40％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)0.93(9H，d)，1.04(3H，d)，1.16(6H，t)，1.29(3H，s)，1.52(4H，d)，1.91(1H，m)，2.08(1H，s)，2.26-2.47(5H，m)，2.53-2.59(1H，m)，2.73-2.97(2H，m)，3.26(1H，s)，3.38-3.72(7H，m)，3.89(2H，s)，4.09(2H，s)，4.27(1H，dd)，4.32-4.49(3H，m)，4.56(1H，d)，5.07(2H，s)，5.13(2H，d)，6.48-6.71(2H，m)，6.97(2H，m)，7.18(1H，d)，7.26-7.5(10H，m)，8.56(1H，t)，8.96(1H，s)，10.49(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1122.8；对于C61H75F3N7O8S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝1122.5344，测量值1122.5320。
中间体46a：3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650002381
将(1R，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚HCl(200mg，0.41mmol)、碳酸铯(468mg，1.44mmol)、RockPhos PdG3(17.21mg，0.02mmol)和3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(142mg，0.82mmol)悬浮于甲苯(3mL)中，密封到微波管中并真空脱气，用氮气回填。将反应物在微波反应器中加热至90℃持续4小时，并冷却至RT。将反应混合物用EtOAc(15mL)稀释，并且依次用水(3x2mL)和饱和的盐水(2x2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至30％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈黄色固体的标题化合物(137mg，62％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)1.05(3H，d)，1.15-1.21(6H，m)，1.39(9H，s)，2.27-2.4(1H，m)，2.54-2.6(1H，m)，2.87(2H，m)，3.45-3.58(1H，m)，3.78(2H，dd)，4.31(2H，t)，5.02(1H，m)，5.14(1H，s)，6.59(2H，d)，6.9-7.03(2H，m)，7.13-7.25(1H，m)，7.37-7.43(1H，m)，10.50(1H，d)；m/z：ES+[M+H]+ 544.5。
中间体46b：(1R，3R)-1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2- 甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure BDA0002543840650002391
在20℃下在空气下将6N HCl于IPA(3mL，18.00mmol)中的溶液添加到3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(134mg，0.25mmol)。将所得悬浮液在20℃下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)和饱和的NaHCO3水溶液(25mL)稀释，将各层分离，并且将水层用(EtOAc)(3x25mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为二氯甲烷中的0％到10％1MNH3/MeOH)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈黄色固体的标题化合物(60.0mg，55％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)1.10(3H，d)，1.15-1.3(6H，m)，2.32-2.46(1H，m)，2.59-2.65(1H，m)，2.82-2.98(2H，m)，3.46-3.6(3H，m)，3.81(2H，d)，5.05(1H，p)，5.18(1H，s)，6.58(2H，d)，6.93-7.1(2H，m)，7.2-7.28(1H，m)，7.45(1H，d)，10.57(1H，s)，未观察到碱性NH；m/z：ES-[M-H]- 442.3。
中间体46c：2-((5-氧代戊基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650002392
在20℃下在空气下将戴斯马丁高价碘化物(Dess-Martin periodinane)(564mg，1.33mmol)添加到二氯甲烷(4mL)中的2-((5-羟基戊基)氧基)乙酸乙酯(230mg，1.21mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌1小时。将反应混合物通过烧结玻璃漏斗过滤，并且将滤液蒸发至干燥。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的5％至35％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色油状物的标题化合物(182mg，80％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)1.21(3H，t)，1.52-1.6(4H，m)，2.46(2H，m)，3.45(2H，t)，4.06(2H，s)，4.12(2H，q)，9.68(1H，t)。
中间体46d：2-((5-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)戊基)氧基)乙酸乙 酯
Figure BDA0002543840650002401
在20℃在空气下将三乙酰氧基硼氢化钠(57.3mg，0.27mmol)添加到二氯甲烷(2mL)中的乙酸(0.015mL，0.27mmol)、(1R，3R)-1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(60mg，0.14mmol)和2-((5-氧代戊基)氧基)乙酸乙酯(60mg，0.27mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌16小时。将该反应混合物用EtOAc(15mL)稀释，并且依次用饱和的Na2CO3(3x2mL)和饱和的盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为二氯甲烷中的0％到10％1MNH3/MeOH)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥以提供呈淡黄色油状物的标题化合物(64.0mg，77％)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 616.4。
中间体46e：2-((5-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)戊基)氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650002411
在20℃下在空气下将2M氢氧化钠水溶液(0.097mL，0.19mmol)添加到甲醇(1mL)中的2-((5-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)戊基)氧基)乙酸乙酯(60mg，0.10mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌3小时。添加2M HCl水溶液(0.097mL，0.19mmol)并且将反应混合物蒸发至干燥以提供呈黄色固体的标题化合物(57.3mg，100％)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 588.5。
实例46：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)戊 基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷- 2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650002412
在20℃下在空气下将HATU(55.3mg，0.15mmol)添加到N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的2-((5-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)戊基)氧基)乙酸(57mg，0.10mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(43.8mg，0.10mmol)和三乙胺(0.034mL，0.24mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌16小时。反应不完全并且进一步添加(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(43.8mg，0.10mmol)、三乙胺(0.034mL，0.24mmol)和HATU(55.3mg，0.15mmol)并且将悬浮液在20℃下再搅拌1小时。将反应混合物通过制备型HPLC(沃特斯XSelectCSH C18柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有按体积计1％的NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将包含所希望的化合物的级分蒸发至干燥，以提供呈灰色固体的标题化合物(14.00mg，14.43％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)0.94(9H，d)，1.01-1.07(3H，m)，1.08-1.41(12H，m)，1.48-1.6(2H，m)，1.82-2.12(3H，m)，2.37-2.46(5H，m)，2.83-2.92(3H，m)，3.42-3.54(3H，m)，3.56-3.72(4H，m)，3.91(2H，s)，4.26(1H，dd)，4.33-4.49(3H，m)，4.56(1H，d)，4.74-4.86(1H，m)，5.14(2H，d)，6.54(2H，d)，6.97(2H，m)，7.18(1H，d)，7.33(1H，d)，7.37-7.49(5H，m)，8.57(1H，t)，8.97(1H，s)，10.51(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1000.7；对于C54H69F3N7O6S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝1000.4977，测量值1000.4970。
中间体47a：3-(3-(苄氧基)亚丙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650002421
在氮气下在10分钟的时间段内将1.6M正丁基锂在己烷(2.63mL，4.21mmol)中的溶液逐滴添加到冷却至0℃的在THF(10mL)中的(3-(苄氧基)丙基)三苯基溴化鏻(2069mg，4.21mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌20分钟。在1分钟内将溶解于THF(5mL)中的N-Boc-3-氧代氮杂环丁烷(361mg，2.11mmol)逐滴添加到反应混合物中。将所得悬浮液在20℃下搅拌3小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)和二氯甲烷(100mL)稀释，分离各层，并且将水层用(二氯甲烷x15mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至20％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色液体的标题化合物(469mg，73％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)1.39(9H，s)，2.16(2H，q)，3.45(2H，t)，4.38(4H，d)，4.46(2H，s)，5.37(1H，m)，7.24-7.4(5H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 304.3。
中间体47b：3-(3-羟基丙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650002431
在20℃下在氢气下将10％钯碳(164mg，0.15mmol)添加到乙醇(8mL)中的3-(3-(苄氧基)亚丙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(467mg，1.54mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌16小时。将该反应混合物通过硅藻土过滤并且将滤液蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的50％至100％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色油状物的标题化合物(305mg，92％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)1.28-1.41(11H，m)，1.47-1.6(2H，m)，2.4-2.49(1H，m)，3.33-3.49(4H，m)，3.89(2H，t)，4.36(1H，t)；m/z：ES+[M+H]+ 216.2。
中间体47c：3-(3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650002441
在20℃下在空气下在2分钟的时间段内将重氮乙酸乙酯(163mg，1.19mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液逐滴添加到3-(3-羟基丙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(128mg，0.59mmol)和乙酸铑(II)二聚体(13.14mg，0.03mmol)于二氯甲烷(1mL)中的搅拌悬浮液中。将所得悬浮液在20℃下搅拌30分钟。反应不完全，并且进一步添加重氮乙酸乙酯(231mg，1.69mmol)并且将悬浮液在20℃下再搅拌20分钟。将反应混合物用EtOAc(15mL)稀释，并且依次用水(2x2mL)和饱和的盐水(2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至35％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色油状物的标题化合物(121mg，68％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)1.21(4H，t)，1.37(9H，s)，1.4-1.51(2H，m)，1.51-1.64(2H，m)，3.43(4H，t)，3.89(2H，t)，4.06(2H，s)，4.12(2H，q)。
中间体47d：3-(3-(2-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄 基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)丙基) 氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650002442
在20℃下在空气下将2M氢氧化钠水溶液(0.398mL，0.80mmol)添加到乙醇(1mL)中的3-(3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.40mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌15分钟。将所得混合物蒸发至干燥并且重新悬浮于DMF(1mL)中。添加(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(223mg，0.48mmol)和三乙胺(0.166mL，1.19mmol)并且将悬浮液搅拌5分钟。添加HATU(303mg，0.80mmol)并且将所得悬浮液在20℃下在空气下搅拌16小时。该反应不完全，并且进一步添加HATU(303mg，0.80mmol)、三乙胺(0.166mL，1.19mmol)和DMF(1mL)，并且将该悬浮液在20℃下再搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(10mL)、水(2x5mL)和饱和的盐水(2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为二氯甲烷中的0％至8％MeOH)进行纯化。将含有产物的级分蒸发到干燥。将残余物悬浮于EtOAc(50mL)中，并且依次用饱和的NaHCO3(10mL)、饱和的NaHCO3(5mL)和饱和的盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供呈白色泡沫的标题化合物(201mg，74％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)0.94(9H，d)，1.36(9H，d)，1.44-1.67(4H，m)，1.91(1H，m)，2.02-2.11(1H，m)，2.46(3H，s)，2.70(1H，s)，3.39-3.51(4H，m)，3.58-3.71(2H，m)，3.84-3.95(4H，m)，4.27(1H，dd)，4.32-4.49(3H，m)，4.56(1H，d)，5.13(1H，d)，7.31-7.47(5H，m)，8.57(1H，t)，8.99(1H，d)；m/z：ES+[M+H]+ 686.5。
中间体47e：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(氮杂环丁烷-3-基)丙氧基)乙酰胺基)-3， 3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650002461
在40℃下在空气下将6N氯化氢于异丙醇(2mL，12.00mmol)中的溶液添加到3-(3-(2-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(201mg，0.29mmol)中。将所得溶液在40℃下搅拌30分钟。将该反应混合物蒸发至干燥。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为二氯甲烷中的5％到20％1M NH3/MeOH)进行纯化。将级分蒸发到干燥。将该粗产物通过离子交换色谱法，使用SCX柱进行纯化。将所希望的产物使用1MNH3/MeOH从柱中洗脱并且将纯级分蒸发至干燥，以提供呈白色固体的标题化合物(81mg，47％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.97(9H，s)，1.47-1.76(5H，m)，2.14(1H，dd)，2.51(5H，s)，2.70(1H，m)，3.29(2H，m)，3.47(2H，m)，3.59-3.72(3H，m)，3.85(1H，d)，3.96(1H，d)，4.04(1H，d)，4.34(1H，dd)，4.56(3H，dd)，4.72(1H，t)，7.19(1H，d)，7.36(4H，s)，7.66(1H，s)，8.67(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 586.5。
实例47：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(1-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲 基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氮杂环丁烷- 3-基)丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡 咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650002471
在20℃下在氮气下将碳酸钾(153mg，1.11mmol)添加到乙腈(3mL)中的(1R，3R)-1-(4-(2-溴乙氧基)-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(90mg，0.18mmol)和(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(氮杂环丁烷-3-基)丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(81mg，0.14mmol)。将所得悬浮液在80℃下搅拌17小时。将反应混合物用EtOAc(15mL)稀释，并且依次用水(3mL)、饱和的NaHCO3(2mL)和饱和的盐水(2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为二氯甲烷中的0％到20％1M NH3/MeOH)进行纯化。将包含产物的级分蒸发到干燥，以提供粗产物(64mg)。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯XSelect CSH C18柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有按体积计1％的NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将包含所希望的化合物的级分蒸发至干燥，以提供呈棕色固体的标题化合物(22mg，16％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)0.94(9H，d)，1.04(3H，d)，1.16(6H，t)，1.42-1.62(4H，m)，1.91(1H，m)，2.07(1H，q)，2.27-2.41(2H，m)，2.44(3H，s)，2.53-2.59(1H，m)，2.65(2H，t)，2.74(2H，t)，2.78-2.94(2H，m)，3.35(2H，t)，3.45(2H，m)，3.48-3.56(1H，m)，3.61(1H，d)，3.67(1H，dd)，3.84-3.94(4H，m)，4.26(1H，dd)，4.32-4.5(3H，m)，4.56(1H，d)，5.08-5.19(2H，m)，6.61(2H，d)，6.91-7.03(2H，m)，7.16-7.21(1H，m)，7.34(1H，d)，7.37-7.49(5H，m)，8.58(1H，t)，8.97(1H，s)，10.50(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+1000.7；对于C54H69F3N7O6S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝1000.4977，测量值1000.4967。
中间体48a：2-((5-((叔丁氧基羰基)(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基)戊基)氧 基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650002481
在20℃下在空气下将2-((5-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基)戊基)氧基)乙酸乙酯(110mg，0.18mmol)于乙醇(1.4mL)中的溶液添加到二碳酸二叔丁酯(72mg，0.33mmol)。将所得的溶液在20℃下搅拌1小时。将该反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用饱和的NaHCO3(2mL)、饱和的NaHCO3(2mL)和饱和的盐水(2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供呈棕色胶状物的标题化合物(153mg)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)1.05(3H，d)，1.15-1.24(10H，m)，1.39(9H，s)，1.51(3H，d)，2.28-2.41(1H，m)，2.54-2.6(1H，m)，2.75-2.94(2H，m)，3.19(2H，t)，3.4-3.56(5H，m)，3.99-4.15(8H，m)，5.13(1H，s)，6.66(2H，d)，6.91-7.04(2H，m)，7.16-7.21(1H，m)，7.40(1H，d)，10.49(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 704.7。
中间体48b：2-((5-((叔丁氧基羰基)(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基)戊基)氧 基)乙酸
Figure BDA0002543840650002491
在20℃下在空气下将2M氢氧化钠水溶液(0.213mL，0.43mmol)添加到乙醇(1mL)中的2-((5-((叔丁氧基羰基)(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基)戊基)氧基)乙酸乙酯(150mg，0.21mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌1小时。将反应混合物用2MHCl(0.213mL)淬灭并且蒸发，以提供呈黄色泡沫的标题化合物(142mg，99％)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 676.7。
中间体48c：(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(5-(2-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2- ((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨 基)-2-氧代乙氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650002501
在20℃下在空气下将(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(108mg，0.23mmol)添加到DMF(1mL)中的2-((5-((叔丁氧基羰基)(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基)戊基)氧基)乙酸(142mg，0.21mmol)、HATU(120mg，0.32mmol)和三乙胺(0.073mL，0.53mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用水(3x2mL)、饱和的NaHCO3(3x1mL)和饱和的盐水(2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的50％至100％EtOAc，随后为二氯甲烷中的0％至10％MeOH)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈橙色胶状物的标题化合物(165mg，72％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)0.93(9H，d)，1.04(3H，d)，1.08-1.24(6H，m)，1.30(3H，d)，1.37(9H，s)，1.45-1.66(5H，m)，1.92(1H，m)，2.02-2.11(1H，m)，2.44(3H，s)，2.81-2.89(1H，m)，3.19(2H，t)，3.42-3.55(5H，m)，3.58-3.7(2H，m)，3.91(2H，s)，4.04-4.14(2H，m)，4.27(1H，dd)，4.3-4.5(3H，m)，4.56(1H，d)，5.13(2H，d)，6.65(2H，d)，6.9-7.06(2H，m)，7.18(1H，d)，7.33(1H，d)，7.40(5H，s)，7.96(1H，s)，8.56(1H，t)，8.97(1H，s)，10.49(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1088.9。
实例48：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲 基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基)戊基) 氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2- 甲酰胺
Figure BDA0002543840650002511
在20℃下在空气下将6M氯化氢于异丙醇(2mL，12mmol)中的溶液添加到(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(5-(2-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(165mg，0.15mmol)中。将所得溶液在45℃下搅拌15分钟。将该溶液在20℃下超声处理15分钟。将该反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用2M碳酸钾水溶液(5mL)、水(2mL)和饱和的盐水(2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯XSelect CSH C18柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有按体积计1％的NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将包含所希望的化合物的级分蒸发至干燥，以提供呈棕褐色固体的标题化合物(64mg，43％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)0.94(9H，d)，1.04(3H，d)，1.16(6H，t)，1.39(4H，m)，1.56(2H，p)，1.66(1H，s)，1.91(1H，m)，2.01-2.14(1H，m)，2.28-2.41(1H，m)，2.45(3H，s)，2.52-2.6(3H，m)，2.86(4H，m)，3.43-3.56(3H，m)，3.61(1H，d)，3.67(1H，dd)，3.91(2H，s)，3.99(2H，t)，4.27(1H，dd)，4.33-4.49(3H，m)，4.56(1H，d)，5.06-5.21(2H，m)，6.64(2H，d)，6.89-7.04(2H，m)，7.16-7.22(1H，m)，7.34(1H，d)，7.37-7.47(5H，m)，8.58(1H，t)，8.97(1H，s)，10.50(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 988.7；对于C53H69F3N7O6S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝988.4977，测量值988.4963。
中间体49a：2-((5-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基- 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基)戊基)氧基)乙酸 乙酯
Figure BDA0002543840650002521
在20℃下在空气下将三乙酰氧基硼氢化钠(116mg，0.55mmol)添加到乙醇(1.4mL)中37％w/v甲醛水溶液(0.444mL，5.47mmol)、2-((5-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基)戊基)氧基)乙酸乙酯(110mg，0.18mmol)和乙酸(0.063mL，1.09mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌1小时。将该反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用饱和的NaHCO3(5mL)、饱和的NaHCO3(2mL)和饱和的盐水(2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为二氯甲烷中的0％到5％1M NH3/MeOH)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈棕褐色胶状物的标题化合物(60mg，53％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)1.05(3H，d)，1.09-1.24(9H，m)，1.29(3H，m)，1.42(2H，p)，1.52(2H，m)，2.21(3H，s)，2.35(2H，d)，2.53-2.6(1H，m)，2.63-2.72(2H，m)，2.77-2.94(2H，m)，3.43(2H，t)，3.52(1H，d)，4-4.15(6H，m)，5.13(1H，s)，6.66(2H，d)，6.97(2H，m)，7.19(1H，d)，7.40(1H，d)，10.50(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 618.6。
中间体49b：2-((5-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基- 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基)戊基)氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650002531
在20℃下在空气下将2M氢氧化钠水溶液(0.089mL，0.18mmol)添加到乙醇(1mL)中的2-((5-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基)戊基)氧基)乙酸乙酯(55mg，0.09mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌1小时。将反应混合物用2M HCl(0.089mL)淬灭并且蒸发，以提供呈白色泡沫的标题化合物(53mg)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 590.6
实例49：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲 基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氧-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基) 戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯 烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650002541
在20℃下在空气下将(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(108mg，0.23mmol)添加到DMF(1mL)中的2-((5-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基)戊基)氧基)乙酸(53.1mg，0.09mmol)、HATU(51.3mg，0.14mmol)和三乙胺(0.031mL，0.23mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物通过制备型HPLC(沃特斯XSelect CSH C18柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有按体积计1％的NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将包含所希望的化合物的级分蒸发至干燥，以提供呈白色固体的标题化合物(48mg，53％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，30℃)0.93(9H，d)，1.04(3H，d)，1.16(6H，t)，1.33(2H，m)，1.42(2H，q)，1.56(2H，p)，1.91(1H，m)，2.03-2.11(1H，m)，2.18(3H，s)，2.3-2.39(3H，m)，2.44(3H，s)，2.53-2.61(1H，m)，2.62-2.73(2H，m)，2.77-2.97(2H，m)，3.36-3.55(3H，m)，3.57-3.71(2H，m)，3.91(2H，s)，4.03(2H，t)，4.26(1H，dd)，4.33-4.49(3H，m)，4.56(1H，d)，5.13(2H，d)，6.64(2H，d)，6.97(2H，m)，7.15-7.24(1H，m)，7.33(1H，d)，7.36-7.49(5H，m)，8.57(1H，t)，8.97(1H，s)，10.50(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1002.8；对于C54H71F3N7O6S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝1002.5133，测量值1002.5095。
中间体50a：(1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲 基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure BDA0002543840650002551
在25℃下将3-溴丙-1-炔(0.53mL，4.80mmol)逐滴添加到3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(0.93g，2.39mmol)、碳酸钾(0.827g，5.99mmol)于乙腈(10mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在RT下搅拌72小时。在减压下浓缩，去除溶剂。向残余物中添加EtOAc(10mL)和水(10mL)。在分配之后，将有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩。将粗产物添加到硅胶柱(40g)中并且用EtOAc/己烷(0％-80％)洗脱。将所收集的级分浓缩以给出标题化合物(0.85g，83％)。m/z：ES+[M+H]+427.3。
中间体50b：2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650002552
将2-羟基乙酸乙酯(9.3mL，96.1mmol)添加到200-mL圆底烧瓶中的THF(100mL)中。在5分钟内向该溶液中添加矿物油中的60％氢化钠60％(4.61g，115mmol)。将悬浮液在RT下搅拌1小时，之后添加3-溴丙-1-炔(10.7mL，96.1mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过周末。将混合物在减压下浓缩。向残余物中添加乙醚(30mL)和水(50mL)。在分配之后，将有机相拥水(2x50mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩以给出粗产物。将粗产物添加到硅胶柱(80g)中并且用EtOAc/己烷(0％-25％)洗脱。将所收集的级分浓缩以给出标题化合物(7.0g，51％)。1H NMR(DMSO-d6)1.21(3H，t)，3.49(1H，s)，4.08-4.18(4H，m)，4.23(2H，d)。
中间体50c：2-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己-2，4-二炔-1-基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650002561
将(1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(0.16g，0.38mmol)(中间体50b)和2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙酸乙酯和吡啶(0.152mL，1.88mmol)于乙腈(15mL)中的溶液添加到二乙酰氧基铜(0.204g，1.13mmol)中。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。在冷却至室温后，将反应物用水(10mL)淬灭并且用EtOAc(2x5mL)萃取两次。将有机层用盐水(2x10mL)洗涤两次，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶柱，EtOAc/DCM，EtOAc为从0％至80％)进行纯化，以提供呈透明胶状物的标题化合物(0.150g，71％)。m/z：ES+[M+H]+567.2。
实例50：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己-2，4-二炔-1-基)氧 基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲 酰胺
Figure BDA0002543840650002571
将2-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己-2，4-二炔-1-基)氧基)乙酸乙酯(0.072g，0.13mmol)和氢氧化锂(0.012g，0.52mmol)(中间体50a)添加到50-mL圆底烧瓶中的THF(5mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)的共溶剂中。将该混合物在RT下搅拌2小时。在减压下浓缩，给出呈固体残余物的粗酸。在RT下在氮气下向该粗酸中添加DMF(1mL)HATU(0.059g，0.16mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(0.056g，0.13mmol)和三乙胺(0.054mL，0.39mmol)中。将所得溶液在RT下搅拌0.5小时。向该溶液中添加水(10mL)和EtOAc(5mL)。在分配之后，将有机层用水(2x5mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩。将粗产物添加到硅胶柱中并且用MeOH/DCM(0％-20％)洗脱。将所收集的级分浓缩以给出标题化合物(0.050g，40％)。1HNMR(DMSO-d6)0.90-0.96(9H，m)，1.04(3H，d)，1.08-1.23(6H，m)，1.86-1.97(1H，m)，2.01-2.11(1H，m)，2.30-2.40(1H，m)，2.53-2.60(1H，m)，2.69(3H，s)，2.76-2.95(2H，m)，3.44-3.55(1H，m)，3.57-3.72(2H，m)，4.02(2H，s)，4.24-4.31(1H，m)，4.43(5H，s)，4.51-4.58(1H，m)，5.04(2H，s)，5.13(2H，d)，6.71-6.78(2H，m)，6.91-7.03(2H，m)，7.16-7.22(1H，m)，7.40(5H，s)，7.51-7.57(1H，m)，8.51-8.62(1H，m)，8.98(1H，s)，10.55(1H，s)；m/z ES+[M+H]+ 951.4；对于C52H58F3N6O6S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝951.4085，测量值951.4052。
中间体51a：2-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650002581
将2-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己-2，4-二炔-1-基)氧基)乙酸乙酯(0.05g，0.09mmol)添加到50-mL圆底烧瓶中的MeOH(10mL)中。向该溶液中鼓泡氮气流5分钟，之后添加10％Pd/C(9.39mg，0.09mmol)。将该反应物在氢气(1个大气)下搅拌2小时。将该混合物通过硅藻土垫过滤并且在减压下浓缩，以给出未进一步纯化的标题化合物(0.048g，89％)。m/z：ES+[M+H]+ 575.3。
实例51：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)乙酰胺基)- 3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650002582
将2-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)乙酸乙酯(0.045g，0.08mmol)和氢氧化锂(3.75mg，0.16mmol)(中间体52a)添加到THF(5mL)、水(1mL)和MeOH(1mL)的溶液中。添加氢氧化锂(4mg，0.15mmol)。将该混合物在RT下搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩以给出作为粗2-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)乙酸的固体残余物。向粗酸中添加DMF(1mL)。向粗溶液中添加(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(0.038g，0.09mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，0.040g，0.11mmol)。添加三乙胺(0.037mL，0.26mmol)。将所得溶液在RT下搅拌0.5小时。将所得残余物通过制备型HPLC(Gemini NXC18柱，2.0mm x 30mm 3μm)，使用含有0.1％三氟乙酸的水中的20％-60％乙腈的洗脱梯度进行纯化。将含有产物的级分在减压下浓缩，以提供呈白色固体的标题化合物(9.60mg，11.4％)。1H NMR(MeOD)0.86-0.94(12H，m)，1.15-1.21(3H，m)，1.41(14H，br d)，1.53-1.60(3H，m)，1.64-1.73(2H，m)，1.93-2.03(1H，m)，2.07-2.17(1H，m)，2.31-2.35(2H，m)，2.89-2.97(1H，m)，3.42-3.50(2H，m)，3.66-3.73(1H，m)，3.74-3.79(1H，m)，3.83-3.93(4H，m)，3.94-4.12(1H，m)，4.19-4.28(1H，m)，4.34-4.51(3H，m)，6.54-6.60(1H，m)，6.93-7.08(2H，m)，7.15-7.22(1H，m)，7.33(6H，br)，7.40-7.47(2H，m)，8.50-8.65(1H，m)；m/z：ES+[M+H]+959.3；对于C52H66F3N6O6S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝959.4711，测量值959.4693。
实例52：(3R，5S)-1-((S)-2-(2-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)乙酰胺基)- 3，3-二甲基丁酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基乙酸酯
Figure BDA0002543840650002601
在100-mL圆底烧瓶中，将(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(0.040g，0.04mmol)(实例51)溶解于二氯甲烷(5mL)中并且在冰水浴中将溶液冷却至0℃。在0℃下，添加三乙胺(0.012mL，0.08mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.255mg，2.09μmol)和乙酸酐(5μL，0.05mmol)。将溶液在0℃下保持2小时。添加饱和的NH4Cl水溶液(10mL)并且将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释。将有机溶液用盐水、饱和NaHCO3水溶液和水洗涤并且用硫酸镁干燥。将该溶液在减压下浓缩。将残余粗产物在硅胶柱上用0％-7％MeOH/DCM作为洗脱剂进行色谱分析以给出呈白色固体的标题化合物(0.030g，71.9％)。1H NMR(DMSO-d6)0.96(9H，s)，1.02-1.07(3H，m)，1.11-1.16(3H，m)，1.16-1.22(3H，m)，1.36-1.46(4H，m)，1.53-1.60(2H，m)，1.69(2H，br d)，2.01(3H，s)，2.09-2.17(1H，m)，2.23-2.36(2H，m)，2.45(3H，s)，2.53-2.58(2H，m)，2.80-2.93(2H，m)，3.45-3.55(3H，m)，3.81-3.87(1H，m)，3.92(2H，d)，3.94-3.98(2H，m)，4.25-4.32(1H，m)，4.37-4.51(3H，m)，5.09-5.15(1H，m)，5.25-5.31(1H，m)，6.63(2H，br d)，6.89-7.02(2H，m)，7.18(1H，d)，7.34-7.48(6H，m)，8.62(1H，s)，8.96-9.00(1H，m)，10.52(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1001.5；对于C54H68F3N6O7S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝1001.4817，测量值1001.4807。
中间体53a：2-(4-(溴甲基)苯基)乙-1-醇
Figure BDA0002543840650002602
在20℃下在氮气下在10分钟的时间段内将2M硼烷-二甲基硫醚复合物于THF(8.73mL，17.5mmol)中的溶液逐滴添加到THF(40mL)中的2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸(2.00g，8.73mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用MeOH(20mL)淬灭并且将反应物搅拌18小时。将溶剂蒸发并且将粗物质通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(0.437g，23％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.35(1H，t)，2.87(2H，t)，3.87(2H，q)，4.49(2H，s)，7.21(2H，d)，7.34(2H，d)；m/z：ES+[M+H]+ 214
中间体53b：2-(4-(溴甲基)苯乙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650002611
在20℃下在氮气下在1小时的时间段内将DCM(2mL)中的2-重氮乙酸乙酯(0.62mL，5.08mmol)缓慢添加到DCM(5.4mL)中的2-(4-(溴甲基)苯基)乙-1-醇(437mg，2.03mmol)和二乙酰氧基铑(45mg，0.10mmol)中。将所得溶液搅拌18小时。将该混合物用DCM(50mL)稀释，并用水(50mL)洗涤。收集有机层并用相分离柱干燥，然后蒸发至干燥。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至40％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色液体的标题化合物(480mg，78％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.28(3H，t)，2.94(2H，t)，3.75(2H，t)，4.07(2H，s)，4.21(2H，q)，4.48(2H，s)，7.22(2H，d)，7.32(2H，d)。
中间体53c：2-(4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯乙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650002621
在20℃下在空气下将2-(4-(溴甲基)苯乙氧基)乙酸乙酯(174mg，0.58mmol)一次性添加到乙腈(2mL)中的3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(0.344mL，0.58mmol)和碳酸钾(120mg，0.87mmol)。将所得悬浮液在70℃下搅拌18小时。将混合物冷却至RT并且用DCM(10mL)和水(2mL)稀释。收集DCM层并且将其蒸发以提供呈黄色胶状物的粗物质。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为己烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色胶状物的标题化合物(112mg，32％)。m/z：ES+[M+H]+ 609.3。
实例53：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯乙氧基)乙酰胺 基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650002622
在RT下将氢氧化锂水合物(38.6mg，0.92mmol)一次性添加到THF(15.00mL)和水(5mL)中的2-(4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯乙氧基)乙酸乙酯(112mg，0.18mmol)中。将所得溶液在RT下搅拌30分钟。将有机溶剂在减压下去除。将所得混合物用2M HCl酸化并且萃取到EtOAc(2x10mL)中。将有机萃取物用盐水(5mL)洗涤并且蒸发至干燥以提供呈无色胶状物的粗2-(4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯乙氧基)乙酸。在20℃下在氮气下将粗2-(4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯乙氧基)乙酸(112mg，0.19mmol)添加到HATU(220mg，0.58mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(90mg，0.19mmol)和三乙胺(0.108mL，0.77mmol)于DMF(3mL)中的溶液中。将所得混合物在20℃下搅拌过夜。将该反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用饱和的NaHCO3(25mL)、水(25mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至10％MeOH)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈黄色固体的标题产物(27.0mg，14.1％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)0.92(9H，s)，1.01-1.07(3H，m)，1.08-1.23(6H，m，)，1.86-1.96(1H，m)，2.02-2.14(1H，m)，2.42(3H，s)，2.54(1H，br s)，2.81-2.95(4H，m)，3.45-3.53(1H，m)，3.57-3.74(4H，m)，3.92-3.97(2H，m)，4.18-4.30(1H，m)，4.32-4.58(4H，m)，5.02-5.08(2H，m)，5.10-5.15(2H，m)，6.71(2H，d)，6.90-7.03(2H，m)，7.15-7.20(1H，m)，7.32(6H，br)，7.40(4H，d)，8.53-8.63(1H，m)，8.96(1H，s)，10.51(1H，s)；m/z ES+[M+H]+ 993.6；对于C55H64F3N6O6S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝993.4555，测量值993.4521。
中间体54a：(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1-(4-硝基苯基)-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure BDA0002543840650002641
将4-硝基苯甲醛(1.022g，6.76mmol)添加到(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺(5.0g，6.44mmol)于甲苯(29mL)和乙酸(3.2ml)的共溶剂中的溶液中并且将该反应物加热至80℃持续3小时。在冷却至RT之后，将挥发物蒸发，并且将粗产物添加到硅胶柱(80g)中并且用EtOAc/己烷(0％-25％)洗脱。将所收集的级分在减压下浓缩，以给出呈亮黄色固体的标题化合物(2.0g，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.07(3H，d)，1.1-1.29(6H，m)，2.29-2.44(1H，m)，2.58-2.7(1H，m)，2.85-2.99(2H，m)，3.51(1H，q)，5.31(1H，s)，6.91-7.11(2H，m)，7.20(1H，d)，7.44(1H，d)，8.00(2H，d)，10.61(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 382.1
中间体54b：4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶 并[3，4-b]吲哚-1-基)苯胺
Figure BDA0002543840650002642
将氧化铂(IV)(0.015g，0.07mmol)添加到(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1-(4-硝基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(0.26g，0.68mmol)于MeOH(12mL)中的溶液中，并且在氢气氛下搅拌2小时。将混合物通过硅藻土垫过滤并且用MeOH(10mL)洗涤。将滤液浓缩以给出粗产物。将粗产物添加到硅胶柱中并且用EtOAc/己烷(20％-70％)洗脱。将所收集的级分浓缩以给出呈白色固体的产物作为标题化合物(0.180g，75％)。1H NMR(DMSO-d6)1.00-1.09(2H，m)，1.23-1.33(3H，m)，1.42(3H，d)，2.40-2.47(2H，m)，2.53-2.63(1H，m)，2.67-2.76(2H，m)，3.14-3.24(1H，m)，4.85-4.97(3H，m)，6.48(2H，d)，6.85-7.05(4H，m)，7.21-7.26(1H，m)，7.40(1H，d)，10.66(1H，br s)；m/z：ES+[M+H]+ 352.2
一般程序A
将HATU(1.5当量)于DMF(0.5M)中的溶液添加到PEG二酸(1.5当量)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(1当量)和DIPEA(1当量)于DMF(0.3M)中的搅拌混合物中。将所得的溶液在20℃下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用水(x3)和饱和的盐水(x1)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以提供粗产物。将粗产物通过C18-快速色谱法(洗脱梯度为水中的0％至50％MeCN)进行纯化。将产物级分蒸发到干燥。将粗产物通过制备型HPLC(XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，19mm直径，150mm长度)，使用水(含有0.01MNH4HCO3)与MeOH的极性递减混合物作为洗脱剂进行纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥并且进一步通过制备型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，19mm直径，150mm长度)使用水(含有0.01％甲酸)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂进行纯化。将包含希望的化合物的级分蒸发至干燥以提供所希望的中间体。
一般程序B
向反应容器中装入DMF(0.4mL)中的从一般程序A分离的中间体(0.02mmol)、HATU(0.03mmol，1.5当量)和三乙胺(0.06mmol，3当量)。添加DMF(0.4mL)中的4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯胺(0.02mmol)并且将反应物在20℃下搅拌4-16小时。将粗产物直接通过制备型HPLC(亚特兰蒂斯(Atlantis)T3 OBD柱，5μm二氧化硅，19mm直径，100mm长度)，使用MeCN与水(含有0.1％三氟乙酸)的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以提供示例性产物。
中间体54c：(S)-22-((2S，4R)-4-羟基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基氨基甲酰 基)吡咯烷-1-羰基)-23，23-二甲基-20-氧代-3，6，9，12，15，18-六氧杂-21-氮杂二十四烷- 1-酸
Figure BDA0002543840650002661
根据一般程序A使用2-[2-[2-[2-[2-[2-(羧基甲氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸并且用三乙胺(4当量)替换DIPEA来制备。作为白色泡沫(0.228g，7.90％)分离。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，25℃)δ0.94(9H，s)，1.90(1H，m)，2.00-2.13(1H，m)，2.45(3H，s)，3.49(4H，s)，3.50(4H，s)，3.51(2H，d)，3.53(4H，d)，3.57(6H，m)，3.61(3H，dd)，3.68(1H，dd)，3.97(2H，s)，4.01(2H，s)，4.25(1H，dd)，4.38(2H，d)，4.45(1H，t)，4.57(1H，d)，7.41(3H，s)，7.42-7.47(1H，m)，8.62(1H，t)，8.99(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 767.3。
实例54：N1-(4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶 并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-N18-((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基 氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-2，5，8，11，14，17-六氧杂十八 烷-1，18-二甲酰胺，三氟乙酸
Figure BDA0002543840650002671
根据一般程序B使用(S)-22-((2S，4R)-4-羟基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-23，23-二甲基-20-氧代-3，6，9，12，15，18-六氧杂-21-氮杂二十四烷-1-酸和4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯胺来制备。白色粉末(21.4mg，89％)。1H NMR(300MHz，MeOD，30℃)1.02(9H，s)，1.55(6H，d)，1.64(3H，br s)，2.05-2.14(1H，m)，2.17-2.27(1H，m)，2.43-2.50(3H，m)，3.01(1H，dd)，3.34-3.46(2H，m)，3.52-3.59(8H，m)，3.60-3.68(8H，m)，3.70-3.76(4H，m)，3.78-3.87(2H，m)，3.99(2H，d)，4.12(2H，s)，4.20-4.28(1H，m)，4.29-4.37(1H，m)，4.48(1H，s)，4.51-4.60(1H，m)，4.63-4.71(1H，m)，6.01(1H，br s)，7.07-7.13(1H，m)，7.18(1H，m)，7.28-7.48(7H，m)，7.58(1H，d)，7.77(2H，d)，8.93(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1100.5；对于C58H79FN7O11S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝1100.5537，测量值1100.5513。
中间体55a：(S)-16-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰 基)吡咯烷-1-羰基)-17，17-二甲基-14-氧代-3，6，9，12-四氧杂-15-氮杂十八烷酸
Figure BDA0002543840650002681
根据一般程序A使用2-[2-[2-[2-(羧基甲氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸来制备。白色泡沫(0.318g，9.36％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，25℃)δ1.07(9H，s)，2.11(1H，m)，2.25(1H，dd)，2.50(3H，s)，3.64-3.74(12H，m)，3.82(1H，dd)，3.90(1H，d)，4.07(2H，d)，4.12(2H，s)，4.38(1H，d)，4.53(2H，d)，4.56-4.61(1H，m)，4.73(1H，d)，7.47(4H，q)，8.90(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 679.3。
实例55：N1-(4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶 并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-N14-((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄 基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-3，6，9，12-四氧杂十四烷二 酰胺，三氟乙酸
Figure BDA0002543840650002682
根据一般程序B使用(S)-16-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-17，17-二甲基-14-氧代-3，6，9，12-四氧杂-15-氮杂十八烷酸和4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯胺来制备。白色粉末(21.50mg，96％)1H NMR(300MHz，MeOD，30℃)1.00(9H，s)，1.50-1.68(9H，m)，1.98-2.13(1H，m)，2.16-2.27(1H，m)，2.46(3H，s)，3.01(1H，dd)，3.33-3.47(2H，m)，3.58-3.75(13H，m)，3.75-3.87(3H，m)，3.92(2H，d)，4.09-4.13(2H，m)，4.20-4.28(1H，m)，4.29-4.37(1H，m)，4.48(1H，s)，4.52-4.58(1H，m)，4.61-4.71(1H，m)，6.01(1H，br s)，7.06-7.23(2H，m)，7.28-7.47(7H，m)，7.52-7.62(2H，m)，7.75(2H，d)，8.93(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1012.5；对于C54H71FN7O9S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝1012.5013，测量值1012.4985。
中间体56a：(S)-19-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰 基)吡咯烷-1-羰基)-20，20-二甲基-17-氧代-3，6，9，12，15-五氧杂-18-氮杂二十一烷酸
Figure BDA0002543840650002691
根据一般程序A使用2-[2-[2-[2-[2-(羧基甲氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸来制备。白色泡沫(0.204g，6.58％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，25℃)δ0.94(9H，s)，1.91(1H，m)，2.00-2.13(1H，m)，2.45(3H，s)，3.49(4H，s)，3.52(4H，dd)，3.54-3.60(7H，m)，3.60-3.64(3H，m)，3.68(1H，dd)，3.97(2H，s)，4.00(2H，s)，4.25(1H，dd)，4.32-4.40(2H，m)，4.40-4.48(1H，m)，4.57(1H，d)，7.41(3H，s)，7.43(1H，d)，8.61(1H，t)，8.99(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+ 723.3
实例56：N1-(4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶 并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-N17-((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄 基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷 二酰胺，三氟乙酸
Figure BDA0002543840650002701
根据一般程序B使用(S)-19-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-20，20-二甲基-17-氧代-3，6，9，12，15-五氧杂-18-氮杂二十一烷酸和4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯胺来制备。黄色粉末(30.0mg，90％)。1H NMR(300MHz，MeOD，30℃)1.01(9H，s)，1.55(4H，br d)，1.64(3H，br s)，2.02-2.14(1H，m)，2.16-2.27(1H，m)，2.46(3H，s)，3.01(1H，dd)，3.37(2H，br d)，3.55-3.66(12H，m)，3.69-3.75(4H，m)，3.78-3.87(2H，m)，3.96(2H，d)，4.12(2H，s)，4.29-4.38(1H，m)，4.48(1H，s)，4.53-4.59(1H，m)，4.65-4.71(1H，m)，6.01(1H，br s)，7.06-7.14(1H，m)，7.18(1H，m)，7.24-7.32(1H，m)，7.33-7.47(6H，m)，7.58(2H，d)，7.77(2H，d)，8.97(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1056.5；对于C56H75FN7O10S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝1056.5275，测量值1056.5261。
中间体57a：(S)-13-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰 基)吡咯烷-1-羰基)-14，14-二甲基-11-氧代-3，6，9-三氧杂-12-氮杂十五烷酸
Figure BDA0002543840650002711
根据一般程序A使用2-[2-[2-(羧基甲氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸来制备。白色固体(0.210g，9.50％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，25℃)δ1.14(9H，s)，2.05-2.15(1H，m)，2.20-2.29(1H，m)，2.50(3H，s)，3.78-3.68(8H，m)，3.83(1H，dd)，3.90(1H，d)，4.08(2H，d)，4.12(2H，s)，4.39(1H，d)，4.49-4.63(3H，m)，4.72(1H，s)，7.47(4H，q)，8.90(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 635.3
实例57：(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-((4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)- 3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基)-4，14-二氧代-6，9，12- 三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺，三氟 乙酸
Figure BDA0002543840650002712
根据一般程序B使用(S)-13-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-14，14-二甲基-11-氧代-3，6，9-三氧杂-12-氮杂十五烷酸和4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯胺来制备。黄色粉末(16.1mg，52％)。1H NMR(300MHz，MeOD，30℃)δ0.99(9H，s)，1.50-1.69(8H，m)，2.00-2.14(1H，m)，2.16-2.27(1H，m)，2.46(3H，s)3.01(1H，dd)，3.34-3.46(2H，m)，3.63-3.86(12H，m)，3.92-4.00(1H，m)，4.02-4.16(2H，m)，4.19-4.38(2H，m)，4.46-4.67(4H，m)，5.99(1H，br s)，7.06-7.14(1H，m)，7.14-7.22(1H，m)，7.26-7.48(7H，m)，7.52-7.61(2H，m)，7.69(2H，d)，8.89(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 968.4。
Figure BDA0002543840650002721
一般程序C：
将三乙胺(6当量)添加到Boc保护的氨基羧酸(1当量)和HATU(2当量)于DMF(0.11M)中的混合物中。将该混合物在25℃下搅拌1小时。将该反应混合物用EtOAc稀释，并用饱和盐水洗涤3次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至5％MeOH)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥以提供Boc保护的氨基中间体。
将4M HCl于二噁烷(30当量)中的溶液添加到受保护的中间体(1当量)中，然后将该混合物在25℃下搅拌2小时。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过制备型HPLC(XselectCSH OBD柱30*150mm，5μm二氧化硅)使用MeCN与水(含有0.05％三氟乙酸)的极性递减混合物作为洗脱剂来进行纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以提供所希望的产物。
Figure BDA0002543840650002731
一般程序D：将(E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酸(在WO 2014/191726 A1中所述的制备)(6mg，0.01mmol)、HATU(7.73mg，0.02mmol)和三乙胺(5.7μL，0.04mmol)溶解于DMF(0.4mL)中。将此添加到所需要的胺(0.01mmol)于DMF(0.4mL)中的溶液中。将反应物在20℃下搅拌16小时，然后将粗产物直接通过制备型HPLC(亚特兰蒂斯T3OBD柱，5μm二氧化硅，19mm直径，100mm长度)，使用MeCN与水(含有0.1％三氟乙酸)的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以提供示例性产物。
中间体58a：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3- 二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650002732
根据一般程序C使用2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-酸来制备。黄色固体(1.0g，50.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，25℃)δ0.94(9H，s)，1.90(1H，m)，2.09(1H，dd)，2.45(3H，s)，2.96(2H，q)，3.54-3.70(8H，m)，3.92-4.07(2H，m)，4.25-4.59(8H，m)，7.40(4H，s)，7.50(1H，d)，8.18(3H，br s)，8.76(1H，t)，9.04(1H，2)；m/z：ES+[M+H]+ 576.4
实例58：(2S，4R)-1-((S，E)-2-(叔丁基)-15-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2- 甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-4，13-二氧代-6， 9-二氧杂-3，12-二氮杂十五烷-14-烯酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯 烷-2-甲酰胺，三氟乙酸
Figure BDA0002543840650002741
根据一般程序D使用(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺来制备。无色胶状物(3.6mg，23.9％)。1H NMR(300MHz，MeOD，30℃)δ1.00(9H，s)，1.21-1.51(9H，m)，1.99-2.11(1H，m)，2.18-2.27(1H，m)，2.44(3H，s)，3.43-3.74(9H，m)，3.75-3.88(2H，m)，3.93-4.12(2H，m)，4.32-4.40(1H，m)，4.46(1H，br s)，4.57(1H，t)，4.72(1H，d)，6.73(1H，d)，7.00-7.13(2H，m)，7.20-7.31(3H，m)，7.35-7.51(6H，m)，7.69(1H，br d)，8.57(1H，t)，8.84(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1000.5。
中间体59a：(2S，4R)-1-((S)-2-(7-氨基庚酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基- N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650002751
根据一般程序C使用7-(叔丁氧基羰基氨基)庚酸来制备。无色固体(1.000g，49％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6，25℃)δ0.94(9H，s)，1.20-1.35(4H，m)，1.42-1.58(4H，m)，1.86-1.97(1H，m)，1.98-2.19(2H，m)2.28(1H，m)，2.45(3H，s)，2.52(1H，s)，2.76(2H，d)，3.66(2H，d)，4.04-4.72(5H，m)，7.36-4.47(4H，m)，7.64(3H，br s)，7.86(1H，d)，8.57(1H，t)，9.0(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 558.2
实例59：(2S，4R)-1-((S)-2-(7-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)庚酰胺 基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺，三氟 乙酸
Figure BDA0002543840650002752
根据一般程序D使用(2S，4R)-1-((S)-2-(7-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)庚酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺来制备。无色胶状物(5.0mg，30％)。1H NMR(300MHz，MeOD，30℃)δ1.02(9H，s)，1.31-1.44(4H，m)，1.51-1.65(12H，m)，2.00-2.12(1H，m)，2.16-2.22(1H，m)，2.27(2H，m)，2.47(3H，s)，3.07(1H，dd)，3.35-3.50(1H，m)，3.74-3.83(1H，m)，3.84-3.94(1H，m)，4.12-4.25(1H，m)，4.29-4.40(1H，m)，4.46-4.64(4H，m)，6.28(1H，br s)，6.71(1H，d)，7.05-7.20(2H，m)，7.26-7.38(3H，m)，7.38-7.49(5H，m)，7.55(1H，d)，8.96(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 982.6；对于C54H67F3N7O5S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝982.4871，测量值982.4840。
中间体60a：(2S，4R)-1-((S)-2-(5-氨基戊酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基- N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650002761
根据一般程序C使用5-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸来制备。无色固体(0.500g，23.18％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，25℃)δ0.95(s，9H)，1.52(dd，4H)，1.91(m，1H)，1.99-2.11(m，1H)，2.17(m，1H)，2.24-2.37(m，1H)，2.45(s，3H)，2.52(1H，s)，2.79(2H，q)，3.39-3.85(2H，m)，4.22(1H，dd)，4.24-4.55(3H，m)，4.56(tH，d)，7.38-7.46(4H，m)，7.75(3H，brs)，7.92(1H，d)，8.58(1H，t)，9.00(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 530.2。
实例60：(2S，4R)-1-((S)-2-(5-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)戊酰胺 基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺，三氟 乙酸
Figure BDA0002543840650002771
根据一般程序D使用(2S，4R)-1-((S)-2-(5-氨基戊酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺来制备。无色胶状物(11.5mg，75％)。1H NMR(300MHz，MeOD，30℃)δ1.02(9H，s)，1.50-1.67(12H，m)，2.02-2.14(1H，m)，2.15-2.25(1H，m)，2.27-2.37(2H，m)，2.47(3H，s)，3.08(1H，dd)，3.33-3.51(1H，m)，3.73-3.93(3H，m)，4.13-4.26(1H，m)，4.31-4.42(1H，m)，4.45-4.63(3H，m)，6.30(1H，br s)，6.71(1H，d)，7.05-7.12(1H，m)，7.17(1H，m)，7.27-7.49(8H，m)，7.55(1H，d)，9.03(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 954.5；对于C52H63F3N7O5S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝954.4558，测量值954.4529。
中间体61a：2-(4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)苯氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650002772
将Cs2CO3(16.10g，49.40mmol)添加到2-(4-羟基苯氧基)乙酸甲酯(3g，16.47mmol)和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.54g，24.70mmol)于DMF(150mL)中的混合物中，然后将该混合物在80℃下搅拌1小时。添加2M HCl水溶液(20mL)，并将反应用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残余物溶解于MeOH(50mL)中。添加LiOH(3.87g，161.67mmol)于H2O(25mL)中的溶液，然后将混合物在25℃下搅拌2小时。将MeOH在减压下去除。添加EtOAc(20mL)，并且将有机层用H2O(3x20mL)萃取。将合并的水层用2M HCl水溶液调节到pH 2。将水层用DCM(3x20mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供呈橙色液体的标题化合物(3.80g，75％)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，25℃)δ1.39(9H，s)，3.26(2H，q)，3.88(2H，t)，4.59(2H，s)，6.78-6.90(4H，m)，6.98(1H，t)，12.73(1H，br s)。
中间体61b：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-氨基乙氧基)苯氧基)乙酰胺基)-3，3- 二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0002543840650002781
根据一般程序C使用2-(4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)苯氧基)乙酸来制备。白色粉末(1.65g，38.9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，25℃)δ0.92(9H，s)，1.91(1H，m)，2.06(1H，t)，2.45(3H，s)，3.03(2H，d)，3.66(2H，dd)4.0(2H，d)，4.25(1H，dd)，4.32-4.59(6H，m)，6.90(4H，s)，7.40(4H，s)7.73(1H，d)8.33(1H，s)8.61(1H，t)，8.99(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 624.3
实例61：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟- 2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)乙 氧基)苯氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡 咯烷-2-甲酰胺，三氟乙酸
Figure BDA0002543840650002791
根据一般程序D使用(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-氨基乙氧基)苯氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐来制备。无色胶状物(11.1mg，67％)。1H NMR(300MHz，MeOD，30℃)δ0.98(9H，s)，1.53-1.63(9H，m)，2.02-2.14(1H，m)，2.17-2.28(1H，m)，2.48(3H，s)，3.02-3.14(1H，m)，3.35-3.50(1H，m)，3.66(2H，t)，3.77-3.90(2H，m)，4.05(2H，t)，4.15-4.25(1H，m)，4.30-4.40(1H，m)，4.45-4.61(5H，m)，4.71(1H，s)，6.27-6.33(1H，m)，6.76(1H，d)，6.86-6.96(4H，m)，7.05-7.12(1H，m)，7.17(1H，m)，7.27-7.38(3H，m)，7.40-7.48(4H，m)，7.52(2H，dd)，9.02(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1048.6；对于C57H65F3N7O7S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝1048.4613，测量值1048.4581。
中间体：62a：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-氨基乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰 基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650002801
根据一般程序C使用2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)乙酸来制备。黄色固体(8.0g，30.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，25℃)δ0.97(9H，s)1.81-2.0(1H，m)，2.08(1H，t)，2.46(3H，s)，2.94(2H，t)，3.23-3.78(4H，m)，4.04(2H，s)，4.16-4.53(5H，m)，4.61(2H，d)，7.42(4H，s)，7.80(1H，d)，8.40(1H，s)，8.64(1H，t)，9.0(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+532.4
实例62：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2- 甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)乙氧 基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲 酰胺，三氟乙酸
Figure BDA0002543840650002802
根据一般程序C使用(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-氨基乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺来制备。无色胶状物(11.8mg，73％)。m/z：ES+[M+H]+ 956.5；对于C51H61F3N7O6S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝956.4351，测量值956.4317。
实例63：(2S，4R)-1-((S，E)-2-(叔丁基)-18-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2- 甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-4，16-二氧代-6， 9，12-三氧杂-3，15-二氮杂十八烷-17-烯酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡 咯烷-2-甲酰胺，三氟乙酸
Figure BDA0002543840650002811
根据一般程序D使用(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(在WO 2016/146985 A1中所述的制备)来制备。无色胶状物(9.1mg，52％)。1H NMR(300MHz，MeOD，30℃)δ1.01(9H，s)，1.50-1.64(10H，m)，2.01-2.12(1H，m)，2.21(1H，br dd)，2.46(3H，s)，3.07(1H，br dd)，3.33-3.50(3H，m)，3.54-3.71(8H，m)，3.73-3.87(2H，m)，3.94-4.07(2H，m)，4.19(1H，m)，4.31-4.39(1H，m)，4.41-4.50(1H，m)，4.51-4.61(1H，m)，4.68(1H，s)，6.28(1H，br s)，6.73(1H，d)，7.04-7.12(1H，m)，7.16(1H，m)，7.26-7.49(8H，m)，7.55(1H，d)，8.94(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1044.6；对于C55H69F3N7O8S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝1044.4875，测量值1044.4840。
中间体64a：1-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-羧酸
Figure BDA0002543840650002821
将碳酸钾(4.14g，29.97mmol)添加到1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.4g，9.99mmol)、2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)乙基甲磺酸酯(3.40g，12.0mmol)于DMF(50mL)中的混合物中，将该混合物在80℃下搅拌1小时。将该反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，并且用盐水洗涤3次。将有机物经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下去除溶剂，以提供呈黄色油状物的1-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.27g，100％)。将该粗产物未进一步纯化即直接用于下一步骤。
将KOH(2.0M)(94mL，187.55mmol)添加到1-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.07g，9.38mmol)于MeOH(10mL)中的混合物中，然后将该混合物在25℃下搅拌2小时。将MeOH在减压下去除。添加50mL EtOAc并且将有机层用H2O(3x50mL)萃取。将水层合并，并且用2M HCl水溶液调节至pH 2。将水层用DCM(3x100mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下去除溶剂以提供呈黄色油状物的标题化合物(2.81g，100％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，30℃)δ1.42(s，9H)，3.17(t，2H)，3.45(t，2H)，3.81(dd，2H)，4.33(dd，2H)，7.87(d，1H)，8.15(d，1H)；ES+[M+H]+ 300.1。
中间体64b：1-(2-(2-氨基乙氧基)乙基)-N-((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4- 甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-1H-吡唑- 4-甲酰胺
Figure BDA0002543840650002831
根据一般程序C使用1-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-羧酸来制备。白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，25℃)δ1.00(s，9H)，1.92(m，1H)，2.04(q，1H)，2.46(s，3H)，2.87(br s，2H)，3.54(s，3H)，3.71(d，5H)，4.20-4.51(m，7H)，4.76(d，1H)，7.30-7.50(m，4H)，7.78(d，1H)，8.01(s，1H)，8.43(s，2H)，8.62(t，J＝6.1Hz，1H)，8.99(s，1H)；m/z：ES+[M+H]+ 612.2。
实例64：1-(2-(2-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲 基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)乙氧基)乙基)-N- ((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3， 3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，三氟乙酸
Figure BDA0002543840650002832
根据一般程序D使用1-(2-(2-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)乙氧基)乙基)-N-((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺来制备。无色胶状物(14.3mg，83％)。m/z：ES+[M+H]+ 1036.6；对于C55H65F3N9O6S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝1036.4725，测量值1036.4702。
中间体65a：(3-(4-(2-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄 基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)哌啶- 1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650002841
将碳酸钾(13.83g，100.05mmol)添加到哌啶-4-醇(5.06g，50.03mmol)和(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(14.29g，60.03mmol)于DMF(200mL)中的溶液中，然后在25℃下搅拌3小时。将反应物用水(500mL)稀释，用EtOAc(3x200mL)萃取，并且在真空中浓缩。将粗产物用石油醚(2x100mL)洗涤，以提供黄色油状物，其未进一步纯化即拥有下一个步骤中。在6小时内将2-重氮乙酸乙酯(6.85g，59.99mmol)于DCM(30mL)中的溶液逐滴添加到(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(7.75g，30.00mmol)和乙酸铑二聚体(0.398g，0.90mmol)于DCM(120mL)中的混合物中，然后在25℃下搅拌16小时。将溶剂在真空中蒸发。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至5％MeOH)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥以提供棕色油状物。将氢氧化锂(0.945g，39.48mmol)添加到2-((1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)哌啶-4-基)氧基)乙酸乙酯(3.4g，9.87mmol)于MeOH(40mL)和水(10mL)中的溶液中并且然后在RT下搅拌3小时。将溶剂在真空中蒸发以提供呈白色固体的标题化合物(4.20g，46％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，25℃)δ1.38(9H，s)，1.46-1.66(2H，m)，1.74-2.03(4H，m)，2.22(2H，t)，2.70(2H，br d)，2.92(2H，br s)，3.18(2H，s)，3.63(2H，s)，6.80(1H，s)。
中间体65b：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)氧基)乙酰胺 基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650002851
根据一般程序C使用(3-(4-(2-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)哌啶-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯来制备。黄色胶状物(1.200g，43.8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，25℃)δ0.95(9H，s)1.64(1H，d)，1.77-2.13(6H，m)，2.19(1H，d)，2.45(3H，s)，2.79-3.20(6H，m)，3.33(1H，d)，3.48(1H，d)，3.54-3.72(2H，m)，3.96-4.10(2H，m)，4.21-4.47(4H，m)，4.57(1H，dd)，7.40-7.49(5H，m)，7.59(1H，d)，7.91(3H，br s)，8.58(1H，t)，9.00(1H，s)，9.77(1H，br d)；m/z：ES+[M+H]+ 629.3。
实例65：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((1-(3-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2- 氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基) 丙基)哌啶-4-基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基) 苄基)吡咯烷-2-甲酰胺，三氟乙酸
Figure BDA0002543840650002861
根据一般程序C使用(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺来制备。无色胶状物(7.3mg，38％)。1H NMR(300MHz，MeOD，30℃)δ1.04(9H，s)，1.48-1.61(10H，m)，1.94-2.05(3H，m)，2.05-2.13(1H，m)，2.14-2.37(3H，m)，2.45(3H，s)，2.95-3.10(2H，m)，3.12-3.27(3H，m)，3.33-3.46(4H，m)，3.58-3.74(2H，m)，3.75-3.91(2H，m)，3.99-4.19(3H，m)，4.32-4.41(1H，m)，4.46-4.60(3H，m)，4.67-4.75(1H，m)，6.21(1H，br s)，6.72(1H，dd)，7.05-7.12(1H，m)，7.15(1H，m)，7.27-7.37(3H，m)，7.38-7.47(4H，m)，7.47-7.64(3H，m)，8.86-8.93(1H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 1053.7；对于C57H72F3N8O6S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝1053.5242，测量值1053.5203。
中间体66a：2-(4-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酸
Figure BDA0002543840650002862
将碳酸钙(3.33g，24.07mmol)添加到2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯(2.0g，12.04mmol)、2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)乙基甲磺酸酯(4.09g，14.44mmol)于DMF(60mL)中的混合物中，然后将该混合物在80℃下搅拌5小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并且用饱和的盐水洗涤3次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为石油醚中的0％至25％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥以提供黄色油状物(2.000g，47％)。
将氢氧化锂(1.525g，63.66mmol)添加到MeOH(30mL)和H2O(15mL)中的黄色油状物(1.5g)中，将该混合物在25℃下搅拌4小时。将MeOH在减压下去除并且添加EtOAc(20mL)，将有机层用MeOH(3x20mL)萃取。将合并的水层用2M HCl水溶液调节到pH 2。将水层用DCM(3x20mL)萃取。将有机物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥以提供呈白色固体的标题化合物(1.400g，97％)。m/z：ES+[M+H]+ 362.2。
中间体66b：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺 基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650002871
将DIPEA(2.470mL，14.14mmol)添加到2-(4-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酸(1.6g，4.71mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(2.030g，4.71mmol)、HOBT(0.866g，5.66mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.085g，5.66mmol)于DCM(100mL)中的混合物中，然后将该混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物用0.1M HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将该有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至3％MeOH)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥以提供黄色固体。将二噁烷(24mL，96mmol)中的4M HCl添加到黄色中间体中，将该混合物在25℃下搅拌2小时。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过制备型HPLC(Xselect CSHOBD柱30*150mm，5μm二氧化硅)使用MeCN与水(含有0.05％三氟乙酸)的极性递减混合物作为洗脱剂来进行纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥，以提供呈黄色固体的标题化合物(1.0g，47.5％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6，25℃)δ0.91(9H，s)1.90-2.09(2H，m)2.46(3H，s)，2.91(2H，t)，3.37(1H，d)，3.52-3.70(5H，m)，3.70-3.84(2H，m)，4.02-4.12(2H，m)，4.23(1H，dd)，4.35(1H，s)，4.39-4.48(2H，m)，4.52(1H，d)，6.80-6.97(2H，m)，7.12-7.26(2H，m)，7.31-7.54(4H，m)，8.00(1H，d)，8.39(1H，s)，8.60(1H，t)，8.99(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 652.4
实例66：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(2-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2- 氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基) 乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基) 苄基)吡咯烷-2-甲酰胺，三氟乙酸
Figure BDA0002543840650002881
根据一般程序D使用(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺来制备。无色胶状物(10.1mg，56％)。1H NMR(300MHz，MeOD，30℃)δ0.96(9H，s)，1.52-1.64(10H，m)，2.01-2.11(1H，m)，2.14-2.26(1H，m)，2.47(3H，s)，3.07(1H，dd)，3.34-3.55(6H，m)，3.62-3.68(2H，m)，3.70-3.88(5H，m)，4.10(2H，dd)，4.15-4.25(1H，m)，4.30-4.38(1H，m)，4.43-4.56(3H，m)，4.57-4.62(1H，m)，6.29(1H，br s)，6.71(1H，d)，6.84-6.91(1H，m)，7.05-7.13(1H，m)，7.15-7.21(3H，m)，7.27-7.35(3H，m)，7.38-7.47(5H，m)，7.47-7.65(2H，m)，8.97(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1076.7；对于C59H69F3N7O7S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝1076.4926，测量值1076.4887。
中间体67a：4-(4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲酸
Figure BDA0002543840650002891
将碳酸钾(10.85g，78.49mmol)添加到4-氟苯甲酸乙酯(4.4g，26.16mmol)、(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(6.60g，28.78mmol)于DMSO(300mL)中的混合物中，将该混合物在120℃下搅拌20小时。将反应混合物用EtOAc(300mL)稀释并且用盐水洗涤3次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至3％MeOH)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥以提供黄色油状物。将LiOH(0.502g，20.98mmol)于H2O(5mL)中的溶液添加到4-(4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(3.6g，9.54mmol)于MeOH(20mL)中的混合物中，将混合物在25℃下搅拌1小时。将溶剂在减压下去除，并且将粗产物用DCM(50mL)洗涤，然后干燥以提供呈白色固体的标题化合物(3.3g，99％)。m/z：ES+[M+H]+ 350.3。
中间体67b：(2S，4R)-1-((S)-2-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)苯酰胺基)-3，3- 二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650002901
根据一般程序C使用4-(4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲酸来制备。黄色固体(0.3g，11.29％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，25℃)δ1.01(9H，s)，1.92(1H，m)，2.05(1H，m)，2.43-2.55(8H，m)，2.93(3H，t)，3.28(4h，t)4.25(2H，dd)，4.34-4.49(4H，m)，4.75(1H，d)，6.96(2H，d)，7.41(4H，s)，7.58(1H，d)，7.78(2H，d)，8.31(2H，s)，8.58(1H，t)，8.99(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 662.3
实例67：(2S，4R)-1-((S)-2-(4-(4-(2-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟- 2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)乙 基)哌嗪-1-基)苯酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡 咯烷-2-甲酰胺，三氟乙酸
Figure BDA0002543840650002902
根据一般程序D使用(2S，4R)-1-((S)-2-(4-(4-(2-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)乙基)哌嗪-1-基)苯酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺来制备。无色胶状物(6.9mg，35％)。1H NMR(300MHz，MeOD，30℃)δ1.09(9H，s)，1.49-1.62(10H，m)，2.05-2.16(1H，m)，2.19-2.28(1H，m)，2.48(3H，s)，2.97-3.10(1H，m)，3.41(2H，br t)，3.63-3.80(3H，m)，3.85(1H，dd)，3.93-4.01(1H，m)，4.11-4.21(1H，m)，4.34(1H，d)，4.50-4.63(3H，m)，4.87-4.93(1H，m)，6.22(1H，br s)，6.75(1H，d)，7.03-7.12(3H，m)，7.15(1H，m)，7.24-7.31(1H，m)，7.35(2H，d)，7.40-7.47(4H，m)，7.48-7.64(3H，m)，7.77-7.83(2H，m)，8.93(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1086.7；对于C60H71F3N9O5S计算的ESI-HRMS[M+H]+＝1086.5245，测量值1086.5217。
中间体68a：1-(叔丁基)14-乙基3，6，9，12-四氧杂十四烷二酸酯
Figure BDA0002543840650002911
在20℃下在氮气下在1小时内将2-重氮乙酸叔丁酯(甲苯中的15％溶液)(6.53mL，6.03mmol)逐滴添加到DCM(10mL)中的2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯(0.95g，4.02mmol)和二乙酰氧基铑(0.053g，0.12mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌18小时。将该混合物用DCM(50mL)稀释，并用水(2x50mL)洗涤。收集有机层并用相分离柱干燥，然后蒸发至干燥。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色液体的标题化合物(0.690g，49％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.28(3H，t)，1.47(9H，s)，3.65-3.76(12H，m)，4.02(2H，s)，4.14(2H，s)，4.21(2H，q)。
中间体68b：14-氧代-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷酸
Figure BDA0002543840650002912
将HCl(二噁烷中的4N)(5mL，19.69mmol)添加到1-(叔丁基)14-乙基3，6，9，12-四氧杂十四烷二酸酯(690mg，1.97mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌4小时。将溶剂通过蒸发去除以提供呈无色油状物的粗标题化合物(690mg)，该化合物未纯化即用于下一个步骤中；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.28(3H，t)，3.61-3.82(12H，m)，4.11-4.18(4H，m)，4.22(2H，q)
中间体68c：(1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-硝基苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基- 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure BDA0002543840650002921
在20℃下将(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺(甲苯中的33％溶液)(3.8g，5.09mmol)添加到2，6-二氟-4-硝基苯甲醛(1.0g，5.34mmol)于甲苯(24.05mL)和AcOH(2.67mL)中的搅拌溶液中。将所得的溶液在80℃下搅拌4小时。将该反应物冷却至RT。将该粗产物通过离子交换色谱法，使用SCX柱进行纯化。将所希望的产物使用1M NH3/MeOH从柱中洗脱，并且蒸发至干燥。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至30％EtOAc)进行纯化，以提供呈橙色固体的标题化合物(1.76g，83％)；1HNMR(400MHz，DMSO)1.07(3H，d)，1.1-1.29(6H，m)，2.29-2.44(1H，m)，2.58-2.7(1H，m)，2.85-2.99(2H，m)，3.51(1H，q)，5.31(1H，s)，6.91-7.11(2H，m)，7.20(1H，d)，7.44(1H，d)，8.00(2H，d)，10.61(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 418.3。
中间体68d：3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四 氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯胺
Figure BDA0002543840650002922
将水(1.4mL)添加到(1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-硝基苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(200mg，0.48mmol)、铁(161mg，2.87mmol)和氨盐酸盐(18mg，0.34mmol)于EtOH(8.2mL)中的搅拌混合物中并且将所得浆液加热至70℃持续2小时。将冷却的反应混合物过滤并且通过蒸发去除EtOH。将残余物用EtOAc(50mL)和水(20mL)稀释。将有机层分离，用饱和盐水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发以提供呈黄色胶状物的标题化合物(192mg，103％)，该化合物未进一步纯化即直接用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 388.3
中间体68e：14-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4， 9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基)-14-氧代-3，6，9，12-四氧杂十四烷酸乙 酯
Figure BDA0002543840650002931
在20℃下在氮气下将HATU(283mg，0.74mmol)一次性添加到DMF(10mL)中的3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯胺(192mg，0.50mmol)、14-氧代-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷酸(146mg，0.50mmol)和三乙胺(0.3mL，1.98mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(241mg，73.3％)；m/z：ES+[M+H]+664.4
中间体68f：14-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4， 9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基)-14-氧代-3，6，9，12-四氧杂十四烷酸
Figure BDA0002543840650002941
在20℃下将氢氧化锂水合物(30.5mg，0.73mmol)一次性添加到THF(1.4mL)和水(0.5mL)中的14-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基)-14-氧代-3，6，9，12-四氧杂十四烷酸乙酯(241mg，0.36mmol)中。将混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用2M HCl水溶液酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(172mg，74.5％)，该化合物未纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 636.3
实例68：N1-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四 氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-N14-((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻 唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-3，6，9，12-四氧 杂十四烷二酰胺
Figure BDA0002543840650002942
在20℃下在氮气下将HATU(158mg，0.42mmol)一次性添加到DMF(5.4mL)中的14-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基)-14-氧代-3，6，9，12-四氧杂十四烷酸(176mg，0.28mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(129mg，0.28mmol)和三乙胺(154μL，1.11mmol)中。将所得混合物搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18OBD柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有按体积计1％的NH4OH)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将包含所希望的化合物的级分蒸发至干燥，以提供呈白色固体的标题化合物(137mg，47.2％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)
0.94(9H，s)，1.09(3H，d)，1.20(6H，dd)，2.11(1H，dd)，2.34-2.54(5H，m)，2.61(1H，dd)，2.85(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.47-3.88(17H，m)，3.96-4.09(3H，m)，4.30(1H，dd)，4.43(1H，dd)，4.52(2H，d)，4.64(1H，t)，5.24(1H，s)，7.03-7.15(4H，m)，7.15-7.25(3H，m)，7.30(2H，d)，7.36(2H，d)，7.50(1H，dd)，8.66(1H，s)，8.71(1H，s)，9.05(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1048.4
中间体70a：(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基) 氧基)-2，2-二氟丙-1-胺
Figure BDA0002543840650002951
将三氟甲磺酸酐(14.44mL，85.84mmol)添加到在冰浴中冷却的3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙-1-醇(在WO 2016/97072 A1中所述的制备)(27.35g，78.04mmol)于DCM(300mL)中的溶液中，然后添加2，6-二甲基吡啶(10.91mL，93.64mmol)。将反应混合物升温到室温并且将其搅拌1小时。将反应混合物用1N HCl(2x100mL)、盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且小心蒸发，以提供呈油状物的杂质3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙基三氟甲磺酸酯(37.7g)，其未表征或进一步纯化即使用。将3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙基三氟甲磺酸酯(37.7g，78.04mmol)溶解于1，4-二噁烷(300mL)中并且添加(R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(14.24g，81.75mmol)，然后添加DIPEA(24.01mL，138.98mmol)。将反应物在90℃下搅拌18小时，然后蒸发至干燥并且溶解于EtOAc(250mL)中。将有机层依次用水(2x100mL)和饱和的盐水(100mL)洗涤。将合并的水相用EtOAc(2x100mL)反萃取，将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干燥，以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至40％EtOAc)进行纯化，以提供呈稻草色浆液的标题化合物(28.0g，70％)；1H NMR(500MHz，CDCl3，27℃)1.04(9H，s)，1.11(3H，d)，2.79(1H，ddd)，2.84-2.91(1H，m)，3.04-3.25(3H，m)，3.76-3.89(2H，m)，6.97(1H，d)，7.10(1H，ddd)，7.18(1H，ddd)，7.32(1H，dt)，7.35-7.4(4H，m)，7.41-7.46(2H，m)，7.59(1H，dd)，7.65(4H，dq)，7.87(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 507.4。
中间体70b：(1R，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基) 氧基)-2，2-二氟丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure BDA0002543840650002961
将4-溴-2，6-二氟苯甲醛(13.13g，59.40mmol)添加到(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙-1-胺(28g，55.26mmol)于甲苯(200mL)和乙酸(22mL)中的溶液中。将该反应混合物在80℃下加热16小时。将冷却的反应混合物浓缩，将残余物溶解于DCM(350mL)中，用1M NaOH水溶液(100mL)、饱和的NaHCO3溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤，将合并的水相用DCM(3x75mL)萃取，将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并且将滤液蒸发成胶状物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至15％EtOAc)进行纯化，以提供呈膏状泡沫的标题化合物(32.3g，82％)；1H NMR(500MHz，CDCl3，27℃)1.05(9H，s)，1.15(3H，d)，2.60(1H，ddd)，2.71-2.82(1H，m)，2.98(1H，ddd)，3.28(1H，ddd)，3.55-3.68(2H，m)，3.89-4.01(1H，m)，5.28(1H，d)，6.92-6.97(2H，m)，7.12(2H，pd)，7.21-7.23(1H，m)，7.35-7.45(7H，m)，7.5-7.53(1H，m)，7.6-7.66(4H，m)；m/z：ES-[M-H]-707.1
中间体70c：2-((5-(4-((1R，3R)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二 氟丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)戊基)氧 基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650002971
在20℃下在氮气下将RockPhos Pd G3(23.6mg，0.03mmol)一次性添加到2-((5-羟基戊基)氧基)乙酸乙酯(214mg，1.13mmol)、(1R，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(400mg，0.56mmol)和碳酸铯(459mg，1.41mmol)于甲苯(4mL)中的脱气混合物中。将所得混合物在90℃下搅拌6小时。使反应物冷却至RT并过滤，用DCM(10mL)洗涤过滤杯，然后将混合物蒸发，以提供呈橙色胶状物的粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至30％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(100mg，22％)；m/z：ES+[M+H]+ 819.3。
中间体70d：2-((5-(4-((1R，3R)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二 氟丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)戊基)氧 基)乙酸
Figure BDA0002543840650002981
在20℃下将氢氧化锂水合物(10mg，0.24mmol)一次性添加到THF(0.5mL)和水(0.2mL)中的2-((5-(4-((1R，3R)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯(100mg，0.12mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用2M HCl酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(100mg)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 791.5。
中间体70e：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(4-((1R，3R)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅 烷基)氧基)-2，2-二氟丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5- 二氟苯氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5- 基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650002991
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供所希望的产物(148mg，100％)，该产物未纯化即直接用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 1203.6。
实例70：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(4-((1R，3R)-2-(2，2-二氟-3-羟基丙基)-3- 甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)戊基)氧基)乙酰胺 基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650002992
在20℃下将TBAF 1M于THF(0.18mL，0.18mmol)中的溶液一次性添加到THF(2mL)中的(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(4-((1R，3R)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(148mg，0.12mmol)中。将所得溶液搅拌18小时。将该反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用饱和的NH4Cl(20mL)、水(20mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18 OBD柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有按体积计1％的NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以提供60mg杂质产物。将样品溶解于MeOH(1ml)中并且使用SFC再纯化，柱，Phenomenex C2，30x250mm，5微米，流动相：37％MeOH+0.1％NH3/63％scCO2，流速：100mL/min，BPR：120巴，柱温：40℃，以提供呈白色固体的标题化合物(23mg，19％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.94(9H，s)，1.18(3H，d)，1.67(2H，q)，1.81(2H，p)，2.08(1H，dd)，2.46(3H，s)，2.56(1H，ddd)，2.63-2.73(2H，m)，2.8-2.96(1H，m)，3.11(1H，dd)，3.18-3.29(1H，m)，3.46-3.78(8H，m)，3.8-3.99(4H，m)，4.08(1H，d)，4.28(1H，dd)，4.47-4.64(3H，m)，4.69(1H，t)，5.19(1H，s)，6.40(2H，d)，7.05-7.21(3H，m)，7.21-7.25(2H，m)，7.3-7.4(4H，m)，7.47-7.56(1H，m)，8.28(1H，s)，8.62(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 965.7
中间体71a：2-(2-(2-(2-(4-((1R，3R)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2， 2-二氟丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)乙 氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650003001
在20℃下在氮气下将RockPhos Pd G3(23.7mg，0.03mmol)一次性添加到2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯(在Tetrahedron Letters[四面体通讯]1988，29，3803-3806中所述的制备)(266mg，1.13mmol)、(1R，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(400mg，0.56mmol)和碳酸铯(459mg，1.41mmol)于甲苯(4mL)中的脱气混合物中。将所得混合物在90℃下搅拌6小时。使反应物冷却至RT并过滤，用DCM(10mL)洗涤过滤杯，将混合物蒸发，以提供呈橙色胶状物的粗产物。将胶状物溶解于THF(4mL)中并且用2M氢氧化钠(0.56mL，1.13mmol)处理。将反应物搅拌2小时。将该反应混合物用水(20mL)稀释，并且用EtOAc(2x30mL)洗涤。将水相酸化并且然后用EtOAc(2x30mL)萃取。所有EtOAc层是所希望的产物和杂质所合并的混合物，将其用饱和的盐水溶液(50mL)洗涤，干燥MgSO4，过滤，蒸发，以提供呈黄色胶状物的粗物质(441mg)。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18 OBD柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有按体积计1％的NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将包含所希望的化合物的级分蒸发至干燥，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(80mg，22％)；m/z：ES+[M+H]+ 837.5。
中间体71b：(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-((1R，3R)-2-(3-((叔丁基二苯 基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1- 基)-3，5-二氟苯氧基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基 噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650003011
在20℃下在氮气下将HATU(50mg，0.13mmol)一次性添加到DMF(1.7mL)中的(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(41mg，0.09mmol)、2-(2-(2-(2-(4-((1R，3R)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(73mg，0.09mmol)和三乙胺(0.05mL，0.35mmol)。将所得混合物搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供标题化合物(109mg，100％)，该化合物未进一步纯化即直接用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 1249.6。
实例71：(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-((1R，3R)-2-(2，2-二氟-3-羟基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)-4-氧代-6， 9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650003021
在20℃下将TBAF 1M于THF(0.120mL，0.12mmol)中的溶液一次性添加到THF(2mL)中的(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-((1R，3R)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(100mg，0.08mmol)中。将所得溶液搅拌18小时。将该反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用饱和的NH4Cl(20mL)、水(20mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18OBD柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有按体积计1％的NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以提供杂质产物(50mg)。将样品溶解于MeOH(1ml)中并且使用SFC再纯化，柱，Phenomenex C2，30x250mm，5微米，流动相：37％MeOH+0.1％NH3/63％scCO2，流速：100mL/min，BPR：120巴，柱温：40℃，以提供呈白色固体的标题化合物(21mg，26％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.94(9H，s)，1.17(3H，d)，2.03-2.12(1H，m)，2.48(3H，s)，2.5-2.58(1H，m)，2.67(1H，dd)，2.81-2.95(2H，m)，3.11(1H，dd)，3.16-3.28(1H，m)，3.55-3.76(13H，m)，3.80(2H，t)，3.85-4.02(2H，m)，4.02-4.11(3H，m)，4.31(1H，dd)，4.47-4.61(3H，m)，4.70(1H，t)，5.19(1H，s)，6.45(2H，d)，7.05-7.16(2H，m)，7.26(3H，s)，7.31-7.39(4H，m)，7.46-7.55(1H，m)，8.38(1H，s)，8.63(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1011.7。
中间体72a：2-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙氧基)四氢-2H-吡喃
Figure BDA0002543840650003031
在20℃下将四丁基硫酸氢铵(0.951g，2.80mmol)一次性添加到50％氢氧化钠溶液(11.98mL)中的3-(苄氧基)丙-1-醇(2.96mL，18.68mmol)和2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(5g，22.41mmol)中。将所得混合物在70℃下搅拌18小时。将冷却的反应混合物用水(20mL)稀释，并且用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、饱和的盐水溶液(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供呈黄色油状物的粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至10％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(3.42g，59％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.49-1.61(4H，m)，1.65-1.73(1H，m)，1.78-1.92(5H，m)，3.43-3.6(8H，m)，3.75-3.9(2H，m)，4.50(2H，s)，4.54-4.59(1H，m)，7.23-7.28(1H，m)，7.32(4H，d)。
中间体72b：3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙-1-醇
Figure BDA0002543840650003041
将2-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙氧基)四氢-2H-吡喃(3.42g，11.1mmol)溶解于MeOH(30mL)中并且添加1M HCl水溶液(15mL)。将所得的混合物在20℃下搅拌1小时。将该反应混合物用水(100mL)稀释，并且用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机物用饱和的盐水(50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供标题化合物(2.58g)，该化合物未进一步纯化即直接用于下一个步骤中；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.78-1.92(4H，m)，2.36(1H，s)，3.55(4H，td)，3.61(2H，t)，3.76(2H，t)，4.50(2H，s)，7.27-7.31(1H，m)，7.31-7.38(4H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 225.2。
中间体72c：2-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003042
在20℃下在氮气下在1小时的时间段内将DCM(10mL)中的2-重氮乙酸乙酯(3.42mL，27.9mmol)缓慢添加到DCM(30mL)中的3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙-1-醇(2.5g，11.2mmol)和二乙酰氧基铑(0.246g，0.56mmol)中。将所得溶液搅拌18小时。将该混合物用DCM(50mL)稀释，并用水(3x50mL)洗涤。收集有机层并通过相分离柱过滤，然后蒸发至干燥。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至10％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色液体的标题化合物(2.27g，66％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.29(3H，dt)，1.88(4H，p)，3.48-3.63(8H，m)，4.05(2H，s)，4.18-4.27(2H，m)，4.50(2H，s)，7.26-7.29(1H，m)，7.33(4H，d)；m/z：ES+[M+H]+ 311.2。
中间体72d：2-(3-(3-羟基丙氧基)丙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003043
将乙醇(14mL)中的2-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙氧基)乙酸乙酯(2.2g，7.09mmol)和10％钯碳(0.075g，0.71mmol)在RT下在氢气氛下搅拌4小时。将该反应混合物过滤，用EtOH洗涤，然后将溶剂蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(1.11g，71％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.29(3H，t)，1.83(2H，p)，1.89(2H，p)，2.42(1H，t)，3.57(2H，t)，3.62(4H，td)，3.77(2H，q)，4.06(2H，s)，4.22(2H，q)。
中间体72e：2-(3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003051
在0℃下在15分钟内将偶氮二羧酸二异丙酯(0.101mL，0.51mmol)逐滴添加到3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(100mg，0.26mmol)、2-(3-(3-羟基丙氧基)丙氧基)乙酸乙酯(113mg，0.51mmol)和三苯基膦(135mg，0.51mmol)于DCM(6mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在室温下搅拌1小时。添加DCM(50mL)和水(25mL)，并且将各层进行分离。使DCM层穿过相分离柱并且将其浓缩以给出呈橙色油状物的粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至25％EtOAc)进行纯化，以提供呈淡黄色胶状物的标题化合物(141mg，93％)；1HNMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.15-1.25(6H，m)，1.25-1.29(3H，t)，1.87(2H，p)，1.97-2.07(2H，m)，2.39(1H，dd)，2.60(1H，dd)，2.86(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.51-3.61(6H，m)，364-373(1H，m)，399-404(3H，m)，498(2H，hept)，5.19(1H，s)，6.28(1H，s)，6.37-6.45(2H，m)，7.05-7.14(2H，m)，7.18-7.24(1H，m)，7.51(1H，dd)，7.56(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+591.4。
中间体72f：2-(3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650003061
在20℃下将氢氧化锂水合物(20mg，0.48mmol)一次性添加到THF(1mL)和水(0.3mL)中的2-(3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)乙酸乙酯(141mg，0.24mmol)中。将所得溶液搅拌30分钟。将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用2M HCl酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(134mg，100％)，该化合物未纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 563.3。
实例72：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)乙酰 胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650003071
在20℃下在氮气下将HATU(136mg，0.36mmol)一次性添加到DMF(5mL)中的(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺、HCl(111mg，0.24mmol)、2-(3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)乙酸(134mg，0.24mmol)和三乙胺(0.13mL，0.95mmol)中。将所得混合物搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18 OBD柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有按体积计1％的NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化，以提供呈白色泡沫状固体的标题化合物(106mg，45.6％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.94(9H，s)，1.09(3H，d)，1.21(6H，dd)，1.8-1.9(2H，m)，1.99(3H，d)，2.05-2.15(1H，m)，2.42(1H，dd)，2.50(3H，s)，2.53-2.65(2H，m)，2.83(1H，dd)，3.05(1H，dd)，3.45-3.6(7H，m)，3.6-3.7(2H，m)，3.80(1H，d)，3.91-4.08(3H，m)，4.34(1H，dd)，4.5-4.62(3H，m)，4.74(1H，t)，5.20(1H，s)，6.36(2H，d)，7.02-7.12(2H，m)，7.15(1H，d)，7.2-7.25(2H，m)，7.3-7.42(4H，m)，7.46-7.55(1H，m)，8.65(2H，s)；m/z：ES+[M+H]+975.6。
中间体73a：3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002543840650003081
在20℃下在氮气下将双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(0.67g，0.95mmol)一次性添加到脱气的THF(90mL)中的3-碘苯甲酸甲酯(5g，19.08mmol)和碘化铜(I)(0.18g，0.95mmol)中。将所得混合物搅拌5分钟，然后添加丙-2-炔-1-醇(2.22mL，38.16mmol)和三乙胺(5.31mL，38.16mmol)。将该反应物在20℃下搅拌18小时。将该反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，并且依次用水(2x100mL)和饱和的盐水(50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色固体的标题化合物(3.10g，85％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.69(1H，t)，3.92(3H，s)，4.51(2H，d)，7.40(1H，t)，7.61(1H，dt)，7.99(1H，dt)，8.11(1H，d)。
中间体73b：3-(3-羟基丙基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002543840650003082
将乙酸乙酯(30mL)中的3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(3.1g，16.30mmol)和10％钯碳(0.173g，1.63mmol)在1.5巴氢气下在RT下搅拌18小时。将催化剂过滤掉并且用新鲜催化剂替换并且像先前一样向反应物中装入氢气并且再搅拌24小时。将反应混合物过滤，用EtOAc洗涤，然后将溶剂蒸发以提供呈淡黄色油状物的标题化合物(3.08g，97％)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.86-1.98(2H，m)，2.74-2.8(2H，m)，3.68(2H，t)，3.91(3H，s)，7.37(2H，dt)，7.83-7.94(2H，m)。
中间体73c：3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002543840650003091
在20℃下在氮气下将叔丁基氯二甲基硅烷(1.69g，11.2mmol)一次性添加到DCM(16mL)中的3-(3-羟基丙基)苯甲酸甲酯(1.98g，10.2mmol)和1H-咪唑(0.76g，11.2mmol)中。将所得白色悬浮液搅拌2小时。将反应混合物用DCM(100mL)稀释并且用水(50mL)和饱和的盐水(100mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至5％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(1.28g，41％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.05(6H，s)，0.91(9H，s)，1.8-1.89(2H，m)，2.69-2.78(2H，m)，3.63(2H，t)，3.91(3H，s)，7.3-7.43(2H，m)，7.82-7.92(2H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 309.3
中间体73d：(3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)苯基)甲醇
Figure BDA0002543840650003092
在0℃下在氮气下在15分钟的时间段内将氢化锂铝1M于THF中的溶液(5.39mL，5.39mmol)逐滴添加到3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)苯甲酸甲酯(1.28g，4.15mmol)于THF(15mL)中的溶液中。将所得混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃并且通过小心地逐滴添加水(0.18mL)、2M NaOH溶液(0.36mL)和水(0.54mL)来淬灭。将该混合物搅拌5分钟。将固体通过过滤去除并且将滤液蒸发至干燥。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至25％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色液体的标题化合物(0.788g，68％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.05(6H，s)，0.91(9H，s)，1.58(1H，t)，1.79-1.9(2H，m)，2.65-2.72(2H，m)，3.63(2H，t)，4.67(2H，d)，7.13(1H，d)，7.15-7.23(2H，m)，7.28(1H，d)；m/z：ES+[M+H]+ 281.3。
中间体73e：(1R，3R)-1-(4-((3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)苄基) 氧基)-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b] 吲哚
Figure BDA0002543840650003101
以类似于中间体72e的方式使用适当的苯酚和醇制备标题化合物，以提供淡黄色胶状物的所希望的产物(333mg，79％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.05(6H，s)，0.91(9H，s)，1.10(3H，d)，1.20(6H，dd)，1.79-1.89(2H，m)，2.39(1H，dd)，2.60(1H，dd)，2.66-2.74(2H，m)，2.86(1H，dd)，3.05-3.14(1H，m)，3.6-3.73(3H，m)，4.98(2H，s)，5.19(1H，s)，6.48(2H，d)，7.05-7.14(2H，m)，7.15-7.25(4H，m)，7.30(1H，t)，7.41(1H，s)，7.48-7.55(1H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 651.4。
中间体73f：3-(3-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯基)丙-1-醇
Figure BDA0002543840650003102
在20℃下将THF(0.77mL，0.77mmol)中的TBAF 1M一次性添加到THF(4mL)中的(1R，3R)-1-(4-((3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)苄基)氧基)-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(333mg，0.51mmol)中。将所得溶液搅拌2小时。将该反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用饱和的NH4Cl(20mL)、水(20mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(207mg，75％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.14-1.23(6H，m)，1.86-1.95(2H，m)，2.39(1H，dd)，2.53-2.65(1H，m)，2.7-2.77(2H，m)，2.8-2.91(1H，m)，3.09(1H，d)，3.64(3H，q)，5.01(2H，s)，5.19(1H，s)，6.47(2H，d)，7.04-7.15(2H，m)，7.14-7.25(4H，m)，7.31(1H，t)，7.47-7.57(2H，m)；m/z：ES+[M+H]+537.4。
中间体73g：2-(3-(3-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯基)丙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003111
以类似于中间体72c的方式使用适当的醇制备标题化合物，以提供呈无色胶状物的所希望的产物(109mg，45％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.20(6H，dd)，1.29(3H，t)，1.89-2.01(2H，m)，2.39(1H，dd)，2.60(1H，dd)，2.71-2.78(2H，m)，2.86(1H，dd)，3.09(1H，d)，3.54(2H，t)，3.69(1H，s)，4.06(2H，d)，4.22(2H，q)，4.99(2H，s)，5.19(1H，s)，6.48(2H，d)，7.05-7.15(2H，m)，7.16-7.25(4H，m)，7.31(1H，t)，7.47(1H，s)，7.49-7.55(1H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 623.5。
中间体73h：2-(3-(3-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯基)丙氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650003121
以类似于中间体72f的方式使用适当的酯制备标题化合物，以提供呈黄色胶状物的所希望的产物(104mg，100％)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 595.4。
实例73：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯基)丙氧基) 乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650003122
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈白色泡沫状固体的所希望的产物(80mg，47％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.94(9H，s)，1.10(3H，d)，1.20(6H，dd)，1.85-2(2H，m)，2.01-2.12(1H，m)，2.40(1H，dd)，2.48(3H，s)，2.52-2.68(3H，m)，2.73(2H，t)，2.84(1H，dd)，3.07(1H，dd)，3.42-3.53(3H，m)，3.55-3.72(2H，m)，3.76-3.97(2H，m)，4.09(1H，d)，4.31(1H，dd)，4.45-4.62(3H，m)，4.71(1H，t)，4.92-5.02(2H，m)，5.21(1H，s)，6.36-6.53(2H，m)，7.03-7.13(2H，m)，7.12-7.24(5H，m)，7.27-7.39(6H，m)，7.46-7.57(1H，m)，8.08(1H，s)，8.64(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+ 1007.4。
中间体74a：2-((3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)苄基)氧基)乙酸乙 酯
Figure BDA0002543840650003131
以类似于中间体72c的方式使用适当的醇制备标题化合物，以提供呈无色胶状物的所希望的产物(349mg，68％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.05(6H，s)，0.91(9H，s)，1.29(3H，t)，1.78-1.89(2H，m)，2.63-2.72(2H，m)，3.63(2H，t)，4.08(2H，s)，4.23(2H，q)，4.61(2H，s)，7.13(1H，d)，7.18(2H，d)，7.26(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 367.3。
中间体74b：2-((3-(3-羟基丙基)苄基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003132
在20℃下将1M TBAF于THF(1.43mL，1.43mmol)中的溶液一次性添加到THF(8mL)中的2-((3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)苄基)氧基)乙酸乙酯(349mg，0.95mmol)中。将所得溶液搅拌2小时。将该反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用饱和的NH4Cl(20mL)、水(20mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(144mg，60％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.23-1.33(4H，m)，1.86-1.95(2H，m)，2.68-2.75(2H，m)，3.67(2H，q)，4.09(2H，s)，4.23(2H，q)，4.61(2H，s)，7.15(1H，d)，7.17-7.23(2H，m)，7.28(1H，d)。
中间体74c：2-((3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R-2-(2-氟-2-甲基丙基-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙基)苄基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003141
以类似于中间体72e的方式使用适当的苯酚和醇制备标题化合物，以提供呈黄色胶状物的所希望的产物(130mg，73％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.14-1.32(9H，m)，2.08(2H，dq)，2.39(1H，dd)，2.60(1H，dd)，2.75-2.94(3H，m)，3.09(1H，dd)，3.68(1H，d)，3.90(2H，t)，4.08(2H，s)，4.22(2H，q)，4.60(2H，s)，5.19(1H，s)，6.38(2H，d)，7.04-7.17(3H，m)，7.17-7.24(3H，m)，7.29(1H，d)，7.46-7.55(2H，m)；m/z：ES+[M+H]+623.3。
中间体74d：2-((3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙基)苄基)氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650003142
以类似于中间体72f的方式使用适当的酯制备标题化合物，以提供呈黄色胶状物的所希望的产物(124mg，100％)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 595.3。
实例74：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙基)苄基)氧基)乙 酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650003151
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈淡黄色固体的所希望的产物(124mg，59％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，27℃)0.94(9H，s)，1.10(3H，d)，1.21(6H，dd)，2.07(3H，p)，2.41(1H，dd)，2.49(3H，s)，2.59(3H，dq)，2.74-2.92(3H，m)，3.07(1H，dd)，3.62(2H，ddd)，3.8-3.97(4H，m)，4.06(1H，d)，4.31(1H，dd)，4.47-4.62(5H，m)，4.73(1H，t)，5.20(1H，s)，6.31(2H，d)，7.03-7.19(5H，m)，7.2-7.25(2H，m)，7.27-7.31(2H，m)，7.32-7.39(4H，m)，7.47-7.55(1H，m)，8.26(1H，s)，8.64(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+1007.4
中间体77a：(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002543840650003152
向1-氟环丙烷-1-羧酸(1g，9.61mmol)和(R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(1.40g，8.01mmol)于DCM(60mL)中的悬浮液中添加DIPEA(4.20mL，24.0mmol)和HATU(4.57g，12.0mmol)。将白色悬浮液在RT下搅拌90分钟。将该反应混合物用DCM(50mL)稀释，并用水(100mL)洗涤。将有机相蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至70％EtOAc)进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(1.90g，91％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.16-1.29(5H，m)，1.32-1.42(2H，m)，2.92(1H，dd)，3.06(1H，dd)，4.35-4.49(1H，m)，6.36(1H，s)，7.05(1H，d)，7.13(1H，td)，7.16-7.23(1H，m)，7.36(1H，d)，7.67(1H，d)，8.06(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 261.2。
中间体77b：(R)-N-((1-氟环丙基)甲基)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺
Figure BDA0002543840650003161
在氮气下将1M硼烷-THF复合物THF(25.5mL，25.5mmol)的溶液添加到(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺(1.9g，7.30mmol)于THF(30mL，30mmol)中的搅拌溶液中。将该反应混合物加热至60℃持续8小时。反应不完全，因此进一步添加1M硼烷-THF复合物THF(10mL，10mmol)并且将反应物在60℃下加热24小时。使反应物冷却至RT并且逐滴添加MeOH(10mL)。将反应物在60℃下加热2小时，然后将溶剂蒸发以提供呈黄色油状物的粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为EtOAc中的0％至30％MeOH)进行纯化，以提供呈油状物的标题化合物(1.13g，63％)，该化合物在静置时结晶；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.5-0.59(2H，m)，0.99(2H，dq)，1.13(3H，d)，2.76-3.05(4H，m)，3.15(1H，h)，7.06(1H，d)，7.08-7.15(1H，m)，7.16-7.23(1H，m)，7.36(1H，d)，7.62(1H，d)，8.01(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 247.2。
中间体77c：3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-((1-氟环丙基)甲基)-3-甲基-2，3，4，9-四 氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚
Figure BDA0002543840650003162
在20℃下将(R)-N-((1-氟环丙基)甲基)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(1.13g，4.59mmol)于甲苯(15mL)中的溶液添加到2，6-二氟-4-羟基苯甲醛(0.733g，4.63mmol)于甲苯(30mL)和AcOH(2mL)中的搅拌溶液中。将所得的溶液在85℃下搅拌18小时。将该反应物冷却至RT。将该粗产物通过离子交换色谱法，使用SCX柱进行纯化。将粗产物使用1M NH3/MeOH从柱中洗脱，并且蒸发至干燥。
将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈橙色固体的标题化合物(0.700g，40％)；1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)0.42-0.61(2H，m)，0.88-0.96(2H，m)，1.06(3H，d)，2.55-2.71(2H，m)，2.88(1H，dd)，3.06(1H，dd)，3.57(1H，q)，5.13(1H，s)，6.39(2H，d)，6.89-7.06(2H，m)，7.19(1H，d)，7.39(1H，d)，10.35(1H，d)，10.49(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 387.3。
中间体77d：2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-((1-氟环丙基)甲基)-3-甲 基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙 酯
Figure BDA0002543840650003171
在20℃下将DIAD(0.153mL，0.78mmol)逐滴添加到3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-((1-氟环丙基)甲基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(150mg，0.39mmol)、2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯(183mg，0.78mmol)和三苯基膦(204mg，0.78mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物搅拌30分钟。添加DCM(15mL)和水(25mL)并且将各层分离并浓缩以给出粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供标题化合物(160mg，68％)；m/z：ES+[M+H]+ 605.4。
中间体77e：2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-((1-氟环丙基)甲基)-3-甲 基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650003181
在20℃下将氢氧化锂水合物(22mg，0.53mmol)一次性添加到THF(1mL)和水(0.3mL)中的2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-((1-氟环丙基)甲基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯(160mg，0.26mmol)中。将所得溶液搅拌30分钟。将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用2M HCl酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(153mg，100％)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+577.3。
实例77：(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-((1-氟环丙 基)甲基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代-6，9，12- 三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650003182
在20℃下在氮气下将HATU(151mg，0.40mmol)一次性添加到DMF(5mL)中的2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-((1-氟环丙基)甲基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(153mg，0.27mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(124mg，0.27mmol)和三乙胺(0.15mL，1.1mmol)中。将所得混合物搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18 OBD柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有按体积计1％的NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(129mg，49％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.38-0.59(2H，m)，0.89-1.00(11H，m)，1.13(3H，d)，2.01-2.11(1H，m)，2.48(3H，s)，2.51-2.76(4H，m)，3.03-3.2(2H，m)，3.58(1H，dd)，3.63-3.76(9H，m)，3.79(2H，t)，3.88-4.11(5H，m)，4.31(1H，dd)，4.46-4.61(3H，m)，4.71(1H，t)，5.24(1H，s)，6.39(2H，d)，7.02-7.13(2H，m)，7.23(1H，dd)，7.26-7.39(6H，m)，7.46-7.55(1H，m)，8.24(1H，s)，8.64(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 989.6。
中间体78a：2-((7-(4-((1R，3R)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二 氟丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)庚基)氧 基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003191
在20℃下在氮气下将RockPhos Pd G3(23.66mg，0.03mmol)一次性添加到2-((7-羟基庚基)氧基)乙酸乙酯(246mg，1.13mmol)、(1R，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(400mg，0.56mmol)和碳酸铯(460mg，1.4mmol)于甲苯(4mL)中的脱气混合物中。将所得混合物在90℃下搅拌18小时。使反应物冷却至RT并过滤，用DCM(10mL)洗涤过滤杯，然后将混合物蒸发，以提供呈橙色胶状物的粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至15％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(131mg，27％)；m/z：ES+[M+H]+ 847.5。
中间体78b：2-((7-(4-((1R，3R)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二 氟丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)庚基)氧 基)乙酸
Figure BDA0002543840650003201
以类似于中间体72f的方式使用适当的酯制备标题化合物，以提供呈黄色胶状物的所希望的产物(129mg)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+819.5。
中间体78c：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((7-(4-((1R，3R)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅 烷基)氧基)-2，2-二氟丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5- 二氟苯氧基)庚基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5- 基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650003211
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供所希望的产物(191mg，100％)，该产物未纯化即直接用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 1232.7。
实例78：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((7-(4-((1R，3R)-2-(2，2-二氟-3-羟基丙基)-3- 甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)庚基)氧基)乙酰胺 基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650003212
在20℃下将1M TBAF于THF(0.233mL，0.23mmol)中的溶液一次性添加到THF(2mL)中的(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((7-(4-((1R，3R)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)庚基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(191mg，0.16mmol)中。将所得溶液搅拌18小时。将该反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用饱和的NH4Cl(20mL)、水(20mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18 OBD柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有按体积计1％的NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以提供杂质产物。将样品溶解于MeOH(1mL)中并且使用SFC再纯化，柱，Phenomenex C1，30x250mm，5微米，流动相：40％MeOH+0.1％NH3/60％scCO2，流速：100mL/min，BPR：120巴，柱温：40℃，以提供呈白色固体的标题化合物(23.00mg，14.93％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.94(9H，s)，1.18(3H，d)，1.36-1.5(6H，m)，1.6-1.66(2H，m)，1.72-1.81(2H，m)，2.09(1H，dd)，2.47(3H，s)，2.53-2.79(3H，m)，2.81-2.96(1H，m)，3.12(1H，dd)，3.18-3.3(1H，m)，3.49-3.52(2H，m)，3.58-3.79(5H，m)，3.82-3.96(4H，m)，4.11(1H，d)，4.31(1H，dd)，4.46-4.63(3H，m)，4.73(1H，t)，5.19(1H，s)，6.40(2H，d)，7.06-7.24(4H，m)，7.27-7.39(5H，m)，7.48-7.54(1H，m)，8.17(1H，s)，8.61(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 993.7。
中间体79a：2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-((1-氟环丙基)甲基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003221
以类似于中间体72e的方式使用适当的苯酚和醇制备标题化合物，以提供所希望的产物(152mg，70％)；1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)0.53(2H，t)，0.83-0.97(2H，m)，1.07(3H，d)，1.20(3H，t)，1.45(2H，dt)，1.57(2H，dt)，1.72(2H，p)，2.54-2.72(2H，m)，2.88(1H，dd)，3.06(1H，dd)，3.47(2H，t)，3.58(1H，q)，3.99(2H，t)，4.07(2H，s)，4.12(2H，q)，5.17(1H，s)，6.65(2H，d)，6.9-7.05(2H，m)，7.19(1H，d)，7.40(1H，d)，10.51(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 559.4
中间体79b：2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-((1-氟环丙基)甲基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650003231
以类似于中间体72f的方式使用适当的酯制备标题化合物，以提供呈黄色胶状物的所希望的产物(144mg，100％)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 531.3。
实例79：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-((1-氟环丙基)甲 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)- 3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650003232
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈淡黄色固体的所希望的产物(121mg，47％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.45-0.58(2H，m)，0.94(11H，s)，1.16(3H，d)，1.51-1.59(2H，m)，1.64-1.71(2H，m)，1.79(2H，dt)，2.07(1H，dd)，2.46(3H，s)，2.54(1H，ddd)，2.61-2.82(2H，m)，3.04-3.22(2H，m)，3.53(2H，tt)，3.61(1H，dd)，3.75(1H，s)，3.81-3.98(4H，m)，4.07(1H，d)，4.29(1H，dd)，4.47-4.62(3H，m)，4.69(1H，t)，5.29(1H，s)，6.36(2H，d)，7.05-7.13(2H，m)，7.15-7.3(3H，m)，7.31-7.38(4H，m)，7.47-7.55(1H，m)，8.20(1H，s)，8.63(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 943.5。
中间体80a：(2R，3R)-3-(2-(苄氧基)乙氧基)丁-2-醇
Figure BDA0002543840650003241
在20℃下将四丁基硫酸氢铵(0.565g，1.66mmol)一次性添加到50％氢氧化钠溶液(6mL)中的((2-溴乙氧基)甲基)苯(3.86mL，24.4mmol)和(2R，3R)-丁烷-2，3-二醇(1.01mL，11.1mmol)中。将所得混合物在70℃下搅拌18小时。将冷却的反应混合物分离并且将有机物用水(20mL)、饱和的盐水溶液(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供呈黄色油状物的粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至20％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物(0.970g，39％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.12(6H，t)，3.15-3.25(2H，m)，3.52-3.67(4H，m)，3.8-3.87(1H，m)，4.57(2H，s)，7.26-7.39(5H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 225.2。
中间体80b：2-(2-(((2R，3R)-3-(2-(苄氧基)乙氧基)丁-2-基)氧基)乙氧基)四 氢-2H-吡喃
Figure BDA0002543840650003242
在20℃下将四丁基硫酸氢铵(220mg，0.65mmol)一次性添加到50％氢氧化钠溶液(3.5mL)中的2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(0.78mL，5.2mmol)和(2R，3R)-3-(2-(苄氧基)乙氧基)丁-2-醇(970mg，4.32mmol)中。将所得混合物在70℃下搅拌18小时。将冷却的反应混合物用EtOAc(50mL)和水(10mL)稀释。将有机物分离，用水(20mL)、饱和的盐水溶液(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发，以提供呈黄色油状物的粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至30％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的2-(2-(((2R，3R)-3-(2-(苄氧基)乙氧基)丁-2-基)氧基)乙氧基)四氢-2H-吡喃(407mg，27％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.07-1.16(6H，m)，1.46-1.63(4H，m)，1.66-1.75(1H，m)，1.77-1.88(1H，m)，3.46-3.76(10H，m)，3.84(2H，ddt)，4.57(2H，d)，4.61-4.65(1H，m)，7.26-7.36(5H，m)。
中间体80c：2-(((2R，3R)-3-(2-(苄氧基)乙氧基)丁-2-基)氧基)乙-1-醇
Figure BDA0002543840650003251
将2-(2-(((2R，3R)-3-(2-(苄氧基)乙氧基)丁-2-基)氧基)乙氧基)四氢-2H-吡喃(400mg，1.13mmol)溶解于MeOH(3mL)中并且添加1M HCl水溶液(1.5mL)。将所得的混合物在20℃下搅拌1小时。将该反应混合物用水(10mL)和饱和的盐水溶液(10mL)稀释，并且用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供标题化合物(324mg)，该化合物未进一步纯化即直接用于下一个步骤中；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(6H，d)，3.41-3.47(2H，m)，3.51-3.57(1H，m)，3.59-3.64(3H，m)，3.65-3.7(3H，m)，3.7-3.78(2H，m)，4.57(2H，d)，7.26-7.38(5H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 269.3。
中间体80d：(6R，7R)-6，7-二甲基-1-苯基-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-酸乙酯
Figure BDA0002543840650003261
在20℃下在氮气下在1小时的时间段内将DCM(1mL)中的2-重氮乙酸乙酯(0.34mL，2.8mmol)缓慢添加到DCM(3mL)中的2-(((2R，3R)-3-(2-(苄氧基)乙氧基)丁-2-基)氧基)乙-1-醇(300mg，1.12mmol)和二乙酰氧基铑(25mg，0.06mmol)中。将所得溶液搅拌4小时。将该混合物用DCM(50mL)稀释，并用水(50mL)洗涤。收集有机层并用相分离柱干燥，然后蒸发至干燥。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至40％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色液体的标题化合物(230mg，58％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.07-1.13(6H，m)，1.28(3H，t)，3.49(2H，dt)，3.59-3.75(8H，m)，4.13(2H，s)，4.21(2H，q)，4.56(2H，s)，7.26-7.37(5H，m)。
中间体80e：2-(2-(((2R，3R)-3-(2-羟基乙氧基)丁-2-基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003262
将乙醇(1.3mL)中的(6R，7R)-6，7-二甲基-1-苯基-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-酸乙酯(230mg，0.65mmol)和10％钯碳(6.91mg，0.06mmol)在氢气氛(1.5巴)下在RT下搅拌4小时。将反应混合物过滤，用更多EtOH洗涤，然后将溶剂蒸发以提供呈无色油状物的标题化合物(164mg，96％)，该化合物未纯化即用于下一个步骤中；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.11(6H，dd)，1.28(3H，t)，2.74-2.89(1H，m)，3.4-3.47(2H，m)，3.5-3.6(1H，m)，3.65-3.8(7H，m)，4.14(2H，d)，4.21(2H，q)；m/z：ES+[M+H]+ 265.2。
中间体80f：2-(2-(((2R，3R)-3-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丁-2-基)氧基) 乙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003271
在20℃下将DAD(0.122mL，0.62mmol)逐滴添加到3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(121mg，0.31mmol)、2-(2-(((2R，3R)-3-(2-羟基乙氧基)丁-2-基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯(164mg，0.62mmol)和三苯基膦(163mg，0.62mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物搅拌18小时。添加DCM(15mL)和水(25mL)并且将各层分离并浓缩以给出粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈膏状固体的标题化合物(172mg，87％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.08-1.25(18H，m)，2.38(1H，dd)，2.60(1H，dd)，2.87(1H，dd)，3.10(1H，d)，3.38-3.52(2H，m)，3.61-3.76(5H，m)，3.79-3.91(2H，m)，4.04-4.09(2H，m)，4.13(2H，d)，4.19(2H，q)，5.18(1H，s)，6.43(2H，d)，7.04-7.14(2H，m)，7.22(1H，dd)，7.48-7.55(1H，m)，7.61(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 635.3。
中间体80g：2-(2-(((2R，3R)-3-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丁-2-基)氧基) 乙氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650003272
在20℃下将氢氧化锂水合物(23mg，0.55mmol)一次性添加到THF(1mL)和水(0.3mL)中的2-(2-(((2R，3R)-3-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丁-2-基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯(174mg，0.27mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用2M HCl酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(170mg)，该化合物未纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 607.3。
实例80：(2S，4R)-1-((2S，10R，11R)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2- (2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-10， 11-二甲基-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基) 苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650003281
在20℃下在氮气下将HATU(156mg，0.41mmol)一次性添加到DMF(5mL)中的2-(2-(((2R，3R)-3-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丁-2-基)氧基)乙氧基)乙酸(166mg，0.27mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(128mg，0.27mmol)和三乙胺(0.153mL，1.09mmol)中。将所得混合物搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18 OBD柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有按体积计1％的NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化，以提供呈膏状固体的标题化合物(75mg，27％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.94(9H，s)，1.04-1.13(9H，m)，1.20(6H，dd)，2.02-2.11(1H，m)，2.40(1H，dd)，2.49(3H，s)，2.52-2.68(3H，m)，2.84(1H，dd)，3.07(1H，dd)，3.40(1H，p)，3.48(1H，p)，3.55-3.71(6H，m)，3.72-4.12(7H，m)，4.33(1H，dd)，4.45-4.62(3H，m)，4.72(1H，t)，5.19(1H，s)，6.38(2H，d)，7.03-7.12(2H，m)，7.18-7.24(2H，m)，7.29(1H，d)，7.35(4H，q)，7.50(1H，dd)，8.38(1H，s)，8.65(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1019.4。
中间体82a：(2S，3S)-3-(2-(苄氧基)乙氧基)丁-2-醇
Figure BDA0002543840650003291
在20℃下在空气下将四丁基硫酸氢铵(0.565g，1.66mmol)一次性添加到50％氢氧化钠溶液(9mL)中的((2-溴乙氧基)甲基)苯(2.10mL，13.3mmol)和(2S，3S)-丁烷-2，3-二醇(1.0g，11mmol)中。将所得混合物在70℃下搅拌3天。将冷却的反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，分离并且将有机物用水(20mL)、饱和的盐水溶液(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发，以提供呈黄色油状物的粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物(0.800g，32％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.13(6H，t)，3.16-3.24(2H，m)，3.54-3.66(4H，m)，3.8-3.88(1H，m)，4.57(2H，s)，7.27-7.4(5H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 225.2。
中间体82b：2-(2-(((2S，3S)-3-(2-(苄氧基)乙氧基)丁-2-基)氧基)乙氧基)四 氢-2H-吡喃
Figure BDA0002543840650003292
在20℃下在空气下将四丁基硫酸氢铵(182mg，0.53mmol)一次性添加到50％氢氧化钠溶液(2.5mL)中的2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(1078μl，7.13mmol)和(2S，3S)-3-(2-(苄氧基)乙氧基)丁-2-醇(800mg，3.57mmol)中。将所得混合物在70℃下搅拌1天。该反应不完全，并且进一步添加2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(1.08mL，7.13mmol)，并且将该混合物在70℃下再搅拌2天。将冷却的反应混合物用EtOAc(50mL)和水(10mL)稀释。将有机物分离，用水(20mL)、饱和的盐水溶液(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发，以提供呈黄色油状物的粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(593mg，47％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.11(6H，d)，1.46-1.64(4H，m)，1.72(1H，ddt)，1.78-1.9(1H，m)，3.45-3.76(10H，m)，3.87(2H，ddd)，4.57(2H，s)，4.64(1H，dt)，7.26-7.39(5H，m)。
中间体82c：2-(((2S，3S)-3-(2-(苄氧基)乙氧基)丁-2-基)氧基)乙-1-醇
Figure BDA0002543840650003301
将2-(2-(((2S，3S)-3-(2-(苄氧基)乙氧基)丁-2-基)氧基)乙氧基)四氢-2H-吡喃(590mg，1.67mmol)溶解于MeOH(5mL)中并且添加1M HCl水溶液(2mL)。将所得的混合物在20℃下搅拌1小时。将该反应混合物用水(10mL)和饱和的盐水溶液(10mL)稀释，并且用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供标题化合物(350mg，78％)，该化合物未进一步纯化即直接用于下一个步骤中；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(6H，d)，2.9-2.96(1H，m)，3.4-3.48(2H，m)，3.51-3.58(1H，m)，3.59-3.78(7H，m)，4.57(2H，d)，7.27-7.38(5H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 269.3。
中间体82d：(6S，7S)-6，7-二甲基-1-苯基-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-酸乙酯
Figure BDA0002543840650003311
在20℃下在氮气下在1小时的时间段内将DCM(1mL)中的2-重氮乙酸乙酯(0.40mL，3.25mmol)缓慢添加到DCM(3.5mL)中的2-(((2S，3S)-3-(2-(苄氧基)乙氧基)丁-2-基)氧基)乙-1-醇(349mg，1.30mmol)和二乙酰氧基铑(29mg，0.07mmol)中。将所得溶液搅拌18小时。将该混合物用DCM(50mL)稀释，并用水(50mL)洗涤。收集有机层并用相分离柱干燥，然后蒸发至干燥。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至40％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色液体的标题化合物(190mg，41％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.11(6H，dt)，1.28(3H，t)，3.49(2H，dt)，3.59-3.75(8H，m)，4.13(2H，s)，4.17-4.23(2H，m)，4.56(2H，s)，7.26-7.36(5H，m)。
中间体82e：2-(2-(((2S，3S)-3-(2-羟基乙氧基)丁-2-基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003312
将乙醇(1mL)中的(6S，7S)-6，7-二甲基-1-苯基-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-酸乙酯(190mg，0.54mmol)和10％钯碳(6mg，0.05mmol)在氢气氛(1.5巴)下在RT下搅拌18小时。将反应混合物过滤，用更多EtOH洗涤，然后将溶剂蒸发以提供呈无色油状物的标题化合物(141mg，100％)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.11(6H，dd)，1.28(3H，t)，2.83(1H，s)，3.4-3.47(2H，m)，3.5-3.59(1H，m)，3.66-3.8(7H，m)，4.14(2H，d)，4.18-4.26(2H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 265.2。
中间体82f：2-(2-(((2S，3S)-3-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丁-2-基)氧基) 乙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003321
在20℃下将DIAD(0.104mL，0.53mmol)逐滴添加到3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(103mg，0.26mmol)、2-(2-(((2S，3S)-3-(2-羟基乙氧基)丁-2-基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯(140mg，0.53mmol)和三苯基膦(139mg，0.53mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物搅拌18小时。添加DCM(15mL)和水(25mL)并且将各层分离并将DCM层浓缩以给出粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈膏状固体的标题化合物(210mg)，该化合物未进一步纯化即使用；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.08-1.24(18H，m)，2.38(1H，dd)，2.60(1H，dd)，2.86(1H，dd)，3.05-3.13(1H，m)，3.43-3.52(2H，m)，3.63-3.77(5H，m)，3.8-3.9(2H，m)，4.06(2H，t)，4.12(2H，s)，4.19(2H，q)，5.18(1H，s)，6.42(2H，d)，7.06-7.14(2H，m)，7.22(1H，dd)，7.49-7.53(2H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 635.3。
中间体82g：2-(2-(((2S，3S)-3-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丁-2-基)氧基) 乙氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650003331
在20℃下将氢氧化锂水合物(22mg，0.53mmol)一次性添加到THF(1mL)和水(0.3mL)中的2-(2-(((2S，3S)-3-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丁-2-基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯(168mg，0.26mmol)中。将所得溶液搅拌30分钟。将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用2M HCl酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(160mg，100％)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 607.3。
实例82：(2S，4R)-1-((2S，10S，11S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2- (2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-10， 11-二甲基-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基) 苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650003332
在20℃下在氮气下将HATU(150mg，0.40mmol)一次性添加到DMF(5mL)中的2-(2-(((2S，3S)-3-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丁-2-基)氧基)乙氧基)乙酸(160mg，0.26mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(123mg，0.26mmol)和三乙胺(0.147mL，1.05mmol)中。将所得混合物搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18 OBD柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有按体积计1％的NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(95mg，35％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.93(9H，s)，1.05-1.13(9H，m)，1.20(6H，dd)，1.99-2.12(1H，m)，2.40(1H，dd)，2.50(3H，s)，2.53-2.65(3H，m)，2.83(1H，dd)，3.01-3.14(1H，m)，3.45(2H，dp)，3.55-3.99(10H，m)，3.99-4.11(3H，m)，4.31(1H，dd)，4.45-4.61(3H，m)，4.72(1H，t)，5.19(1H，s)，6.39(2H，d)，7.04-7.13(2H，m)，7.15-7.24(2H，m)，7.27-7.3(1H，m)，7.35(4H，q)，7.48-7.55(1H，m)，8.21(1H，s)，8.65(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1019.3。
中间体83a：3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四 氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002543840650003341
在20℃下将(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺33％于甲苯(3.58g，4.76mmol)中的溶液添加到3，5-二氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(1g，5.00mmol)于甲苯(20mL)和AcOH(2.5mL)中的搅拌溶液中。将所得的溶液在85℃下搅拌4小时。将该反应物冷却至rt。将该粗产物通过离子交换色谱法，使用SCX柱进行纯化，用MeOH洗涤。将所希望的产物使用1M NH3/MeOH从柱中洗脱，以提供呈棕色胶状物的粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈膏状固体的标题化合物(1.78g，87％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.11(3H，d)，1.21(6H，dd)，2.39(1H，dd)，2.63(1H，dd)，2.89(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.65(1H，p)，3.92(3H，s)，5.34(1H，s)，7.07-7.16(2H，m)，7.23(1H，dd)，7.40(1H，s)，7.52(3H，t)；m/z：ES+[M+H]+ 431.3。
中间体83b：3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四 氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯甲酸
Figure BDA0002543840650003351
将2M NaOH水溶液(8.27mL，16.5mmol)添加到3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯甲酸甲酯(1.78g，4.14mmol)于THF(8mL)/MeOH(4mL)中的溶液中并且将反应物在室温下搅拌3小时。将反应物用水(50mL)稀释，然后用2M HCl(水)溶液酸化。将混合物用EtOAc(100mL)萃取并且将有机物用饱和的盐水溶液(20mL)洗涤，用MgSO4干燥并且蒸发，以提供呈淡黄色固体的标题化合物(1.67g，97％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.12(3H，d)，1.15-1.31(6H，m)，2.42(1H，dd)，2.64(1H，dd)，2.89(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.66(1H，d)，5.38(1H，s)，7.07-7.18(2H，m)，7.23(1H，dd)，7.42(1H，s)，7.51-7.6(3H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 417.2。
中间体83c：(4-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650003352
在20℃下在氮气下将(4-溴丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.50g，5.95mmol)一次性添加到THF(15mL)中的2，2′-氧基双(乙-1-醇)(2.82mL，29.7mmol)和2-甲基丙-2-醇酸钾(1.335g，11.90mmol)中。将所得混合物在回流下搅拌18小时。将该反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用饱和的NH4Cl(20mL)、水(2x20mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至5％MeOH)进行纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物(0.268g，16％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.44(9H，s)，1.61(4H，dq)，2.08(1H，s)，3.13(2H，s)，3.49(2H，q)，3.56-3.76(8H，m)，4.2-4.26(1H，m)。
中间体83d：2，2-二甲基-4-氧代-3，10，13，16-四氧杂-5-氮杂十八烷-18-酸乙酯
Figure BDA0002543840650003361
以类似于中间体72c的方式使用适当的醇制备标题化合物，以提供呈黄色液体的所希望的产物(132mg，39％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.28(3H，t)，1.44(9H，s)，1.59(4H，dq)，3.13(2H，d)，3.47(2H，t)，3.58(3H，dd)，3.61-3.67(2H，m)，3.72(4H，ddd)，4.15(2H，s)，4.22(2H，q)。
中间体83e：1-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-氧代-7，10，13-三氧杂-2-氮杂十五烷-15-酸 乙酯
Figure BDA0002543840650003362
在20℃下将4M HCl于二噁烷(0.91mL，3.63mmol)中的溶液一次性添加到2，2-二甲基-4-氧代-3，10，13，16-四氧杂-5-氮杂十八烷-18-酸乙酯(132mg，0.36mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干燥，以提供杂质2-(2-(2-(4-氨基丁氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯盐酸盐。将粗物质溶解于DMF(3mL)并且添加3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯甲酸(152mg，0.36mmol)、三乙胺(203μl，1.46mmol)和HATU(208mg，0.55mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌3天。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(70mg，29％)；m/z：ES+[M+H]+ 662.3。
中间体83f：1-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-氧代-7，10，13-三氧杂-2-氮杂十五烷-15-酸
Figure BDA0002543840650003371
以类似于中间体72f的方式使用适当的酯制备标题化合物，以提供呈黄色胶状物的所希望的产物(69mg)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+634.3。
实例83：(2S，4R)-1-((S)-17-(叔丁基)-1-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲 基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-1，15-二氧代-7，10， 13-三氧杂-2，16-二氮杂十八烷-18-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯 烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650003381
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈膏状固体的所希望的产物(55mg，50％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.92(9H，s)，1.10(3H，d)，1.20(6H，t)，1.72(4H，dd)，2.02-2.14(1H，m)，2.3-2.55(5H，m)，2.63(1H，dd)，2.88(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.14(1H，d)，3.56(14H，dtdd)，3.72-3.98(3H，m)，4.36(2H，dd)，4.49(2H，dd)，4.69(1H，t)，5.31(1H，s)，7.03-7.14(3H，m)，7.16-7.25(2H，m)，7.28-7.44(7H，m)，7.48-7.57(1H，m)，8.55(1H，s)，8.66(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1046.3。
中间体84a：(3-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650003382
在20℃下在氮气下将(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.50g，10.5mmol)一次性添加到THF(25mL)中的2，2′-氧基双(乙-1-醇)(4.98mL，52.5mmol)和2-甲基丙-2-醇酸钾(2.36g，21.0mmol)中。将所得混合物在回流下搅拌18小时。将该反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用饱和的NH4Cl(20mL)、水(2x20mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至5％MeOH)进行纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物(0.350g，13％)；1HNMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.44(9H，s)，1.71-1.83(2H，m)，2.40(1H，s)，3.24(2H，q)，3.52-3.7(8H，m)，3.7-3.78(2H，m)，4.96(1H，s)。
中间体84b：2，2-二甲基-4-氧代-3，9，12，15-四氧杂-5-氮杂十七烷-17-酸乙酯
Figure BDA0002543840650003391
以类似于中间体72c的方式使用适当的醇制备标题化合物，以提供呈黄色液体的所希望的产物(305mg，66％)，该化合物未进一步纯化即使用；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.28(3H，t)，1.43(9H，d)，1.76(2H，p)，3.23(2H，d)，3.54(2H，t)，3.56-3.61(2H，m)，3.61-3.67(2H，m)，3.67-3.77(4H，m)，4.15(2H，s)，4.22(2H，q)，4.96(1H，s)。
中间体84c：2-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003392
在20℃下将4M HCl于二噁烷(2.18mL，8.73mmol)中的溶液一次性添加到2，2-二甲基-4-氧代-3，9，12，15-四氧杂-5-氮杂十七烷-17-酸乙酯(305mg，0.87mmol)中。将所得溶液搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干燥，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(240mg)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.27-1.31(3H，m)，2.11(2H，dt)，3.22-3.28(2H，m)，3.65(8H，ddd)，3.78(2H，t)，4.19(4H，d)，8.15(2H，s)。
中间体84d：1-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-氧代-6，9，12-三氧杂-2-氮杂十四烷-14-酸 乙酯
Figure BDA0002543840650003401
在20℃下在氮气下将HATU(229mg，0.60mmol)一次性添加到DMF(4mL)中的3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯甲酸(167mg，0.40mmol)、2-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯(100mg，0.40mmol)和三乙胺(0.22mL，1.60mmol)中。将反应混合物搅拌2天，然后用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(63mg，24％)；m/z：ES+[M+H]+ 648.3。
中间体84e：1-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-氧代-6，9，12-三氧杂-2-氮杂十四烷-14-酸
Figure BDA0002543840650003402
以类似于中间体72f的方式使用适当的酯制备标题化合物，以提供呈黄色胶状物的所希望的产物(63mg，100％)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 620.3。
实例84：(2S，4R)-1-((S)-16-(叔丁基)-1-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲 基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-1，14-二氧代-6，9， 12-三氧杂-2，15-二氮杂十七烷-17-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯 烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650003411
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈膏状固体的所希望的产物(65mg，62％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.92(9H，s)，1.09(3H，d)，1.19(6H，t)，1.82(2H，d)，2.13(1H，dd)，2.3-2.56(5H，m)，2.63(1H，dd)，2.88(1H，dd)，3.10(1H，dd)，3.38-3.48(3H，m)，3.48-3.75(13H，m)，3.81(1H，d)，3.93(1H，d)，4.39(3H，ddd)，4.51(1H，d)，4.69(1H，t)，5.31(1H，s)，7.00(1H，t)，7.04-7.15(3H，m)，7.18(1H，dd)，7.28-7.41(6H，m)，7.52(2H，dt)，8.66(1H，s)，8.84(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1032.3。
中间体85a：6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0002543840650003412
在20℃下在氮气下将叔丁基氯二甲基硅烷(3.97g，26.3mmol)一次性添加到DCM(40mL)中的6-(羟基甲基)烟酸甲酯(4.00g，23.9mmol)和1H-咪唑(1.79g，26.3mmol)中。将所得膏状悬浮液搅拌2小时。将反应混合物用DCM(100mL)稀释并且用水(50mL)和饱和的盐水(100mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(4.47g，66％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.13(6H，s)，0.97(9H，s)，3.95(3H，s)，4.88(2H，s)，7.61(1H，d)，8.31(1H，dd)，9.10(1H，d)；m/z：ES+[M+H]+ 282.5。
中间体85b：(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲醇
Figure BDA0002543840650003421
在0℃下在氮气下在15分钟的时间段内将1M氢化锂铝于THF(20.65mL，20.65mmol)逐滴添加到6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)烟酸甲酯(4.47g，15.9mmol)于THF(60mL)中的溶液中。将所得的混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物通过小心地逐滴添加水(0.7mL)、2M NaOH溶液(1.4mL)和水(2.1mL)来淬灭。将该混合物搅拌5分钟。将固体通过过滤去除并且将滤液蒸发至干燥。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至75％EtOAc)进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(1.53g，38％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.12(6H，s)，0.96(9H，s)，1.77(1H，s)，4.72(2H，d)，4.84(2H，s)，7.51(1H，d)，7.73(1H，d)，8.49(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 254.2。
中间体85c：2-((6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)乙 酸乙酯
Figure BDA0002543840650003422
以类似于中间体72c的方式使用适当的醇制备标题化合物，以提供呈红色胶状物的所希望的产物(164mg，31％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.12(6H，s)，0.96(9H，s)，1.30(3H，t)，4.11(2H，s)，4.24(2H，q)，4.65(2H，s)，4.85(2H，s)，7.53(1H，d)，7.76(1H，d)，8.49(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 340.2。
中间体85d：2-((6-(羟基甲基)吡啶-3-基)甲氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003431
在20℃下将1M TBAF于THF(0.73mL，0.73mmol)中的溶液一次性添加到THF(4mL)中的2-((6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)乙酸乙酯(164mg，0.48mmol)中。将所得溶液搅拌2小时。将该反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用饱和的NH4Cl(20mL)、水(20mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化，以提供呈红色油状物的标题化合物(55mg，51％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.30(3H，t)，3.59(1H，s)，4.13(2H，s)，4.24(2H，q)，4.66(2H，s)，4.78(2H，s)，7.26(1H，s)，7.77(1H，d)，8.56(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 226.1。
中间体85e：2-((6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003432
以类似于中间体72e的方式使用适当的苯酚和醇制备标题化合物，以提供呈黄色胶状物的所希望的产物(106mg，95％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.20(6H，dd)，1.30(3H，t)，2.38(1H，dd)，2.60(1H，dd)，2.86(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.67(1H，d)，4.15(2H，s)，4.24(2H，q)，4.66(2H，s)，5.15(2H，s)，5.19(1H，s)，6.50(2H，d)，7.05-7.14(2H，m)，7.22(1H，dd)，7.40(1H，s)，7.45-7.54(2H，m)，7.80(1H，d)，8.58(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 596.1。
中间体85f：2-((6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650003441
以类似于中间体72f的方式使用适当的酯制备标题化合物，以提供呈黄色胶状物的所希望的产物(90mg，90％)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES-[M-H]- 566.2。
实例85：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧 基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲 酰胺
Figure BDA0002543840650003442
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈白色固体的所希望的产物(95mg，61％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.93(9H，s)，1.10(3H，d)，1.20(6H，dd)，2.12(1H，s)，2.39(1H，dd)，2.48(3H，s)，2.54-2.65(3H，m)，2.86(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.59-3.72(2H，m)，3.91-4.11(3H，m)，4.34(1H，dd)，4.50(1H，d)，4.53-4.6(2H，m)，4.61(2H，s)，4.73(1H，t)，5.12(2H，s)，5.20(1H，s)，6.48(2H，d)，7.05-7.19(3H，m)，7.19-7.25(2H，m)，7.3-7.42(4H，m)，7.45-7.56(2H，m)，7.73(1H，dd)，7.81(1H，s)，8.58(1H，d)，8.64(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 980.5。
中间体86a：(1R，3R)-1-(4-((6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3- 基)甲氧基)-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3， 4-b]吲哚
Figure BDA0002543840650003451
在20℃下将DIAD(0.203mL，1.03mmol)逐滴添加到3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(200mg，0.51mmol)、(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲醇(196mg，0.77mmol)和三苯基膦(270mg，1.03mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物搅拌18小时。添加DCM(15mL)和水(25mL)并且将各层分离并浓缩以给出粗产物。
将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色胶状物的杂质标题化合物(321mg)，该化合物未进一步纯化即使用；1HNMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.13(6H，d)，0.96(9H，d)，1.10(3H，d)，1.19-1.33(6H，m)，2.40(1H，dd)，2.61(1H，dd)，2.86(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.67(1H，d)，4.85(2H，s)，5.01(2H，d)，5.21(1H，s)，6.48(2H，d)，7.05-7.16(2H，m)，7.23(1H，dd)，7.40(1H，s)，7.46-7.63(2H，m)，7.75(1H，dd)，8.54(1H，d)；m/z：ES+[M+H]+ 624.3。
中间体86b：(5-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4， 9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)甲醇
在20℃下将1M TBAF于THF(0.77mL，0.77mmol)中的溶液一次性添加到THF(4mL)中的(1R，3R)-1-(4-((6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(321mg，0.51mmol)中。将所得溶液搅拌2小时。将该反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用饱和的NH4Cl(20mL)、水(20mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(192mg，73％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.21(6H，dd)，2.40(1H，dd)，2.61(1H，dd)，2.86(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.50(1H，t)，3.62-3.72(1H，m)，4.79(2H，d)，5.03(2H，s)，5.21(1H，s)，6.36-6.55(2H，m)，7.03-7.18(2H，m)，7.19-7.24(1H，m)，7.30(1H，d)，7.40(1H，s)，7.51(1H，dd)，7.74(1H，dd)，8.60(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 510.3。
中间体86c：2-((5-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)甲氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003462
以类似于中间体72c的方式使用适当的醇制备标题化合物，以提供呈红色胶状物的所希望的产物(56mg，25％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.15-1.32(9H，m)，2.40(1H，dd)，2.60(1H，dd)，2.86(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.67(1H，d)，4.2-4.3(4H，m)，4.91(2H，s)，5.06(2H，s)，5.21(1H，s)，6.49(2H，d)，7.05-7.16(2H，m)，7.22(1H，dd)，7.41(1H，s)，7.46-7.57(1H，m)，7.67(1H，s)，7.83(1H，s)，8.68(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 596.3。
中间体86d：2-((5-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)甲氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650003471
以类似于中间体72f的方式使用适当的酯制备标题化合物，以提供所希望的产物；m/z：ES+[M+H]+ 568.3。
实例86：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)甲氧 基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲 酰胺
Figure BDA0002543840650003472
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈白色固体的所希望的产物(35mg，41％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.98(9H，s)，1.11(3H，d)，1.21(6H，dd)，2.11(1H，dd)，2.32-2.5(4H，m)，2.52-2.74(3H，m)，2.86(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.58-3.72(2H，m)，4.01-4.2(3H，m)，4.32(1H，dd)，4.47-4.63(3H，m)，4.67-4.79(3H，m)，4.98(2H，s)，5.22(1H，s)，6.44(2H，d)，7.04-7.15(2H，m)，7.19-7.24(1H，m)，7.27-7.45(6H，m)，7.47-7.57(1H，m)，7.7-7.79(2H，m)，7.95(1H，s)，8.55-8.67(2H，m)；m/z：ES-[M-H]- 979.2。
中间体88a：((庚-1，6-二烯-4-基氧基)甲基)苯
Figure BDA0002543840650003481
在0℃下将庚-1，6-二烯-4-醇(7.99mL，61.5mmol)逐滴添加到DMF(70mL)中的矿物油中的60％氢化钠(3.44g，86.1mmol)中。将所得溶液在0℃下搅拌15分钟。在5分钟内分批添加(溴甲基)苯(8.05mL，67.7mmol)。使反应物缓慢升温至RT并且将其搅拌18小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭，用EtOAc(3x75mL)萃取，将有机层用水(100mL)、饱和的盐水溶液(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供呈黄色油状物的粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至10％EtOAc)进行纯化，以提供呈淡黄色液体的标题化合物(11.28g，91％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)2.28-2.41(4H，m)，3.51(1H，p)，4.55(2H，s)，5.02-5.17(4H，m)，5.85(2H，ddt)，7.26-7.38(5H，m)。
中间体88b：4-(苄氧基)庚烷-1，7-二醇
Figure BDA0002543840650003482
在0℃下在氮气下在15分钟内将0.5M 9-硼杂双环(3.3.1)壬烷于THF(119mL，59.3mmol)中的溶液逐滴添加到((庚-1，6-二烯-4-基氧基)甲基)苯(6.00g，29.7mmol)中。将无色溶液在20℃下搅拌18小时。将反应物冷却至0℃并且添加EtOH(48mL)，随后逐滴添加5M氢氧化钠水溶液(14mL，70mmol)并且在30分钟内逐滴添加30％过氧化氢水溶液(21mL，208mmol)。将冰浴去除，并且将该反应混合物升温到50℃并且在此温度下搅拌6小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并且用饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的杂质标题化合物(13.11g)，该化合物未进一步纯化即使用；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.59-1.69(8H，m)，3.50(1H，s)，3.81(4H，t)，4.53(2H，s)，7.26-7.37(5H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 239.3。
中间体88c：2-((4-(苄氧基)-7-羟基庚基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003491
以类似于中间体72c的方式使用适当的醇制备标题化合物，以提供呈无色油状物的所希望的产物(2.73g，57％)；m/z：ES+[M+H]+ 325.2
中间体88d：2-((4，7-二羟基庚基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003492
以类似于中间体72d的方式使用适当的苄醚制备标题化合物，以提供呈无色油状物的所希望的产物(0.938g，51％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.29(3H，t)，1.46-1.81(8H，m)，2.36(1H，s)，2.83(1H，s)，3.59(2H，t)，3.63-3.75(3H，m)，4.07(2H，s)，4.22(2H，q)；m/z：ES+[M+H]+ 235.2
中间体88e：2-[7-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3， 4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]-4-羟基-庚氧基]乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003501
在20℃下在氮气下将RockPhos Pd G3(52.7mg，0.06mmol)一次性添加到(1R，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(566mg，1.25mmol)、2-((4，7-二羟基庚基)氧基)乙酸乙酯(588mg，2.51mmol)和碳酸铯(1.00g，3.14mmol)于甲苯(50mL)中的脱气混合物中。将所得混合物在90℃下搅拌6小时。使反应物冷却至RT并过滤，用DCM(10mL)洗涤过滤杯，然后将混合物蒸发，以提供呈橙色胶状物的粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至60％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(300mg，40％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，8℃)1.10(3H，d)，1.14-1.31(9H，m)，1.48-2.03(8H，m)，2.37(1H，dd)，2.49(1H，d)，2.60(1H，dd)，2.77-2.95(1H，m)，3.10(1H，d)，3.60(2H，t)，3.72(2H，dq)，3.95(2H，q)，4.09(2H，s)，4.22(2H，q)，5.18(1H，s)，6.40(2H，d)，7.05-7.16(2H，m)，7.23(1H，dt)，7.47(1H，s)，7.52(1H，dd)；m/z：ES+[M+H]+ 605.4
中间体88f：2-[7-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3， 4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]-4-羟基-庚氧基]乙酸
Figure BDA0002543840650003502
以类似于中间体72f的方式使用适当的酯制备标题化合物，以提供呈黄色胶状物的所希望的产物(60mg，100％)，该化合物未纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+577.4
中间体88g：(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[7-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲 基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]-4-羟基-庚氧基]乙酰 基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2- 甲酰胺
Figure BDA0002543840650003511
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈白色固体的所希望的产物(63mg，61％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.97(9H，d)，1.07-1.13(3H，m)，1.20(6H，dd)，1.57(4H，s)，1.67-1.94(4H，m)，2.10(1H，s)，2.32-2.42(1H，m)，2.44(3H，d)，2.46-2.67(3H，m)，2.85(1H，dd)，3.05-3.14(1H，m)，3.37-3.76(6H，m)，3.82(3H，dd)，3.97-4.15(2H，m)，4.26-4.38(1H，m)，4.47-4.73(4H，m)，5.19(1H，s)，6.29(2H，dd)，7.04-7.13(2H，m)，7.15-7.25(3H，m)，7.3-7.4(4H，m)，7.51(1H，dd)，8.37(0.5H，s)，8.62(1H，d)，8.66(0.5H，s)；m/z：ES-[M-H]- 987.5
中间体88h：2-[4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙氧基)-7-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2- (2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]庚氧基]乙 酸乙酯
Figure BDA0002543840650003512
在20℃下在氮气下在1小时的时间段内将2-重氮乙酸叔丁酯(0.172mL，1.24mmol)缓慢添加到DCM(10mL)中的2-[7-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]-4-羟基-庚氧基]乙酸乙酯(300mg，0.50mmol)和二乙酰氧基铑(6.58mg，0.01mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌3小时。将该混合物用DCM(50mL)稀释，并用水(2x50mL)洗涤。收集有机层并用相分离柱干燥，然后蒸发至干燥。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至60％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(154mg，43％)；m/z：ES+[M+H]+ 719.5
中间体88i：2-[4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙氧基)-7-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2- (2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]庚氧基]乙 酸
Figure BDA0002543840650003521
以类似于中间体72f的方式使用适当的酯制备标题化合物，以提供呈黄色胶状物的所希望的产物(148mg，100％)，该化合物未纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+691.5
实例88：2-[1-[3-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3， 4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]丙基]-4-[2-[[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2- [[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨 基]-2-氧代-乙氧基]丁氧基]乙酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650003531
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈膏状固体的所希望的产物(44mg，19％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.94(9H，d)，1.10(3H，d)，1.20(6H，dd)，1.46(9H，d)，1.66(6H，ddt)，1.86(2H，s)，2.04-2.14(1H，m)，2.31-2.53(5H，m)，2.59(2H，td)，2.85(1H，dd)，3.09(1H，d)，3.4-3.72(5H，m)，3.79-3.99(6H，m)，4.09(1H，d)，4.30(1H，dt)，4.48(1H，dd)，4.52-4.63(2H，m)，4.72(1H，td)，5.19(1H，s)，6.33(2H，dd)，7.03-7.18(3H，m)，7.19-7.25(1H，m)，7.3-7.41(5H，m)，7.51(1H，dd)，8.22(1H，s)，8.62(1H，d)；m/z：ES-[M-H]- 1101.4
中间体89a：5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊-1-醇
Figure BDA0002543840650003532
将RockPhos Pd G3(43mg，0.05mmol)一次性添加到(1R，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚HCl(500mg，1.03mmol)、戊烷-1，5-二醇(0.65mL，6.15mmol)和碳酸铯(1.17g，3.59mmol)于甲苯(7.5mL)中的脱气溶液中并且将其加热至90℃持续2h。将该反应混合物冷却至RT，用DCM(50mL)和水(25mL)稀释，并且通过相分离柱过滤。将溶剂在减压下去除。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈白色泡沫的标题化合物(335mg，69％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.18(3H，d)，1.21-1.25(3H，m)，1.26(1H，s)，1.54(2H，s)，1.65(2H，dd)，1.81(2H，dt)，2.39(1H，dd)，2.60(1H，dd)，2.86(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.68(3H，q)，3.92(2H，t)，5.18(1H，s)，6.35-6.42(2H，m)，7.04-7.14(2H，m)，7.18-7.24(1H，m)，7.39(1H，s)，7.51(1H，dd)；m/z：ES+[M+H]+ 473.3。
中间体89b：5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊醛
Figure BDA0002543840650003541
在0℃下将SO3-吡啶复合物(253mg，1.59mmol)添加到5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊-1-醇(335mg，0.71mmol)和三乙胺(0.25mL，1.76mmol)于DCM(1.6mL)和DMSO(1.6mL)中的溶液中。使该反应物升温至室温，持续1小时。将该反应物用DCM(10mL)和水(10mL)稀释，然后将各层进行分离。将有机层用盐水洗涤，使其穿过相分离柱并且蒸发。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％到60％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发，以提供呈无色油状物的标题化合物(309mg，93％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.18(3H，d)，1.23(3H，d)，1.78-1.84(4H，m)，2.39(1H，dd)，2.5-2.55(2H，m)，2.60(1H，dd)，2.86(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.63-3.73(1H，m)，3.93(2H，t)，5.19(1H，s)，6.34-6.41(2H，m)，7.05-7.14(2H，m)，7.22(1H，dd)，7.39(1H，s)，7.51(1H，dd)，9.80(1H，t)；m/z：ES+[M+H]+471.3。
中间体89c：(2-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基 甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650003551
在20℃下在空气下将HATU(1.02g，2.68mmol)添加到DMF(2mL)中的(叔丁氧基羰基)甘氨酸(0.225g，1.28mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(0.50g，1.07mmol)和三乙胺(0.60mL，4.28mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，并且依次用水(2x5mL)、饱和的NaHCO3(2x2mL)和饱和的盐水(2mL)洗涤。将该有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至10％MeOH)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈黄色油状物的标题化合物(0.32g，51％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.93(9H，s)，1.45(9H，s)，2.1-2.19(1H，m)，2.52(3H，s)，2.56(1H，s)，3.49(2H，d)，3.61(1H，dd)，3.71(1H，dd)，3.78(1H，s)，4.07(1H，d)，4.34(1H，dd)，4.46(1H，d)，4.57(2H，dd)，4.75(1H，t)，5.13(1H，s)，6.80(1H，s)，7.32-7.39(4H，m)，8.67(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 586.3。
中间体89d：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-氨基乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基- N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650003561
在20℃下在空气下将4M HCl于二噁烷(1.36mL，5.44mmol)中的溶液一次性添加到MeOH(5mL)中的(2-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(320mg，0.54mmol)中并且将所得黄色溶液在20℃下搅拌18小时。将反应混合物蒸发至干燥，以提供呈白色泡沫状固体的标题化合物(399mg)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 488.0。
实例89：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氨基)乙酰胺基)- 3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650003562
将(2S，4R)-1-((S)-2-(2-氨基乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(177mg，0.34mmol)和5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊醛(150mg，0.32mmol)在DCM(5mL)中搅拌30分钟，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(341mg，1.61mmol)并且将反应物搅拌1小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl(10mL)淬灭，将有机物分离并用DCM(2x25mL)萃取水相，将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。将样品通过SFC进行纯化，以提供呈黄色固体的标题化合物(41mg，14％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.93(9H，s)，1.10(3H，d)，1.17(3H，d)，1.23(3H，d)，1.52(4H，d)，1.73-1.82(2H，m)，2.02-2.1(1H，m)，2.40(1H，dd)，2.47(3H，s)，2.54-2.66(5H，m)，2.85(2H，dd)，3.08(1H，dd)，3.18-3.3(2H，m)，3.57(1H，dd)，3.66(1H，d)，3.88(2H，t)，4.16(1H，d)，4.30(1H，dd)，4.42(1H，d)，4.51(1H，s)，4.58(1H，dd)，4.71(1H，t)，5.19(1H，s)，6.34(2H，d)，7.05-7.13(2H，m)，7.23(1H，dd)，7.31-7.41(5H，m)，7.51(1H，dd)，7.93(1H，d)，8.11(1H，s)，8.63(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 942.6。
中间体90a：(2-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基 甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸 叔丁酯
Figure BDA0002543840650003571
在20℃下在空气下将HATU(1.02g，2.68mmol)添加到DMF(2mL)中的N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酸(243mg，1.28mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(500mg，1.07mmol)和三乙胺(0.60mL，4.28mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(2x50mL)、饱和的NaHCO3(2x20mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将该有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至10％MeOH)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈黄色油状物的标题化合物(502mg，78％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.92(9H，s)，1.46(10H，s)，2.11(1H，dd)，2.52(3H，s)，2.60(1H，ddd)，2.80(2H，s)，2.93(3H，s)，3.59(1H，d)，3.75-3.96(2H，m)，4.07(1H，d)，4.34(1H，dd)，4.45(1H，s)，4.56(2H，dd)，4.74(1H，t)，7.35(4H，q)，8.68(1H，s)；m/z：ES-[M-H]-600.4。
中间体90b：(2S，4R)-1-((S)-3，3-二甲基-2-(2-(甲基氨基)乙酰胺基)丁酰基)- 4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650003581
在20℃下在空气下将4M HCl于二噁烷(2.1mL，8.40mmol)中的溶液一次性添加到MeOH(2mL)中的(2-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(502mg，0.83mmol)中并且将所得黄色溶液在20℃下搅拌18小时。将溶剂在减压下去除，以提供呈白色固体的标题化合物(521mg，116％)，该化合物未进一步纯化即直接使用；1HNMR(400MHz，DMSO，30℃)0.98(9H，s)，1.93(1H，ddd)，2.02-2.1(1H，m)，2.45(3H，s)，2.56(3H，t)，3.61(1H，d)，3.69-3.75(1H，m)，3.76-3.82(2H，m)，4.23(1H，dd)，4.38(1H，s)，4.45(2H，q)，4.59(1H，d)，7.41(4H，q)，8.59(1H，t)，8.64(1H，d)，8.77(2H，s)，9.01(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 502.1。
实例90：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)(甲基)氨基)乙酰 胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650003591
将(2S，4R)-1-((S)-3，3-二甲基-2-(2-(甲基氨基)乙酰胺基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(182mg，0.34mmol)和5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊醛(152mg，0.32mmol)在DCM(5mL)中搅拌5分钟，添加三乙酰氧基硼氢化钠(341mg，1.61mmol)并且将反应物搅拌1小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl(10mL)淬灭，将有机物分离并用DCM(2x25mL)萃取水相，将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC和离子交换色谱法，使用SCX柱进行纯化。将所希望的产物使用1M NH3/MeOH从柱中洗脱并且将纯级分蒸发至干燥，以提供呈黄色固体的标题化合物(78mg，25％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.92(9H，s)，1.10(3H，d)，1.17(3H，d)，1.23(3H，d)，1.50(5H，d)，1.67-1.82(4H，m)，1.95-2.04(1H，m)，2.29(3H，s)，2.47(3H，s)，2.55(1H，dd)，2.62(1H，d)，2.77-2.94(2H，m)，2.97(2H，d)，3-3.15(1H，m)，3.56(1H，dd)，3.61-3.71(1H，m)，3.88(2H，td)，4.14(1H，d)，4.29(1H，dd)，4.42(1H，d)，4.50(1H，s)，4.59(1H，dd)，4.67(1H，t)，5.19(1H，s)，6.34(2H，d)，7.04-7.13(2H，m)，7.24(1H，dd)，7.3-7.38(4H，m)，7.38-7.44(1H，m)，7.51(1H，dd)，7.86(1H，d)，8.28(1H，s)，8.64(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 956.6。
中间体91a：(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650003601
在20℃下在30分钟的时间段内将二噁烷(10mL)中的二碳酸二叔丁酯(3.22g，14.75mmol)逐滴添加到水(20mL)中的2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(2.00g，13.41mmol)和氢氧化钾(0.83g，14.75mmol)中。将所得混合物在RT下搅拌18小时。将该反应混合物用水(10mL)稀释，并且用DCM(2x50mL)萃取。将合并的有机物用饱和的盐水(20mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供呈无色油状物的标题化合物(2.83g，85％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.45(9H，s)，2.65(1H，s)，3.24-3.42(2H，m)，3.56(2H，t)，3.59-3.7(6H，m)，3.72-3.78(2H，m)，5.16(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 250.2。
中间体91b：2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14-四氧杂-5-氮杂十六烷-16-酸乙酯
Figure BDA0002543840650003602
在空气下在60分钟的时间段内将2-重氮乙酸乙酯(1.30mL，12.4mmol)于DCM(10mL)中的溶液逐滴添加到冷却至0℃的(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.80g，11.2mmol)和二乙酰氧基铑(50mg，0.11mmol)于DCM(50mL)中的搅拌悬浮液中。将所得悬浮液在20℃下搅拌1小时。反应不完全，将该混合物冷却至0℃并且进一步在20分钟内逐滴添加溶解于DCM(10mL)中的2-重氮乙酸乙酯(1.3mL，12.35mmol)并且将溶液在20℃下再搅拌1小时。将该反应混合物用DCM(50mL)稀释，用水和盐水洗涤。使有机层穿过相分离柱并且在减压下浓缩并通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色油状物的标题化合物(1.40g，37％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.29(3H，t)，1.44(9H，s)，3.31(2H，q)，3.54(2H，t)，3.59-3.68(4H，m)，3.68-3.72(2H，m)，3.72-3.77(2H，m)，4.15(2H，s)，4.19-4.26(2H，m)，5.04(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 336.2。
中间体91c：2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯.HCl
Figure BDA0002543840650003611
将4M HCl于二噁烷(1.25mL，5.00mmol)中的溶液添加到2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14-四氧杂-5-氮杂十六烷-16-酸乙酯(500mg，1.49mmol)于DCM(10mL)中的溶液中并且将该反应物在RT下搅拌3小时。将溶剂在减压下去除，以提供呈无色油状物的标题化合物(453mg)，该化合物未进一步纯化即使用；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.29(3H，td)，3.23(2H，q)，3.71(4H，d)，3.74(4H，d)，3.92(2H，s)，4.20(2H，s)，4.23(2H，dd)，8.26(3H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 236.2。
中间体91d：1-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-氧代-5，8，11-三氧杂-2-氮杂十三烷-13-酸 乙酯
Figure BDA0002543840650003612
在20℃下在氮气下将HATU(210mg，0.55mmol)一次性添加到DMF(3.5mL)中的3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯甲酸(153mg，0.37mmol)、2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯HCl(100mg，0.37mmol)和三乙胺(0.20mL，1.47mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将该有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％到60％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(135mg，58％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.08-1.15(5H，m)，1.18-1.21(4H，m)，1.24-1.28(4H，m)，2.33-2.46(1H，m)，2.63(1H，dd)，2.89(1H，dd)，3.10(1H，dd)，3.66(12H，d)，4.02(2H，s)，4.11-4.17(2H，m)，5.31(1H，s)，7.10(3H，tt)，7.22(1H，dd)，7.32(2H，d)，7.52(1H，dd)，7.76(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 634.3。
中间体91e：1-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-氧代-5，8，11-三氧杂-2-氮杂十三烷-13-酸
Figure BDA0002543840650003621
以类似于中间体72f的方式使用适当的酯制备标题化合物，以提供呈黄色胶状物的所希望的产物(40mg，31％)，该化合物未进一步纯化即直接使用；m/z：ES+[M+H]+ 606.3。
实例91：(2S，4R)-1-((S)-15-(叔丁基)-1-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲 基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-1，13-二氧代-5，8， 11-三氧杂-2，14-二氮杂十六烷-16-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯 烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650003631
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈白色固体的所希望的产物(0.031g，46％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.94(9H，s)，1.09(3H，d)，1.16(3H，d)，1.22(3H，d)，2.16(1H，dd)，2.35(1H，dd)，2.51(4H，s)，2.61-2.68(1H，m)，2.88(1H，dd)，3.10(2H，dd)，3.44-3.5(2H，m)，3.53(2H，dt)，3.62(11H，dh)，3.78(1H，d)，3.94(1H，d)，4.37(1H，dd)，4.48-4.59(3H，m)，4.71(1H，t)，5.30(1H，s)，7.05-7.1(3H，m)，7.17-7.25(2H，m)，7.31(2H，d)，7.33-7.41(5H，m)，7.5-7.54(1H，m)，8.67(1H，s)，9.02(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1018.3。
中间体92a：3-(丁-3-烯-1-基氧基)丙酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650003632
将40％N，N，N-三甲基-1-苯基氢氧化甲胺于甲醇(0.50mL，1.20mmol)中的溶液蒸发至干燥并且在20℃下在氮气下添加丁-3-烯-1-醇(2.4mL，27.50mmol)。将所得溶液搅拌25分钟并且添加丙烯酸叔丁酯(3.40mL，23.4mmol)。将所得溶液在50℃下搅拌24h。将该粗反应混合物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的25％至75％DCM)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色液体的标题化合物(3.40g，73％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.45(9H，d)，2.24-2.35(2H，m)，2.48(2H，td)，3.43-3.52(2H，m)，3.67(2H，td)，4.97-5.14(2H，m)，5.71-5.89(1H，m)。
中间体92b：3-(4-溴丁氧基)丙酸
Figure BDA0002543840650003641
在氮气下在1分钟的时间段内将33％HBr于乙酸(0.87mL，5.00mmol)中的溶液逐滴添加到冷却至0℃的庚烷(10mL)中的3-(丁-3-烯-1-基氧基)丙酸叔丁酯(0.50g，2.50mmol)中。将所得溶液在20℃下剧烈搅拌20小时。将该反应混合物蒸发至干燥，以提供呈淡棕色油状物的标题化合物(假设为定量)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.65-1.76(2H，m)，1.94(2H，dt)，2.61(2H，t)，3.43(2H，t)，3.49(2H，t)，3.70(2H，t)，10.14(1H，s)。
中间体92c：(2S，4R)-1-((S)-2-(3-(4-溴丁氧基)丙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰 基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650003642
在20℃下在空气下将HATU(1.20g，3.13mmol)添加到DCM(3mL)和DMF(2mL)中的3-(4-溴丁氧基)丙酸(281mg，1.25mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(584mg，1.25mmol)和三乙胺(0.70mL，5.00mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，并且依次用水(2x5mL)、饱和的NaHCO3(2x2mL)和饱和的盐水(2mL)洗涤。将该有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至10％MeOH)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈黄色油状物的标题化合物(352mg，44％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.93(9H，s)，1.7-1.77(2H，m)，1.91-1.98(2H，m)，2.07-2.15(1H，m)，2.43-2.49(2H，m)，2.52(3H，s)，2.59-2.65(1H，m)，2.85-3.02(1H，m)，3.11(0H，t)，3.41(2H，t)，3.50(2H，ddt)，3.54-3.59(1H，m)，3.65(2H，td)，4.15(1H，d)，4.33(1H，dd)，4.43(1H，d)，4.49-4.62(2H，m)，4.76(1H，t)，6.99(1H，d)，7.36(5H，q)，8.68(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 637.2。
实例92：(2S，4R)-1-((S)-2-(3-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)丙酰胺基)-3， 3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650003651
在20℃下在空气下将碳酸钾(71mg，0.51mmol)添加到乙腈(2mL)中的(2S，4R)-1-((S)-2-(3-(4-溴丁氧基)丙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(350mg，0.55mmol)和3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(100mg，0.26mmol)中。将所得悬浮液在80℃下搅拌7小时。将反应混合物冷却至RT，过滤并且在减压下浓缩。将该残余物通过制备型HPLC进行纯化，以提供标题化合物(75mg，31％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.92(9H，s)，1.10(3H，d)，1.17(3H，d)，1.23(3H，d)，1.75(2H，q)，1.83(2H，q)，2.06(1H，dd)，2.34-2.44(2H，m)，2.45(4H，s)，2.52-2.63(2H，m)，2.73(1H，d)，2.85(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.52(2H，t)，3.56(1H，dd)，3.64(3H，dq)，3.89(2H，t)，4.12(1H，d)，4.27(1H，dd)，4.44(1H，d)，4.50(1H，s)，4.60(1H，dd)，4.70(1H，t)，5.20(1H，s)，6.32(2H，d)，7-7.06(1H，m)，7.06-7.13(2H，m)，7.2-7.24(1H，m)，7.32-7.37(5H，m)，7.48-7.55(1H，m)，8.39(1H，s)，8.62(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 943.8。
中间体93a：2-(4-(3-(苄氧基)丙氧基)丁氧基)四氢-2H-吡喃
Figure BDA0002543840650003661
在20℃下在空气下将四丁基硫酸氢铵(0.895g，2.64mmol)一次性添加到50％氢氧化钠溶液(11.3mL)中的3-(苄氧基)丙-1-醇(2.80mL，17.6mmol)和2-(4-溴丁氧基)四氢-2H-吡喃(5.00g，21.10mmol)中。将所得混合物在70℃下搅拌18小时。将冷却的反应混合物用水(20mL)稀释，并且用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、饱和的盐水溶液(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％到10％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色油状物的标题化合物(4.35g，77％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.45-1.61(4H，m)，1.61-1.67(4H，m)，1.67-1.75(1H，m)，1.78-1.85(1H，m)，1.89(2H，q)，3.38-3.46(3H，m)，3.46-3.5(1H，m)，3.51(2H，t)，3.56(2H，t)，3.71-3.8(1H，m)，3.86(1H，ddd)，4.50(2H，s)，4.54-4.62(1H，m)，7.22-7.3(1H，m)，7.33(4H，d)。
中间体93b：4-(3-(苄氧基)丙氧基)丁-1-醇
Figure BDA0002543840650003662
将2-(4-(3-(苄氧基)丙氧基)丁氧基)四氢-2H-吡喃(4.35g，13.5mmol)溶解于MeOH(36mL)中并且添加1M HCl水溶液(18mL)。将所得的混合物在20℃下搅拌1小时。将该反应混合物用水(100mL)稀释，并且用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机物用饱和的盐水(50mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供粗产物(3.40g，106％)，该粗产物未纯化即直接用于下一个步骤中；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.62-1.69(4H，m)，1.89(2H，p)，2.47(1H，s)，3.43-3.48(2H，m)，3.55(4H，q)，3.62(2H，t)，4.50(2H，s)，7.24-7.31(1H，m)，7.33(4H，d)；m/z：ES+[M+H]+ 239.2。
中间体93c：2-(4-(3-羟基丙氧基)丁氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003671
在20℃下在氮气下在1小时的时间段内将DCM(15mL)中的2-重氮乙酸乙酯(4.40mL，35.7mmol)缓慢添加到DCM(38mL)中的4-(3-(苄氧基)丙氧基)丁-1-醇(3.40g，14.3mmol)和二乙酰氧基铑(315mg，0.71mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌18小时。将该混合物用DCM(50mL)稀释，并用水(3x50mL)洗涤。收集有机层并用相分离柱干燥，然后蒸发至干燥。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％到10％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色液体的标题化合物(3.03g，66％)；m/z：ES+[M+H]+325.2。
中间体93d：2-(4-(3-羟基丙氧基)丁氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003672
将2-(4-(3-(苄氧基)丙氧基)丁氧基)乙酸乙酯(4.00g，12.33mmol)溶解于EtOH(25mL)中，添加10％钯碳(1.31g，1.23mmol)并且将反应物在氢气氛(1巴)下搅拌4小时。将乙酸(0.5mL)添加到反应混合物中并且在氢气氛(1巴)下搅拌18小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH洗脱。将溶剂在减压下去除，并且将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％到100％EtOAc)来纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色油状物的标题化合物(1.40g，49％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.29(3H，td)，1.64-1.71(4H，m)，1.82(2H，qd)，2.38-2.47(1H，m)，3.43-3.5(2H，m)，3.5-3.58(2H，m)，3.61(2H，td)，3.76(2H，q)，4.06(2H，d)，4.22(2H，qd)；m/z：ES+[M+H]+ 235.2。
中间体93e：2-(4-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丁氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003681
在5℃下将DIAD(0.15mL，0.77mmol)逐滴添加到3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(150mg，0.39mmol)、2-(4-(3-羟基丙氧基)丁氧基)乙酸乙酯(180mg，0.77mmol)和三苯基膦(203mg，0.77mmol)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在5℃下搅拌30分钟，并且然后在RT下搅拌18小时。添加DCM(10mL)和水(25mL)，并且将各层通过相分离柱进行分离。将有机层装载到二氧化硅柱上并通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的10％至100％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供标题化合物(164mg，70％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.18(3H，d)，1.23(3H，d)，1.28(3H，d)，1.66(4H，dt)，2.01(2H，dt)，2.39(1H，dd)，2.60(1H，dd)，2.86(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.45(2H，t)，3.48-3.61(4H，m)，3.63-3.72(1H，m)，3.98-4.05(4H，m)，4.20(2H，q)，5.18(1H，s)，6.37-6.44(2H，m)，7.05-7.13(2H，m)，7.22(1H，dd)，7.45-7.57(2H，m)；m/z：ES-[M-H]- 603.6。
中间体93f：2-(4-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丁氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650003691
在20℃下将氢氧化锂水合物(23mg，0.54mmol)一次性添加到THF(6mL)和水(2mL)中的2-(4-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丁氧基)乙酸乙酯(0.164g，0.27mmol)中。将所得溶液在RT下搅拌30分钟。将有机溶剂在减压下去除。将所得混合物用2M HCl酸化并且萃取到EtOAc(2x10mL)中。将有机萃取物用盐水(5mL)洗涤并且蒸发，以提供呈黄色胶状物的粗产物(0.142g，91％)，该产物未纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 577.4。
实例93：((2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丁氧基)乙酰 胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650003692
在20℃下在氮气下将HATU(0.140g，0.37mmol)分批添加到DMF(5mL)中的2-(4-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丁氧基)乙酸(140mg，0.25mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(110mg，0.23mmol)和三乙胺(0.14mL，0.98mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌18小时。将该反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用饱和的NaHCO3(25mL)、水(25mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将该有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(0.131g，54％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.94(9H，s)，1.10(3H，d)，1.18(3H，d)，1.24(3H，d)，1.62-1.71(4H，m)，1.99(2H，p)，2.03-2.12(1H，m)，2.41(1H，dd)，2.50(3H，s)，2.53-2.63(2H，m)，2.65(1H，d)，2.83(1H，dd)，3.06(1H，dd)，3.46(4H，dt)，3.55(2H，t)，3.63(2H，ddd)，3.73(1H，d)，3.86(1H，d)，3.98(2H，t)，4.06(1H，d)，4.33(1H，dd)，4.48-4.59(3H，m)，4.73(1H，t)，5.20(1H，s)，6.34-6.4(2H，m)，7.04-7.11(2H，m)，7.15(1H，d)，7.19-7.23(1H，m)，7.28(1H，s)，7.35(4H，q)，7.51(1H，dd)，8.22(1H，s)，8.64(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 987.9。
中间体94a：3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢- 1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚
Figure BDA0002543840650003701
在20℃下在空气下将(R)-1-(1H-吲哚-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙-2-胺(4.15g，16.2mmol)于甲苯(12mL)中的溶液添加到2，6-二氟-4-羟基苯甲醛(2.79g，17.7mmol)于甲苯(60mL)和AcOH(6.7mL)中的搅拌溶液中。将所得的溶液在100℃下搅拌18小时。然后将该反应物冷却至RT并且通过离子交换色谱法使用SCX柱进行纯化。使用1MNH3/MeOH从柱上洗脱所希望的产物，并且将纯级分蒸发至干燥，以提供呈棕色胶状物的粗(1R，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％到10％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈淡黄色泡沫的标题化合物(4.04g，63％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.17(3H，d)，2.63(1H，ddd)，2.92-3.01(1H，m)，3.10(1H，ddd)，3.18-3.28(1H，m)，3.60(1H，dt)，5.26(2H，s)，6.37(2H，d)，7.12(2H，pd)，7.22-7.25(1H，m)，7.47(1H，d)，7.51(1H，d)；m/z：ES-[M-H]- 395.4。
中间体94b：2-(3-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003711
在5℃下将DIAD(0.15mL，0.76mmol)逐滴添加到3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(150mg，0.38mmol)、2-(3-(2-羟基乙氧基)丙氧基)乙酸乙酯(156mg，0.76mmol)和三苯基膦(199mg，0.76mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在5℃下搅拌30分钟，并且然后在21℃下搅拌1小时。添加DCM(15mL)和水(25mL)，并且将各层通过相分离柱进行分离。将溶剂在减压下去除。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的10％到40％EtOAc)进行纯化。将含有产物的级分蒸发至干燥。将该粗材料通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至10％MeOH)进行进一步纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈黄色油状物的标题化合物(125mg，57％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.17(3H，d)，1.31(3H，d)，1.39-1.45(1H，m)，1.90(2H，p)，2.63(1H，dd)，2.9-3.02(1H，m)，3.11(1H，dd)，3.23(1H，dd)，3.75-3.8(2H，m)，4.03(2H，s)，4.08(2H，dd)，4.20(2H，q)，5.27(1H，s)，6.29(4H，s)，6.43-6.5(2H，m)，7.07-7.15(2H，m)，7.24(1H，dd)，7.51(1H，d)，7.59(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 585.3。
中间体94c：2-(3-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650003721
在20℃下将氢氧化锂水合物(18mg，0.43mmol)一次性添加到THF(6mL)和水(2mL)中的2-(3-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)乙酸乙酯(125mg，0.21mmol)中。将所得溶液在RT下搅拌30分钟。将有机溶剂在减压下去除。将所得混合物用2M HCl酸化并且萃取到EtOAc(2x10mL)中。将有机萃取物用盐水(5mL)洗涤并且蒸发，以提供呈黄色胶状物的粗产物，该产物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 557.2。
实例94：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2，2， 2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)乙酰 胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650003722
在20℃下在氮气下将HATU(123mg，0.32mmol)分批添加到DMF(5mL)中的2-(3-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)乙酸(120mg，0.22mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(96mg，0.20mmol)和三乙胺(0.12mL，0.86mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌18小时。将该反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用饱和的NaHCO3(25mL)、水(25mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将该有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将该残余物通过制备型HPLC进行纯化以提供标题化合物(32mg，15％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.94(9H，s)，1.16(3H，d)，1.87(2H，p)，2.08(1H，dd)，2.47(1H，s)，2.48(3H，s)，2.54-2.69(2H，m)，2.88-3.02(1H，m)，3.10(1H，dd)，3.18-3.31(1H，m)，3.56(3H，t)，3.62(3H，t)，3.67(1H，d)，3.71-3.84(2H，m)，3.87(1H，d)，3.97-4.11(3H，m)，4.33(1H，dd)，4.49-4.63(3H，m)，4.73(1H，t)，5.26(1H，s)，6.41(2H，d)，7.10(2H，dtd)，7.17(1H，d)，7.21-7.25(2H，m)，7.32-7.39(4H，m)，7.48-7.53(1H，m)，8.55(1H，s)，8.65(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 967.8。
中间体95a：2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)- 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003731
在5℃下将DIAD(0.15mL，0.76mmol)逐滴添加到3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(150mg，0.38mmol)、2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯(180mg，0.76mmol)和三苯基膦(199mg，0.76mmol)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在5℃下搅拌30分钟，并且然后在RT下搅拌18小时。添加DCM(10mL)和水(25mL)，并且将各层通过相分离柱进行分离。将有机层直接装载到二氧化硅柱上并通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供标题化合物(121mg，52％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.17(3H，d)，1.27(3H，t)，2.63(1H，dd)，2.92-2.99(1H，m)，3.11(1H，dd)，3.17-3.28(1H，m)，3.59(1H，q)，3.66-3.73(8H，m)，3.81-3.86(2H，m)，4.07-4.11(2H，m)，4.11-4.14(2H，m)，4.20(2H，q)，5.27(1H，s)，6.43-6.49(2H，m)，7.07-7.15(2H，m)，7.24(1H，dd)，7.51(1H，d)，7.60(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 613.5。
中间体95b：2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)- 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650003741
在20℃下将氢氧化锂水合物(17mg，0.39mmol)一次性添加到THF(6mL)和水(2mL)中的2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯(120mg，0.20mmol)中。将所得溶液在RT下搅拌30分钟。将有机溶剂在减压下去除。将所得混合物用2M HCl酸化并且萃取到EtOAc(2x10mL)中。将有机萃取物用盐水(5mL)洗涤并且蒸发，以提供呈黄色胶状物的粗产物，该产物未纯化即用于下一个步骤中(假定为定量)；1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.13(3H，d)，2.62(1H，dd)，2.85(1H，dd)，2.93-3.04(1H，m)，3.38-3.51(2H，m)，3.52-3.65(9H，m)，3.69-3.76(2H，m)，4.01(2H，s)，4.1-4.18(2H，m)，5.22(1H，s)，6.70(2H，d)，6.99(2H，dt)，7.21(1H，d)，7.41(1H，d)，10.61(1H，s)；m/z：ES-[M-H]-585.5。
实例95：(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2， 2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代-6，9，12-三 氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650003751
在20℃下在氮气下将HATU(114mg，0.30mmol)分批添加到DMF(5mL)中的2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(117mg，0.20mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(89mg，0.19mmol)和三乙胺(0.11mL，0.80mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌18小时。将该反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用饱和的NaHCO3(25mL)、水(25mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将该有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(65mg，33％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.94(9H，s)，1.17(3H，d)，2.06(1H，dd)，2.48(3H，s)，2.52-2.67(3H，m)，2.87-3.04(1H，m)，3.10(1H，dd)，3.22(1H，dt)，3.58(2H，dt)，3.62-3.73(8H，m)，3.79(2H，t)，3.87-4.01(2H，m)，4.01-4.11(3H，m)，4.31(1H，dd)，4.48(2H，d)，4.57(1H，dd)，4.71(1H，t)，5.26(1H，s)，6.40(2H，d)，7.05-7.15(2H，m)，7.22-7.25(1H，m)，7.29(2H，d)，7.35(4H，q)，7.48-7.53(1H，m)，8.37(1H，s)，8.63(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 999.4。
中间体96a：2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4， 9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003761
以类似于中间体72e的方式使用适当的苯酚和醇制备标题化合物，以提供所希望的产物(171mg，79％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.17(3H，d)，1.26-1.31(4H，m)，1.56(2H，dd)，1.69(2H，dt)，1.81(2H，dt)，2.63(1H，dd)，2.91-3.02(1H，m)，3.11(1H，dd)，3.23(1H，dd)，3.55(2H，t)，3.92(2H，t)，4.05(2H，s)，4.21(2H，q)，5.26(1H，s)，6.37-6.44(2H，m)，7.11(2H，pd)，7.24(1H，dd)，7.47(1H，s)，7.49-7.53(1H，m)；m/z：ES-[M-H]- 567.5。
中间体96b：2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4， 9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650003762
以类似于中间体72f的方式使用适当的酯制备标题化合物，以提供呈黄色胶状物的所希望的产物，该产物未纯化即用于下一个步骤中(假定为定量)；1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.12(3H，d)，1.21-1.36(1H，m)，1.45(2H，d)，1.52-1.59(2H，m)，1.67-1.76(2H，m)，2.61(1H，dd)，2.79-2.9(1H，m)，2.96(1H，dd)，3.38-3.49(4H，m)，3.97(2H，s)，3.99(2H，d)，5.21(1H，s)，6.66(2H，d)，6.98(2H，dt)，7.20(1H，d)，7.40(1H，d)，10.59(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 539.4。
实例96：((2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2，2，2- 三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)- 3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650003771
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈白色固体的所希望的产物(43mg，15％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.93(9H，s)，1.17(3H，d)，1.52(2H，s)，1.68(2H，p)，1.80(2H，dt)，2.06(1H，dd)，2.46(3H，s)，2.53-2.66(3H，m)，2.86-3.02(1H，m)，3.10(1H，dd)，3.16-3.29(1H，m)，3.55(4H，dtd)，3.83-3.99(4H，m)，4.09(1H，d)，4.28(1H，dd)，4.48(1H，d)，4.52-4.63(2H，m)，4.69(1H，t)，5.26(1H，s)，5.30(0H，s)，6.36(2H，d)，7.06-7.18(3H，m)，7.22-7.25(1H，m)，7.29(1H，d)，7.31-7.38(4H，m)，7.48-7.54(1H，m)，8.26(1H，s)，8.63(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 951.8。
中间体97a：2-(2-((5-(苄氧基)戊基)氧基)乙氧基)四氢-2H-吡喃
Figure BDA0002543840650003772
在20℃下在空气下将四丁基硫酸氢铵(1.02g，3.00mmol)一次性添加到50％氢氧化钠溶液(8.5mL)中的5-(苄氧基)戊-1-醇(3.84mL，19.93mmol)和2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(3.60mL，23.90mmol)中。将所得混合物在70℃下搅拌18小时。将冷却的反应混合物用水(20mL)稀释，并且用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、饱和的盐水溶液(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％到10％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色油状物的标题化合物(3.36g，52％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.38-1.47(2H，m)，1.52(2H，dddd)，1.57-1.69(6H，m)，1.72(1H，ddt)，1.83(1H，ddt)，3.47(5H，td)，3.55-3.63(3H，m)，3.78-3.9(2H，m)，4.49(2H，s)，4.61-4.65(1H，m)，7.33(5H，d)。
中间体97b：2-((5-(苄氧基)戊基)氧基)乙-1-醇
Figure BDA0002543840650003781
将2-(2-((5-(苄氧基)戊基)氧基)乙氧基)四氢-2H-吡喃(3.36g，10.42mmol)溶解于MeOH(30mL)中并且添加1M HCl水溶液(14mL)。将所得的混合物在20℃下搅拌1小时。将该反应混合物用水(100mL)稀释，并且用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机物用饱和的盐水(50mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供粗产物，该产物未进一步纯化即使用；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.39-1.49(2H，m)，1.56-1.69(4H，m)，2.23(1H，s)，3.47(4H，t)，3.5-3.54(2H，m)，3.69-3.75(2H，m)，4.50(2H，s)，7.33(5H，d)；m/z：ES+[M+H]+239.2。
中间体97c：2-(2-((5-(苄氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003782
在20℃下在氮气下在1小时的时间段内将DCM(10mL)中的2-重氮乙酸乙酯(3.19mL，26.00mmol)缓慢添加到DCM(30mL)中的2-((5-(苄氧基)戊基)氧基)乙-1-醇(2.48g，10.40mmol)和二乙酰氧基铑(230mg，0.52mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌18小时。将该混合物用DCM(50mL)稀释，并用水(3x50mL)洗涤。收集有机层并用相分离柱干燥，然后蒸发至干燥。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％到10％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色液体的标题化合物(2.70g，80％)；1HNMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.25-1.3(3H，m)，1.4-1.47(2H，m)，1.61(4H，ddd)，3.46(4H，td)，3.58-3.64(2H，m)，3.68-3.73(2H，m)，4.14(2H，s)，4.18-4.22(2H，m)，4.49(2H，s)，7.21-7.38(5H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 325.2。
中间体97d：2-(2-((5-羟基戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003791
将2-(2-((5-(苄氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯(2.70g，8.32mmol)溶解于EtOH(25mL)中，添加10％钯碳(0.89g，0.83mmol)并且将反应混合物在室温下在氢气氛(1巴)下搅拌4小时。将乙酸(0.5mL)添加到反应混合物中并且在室温下在氢气氛(1巴)下搅拌18小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH洗脱。将溶剂在减压下去除，以提供呈无色油状物的标题化合物(1.90g，97％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.29(3H，td)，1.44(2H，td)，1.55-1.65(4H，m)，3.48(2H，t)，3.6-3.69(4H，m)，3.72(2H，dd)，4.15(2H，s)，4.22(3H，q)；m/z：ES+[M+H]+ 235.2。
中间体97e：2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003801
在5℃下将DIAD(0.15mL，0.77mmol)逐滴添加到3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(150mg，0.39mmol)、2-(2-((5-羟基戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯(181mg，0.77mmol)和三苯基膦(203mg，0.77mmol)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在5℃下搅拌30分钟，并且然后在21℃下搅拌18小时。添加DCM(10mL)和水(25mL)，并且将各层通过相分离柱进行分离。将有机层装载到二氧化硅柱上并通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的10％至100％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发，以提供标题化合物(210mg，90％)；m/z：ES-[M-H]-603.6。
中间体97f：2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650003802
在20℃下将氢氧化锂水合物(29mg，0.69mmol)一次性添加到THF(6mL)和水(2mL)中的2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯(0.21g，0.35mmol)中。将所得溶液在RT下搅拌30分钟。将有机溶剂在减压下去除。将所得混合物用2M HCl酸化并且萃取到EtOAc(2x10mL)中。将有机萃取物用盐水(5mL)洗涤并且蒸发，以提供呈黄色胶状物的粗产物，该产物未纯化即用于下一个步骤中(假定为定量)；1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.04(3H，d)，1.18(3H，s)，1.19-1.22(3H，m)，1.39-1.46(2H，m)，1.51-1.57(2H，m)，1.70(2H，q)，2.37(1H，d)，2.53-2.59(1H，m)，2.77-2.95(2H，m)，3.40(2H，t)，3.49(2H，dd)，3.57(2H，dd)，3.94-4(2H，m)，4.01(2H，d)，4.02-4.06(1H，m)，4.77(1H，p)，5.12(1H，s)，6.64(2H，d)，6.96(2H，dt)，7.18(1H，d)，7.39(1H，d)，10.49(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 577.4。
实例97：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-23，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙 酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650003811
在RT下在氮气下将HATU(200mg，0.53mmol)分批添加到DMF(5mL)中的2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酸(202mg，0.35mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(155mg，0.33mmol)和三乙胺(0.20mL，1.40mmol)中。将所得混合物在RT下搅拌18小时。将该反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用饱和的NaHCO3(25mL)、水(25mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将该有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(135mg，39％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.94(9H，s)，1.10(3H，d)，1.17(3H，d)，1.23(3H，d)，1.45-1.54(2H，m)，1.65(2H，dd)，1.76(2H，dt)，2-2.1(1H，m)，2.39(1H，dd)，2.48(3H，s)，2.53-2.64(2H，m)，2.73(1H，d)，2.85(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.49(2H，t)，3.59(3H，dq)，3.66(3H，dd)，3.86(2H，t)，3.91-4.03(2H，m)，4.09(1H，d)，4.30(1H，dd)，4.42-4.64(3H，m)，4.72(1H，t)，5.19(1H，s)，6.3-6.36(2H，m)，7.05-7.12(2H，m)，7.2-7.24(1H，m)，7.29(1H，s)，7.31-7.38(5H，m)，7.51(1H，dd)，8.15(1H，s)，8.62(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 987.8。
中间体98a：4-(苄氧基)丁醛
Figure BDA0002543840650003821
在RT下在N2下将1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并碘杂氧杂环戊烯-3(1H)-酮(5.88g，13.90mmol)添加到4-(苄氧基)丁-1-醇(2.44mL，13.90mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中，持续4小时。使混合物在1M NaOH溶液与DCM之间分配，将有机物分离，用水洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为EtOAc中的0％至30％庚烷)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色油状物的标题化合物(1.74g，70％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.89-2(2H，m)，2.54(2H，td)，3.50(2H，t)，4.48(2H，s)，7.26-7.37(5H，m)，9.77(1H，t)。
中间体98b：4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650003822
在RT下将3-溴丙酸乙酯(2.46mL，19.3mmol)添加到哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.00g，16.11mmol)和碳酸钾(6.68g，48.3mmol)于乙腈(25mL)中的溶液中，并且将反应物在25℃下搅拌18小时。将该反应混合物冷却至RT，用EtOAc(50mL)稀释，并且过滤。将滤液在减压下浓缩并且通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至10％1M NH3/MeOH)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色油状物的标题化合物(3.03g，66％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.26(3H，t)，1.46(9H，s)，2.34-2.44(4H，m)，2.48(2H，t)，2.70(2H，t)，3.36-3.45(4H，m)，4.14(2H，q)；m/z：ES+[M+H]+ 287.3。
中间体98c：3-(哌嗪-1-基)丙酸乙酯.HCl
Figure BDA0002543840650003831
在RT下将4M HCl于二噁烷(13.2mL，52.9mmol)中的溶液添加到4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.03g，10.58mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中并且将该反应物在RT下搅拌18小时。添加乙醚(100mL)并且将所得固体在真空下过滤并用乙醚洗涤以提供呈白色固体的标题化合物(2.00g)，该化合物未进一步纯化即使用；1H NMR(400MHz，MeOD，30℃)1.28(3H，t)，2.94(2H，t)，3.53(2H，t)，3.61(8H，s)，4.21(2H，q)；m/z：ES+[M+H]+ 187.2。
中间体98d：3-(4-(4-(苄氧基)丁基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003832
在20℃下将三乙酰氧基硼氢化钠(3.57g，16.8mmol)添加到DCM(100mL)中的4-(苄氧基)丁醛(1.00g，5.61mmol)、3-(哌嗪-1-基)丙酸乙酯HCl(1.50g，6.73mmol)和乙酸(0.16mL，2.81mmol)中。将所得溶液在RT下搅拌4小时。将反应混合物用饱和的NaHCO3洗涤，经无水Na2SO4干燥并且将溶剂在真空中去除。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至10％MeOH)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色油状物的标题化合物(1.60g，82％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.25(3H，t)，1.53-1.75(5H，m)，2.26-2.37(2H，m)，2.48(9H，dd)，2.69(2H，t)，3.48(2H，t)，4.13(2H，q)，4.49(2H，s)，7.31-7.36(5H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 349.3。
中间体98e：3-(4-(4-羟基丁基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003841
将3-(4-(4-(苄氧基)丁基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯(1.60g，4.59mmol)溶解于EtOH(25mL)，添加10％钯碳(490mg，0.46mmol)并且将反应物在RT下在氢气氛下搅拌4小时。将乙酸(0.5mL)添加到反应物种并且将悬浮液在氢气下搅拌18小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH洗脱。将溶剂在减压下去除，以提供呈无色油状物的标题化合物(1.10g，93％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.25(3H，t)，1.61-1.73(4H，m)，2.36-2.42(2H，m)，2.49(9H，dt)，2.70(2H，t)，3.48(1H，s)，3.54-3.6(2H，m)，3.65-4.08(1H，m)，4.11-4.18(2H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 259.3。
中间体98f：3-(4-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯
Figure BDA0002543840650003842
将(1R，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(150mg，0.33mmol)、3-(4-(4-羟基丁基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯(172mg，0.66mmol)、碳酸铯(325mg，1.00mmol)和RockPhos Pd G3(14mg，0.02mmol)溶解于甲苯(5mL)中并且用N2脱气。将该混合物加热至95℃持续18小时。将该反应混合物冷却至RT，用DCM(20mL)稀释，并用水(20mL)洗涤。将有机物经无水MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至10％MeOH)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈棕色胶状物的标题化合物(114mg，55％)；m/z：ES-[M-H]- 627.7。
中间体98g：2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650003851
在RT下将2M氢氧化钠溶液(0.09mL，0.18mmol)添加到3-(4-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯(114mg，0.18mmol)于EtOH(2mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在RT下搅拌18小时。将反应混合物用2MHCl(0.09mL)淬灭并且蒸发，以提供粗产物，该产物未进一步纯化即使用；m/z：ES+[M+H]+ 601.5。
实例98：(2S，4R)-1-((S)-2-(3-(4-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)丙 酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650003861
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈白色固体的所希望的产物(63mg，35％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.96(9H，s)，1.10(3H，d)，1.18(3H，d)，1.23(3H，d)，1.61-1.67(2H，m)，1.77(2H，p)，2.12(1H，dd)，2.38(7H，q)，2.50(3H，s)，2.51-2.65(10H，m)，2.86(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.25(1H，s)，3.52(1H，dd)，3.64-3.72(1H，m)，3.90(2H，t)，4.25(1H，d)，4.28-4.38(2H，m)，4.48(1H，s)，4.57(1H，dd)，4.78(1H，t)，5.19(1H，s)，6.36(2H，d)，7.06-7.12(2H，m)，7.21(1H，dd)，7.31-7.38(4H，m)，7.45(1H，t)，7.51(1H，dd)，7.72(1H，s)，8.63(1H，s)，9.20(1H，d)；m/z：ES-[M-H]- 1011.9。
中间体99a：(3R，5S)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟- 2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧 基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基) 吡咯烷-3-基(叔丁氧基羰基)-L-异亮氨酸酯
Figure BDA0002543840650003862
向(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(150mg，0.15mmol)和(叔丁氧基羰基)-L-异亮氨酸(70mg，0.30mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加N，N-二甲基吡啶-4-胺(4mg，0.03mmol)和3-(((乙基亚氨基)亚甲基)氨基)-N，N-二甲基丙烷-1-胺盐酸盐(58mg，0.30mmol)。将该溶液在RT下搅拌2小时。将混合物用DCM稀释并且用水、1M HCl和饱和的NaHCO3洗涤。将有机物浓缩并且将残余物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至10％MeOH)进行纯化。将含有产物的级分蒸发至干燥，以提供呈白色固体的标题化合物(163mg，89％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，27℃)0.89(3H，d)，0.91(11H，s)，1.10(3H，d)，1.17(3H，d)，1.22(3H，d)，1.34-1.4(1H，m)，1.43(9H，s)，1.44(1H，s)，1.84(1H，s)，2.15(1H，td)，2.38(1H，dd)，2.47(3H，s)，2.61(1H，dd)，2.74-2.92(2H，m)，3.09(1H，dd)，3.65-3.74(10H，m)，3.77-3.84(3H，m)，3.96-4.04(4H，m)，4.05-4.15(1H，m)，4.23(1H，dd)，4.30(1H，dd)，4.48-4.63(2H，m)，4.69(1H，dd)，5.19(1H，s)，5.34(1H，d)，5.41(1H，s)，6.36(2H，d)，7.05-7.14(2H，m)，7.22(3H，dt)，7.35(4H，q)，7.51(1H，dd)，8.15(1H，s)，8.63(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 1203.0。
实例99：(3R，5S)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲 基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙 氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯 烷-3-基L-异亮氨酸酯甲酸酯
Figure BDA0002543840650003871
在RT下将4M HCl于二噁烷(0.34mL，1.35mmol)中的溶液添加到(3R，5S)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基(叔丁氧基羰基)-L-异亮氨酸酯(163mg，0.14mmol)中并且将反应物在室温下搅拌30分钟。将溶剂在减压下去除。将该残余物通过制备型HPLC进行纯化，以提供标题化合物(70mg，45％)；1H NMR(400MHz，DMSO，100℃)0.86(6H，dt)，0.98(9H，s)，1.08(3H，d)，1.17(3H，d)，1.22(3H，d)，1.39-1.52(1H，m)，1.54-1.66(1H，m)，2.26(2H，d)，2.36-2.44(1H，m)，2.46(4H，s)，2.55-2.57(1H，m)，2.60(1H，d)，2.81-2.87(1H，m)，2.9-2.94(2H，m)，3.17(1H，d)，3.62(10H，dt)，3.76(2H，d)，3.85-4.02(4H，m)，4.1-4.18(2H，m)，4.26-4.47(2H，m)，4.47-4.62(2H，m)，5.18(1H，s)，5.33(1H，s)，6.60(2H，d)，6.91-7.02(2H，m)，7.19-7.27(2H，m)，7.40(5H，d)，8.22(1H，s)，8.90(1H，s)，10.20(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1104.4。
中间体100a：(3R，5S)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟- 2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧 基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基) 吡咯烷-3-基(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酰基-L-丙氨酸酯
Figure BDA0002543840650003881
向(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(150mg，0.15mmol)和(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酰基-L-丙氨酸(87mg，0.30mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加3-(((乙基亚氨基)亚甲基)氨基)-N，N-二甲基丙烷-1-胺盐酸盐(58mg，0.30mmol)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(4mg，0.03mmol)。将该溶液在RT下搅拌2小时。将混合物用DCM稀释并且用水、1M HCl和饱和的NaHCO3洗涤。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至10％MeOH)进行纯化。将含有产物的级分蒸发至干燥，以提供呈白色固体的标题化合物(141mg，74％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，27℃)0.85-0.96(16H，m)，1.10(3H，d)，1.17(3H，d)，1.22(3H，d)，1.30(1H，d)，1.37(2H，d)，1.43(9H，d)，1.86-1.95(1H，m)，2.11-2.24(1H，m)，2.38(1H，dd)，2.48(3H，d)，2.61(1H，dd)，2.85(2H，dd)，3.02-3.13(1H，m)，3.64-3.73(10H，m)，3.75-3.81(2H，m)，3.92(1H，d)，4.02(3H，dt)，4.17(1H，d)，4.23(1H，d)，4.31(1H，d)，4.57(2H，td)，4.72(2H，q)，5.21(2H，d)，5.36(1H，s)，6.37(2H，dd)，7.03-7.15(2H，m)，7.18-7.24(2H，m)，7.36(4H，td)，7.44(1H，s)，7.48-7.57(1H，m)，8.14(1H，d)，8.63(1H，d)。
实例100：(3R，5S)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2- 甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基) 乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡 咯烷-3-基L-缬氨酰基-L-丙氨酸酯甲酸酯
Figure BDA0002543840650003891
在RT下将4M HCl于二噁烷(0.28mL，1.12mmol)中的溶液添加到(3R，5S)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酰基-L-丙氨酸酯(141mg，0.11mmol)中，并且将反应物搅拌30分钟。将溶剂在减压下去除。将该残余物通过制备型HPLC进行纯化，以提供标题化合物(80mg，59％)；1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)0.80(3H，dd)，0.87(3H，d)，0.95(9H，d)，1.04(3H，d)，1.16(6H，t)，1.26(3H，dd)，1.87(1H，dt)，2.15(1H，s)，2.21(1H，d)，2.37(1H，d)，2.45(3H，s)，2.46(1H，s)，2.54-2.59(1H，m)，2.79-2.93(2H，m)，3.01(1H，d)，3.52(2H，d)，3.55-3.63(9H，m)，3.69-3.73(2H，m)，3.87(2H，dd)，3.92-3.98(2H，m)，4.05-4.14(2H，m)，4.19-4.33(2H，m)，4.38(1H，t)，4.43-4.52(2H，m)，5.13(1H，s)，5.31(1H，s)，6.65(2H，d)，6.96(2H，dt)，7.18(1H，d)，7.37-7.41(5H，m)，7.44(1H，d)，8.22(1H，s)，8.62(1H，dt)，8.98(1H，d)，10.50(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 1159.8。
实例101：(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-((S)-3-羟 基-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代- 6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰 胺
Figure BDA0002543840650003901
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供所希望的产物(27mg，25％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.64(3H，d)，0.95(9H，s)，1.25(3H，d)，1.83(1H，s)，2-2.09(1H，m)，2.49(3H，s)，2.54(1H，ddd)，2.61(1H，s)，2.62-2.73(3H，m)，2.83(1H，s)，2.97(1H，d)，3.50(2H，t)，3.59(2H，dd)，3.64-3.72(9H，m)，3.80(2H，t)，3.86-4.01(2H，m)，4.06(3H，q)，4.31(1H，dd)，4.50(2H，d)，4.56(1H，dd)，4.69(1H，t)，5.24(1H，s)，5.64(1H，s)，6.44(2H，d)，7.06-7.14(2H，m)，7.31-7.39(5H，m)，7.51(1H，d)，8.34(1H，s)，8.64(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 989.5。
中间体102a：4-(5-乙氧基-5-氧代戊基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650003911
在RT下将5-溴戊酸乙酯(2.04mL，12.9mmol)添加到哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.00g，10.7mmol)和碳酸钾(4.45g，32.2mmol)于乙腈(25mL)中的溶液中，并且将反应物在85℃下搅拌18小时。将该反应混合物冷却至RT，用EtOAc(50mL)稀释，并且过滤。将滤液在减压下浓缩并且通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色油状物的标题化合物(2.67g，79％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.25(3H，t)，1.46(9H，s)，1.52(2H，td)，1.65(2H，dt)，2.28-2.41(8H，m)，3.38-3.47(4H，m)，4.12(2H，q)；m/z：ES+[M+H]+ 315.3。
中间体102b：5-(哌嗪-1-基)戊酸乙酯.HCl
Figure BDA0002543840650003912
在RT下将4M HCl于二噁烷(10.3mL，41.3mmol)中的溶液添加到4-(5-乙氧基-5-氧代戊基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.60g，8.27mmol)于二噁烷(25mL)中的溶液中并且将该反应物在RT下搅拌2小时。添加乙醚(100mL)并且将所得固体在真空下过滤并用乙醚洗涤以提供呈白色固体的标题化合物(2.11g)，该化合物未进一步纯化即使用；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.25(3H，t)，1.74(2H，q)，1.93(1H，s)，2.40(2H，t)，3.35(2H，s)，3.43(4H，s)，3.75(2H，s)，3.92(2H，d)，4.01(2H，d)，4.11(2H，q)，9.50(1H，s)。
中间体102c：5-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)戊酸乙酯
Figure BDA0002543840650003921
在20℃下将2-溴乙-1-醇(0.70mL，9.9mmol)添加到乙腈(20mL)中的5-(哌嗪-1-基)戊酸乙酯HCl(2.07g，8.27mmol)和碳酸钾(3.43g，24.8mmol)中。将所得悬浮液在85℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至RT，用EtOAc(20mL)稀释，并且过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至10％MeOH)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色油状物的标题化合物(400mg，19％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.25(3H，t)，1.46-1.58(2H，m)，1.63(2H，qd)，2.33(4H，dt)，2.48(4H，s)，2.56(7H，dt)，3.58-3.64(2H，m)，4.12(2H，q)；m/z：ES+[M+H]+ 259.1。
中间体102d：5-(4-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)戊酸乙酯
Figure BDA0002543840650003922
以类似于中间体72e的方式使用适当的苯酚和醇制备标题化合物，以提供淡黄色油状物的所希望的产物(134mg，55％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.17(3H，d)，1.22(7H，d)，1.52(2H，s)，1.65(2H，dt)，2.33(5H，dt)，2.48(4H，s)，2.56-2.63(4H，m)，2.79(2H，t)，2.82-2.91(1H，m)，3.09(1H，dd)，3.59-3.72(1H，m)，4.01-4.08(2H，m)，4.12(2H，q)，5.19(1H，s)，6.37-6.44(2H，m)，7.05-7.13(2H，m)，7.21(1H，dt)，7.39(1H，s)，7.51(1H，dd)；m/z：ES+[M+H]+ 629.5。
中间体102e：(5-(4-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基- 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)戊酸
Figure BDA0002543840650003931
在RT下将2M氢氧化钠溶液(0.103mL，0.21mmol)添加到5-(4-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)戊酸乙酯(130mg，0.21mmol)于EtOH(1mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在RT下搅拌30分钟并且然后用2M HCl(0.103mL)淬灭并且蒸发，以提供粗产物，该产物未进一步纯化即直接使用；m/z：ES+[M+H]+ 601.4。
实例102：(2S，4R)-1-((S)-2-(5-(4-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)戊 酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650003941
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈膏状固体的所希望的产物(38mg，18％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.92(9H，s)，1.10(3H，d)，1.17(3H，d)，1.23(3H，d)，1.48(2H，s)，1.62(7H，dd)，2.03-2.11(1H，m)，2.22(2H，q)，2.33(2H，s)，2.36-2.44(2H，m)，2.47(2H，s)，2.51(3H，s)，2.56-2.63(4H，m)，2.78(2H，t)，2.81-2.9(1H，m)，3.09(1H，dd)，3.56(1H，dd)，3.67(1H，d)，4.02(2H，t)，4.09(1H，d)，4.33(1H，dd)，4.49(2H，d)，4.58(1H，dd)，4.72(1H，t)，5.19(1H，s)，6.01(1H，d)，6.39(2H，d)，7.04-7.13(2H，m)，7.21(1H，dd)，7.35(4H，q)，7.46-7.55(1H，m)，7.68(1H，s)，8.66(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1013.5。
中间体104a：(1-(4-溴苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650003942
在氮气下将2-氨基-2-(4-溴苯基)乙酸(4.95g，21.5mmol)添加到冷却至0℃的THF(44.0mL，44.0mmol)中的1M氢化锂铝。将所得悬浮液在70℃下搅拌90分钟。将反应混合物冷却至40℃，添加水(3mL)和2M氢氧化钠水溶液(1.5mL)。在20℃下在空气下在1分钟的时间段内将二碳酸二叔丁酯(5.0g，23mmol)于THF(30mL)中的溶液添加到所得悬浮液中。将所得悬浮液在70℃下搅拌1小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，用EtOAc(100mL)洗涤。将滤液蒸发至棕色油状物，其在静置时结晶。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的5％至40％EtOAc)进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(3.71g，55％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)1.37(9H，s)，3.41-3.54(2H，m)，4.42-4.57(1H，m)，4.74-4.84(1H，m)，7.17-7.34(4H，m)，7.50(1H，d)。
中间体104b：(2-羟基-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650003951
在20℃下在氮气下将乙酸钯(II)(0.071g，0.32mmol)添加到NMP(9mL)中的(1-(4-溴苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.16mmol)、碳酸钾(0.9l8g，6.64mmol)和4-甲基三唑(0.604mL，6.64mmol)中。将所得混合物真空脱气，用氮气回填并且在120℃下搅拌6小时。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，并且依次用水(3x50mL)和饱和的盐水(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的20％至80％EtOAc)进行纯化，以提供呈米黄色固体的标题化合物(0.323g，31％)。1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.38(9H，s)，2.46(3H，s)，3.53(2H，t)，4.57(1H，d)，4.80(1H，t)，7.25(1H，d)，7.39(2H，d)，7.44(2H，d)，8.98(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+335.3。
中间体104c：(2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙 基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650003952
在氮气下将偶氮二羧酸二异丙酯(0.32mL，1.6mmol)添加到冷却至0℃的THF(4mL)中的(2-羟基-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(305mg，0.91mmol)、邻苯二甲酰亚胺(270mg，1.82mmol)和三苯基膦(360mg，1.37mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌20小时。将反应混合物用2-MeTHF(20mL)稀释，并且依次用2M NaOH(3x2mL)和饱和的盐水(1mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的20％至60％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(610mg)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤。1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.18(9H，s)，2.43(3H，s)，3.79-3.94(2H，m)，5.04(1H，d)，7.46(4H，q)，7.58-7.64(1H，m)，7.77-7.92(4H，m)，8.99(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+ 464.3。
中间体104d：2-(2-氨基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)异吲哚啉-1，3-二 酮盐酸盐
Figure BDA0002543840650003961
在20℃下在空气下将6N HCl于IPA(10mL，60mmol)中的溶液添加到(2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.85g，2.39mmol)中。将所得悬浮液在60℃下搅拌1小时。将反应混合物用乙醚(25mL)稀释，在室温下搅拌30分钟并过滤。将滤饼用乙醚(2x5mL)洗涤，以提供呈淡黄色粉末的标题化合物(0.970g)。1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)2.45(3H，s)，4.03(1H，dd)，4.15(1H，dd)，4.56-4.75(1H，m)，7.52-7.59(2H，m)，7.67(2H，d)，7.8-7.97(4H，m)，8.83-9.03(3H，m)，9.07(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 364.0。
中间体104e：(2S，4R)-N-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5- 基)苯基]乙基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650003971
在20℃下在空气下将HATU(1.37g，3.60mmol)添加到DMF(3mL)中的2-(2-氨基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.960g，2.40mmol)、Boc-Hyp-OH(0.720g，3.1mmol)和三乙胺(0.90mL，6.5mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌18小时。该反应不完全，并且进一步添加HATU(1.37g，3.60mmol)和三乙胺(0.90mL，6.5mmol)，并且将该悬浮液在20℃下再搅拌1小时。将该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并且依次用水(10mL)、2M碳酸钾水溶液(3x10mL)和饱和的盐水(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗中间体。将该粗中间体通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的1％至9％MeOH)进行纯化，以提供淡黄色固体。
在60℃下在空气下将6N HCl于IPA(6.0mL，36mmol)中的溶液添加到IPA(5mL)中的(2S，4R)-2-[[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.68g，1.18mmol)中。将所得悬浮液在60℃下搅拌30分钟。将反应混合物用乙醚(25mL)稀释并且搅拌2小时。将反应混合物过滤，将固体用乙醚(2x10mL)洗涤并且在减压下干燥，以提供呈淡黄色固体的标题化合物(1.20g，98％)。m/z：ES+[M+H]+ 477.0。
中间体104f：N-[(1S)-1-[(2S，4R)-2-[[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-[4- (4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基] 氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650003981
在20℃下在空气下将HATU(1.78g，4.68mmol)添加到乙腈(20mL)中的(2S，4R)-N-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺HCl(1.2g，2.3mmol)、N-Boc-L-叔-亮氨酸(0.65g，2.8mmol)和三乙胺(1.14mL，8.19mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌30分钟。该反应不完全，并且进一步添加三乙胺(0.57mL，4.1mmol)，并且将该溶液在20℃下再搅拌17小时。将反应混合物蒸发至干燥并且再溶解于EtOAc(50mL)中，并且依次用0.5M碳酸钾水溶液(15mL)、2M碳酸钾水溶液(10mL)和饱和的盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至5％MeOH)进行纯化，以提供呈淡黄色胶状物的杂质产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至6％MeOH)进行纯化，以提供呈米黄色泡沫的标题化合物(1.40g，87％)。m/z：ES+[M+H]+ 690.2。
中间体104g：N-[(1S)-1-[(2S，4R)-2-[[(1R)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1- [4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙 基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650003991
使用以下正常相条件纯化N-[(1S)-1-[(2S，4R)-2-[[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.4g，2.0mmol)：柱：C2，10x250mm，5微米；流动相：50％乙醇/50％正庚烷+0.1％TEA；流速：40mL/min；仪器：Interchim 4250。将所希望的物质用50∶50乙醇/正庚烷(+0.1％三乙胺)的流动相等梯度洗脱，以提供标题化合物(0.41g，29％)，该化合物作为淡黄色胶状物第二次洗脱为淡黄色胶状物。1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)0.83(9H，s)，1.37(9H，s)，1.45-1.58(1H，m)，2.45(3H，s)，3.49(2H，s)，3.87-3.95(2H，m)，4.06(1H，d)，4.14(1H，s)，4.40(1H，t)，5.29-5.42(1H，m)，6.30(1H，d)，7.47(2H，d)，7.56(2H，d)，7.83-7.92(4H，m)，8.60(1H，d)，9.00(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 690.1。
中间体104h：(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基]-N-[(1R)-2-(1，3- 二氧代异吲哚啉-2-基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650003992
在20℃下在空气下将6N氯化氢于IPA(3mL，18mmol)中的溶液添加到IPA(1mL)中的N-[(1S)-1-[(2S，4R)-2-[[(1R)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯异构体2(400mg，0.46mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌3天。将该反应混合物蒸发至干燥。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至15％1M NH3/MeOH)进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(183mg，67％)。1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)0.80(9H，s)，1.49-1.61(1H，m)，1.87-2.08(1H，m)，2.43-2.48(3H，m)，3.12(1H，s)，3.35-3.45(1H，m)，3.48(1H，d)，3.86-3.98(2H，m)，3.97-4.17(2H，m)，4.47(1H，dt)，4.94(1H，dd)，5.35(1H，q)，7.44-7.5(2H，m)，7.5-7.62(2H，m)，7.87(4H，tdd)，8.57(1H，d)，8.93-9.01(1H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 590.1。
中间体104i：(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2- 氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧 基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-N-[(1R)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2- 基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004001
在20℃下在空气下将2M氢氧化钠水溶液(0.460mL，0.92mmol)添加到乙醇(2mL)中的2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯(280mg，0.46mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌20分钟。添加2M HCl水溶液(0.33mL，0.66mmol)并且将溶液蒸发至干燥。将残余物悬浮于具有DIPEA(0.23mL，1.3mmol)和(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基]-N-[(1R)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺(174mg，0.30mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中。添加HATU(200mg，0.52mmol)并且将悬浮液搅拌18小时。将该反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用水(5mL)、水(2mL)、2M碳酸钾水溶液(2x2mL)和饱和的盐水(2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至6％MeOH)进行纯化，以提供呈淡黄色泡沫的标题化合物(283mg，83％)。1HNMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.87(9H，s)，1.09(3H，d)，1.19(6H，dd)，1.38-1.52(2H，m)，1.88-2(1H，m)，2.26(1H，ddd)，2.32-2.52(4H，m)，2.60(1H，dd)，2.73-2.91(2H，m)，3.08(1H，dd)，3.49(1H，dd)，3.65-3.74(8H，m)，3.83(2H，t)，3.87-3.98(2H，m)，3.99-4.1(4H，m)，4.35-4.49(2H，m)，4.66(1H，t)，5.19(1H，s)，5.35(1H，td)，6.33-6.44(2H，m)，7.03-7.13(2H，m)，7.17-7.24(1H，m)，7.29(1H，d)，7.36-7.43(2H，m)，7.46-7.53(3H，m)，7.65-7.75(3H，m)，7.83(2H，td)，8.36(1H，s)，8.62(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 1148.4。
中间体104j：(2S，4R)-N-[(1R)-2-氨基-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-1- [(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4， 9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二 甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004011
在20℃下在空气下将乙二胺(0.037mL，0.56mmol)添加到乙醇(3mL)中的(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-N-[(1R)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺(260mg，0.22mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌18小时。将所得混合物蒸发至干燥并且将残余物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至15％1M NH3/MeOH)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈膏状固体的标题化合物(186mg，82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.90(9H，s)，1.09(3H，d)，1.19(6H，dd)，2.07(2H，s)，2.33-2.45(3H，m)，2.47(3H，s)，2.59(1H，dd)，2.84(1H，dd)，2.95-3.29(3H，m)，3.46-3.58(1H，m)，3.68(10H，d)，3.81(2H，s)，3.9-4.16(5H，m)，4.45(2H，d)，4.70(1H，s)，4.92(1H，s)，5.18(1H，s)，6.34(2H，dd)，7.06(2H，dq)，7.18(1H，s)，7.36(4H，s)，7.43-7.61(2H，m)，7.70(1H，s)，8.47(1H，s)，8.60(1H，d)。m/z：ES-[M-H]- 1018.5。
实例104：(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟- 2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-N-[(1R)-2-(二甲基氨基)-1-[4-(4-甲基噻 唑-5-基)苯基]乙基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004021
在20℃下在空气下将三乙酰氧基硼氢化钠(104mg，0.49mmol)添加到水(0.11mL，1.5mmol)中的37％甲醛、氯仿(0.6mL)和1，2-二氯乙烷(1.4mL)中的(2S，4R)-N-[(1R)-2-氨基-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺(100mg，0.10mmol)和乙酸(0.02mL，0.3mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌20小时。将该反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用2M碳酸钾水溶液(2x2mL)洗涤。将该有机层用相分离柱干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯XSelect CSHC18柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有按体积计1％NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将包含所希望的化合物的级分蒸发至干燥，以提供呈棕褐色固体的标题化合物(41mg，40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.90(9H，s)，1.08(3H，d)，1.27(6H，dd)，2.01-2.08(1H，m)，2.24(6H，s)，2.35(1H，ddd)，2.45-2.55(5H，m)，2.54-2.68(3H，m)，2.75(1H，dd)，2.92(1H，dd)，3.54(2H，td)，3.62-3.75(8H，m)，3.81(2H，dd)，3.94-4.05(3H，m)，4.05-4.13(2H，m)，4.39(1H，s)，4.45(1H，d)，4.67(1H，t)，4.90(1H，dt)，5.35(1H，s)，6.45(2H，d)，7.1-7.22(2H，m)，7.24-7.31(3H，m)，7.32-7.39(5H，m)，7.48-7.55(1H，m)，8.61(1H，s)。m/z：ES-[M-H]- 1046.6。
中间体106a：N-[(1S)-1-[(2S，4R)-2-[[(1S)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1- [4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650004031
使用以下正常相条件纯化N-[(1S)-1-[(2S，4R)-2-[[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.4g，2.03mmol)：柱：C2，10x250mm，5微米；流动相：50％乙醇/50％正庚烷+0.1％TEA；流速：40mL/min；仪器：Interchim 4250。将所希望的物质用50∶50乙醇/正庚烷(+0.1％三乙胺)的流动相等梯度洗脱，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(0.550g，39％)，该化合物首先洗脱。1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)0.76(9H，s)，1.40(9H，s)，1.64-1.8(1H，m)，1.95(1H，d)，2.42(3H，s)，3.48(1H，d)，3.58(1H，dd)，3.83-4.09(3H，m)，4.27(1H，s)，4.32(1H，t)，5.29(1H，q)，5.76(1H，d)，7.36-7.51(5H，m)，7.82(4H，s)，8.44(1H，d)，8.98(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 690.1。
中间体106b(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基]-N-[(1S)-2-(1，3-二 氧代异吲哚啉-2-基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004041
在20℃下在空气下将6N氯化氢于IPA(3mL，18mmol)中的溶液添加到IPA(1mL)中的N-[(1S)-1-[(2S，4R)-2-[[(1S)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(550mg，0.56mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌2小时。将所得悬浮液过滤，并且将滤饼依次用IPA(2x1mL)、IPA∶乙醚(1∶1，2mL)和乙醚(1mL)洗涤，以提供呈白色固体的标题化合物(182mg，52％)。1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)0.93(9H，s)，1.75(1H，ddd)，2.01-2.11(1H，m)，2.39(3H，s)，3.51(1H，dd)，3.68(1H，d)，3.74-3.83(1H，m)，3.86(1H，d)，3.95(3H，ddd)，4.31(1H，s)，4.49(1H，t)，5.25(1H，q)，7.40(4H，s)，7.83(4H，dd)，7.97(2H，s)，8.69(1H，d)，8.99(1H，s)；
m/z：ES+[M+H]+ 590.0。
中间体106c：(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2- 氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧 基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-N-[(1S)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2- 基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004051
在20℃下在空气下将2M氢氧化钠水溶液(0.33mL，0.66mmol)添加到乙醇(2mL)中的2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯(200mg，0.33mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌20分钟。添加2M HCl水溶液(0.33mL，0.66mmol)并且将溶液蒸发至干燥。将残余物悬浮于具有DIPEA(0.230mL，1.32mmol)和(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基]-N-[(1S)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺(182mg，0.29mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中。添加HATU(196mg，0.52mmol)并且将悬浮液搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用水(5mL)和饱和的NaHCO3(5mL)洗涤。将该有机层用相分离柱干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至6％MeOH)进行纯化，以提供呈黄色固体的标题化合物(227mg，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.97(9H，s)，1.09(3H，d)，1.19(6H，dd)，2.03-2.14(2H，m)，2.38(1H，dd)，2.47(3H，s)，2.60(1H，dd)，2.75(1H，s)，2.84(1H，dd)，3.07(1H，dd)，3.56-3.75(10H，m)，3.81(2H，t)，3.85-4.07(7H，m)，4.38(1H，s)，4.57(2H，t)，5.18(1H，s)，5.32-5.43(1H，m)，6.35(2H，d)，7.03-7.11(2H，m)，7.13-7.21(2H，m)，7.33(1H，d)，7.37-7.46(4H，m)，7.50(1H，dd)，7.70(2H，dd)，7.81(2H，dd)，8.35(1H，s)，8.64(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 1148.3。
实例106：(2S，4R)-N-[(1S)-2-氨基-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-1- [(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4， 9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二 甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004061
在20℃下在空气下将乙二胺(0.030mL，0.47mmol)添加到乙醇(3mL)中的(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-N-[(1S)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺(215mg，0.19mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌18小时。将反应混合物蒸发至干燥并且重新溶解于DCM(5mL)中。将溶液通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至15％1M NH3/MeOH)进行纯化，以提供呈淡黄色固体的标题化合物(143mg，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.03-1.12(12H，m)，1.20(6H，dd)，2.00(1H，s)，2.04-2.14(1H，m)，2.29-2.46(2H，m)，2.50(3H，s)，2.60(1H，dd)，2.78-2.93(1H，m)，2.96-3.03(2H，m)，3.07(1H，dd)，3.59-3.75(10H，m)，3.81(2H，t)，3.88-4.03(2H，m)，4.03-4.13(3H，m)，4.48(1H，s)，4.56(1H，d)，4.68(1H，t)，4.92-5.05(1H，m)，5.18(1H，s)，6.34-6.44(2H，m)，7.03-7.12(2H，m)，7.18-7.25(1H，m)，7.33(3H，d)，7.38-7.44(2H，m)，7.47-7.58(2H，m)，8.25(1H，s)，8.65(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 1018.5。
实例107：(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟- 2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-N-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-[4-(4-甲基噻 唑-5-基)苯基]乙基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004071
在20℃下在空气下将三乙酰氧基硼氢化钠(75mg，0.35mmol)添加到水(0.08mL，1.1mmol)中的37％甲醛、1，2-二氯乙烷(2mL)中的(2S，4R)-N-[(1S)-2-氨基-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺(72mg，0.07mmol)和乙酸(0.012mL，0.21mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌4小时。该反应不完全，并且进一步添加水(0.08mL，1.1mmol)中的37％甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠(75mg，0.35mmol)，并且将该混合物在20℃下再搅拌18小时。将所得混合物蒸发至干燥并且将残余物通过制备型HPLC(沃特斯XSelect CSH C18柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有按体积计1％NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化，以提供呈棕褐色固体的标题化合物(41mg，55.4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.98-1.15(12H，m)，1.27(6H，dd)，2.08(1H，dd)，2.22(6H，s)，2.34(1H，ddd)，2.38-2.47(1H，m)，2.48-2.53(4H，m)，2.53-2.65(2H，m)，2.76(1H，dd)，2.92(1H，dd)，3.56(2H，dd)，3.62-3.75(8H，m)，3.78-3.85(2H，m)，3.92-4.05(2H，m)，4.04-4.12(3H，m)，4.40(1H，s)，4.52(1H，d)，4.72(1H，t)，4.88(1H，dt)，5.25(2H，q)，5.34(1H，s)，6.44(2H，d)，7.16(2H，dtd)，7.27-7.35(3H，m)，7.35-7.43(3H，m)，7.47-7.53(1H，m)，7.56(1H，d)，8.63(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 1046.5。
中间体108a：N1-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺
Figure BDA0002543840650004081
在20℃下在氮气下将N，N-二甲基乙二胺(0.41mL，3.8mmol)添加到乙腈(4mL)中的碳酸钾(210mg，1.53mmol)和(1R，3R)-1-(4-(2-溴乙氧基)-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(190mg，0.38mmol)中。将所得悬浮液在80℃下搅拌1小时。将该反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用水(5mL)、2M碳酸钾(2x5mL)和饱和的盐水(2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至20％1MNH3/MeOH)进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(160mg，83％)。1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.05(3H，d)，1.17(6H，t)，2.24(3H，s)，2.26(3H，s)，2.29-2.42(1H，m)，2.43-2.49(2H，m)，2.53-2.6(2H，m)，2.70(2H，t)，2.88(2H，td)，3.52(1H，q)，3.97-4.15(3H，m)，5.13(1H，s)，6.66(2H，d)，6.9-7.03(2H，m)，7.19(1H，d)，7.40(1H，d)，10.51(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 501.4。
中间体108b：5-((2-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基- 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨 基)戊酸乙酯
Figure BDA0002543840650004091
在20℃下在氮气下将5-溴戊酸乙酯(0.058mL，0.37mmol)添加到乙腈(5mL)中的N1-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(154mg，0.31mmol)和碳酸钾(170mg，1.2mmol)中。将所得悬浮液在80℃下搅拌4小时。将该反应混合物吸附到二氧化硅上并且蒸发至干燥。将残余物干燥装载并且通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至10％1M NH3/MeOH)进行纯化，以提供呈无色胶状物的标题化合物(170mg，88％)。1HNMR(400MHz，DMSO，30℃)1.05(3H，d)，1.1-1.23(9H，m)，1.39(2H，p)，1.52(2H，p)，2.12(3H，s)，2.24(3H，s)，2.28(4H，t)，2.35-2.41(2H，m)，2.48(2H，s)，2.54-2.61(4H，m)，2.71(2H，t)，2.78-2.95(2H，m)，3.52(1H，d)，4.05-4.09(2H，m)，5.13(1H，s)，6.65(2H，d)，6.97(2H，dt)，7.19(1H，d)，7.40(1H，d)，10.50(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 631.5。
实例108：(2S，4R)-1-((S)-2-(5-((2-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲 基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基) 乙基)(甲基)氨基)戊酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄 基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004101
在20℃下在空气下将2M氢氧化钠水溶液(0.262mL，0.52mmol)添加到MeOH中的5-((2-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)戊酸乙酯(165mg，0.26mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌1小时。该反应不完全，因此将温度升高至50℃，并且将该反应混合物再搅拌3小时。将反应混合物蒸发至干燥，悬浮于MeCN(5mL)中并且添加2M HCl水溶液(0.26mL，0.52mmol)。将混合物蒸发至干燥。在20℃下在空气下将残余物悬浮于具有HATU(200mg，0.52mmol)和三乙胺(0.13mL，0.92mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中。添加HATU(200mg，0.52mmol)并且将悬浮液搅拌1小时。将该反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用2M碳酸钾水溶液(3x5mL)和饱和的盐水(2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18 OBD柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有按体积计1％的NH4OH(H2O中的28％-30％)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来进行纯化，以提供呈棕色固体的标题化合物(72mg，27％)。1HNMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.91(9H，s)，1.09(3H，d)，1.20(6H，dd)，1.37-1.49(2H，m)，1.58(2H，dq)，2.02(1H，dd)，2.18(5H，d)，2.32(5H，s)，2.37-2.66(10H，m)，2.71-2.93(3H，m)，3.07(1H，dd)，3.50(2H，dd)，3.66(1H，d)，3.93-4.07(3H，m)，4.31(1H，dd)，4.42(1H，s)，4.53(2H，dd)，4.65(1H，t)，5.19(1H，s)，6.11(1H，d)，6.40(2H，d)，7.02-7.13(2H，m)，7.22(2H，dd)，7.27-7.4(4H，m)，7.45-7.54(1H，m)，8.11(1H，s)，8.66(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+1015.8。
中间体109a：4-溴丁酸6-羟基己酯
Figure BDA0002543840650004111
在20℃下在空气下将1，6-己二醇(5.15g，43.6mmol)添加到DCM(50mL)中的4-溴丁酸(1.67g，10mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.12g，1.00mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.30g，12.0mmol)。将所得溶液在20℃下搅拌2天。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，并且依次用水(2x25mL)、2M HCl水溶液(2x25mL)和饱和的盐水(2x10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的5％至55％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色液体的标题化合物(1.47g，55％)。1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.24-1.37(4H，m)，1.37-1.48(2H，m)，1.48-1.64(2H，m)，2.01-2.14(2H，m)，2.45(2H，t)，3.38(2H，t)，3.55(2H，t)，4.02(2H，t)，4.19-4.44(1H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 267.1。
中间体109b：6-(4-溴丁氧基)己-1-醇
Figure BDA0002543840650004112
在20℃下在氮气下将溴化铟(III)(0.10g，0.27mmol)添加到CHCl3(5.5mL)中的4-溴丁酸6-羟基己酯(1.46g，5.46mmol)和三乙基硅烷(4.36mL，27.3mmol)中。将所得悬浮液在60℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至20℃并且添加甲酸(1mL，27mmol)于MeOH(9mL)中的溶液。将所得溶液搅拌1小时。将反应混合物用2-甲基四氢呋喃(150mL)稀释，并且依次用2M NaOH(2x20mL)、水(2x20mL)和饱和的盐水(2x10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的5％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(0.45g，33％)。1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.24-1.35(4H，m)，1.37-1.56(4H，m)，1.56-1.65(2H，m)，1.81-1.9(2H，m)，3.31-3.4(6H，m)，3.55(2H，t)，4.21(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 253.2。
中间体109c：6-(4-溴丁氧基)己酸
Figure BDA0002543840650004121
在0℃下在空气下将2M琼斯试剂水溶液(1.74mL，3.48mmol)添加到丙酮(1.2mL)中的6-(4-溴丁氧基)己-1-醇(0.44g，1.74mmol)中。将所得的混合物在20℃下搅拌1小时。添加2-丙醇(2mL)并且将悬浮液搅拌30分钟。将反应混合物通过烧结玻璃漏斗过滤，并且将固体用EtOAc(40mL)洗涤。将滤液依次用水(2mL)、2M HCl(2x2mL)和饱和的盐水(2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供呈淡绿色油状物的标题化合物(0.42g，91％)。1HNMR(400MHz，DMSO，30℃)1.22-1.35(2H，m)，1.41-1.55(4H，m)，1.55-1.66(2H，m)，1.78-1.91(2H，m)，2.20(2H，t)，3.36(4H，m)，3.55(2H，t)，11.96(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 267.1。
中间体109d：(2S，4R)-1-((S)-2-(6-(4-溴丁氧基)己酰胺基)-3，3-二甲基丁酰 基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004122
在20℃下在空气下将(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(212mg，0.45mmol)添加到DCM(5mL)中的6-(4-溴丁氧基)己酸(110mg，0.41mmol)、HATU(235mg，0.62mmol)和三乙胺(0.14mL，1.0mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌1天。将该反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用2M K2CO3水溶液(3x3mL)、水(5mL)和饱和的盐水(2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至10％MeOH)进行纯化，以提供呈无色胶状物的标题化合物(207mg，74％)；m/z：ES+[M+H]+679.3。
实例109：(2S，4R)-1-((S)-2-(6-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)己酰胺基)-3， 3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004131
在20℃下在空气下将碳酸钾(57mg，0.41mmol)添加到乙腈(2mL)中的碘化钾(20mg，0.12mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-(6-(4-溴丁氧基)己酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(200mg，0.30mmol)和3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(80mg，0.21mmol)中。将所得悬浮液在75℃下搅拌20小时。将该反应混合物用水(2mL)稀释。将该粗产物通过离子交换色谱法，使用SCX柱进行纯化。使用1M NH3/MeOH将产物从柱上洗脱，并且将含有产物的级分蒸发至干燥。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18OBD柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有按体积计1％的NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(75mg，37％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.91(9H，s)，1.10(3H，d)，1.20(6H，dd)，1.3-1.41(2H，m)，1.5-1.75(5H，m)，1.77-1.89(2H，m)，2.06(1H，dd)，2.18(2H，t)，2.40(1H，dd)，2.47-2.64(5H，m)，2.79-2.94(2H，m)，3.08(1H，dd)，3.34-3.51(5H，m)，3.56(1H，dd)，3.62-3.73(1H，m)，3.92(2H，t)，4.05(1H，d)，4.31(1H，dd)，4.43-4.58(3H，m)，4.67(1H，t)，5.19(1H，s)，6.05(1H，d)，6.37(2H，d)，7.03-7.14(2H，m)，7.21(2H，dd)，7.28-7.42(4H，m)，7.51(1H，dd)，7.88(1H，s)，8.66(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 985.9。
中间体110a：3-溴丙酸7-羟基庚酯
Figure BDA0002543840650004141
以类似于中间体109a的方式使用适当的羧酸和醇制备标题化合物，以提供呈无色油状物的所希望的产物(0.92g，35％)，该化合物未进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.23-1.37(6H，m)，1.35-1.47(2H，m)，1.51-1.67(2H，m)，2.95(2H，t)，3.38(2H，q)，3.64(2H，t)，4.07(2H，t)，4.30(1H，t)；m/z：ES+[M+H]+ 267.1。
中间体110b：7-(3-溴丙氧基)庚-1-醇
Figure BDA0002543840650004142
以类似于中间体109b的方式使用适当的酯制备标题化合物，以提供呈无色油状物的所希望的产物(569mg，77％)。1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.27(6H，s)，1.35-1.55(4H，m)，1.97-2.06(2H，m)，3.34-3.41(4H，m)，3.45(2H，t)，3.55(2H，t)，4.29(1H，t)；m/z：ES+[M+H]+ 253.1。
中间体110c：7-(3-溴丙氧基)庚酸
Figure BDA0002543840650004151
以类似于中间体109c的方式使用适当的醇制备标题化合物，以提供呈无色油状物的所希望的产物(537mg，91％)。1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.2-1.36(4H，m)，1.43-1.57(4H，m)，1.97-2.06(2H，m)，2.19(2H，t)，3.36(2H，t)，3.45(2H，t)，3.55(2H，t)，11.82(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 267.3。
中间体110d：(2S，4R)-1-((S)-2-(7-(3-溴丙氧基)庚酰胺基)-3，3-二甲基丁酰 基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004152
以类似于中间体109d的方式使用适当的羧酸制备标题化合物，以提供呈白色固体的所希望的产物(276mg，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.92(9H，s)，1.27-1.4(4H，m)，1.5-1.59(3H，m)，2.05-2.16(3H，m)，2.16-2.23(2H，m)，2.52(3H，s)，2.59(1H，ddd)，2.78-2.91(1H，m)，3.40(2H，t)，3.47-3.54(3H，m)，3.58(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.33(1H，dd)，4.48(1H，d)，4.51-4.63(2H，m)，4.73(1H，t)，6.03(1H，d)，7.29(1H，s)，7.31-7.41(4H，m)，8.68(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 679.3。
实例110：(2S，4R)-1-((S)-2-(7-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)庚酰胺基)-3， 3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004161
以类似于实例109的方式使用适当的烷基溴制备标题化合物，以提供呈白色固体的所希望的产物(94mg，41％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.91(9H，s)，1.10(3H，d)，1.21(6H，dd)，1.27-1.35(4H，m)，1.48-1.58(4H，m)，1.94-2.11(3H，m)，2.15(2H，t)，2.41(1H，dd)，2.47-2.64(5H，m)，2.66(1H，d)，2.84(1H，dd)，3.07(1H，dd)，3.40(2H，t)，3.49-3.59(3H，m)，3.61-3.72(1H，m)，3.96-4.07(3H，m)，4.32(1H，dd)，4.43-4.62(3H，m)，4.69(1H，t)，5.20(1H，s)，6.03(1H，d)，6.39(2H，d)，7.03-7.12(2H，m)，7.18-7.24(2H，m)，7.29-7.41(4H，m)，7.47-7.56(1H，m)，8.00(1H，s)，8.66(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 985.9。
中间体111a：2-溴乙酸8-羟基辛酯
Figure BDA0002543840650004162
在20℃下在空气下将1，8-辛二醇(5.85g，40.00mmol)添加到DCM(50mL)恶乙腈(10mL)中的溴乙酸(1.39g，10mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.12g，1.00mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.30g，12.0mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌2天。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，并且依次用水(50mL)、2M HCl水溶液(20mL)、水(2x20mL)和饱和的盐水(2x10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将所得固体用DCM(10mL)形成浆液并且过滤。将固体用DCM(4x10mL)洗涤并且将合并的滤液蒸发至无色油状物。将油状物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的10％到60％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈淡黄色液体的标题化合物(1.37g，51％)。1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.27(8H，s)，1.36-1.48(2H，m)，1.60(2H，p)，3.33-3.45(2H，m)，4.07-4.18(2H，m)，4.29(1H，t)，4.37(2H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 267.2。
中间体111b：8-(2-溴乙氧基)辛-1-醇
Figure BDA0002543840650004171
在20℃下在氮气下将溴化铟(III)(0.090g，0.25mmol)添加到CHCl3(5mL)中的2-溴乙酸8-羟基辛酯(1.35g，5.05mmol)和三乙基硅烷(4.04mL，25.27mmol)中。将所得悬浮液在60℃下搅拌20小时。将悬浮液冷却至20℃并且添加甲酸(1mL，26.5mmol)于甲醇(9mL)中的溶液。将所得溶液在20℃下搅拌20分钟。将该反应混合物蒸发至干燥，并且再溶解于2-甲基四氢呋喃(50mL)中，并且依次用2M NaOH(2x5mL)和饱和的盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(1.01g，79％)。1HNMR(400MHz，DMSO，30℃)1.22-1.35(8H，m)，1.35-1.45(2H，m)，1.45-1.55(2H，m)，3.34-3.45(4H，m)，3.56-3.64(2H，m)，3.66-3.74(2H，m)，4.29(1H，t)。
中间体111c：8-(2-氯乙氧基)辛酸
Figure BDA0002543840650004172
在20℃下在空气下将2M琼斯试剂水溶液(3.95mL，7.90mmol)添加到丙酮(1.2mL)中的8-(2-溴乙氧基)辛-1-醇(1.0g，4.0mmol)中。将所得的混合物在20℃下搅拌1小时。添加2-丙醇(2mL)并且将悬浮液搅拌30分钟。将上清液从沉淀中倾析出来，将沉淀用EtOAc(3x50mL)洗涤并且将有机部分合并。将合并的部分依次用2M HCl(3x15mL)和饱和的盐水(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的5％至35％9∶1 EtOAc∶乙酸)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(0.812g，92％)。1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.22-1.35(6H，m)，1.43-1.55(4H，m)，2.19(2H，t)，3.42(2H，t)，3.6-3.64(2H，m)，3.69-3.73(2H，m)，11.93(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 221.0。
中间体111d：(2S，4R)-1-((S)-2-(8-(2-氯乙氧基)辛酰胺基)-3，3-二甲基丁酰 基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004181
在20℃下在空气下将(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(0.27g，0.57mmol)添加到DCM(5mL)中的8-(2-氯乙氧基)辛酸(0.115g，0.52mmol)、HATU(0.295g，0.77mmol)和三乙胺(0.18mL，1.3mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌1天。将该反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用2M碳酸钾水溶液(20mL)、2M碳酸钾水溶液(2x10mL)和饱和的盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至7％MeOH)进行纯化，以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.277g，84％)。1HNMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.93(9H，s)，1.33(4H，d)，1.40(1H，t)，1.51-1.65(4H，m)，2.06-2.16(1H，m)，2.16-2.21(2H，m)，2.49-2.59(4H，m)，3.17(1H，s)，3.23(1H，q)，3.46(2H，t)，3.57-3.63(3H，m)，3.64-3.69(2H，m)，4.10(1H，d)，4.3-4.37(1H，m)，4.47-4.6(3H，m)，4.72(1H，t)，6.08(1H，d)，7.28-7.39(5H，m)，8.68(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 635.4。
实例111：(2S，4R)-1-((S)-2-(8-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)辛酰胺基)-3， 3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004191
在20℃下在空气下将碳酸钾(43mg，0.31mmol)添加到乙腈(2mL)中的(2S，4R)-1-((S)-2-(8-(2-氯乙氧基)辛酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(120mg，0.19mmol)和3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(60mg，0.15mmol)中。将所得悬浮液在80℃下搅拌4小时。该反应不完全，并且进一步添加碘化钾(12mg，0.07mmol)，并且将该悬浮液在80℃下在氮气下再搅拌2天。将反应混合物溶解于水(2mL)和MeOH(2mL)中。将该混合物通过离子交换色谱法使用SCX柱进行纯化。使用1MNH3/MeOH将所希望的产物从柱上洗脱，并且将含有产物的级分蒸发至干燥。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯XBridge制备型C18 OBD柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有按体积计1％NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化，以提供呈淡黄色固体的化合物(42mg，28％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.92(9H，s)，1.10(3H，d)，1.20(6H，dd)，1.29(6H，d)，1.52-1.59(4H，m)，2.06(1H，dd)，2.17(2H，t)，2.39(1H，dd)，2.51(4H，s)，2.60(1H，dd)，2.76(1H，d)，2.85(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.43-3.58(3H，m)，3.61-3.7(1H，m)，3.71-3.78(2H，m)，3.97-4.1(3H，m)，4.32(1H，dd)，4.41-4.52(2H，m)，4.56(1H，dd)，4.70(1H，t)，5.19(1H，s)，6.03(1H，d)，6.42(2H，d)，7.04-7.12(2H，m)，7.18-7.23(1H，m)，7.35(4H，q)，7.48-7.56(1H，m)，7.82(1H，s)，8.66(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 985.8。
中间体112a：6-溴己酸4-(苄氧基)丁酯
Figure BDA0002543840650004201
以类似于中间体109a的方式使用适当的羧酸和醇制备标题化合物，以提供呈无色油状物的所希望的产物(1.674g，91％)。1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.32-1.45(2H，m)，1.48-1.69(6H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.30(2H，t)，3.45(2H，t)，3.51(2H，t)，4.03(2H，t)，4.46(2H，s)，7.23-7.4(5H，m)。
中间体112b：4-((6-溴己基)氧基)丁-1-醇
Figure BDA0002543840650004202
通过如下详述的3种方法制备标题化合物。
方法1
在20℃下在氮气下将溴化铟(III)(0.071g，0.20mmol)添加到CHCl3(0.6mL)中的6-溴己酸4-(苄氧基)丁酯(1.44g，4.03mmol)和三乙基硅烷(2.57mL，16.1mmol)中。将所得悬浮液在60℃下搅拌18小时。将所得混合物蒸发至干燥并且将残余物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至70％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(0.103g，10％)。1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.29-1.54(10H，m)，1.80(2H，p)，3.31-3.36(4H，m)，3.36-3.42(2H，m)，3.52(2H，t)，4.33(1H，t)；m/z：ES+[M+H]+ 253.2。
方法2
将乙醇(2mL)中的((4-((6-溴己基)氧基)丁氧基)甲基)苯(197mg，0.57mmol)和10％钯碳(60mg，0.06mmol)在氢气氛下在1个大气压和20℃下搅拌2天。将该反应混合物通过硅藻土过滤并且将滤液蒸发至干燥。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至60％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(91mg，63％)。1HNMR(400MHz，DMSO，30℃)1.27-1.56(10H，m)，1.76-1.85(2H，m)，3.31-3.36(4H，m)，3.36-3.43(2H，m)，3.52(2H，t)，4.33(1H，t)；m/z：ES+[M+H]+ 253.2。
方法3
在20℃下在空气下将甲酸(0.35mL，9.3mmol)添加到甲醇(7mL)中的(4-((6-溴己基)氧基)丁氧基)三乙基硅烷(670mg，1.82mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌16小时。将所得混合物蒸发至干燥并且将残余物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的20％至60％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(118mg，26％)。1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.27-1.56(10H，m)，1.75-1.85(2H，m)，3.31-3.37(4H，m)，3.37-3.43(2H，m)，3.52(2H，t)，4.33(1H，t)；m/z：ES+[M+H]+ 253.2。
中间体112c：((4-((6-溴己基)氧基)丁氧基)甲基)苯
Figure BDA0002543840650004211
使用与中间体112b方法1相同的方法获得标题化合物，以提供呈无色油状物的标题化合物(0.217g，16％)。1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.27-1.43(4H，m)，1.44-1.6(6H，m)，1.79(2H，p)，3.32-3.37(4H，m)，3.44(2H，t)，3.52(2H，t)，4.45(2H，s)，7.23-7.42(5H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 343.2。
中间体112d：(4-((6-溴己基)氧基)丁氧基)三乙基硅烷
Figure BDA0002543840650004221
使用与中间体112b方法1相同的方法获得标题化合物，以提供呈无色油状物的标题化合物(0.675g，46％)，该化合物未进一步纯化即使用。m/z：ES+[M+H]+ 367.3。
中间体112e：4-((6-溴己基)氧基)丁酸
Figure BDA0002543840650004222
以类似于中间体109c的方式使用适当的醇制备标题化合物，以提供呈淡黄色油状物的所希望的产物(231mg，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.27-1.44(4H，m)，1.49(2H，p)，1.71(2H，p)，1.80(2H，p)，2.25(2H，t)，3.34(4H，td)，3.52(2H，t)，12.02(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 267.1。
中间体112f：(2S，4R)-1-((S)-2-(4-((6-溴己基)氧基)丁酰胺基)-3，3-二甲基丁 酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004223
以类似于中间体109d的方式使用适当的羧酸制备标题化合物，以提供呈淡黄色胶状物的所希望的产物(0.437g，75％)，该化合物未进一步纯化即使用；m/z：ES+[M+H]+679.3。
实例112：(2S，4R)-1-((S)-2-(4-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)丁酰胺基)- 3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004231
以类似于实例109的方式使用适当的烷基溴制备标题化合物，以提供呈棕色固体的所希望的产物(0.066g，24％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.92(9H，s)，1.10(3H，d)，1.20(6H，dd)，1.33-1.51(4H，m)，1.59(2H，p)，1.75(2H，q)，1.85(2H，p)，2.04-2.14(1H，m)，2.28(2H，td)，2.40(1H，dd)，2.49(3H，s)，2.51-2.65(2H，m)，2.85(1H，dd)，2.95(1H，d)，3.08(1H，dd)，3.41(4H，td)，3.56(1H，dd)，3.62-3.74(1H，m)，3.87(2H，t)，4.10(1H，d)，4.31(1H，dd)，4.44-4.54(2H，m)，4.56(1H，dd)，4.71(1H，t)，5.19(1H，s)，6.35(3H，dd)，7.01-7.14(2H，m)，7.18-7.24(1H，m)，7.27-7.4(5H，m)，7.48-7.54(1H，m)，7.95(1H，s)，8.64(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 987.6。
中间体113a：5-溴戊酸5-羟基戊酯
Figure BDA0002543840650004232
在20℃下在空气下将戊烷-1，5-二醇(2.32mL，22.1mmol)添加到DCM(25mL)中的5-溴戊酸(1.00g，5.52mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.067g，0.55mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.27g，6.63mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌3天。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并且依次用水(3x10mL)、饱和的NaHCO3(2x10mL)和饱和的盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的5％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(1.024g，69.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.28-1.38(2H，m)，1.43(2H，dt)，1.51-1.7(4H，m)，1.77-1.88(2H，m)，2.34(2H，t)，3.34-3.44(2H，m)，3.54(2H，t)，4.01(2H，t)，4.33(1H，t)；m/z：ES+[M+H]+ 267.2。
中间体113b：5-((5-溴戊基)氧基)戊-1-醇
Figure BDA0002543840650004241
在20℃下在氮气下将溴化铟(III)(57.7mg，0.16mmol)添加到氯仿(2.5mL)中的5-溴戊酸5-羟基戊酯(870mg，3.26mmol)和三乙基硅烷(2.60mL，16.28mmol)中。将所得悬浮液在60℃下搅拌30分钟。将该反应混合物蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至60％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色液体的标题化合物(357mg，43％)。1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.27-1.37(2H，m)，1.37-1.58(8H，m)，1.81(2H，p)，3.31-3.43(6H，m)，3.53(2H，t)，4.30(1H，t)；m/z：ES+[M+H]+ 253.2。
中间体113c：5-((5-溴戊基)氧基)戊酸
Figure BDA0002543840650004242
在20℃下在空气下将2M琼斯试剂水溶液(1.38mL，2.76mmol)添加到丙酮(1.2mL)中的5-((5-溴戊基)氧基)戊-1-醇(350mg，1.38mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用异丙醇(1mL)淬灭并且搅拌5分钟。将上清液倾析并用EtOAc(40mL)稀释，并且依次用水(20mL)、2M HCl(1mL)和饱和的盐水(2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供呈无色油状物的标题化合物(356mg，96％)。1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.37-1.59(8H，m)，1.81(2H，p)，2.22(2H，t)，3.34(4H，t)，3.53(2H，t)，11.95(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 267.1。
中间体113d：(2S，4R)-1-((S)-2-(5-((5-溴戊基)氧基)戊酰胺基)-3，3-二甲基丁 酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004251
在20℃下在空气下将HATU(374mg，0.98mmol)添加到DCM(3mL)中的5-((5-溴戊基)氧基)戊酸(105mg，0.39mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(200mg，0.43mmol)和三乙胺(0.082mL，0.59mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌30分钟。该反应不完全，并且添加DMF(0.5mL)，并且将该悬浮液在20℃下再搅拌1小时。该反应不完全，并且进一步添加三乙胺(0.082mL，0.59mmol)，并且将该悬浮液在20℃下再搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，并且依次用水(2x5mL)、饱和的NaHCO3(2x2mL)和饱和的盐水(2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至10％MeOH)进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(230mg，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.93(9H，s)，1.45-1.54(2H，m)，1.53-1.63(4H，m)，1.63-1.71(2H，m)，1.87(2H，dt)，2.06-2.18(1H，m)，2.24(2H，t)，2.52(3H，s)，2.57(1H，ddd)，3.21(1H，qd)，3.40(6H，td)，3.59(1H，dd)，4.12(1H，d)，4.28-4.4(1H，m)，4.48(1H，d)，4.5-4.62(2H，m)，4.73(1H，t)，6.18(1H，d)，7.27-7.41(5H，m)，8.68(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 679.5。
实例113：(2S，4R)-1-((S)-2-(5-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)戊酰胺基)- 3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004261
在20℃下在空气下将碳酸钾(0.071g，0.51mmol)添加到乙腈(2mL)中的(2S，4R)-1-((S)-2-(5-((5-溴戊基)氧基)戊酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(0.23g，0.34mmol)和3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(0.10g，0.26mmol)中。将所得悬浮液在80℃下搅拌7小时。将该反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并且依次用水(2mL)、2M碳酸钾水溶液(2x1mL)和饱和的盐水(2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至8％MeOH)进行纯化。将包含产物的级分蒸发到干燥，以提供呈淡黄色固体的粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯XSelect CSH C18柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有按体积计1％NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化，以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.070g，28％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.92(9H，s)，1.10(3H，d)，1.20(6H，dd)，1.44-1.68(9H，m)，1.73-1.83(2H，m)，2.03-2.12(1H，m)，2.22(2H，td)，2.39(1H，dd)，2.50(4H，s)，2.60(1H，dd)，2.85(1H，dd)，2.97(1H，s)，3.08(1H，dd)，3.35-3.44(4H，m)，3.55(1H，dd)，3.62-3.71(1H，m)，3.89(2H，t)，4.08(1H，d)，4.31(1H，dd)，4.45-4.51(2H，m)，4.56(1H，dd)，4.69(1H，t)，5.19(1H，s)，6.19(1H，d)，6.31-6.47(2H，m)，7-7.13(2H，m)，7.19-7.24(1H，m)，7.34(4H，q)，7.51(1H，dd)，7.90(1H，s)，8.65(1H，s)。m/z：ES-[M-H]- 985.7
中间体114a：3-(庚-6-烯-1-基氧基)丙酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650004271
将甲醇(0.489mL，1.17mmol)中的40％N，N，N-三甲基-1-苯基氢氧化甲胺蒸发至干燥并且在20℃下在氮气下添加6-庚烯-1-醇(3.68mL，27.39mmol)。将所得溶液搅拌25分钟并且添加丙烯酸叔丁酯(3.43mL，23.41mmol)。将所得溶液在50℃下搅拌3天。将粗反应混合物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的25％至75％DCM)进行纯化，以提供呈无色液体的3-(庚-6-烯-1-基氧基)丙酸叔丁酯(4.54g，80％)；1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.24-1.38(4H，m)，1.40(9H，s)，1.47(2H，p)，1.96-2.08(2H，m)，2.40(2H，t)，3.35(2H，t)，3.54(2H，t)，4.94(1H，ddt)，4.96-5.05(1H，m)，5.72-5.86(1H，m)。
中间体114b：3-((7-溴庚基)氧基)丙酸
Figure BDA0002543840650004272
在氮气下在1分钟的时间段内将33％氯化氢于乙酸(0.72mL，4.1mmol)中的溶液逐滴添加到冷却至0℃的庚烷(10mL)中的3-(庚-6-烯-1-基氧基)丙酸叔丁酯(0.5g，2.1mmol)中。将所得溶液在20℃下剧烈搅拌20小时。将反应混合物蒸发至干燥，以提供呈浅棕色油状物的标题化合物(0.582g)，该化合物未进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.23-1.32(4H，m)，1.33-1.42(2H，m)，1.43-1.52(2H，m)，1.74-1.86(2H，m)，2.43(2H，t)，3.36(2H，t)，3.47-3.6(4H，m)，12.05(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 267.1。
中间体114c：3-((7-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚基)氧基)丙酸
Figure BDA0002543840650004281
在20℃下在空气下将3-((7-溴庚基)氧基)丙酸(76mg，0.28mmol)于乙腈(0.5mL)中的溶液添加到3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(100mg，0.26mmol)和3-((7-溴庚基)氧基)丙酸(76mg，0.28mmol)于乙腈(1.5mL)中的搅拌悬浮液中。将所得悬浮液在80℃下搅拌1天。添加2M氢氧化钠水溶液(1mL，2.00mmol)并且将所得溶液搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用5％v/v AcOH水溶液(2x5mL)和饱和的盐水(2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过离子交换色谱法，使用SCX柱进行纯化。使用1M NH3/MeOH将所希望的产物从柱上洗脱，将纯级分蒸发至干燥，以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM重的0％至5％MeOH∶AcOH(9∶1)，以提供呈棕色胶状物的杂质3-((7-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚基)氧基)丙酸(91mg，61.5％)，其未进一步纯化即使用。m/z：ES+[M+H]+ 575.5。
实例114：(2S，4R)-1-((S)-2-(3-((7-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚基)氧基)丙酰胺基)- 3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰 胺
Figure BDA0002543840650004291
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈白色固体的所希望的产物(36mg，57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，52℃)1.05(9H，s)，1.10(3H，d)，1.20(6H，dd)，1.33-1.48(9H，m)，1.58-1.67(2H，m)，1.73(2H，p)，1.94-2.06(1H，m)，2.33-2.43(1H，m)，2.48(5H，d)，2.52-2.66(2H，m)，2.68(1H，s)，2.85(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.47(2H，t)，3.55(1H，dd)，3.59-3.74(3H，m)，3.85(2H，t)，4.14(1H，d)，4.49(2H，d)，4.73(1H，t)，5.07(1H，p)，5.19(1H，s)，6.33(2H，d)，7-7.13(3H，m)，7.16-7.23(1H，m)，7.3-7.44(4H，m)，7.45-7.55(2H，m)，7.85(1H，s)，8.62(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1001.5。
中间体115a：(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-((叔丁基二甲基甲 硅烷基)氧基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004292
在20℃下在空气下将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(138mg，0.92mmol)添加到DCM(5mL)中的1H-咪唑(104mg，1.53mmol)和(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(329mg，0.76mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌13天。将该反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用饱和的NaHCO3(5mL)、饱和的NaHCO3(2mL)和饱和的盐水(2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至5％1M NH3/MeOH)进行纯化，以提供呈淡黄色胶状物的标题化合物(316mg，76％)，该化合物在静置时结晶。1HNMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.09(6H，d)，0.84(1H，s)，0.88(9H，s)，0.89(9H，s)，0.95(1H，s)，1.90(1H，ddd)，2.52(3H，d)，2.59(1H，dt)，3.25(1H，s)，3.46(1H，dd)，3.63(1H，dd)，4.35(1H，dd)，4.51(1H，dd)，4.61(1H，p)，4.75(1H，dd)，7.28-7.42(4H，m)，7.48(1H，t)，8.67(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 545.5。
中间体115b：3-((7-羟基庚基)氧基)丙酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650004301
在20℃下在氮气下将0.5M 9-硼杂双环[3.3.1]壬烷于THF(4.81mL，2.41mmol)中的溶液添加到THF(10mL)中的3-(庚-6-烯-1-基氧基)丙酸叔丁酯(0.53g，2.19mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌6小时。该反应不完全，因此将温度升高至50℃，并且将该反应混合物再搅拌30分钟。该反应不完全，并且进一步添加THF(2.2mL，1.1mmol)中的0.5M 9-硼杂双环[3.3.1]壬烷，并且将该溶液在20℃下再搅拌17小时。该反应不完全，因此将温度升高至50℃，并且将该反应混合物再搅拌45分钟。将混合物冷却至0℃，并且添加2M氢氧化钠水溶液(4.37mL，8.75mmol)。将乳液剧烈搅拌5分钟并且添加30％过氧化氢水溶液(0.670mL，6.56mmol)。将所得乳液在空气下在20℃下搅拌1小时。将悬浮液用2M HCl水溶液(5mL，10mmol)酸化。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，将水层去除并且依次用2M HCl(2x2mL)和饱和的盐水(2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的10％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(0.278g，49％)。1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.21-1.33(6H，m)，1.34-1.52(13H，m)，2.40(2H，t)，3.31-3.41(4H，m)，3.54(2H，t)，4.29(1H，t)。
中间体115c：3-((7-(2，2，2-三氟乙酰氧基)庚基)氧基)丙酸
Figure BDA0002543840650004311
在20℃下在空气下将TFA(1mL，13mmol)添加到DCM(1mL)中的3-((7-羟基庚基)氧基)丙酸叔丁酯(271mg，1.04mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌2小时。该反应不完全，因此将温度升高至40℃，并且将该反应混合物再搅拌2小时。将反应混合物冷却至20℃持续2天，并且蒸发至干燥，以提供呈深棕色油状物的3-((7-(2，2，2-三氟乙酰氧基)庚基)氧基)丙酸(340mg)，其未进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.21-1.37(6H，m)，1.41-1.54(2H，m)，1.68(2H，q)，2.43(2H，t)，3.35(2H，t)，3.56(2H，t)，4.38(2H，t)；m/z：ES+[M+H]+ 301.2。
中间体115d：(2S，4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-((S)-2-(3-((7-羟 基庚基)氧基)丙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2- 甲酰胺
Figure BDA0002543840650004321
在20℃下在空气下将HATU(84mg，0.22mmol)添加到DCM(2mL)中的(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(100mg，0.18mmol)、3-((7-(2，2，2-三氟乙酰氧基)庚基)氧基)丙酸(66mg，0.22mmol)和三乙胺(0.064mL，0.46mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌2小时。将该反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并且依次用2M碳酸钾水溶液(3x2mL)和饱和的盐水(1mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的50％至100％EtOAc，然后为DCM中的0％至5％MeOH)进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(97mg，72％)。1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)0.01(6H，d)，0.77(9H，s)，0.88(9H，s)，1.05-1.15(2H，m)，1.19(6H，s)，1.27-1.47(4H，m)，1.83-2.03(2H，m)，2.19-2.27(1H，m)，2.39(3H，s)，3.26-3.35(3H，m)，3.4-3.57(2H，m)，3.57-3.71(2H，m)，4.12-4.27(2H，m)，4.31-4.43(2H，m)，4.42-4.53(2H，m)，7.28-7.39(4H，m)，7.80(1H，d)，8.48(1H，t)，8.92(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 731.6。
中间体115e：(2S，4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-((S)-2-(3-((7-(3， 5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲 哚-1-基)苯氧基)庚基)氧基)丙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄 基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004331
在20℃下在空气下将DIAD(0.051mL，0.26mmol)添加到DCM(1mL)中的三苯基膦(68mg，0.26mmol)、(2S，4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-((S)-2-(3-((7-羟基庚基)氧基)丙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(95mg，0.13mmol)和3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(65mg，0.17mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌30分钟。该反应不完全，并且进一步添加三苯基膦(68.2mg，0.26mmol)和DIAD(0.051mL，0.26mmol)，并且将该溶液在20℃下再搅拌1小时。将该反应混合物用MeOH(4mL)稀释，通过离子交换色谱法使用SCX柱进行纯化。使用1M NH3/MeOH将所希望的产物从柱上洗脱，将纯级分蒸发至干燥，以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的25％至100％EtOAc)进行纯化，并且然后用DCM中的5％MeOH冲洗，以提供呈无色胶状物的标题化合物(59mg，41％)。1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)0.01(6H，dd)，0.73-0.8(9H，m)，0.84-0.92(9H，m)，0.99(3H，d)，1.05(8H，s)，1.17-1.26(5H，m)，1.27-1.34(2H，m)，1.36-1.47(2H，m)，1.54-1.67(2H，m)，1.82-2.06(2H，m)，2.19-2.26(1H，m)，2.39(3H，s)，2.48-2.52(1H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.27-3.35(2H，m)，3.4-3.56(3H，m)，3.56-3.7(2H，m)，3.90(2H，t)，4.18(1H，dd)，4.31-4.42(2H，m)，4.42-4.54(2H，m)，5.07(1H，s)，6.57(2H，d)，6.81-6.98(1H，m)，7.12(1H，d)，7.27-7.42(5H，m)，7.44-7.63(1H，m)，7.80(1H，d)，8.48(1H，t)，8.92(1H，d)，10.43(1H，s)。分配的H：83；m/z：ES+[M+H]+ 1101.9。
实例115：(2S，4R)-1-((S)-2-(3-((7-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚基)氧基)丙酰胺基)- 3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004341
在20℃下在空气下将1M四丁基氟化铵于THF(0.107mL，0.11mmol)中的溶液添加到DMSO(0.6mL)中的(2S，4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-((S)-2-(3-((7-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚基)氧基)丙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(59mg，0.05mmol)。将所得溶液在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物与中间体115e的制备中分离的标题化合物(12mg)合并，并且在减压下蒸发以去除THF。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯XSelect CSH C18柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有按体积计1％NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化，以提供呈棕褐色固体的标题化合物(30mg，57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.92(9H，s)，1.10(3H，d)，1.20(6H，dd)，1.31-1.5(6H，m)，1.55-1.65(2H，m)，1.69-1.79(2H，m)，2.08(1H，dd)，2.32-2.42(1H，m)，2.42-2.49(5H，m)，2.52-2.65(2H，m)，2.85(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.46(2H，td)，3.55(1H，dd)，3.65(3H，dt)，3.85(2H，t)，4.13(1H，d)，4.27-4.36(1H，m)，4.39-4.45(1H，m)，4.49(1H，s)，4.53-4.62(1H，m)，4.74(1H，t)，5.19(1H，s)，6.3-6.39(2H，m)，7.05-7.12(2H，m)，7.14(1H，d)，7.18-7.23(1H，m)，7.29-7.38(4H，m)，7.41(1H，t)，7.48-7.55(1H，m)，8.05(1H，s)，8.62(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 987.6。
中间体116a：2，2-二氟-2-(己-5-烯-1-基氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650004351
在20℃下在氮气下在2分钟的时间段内将60％氢化钠于矿物油中的固体悬浮液(0.40g，10.00mmol)分批添加到THF中的氯二氟乙酸钠(1.00g，6.56mmol)和5-己烯-1-醇(0.99mL，8.2mmol)中。将所得悬浮液在65℃下搅拌18小时。将反应混合物用2M HCl(10mL)和DCM(30mL)稀释，将各层分离，并且将水层用(DCM)(2x20mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至20％EtOAc∶AcOH(19∶1))进行纯化，以提供呈淡黄色油状物的标题化合物(0.139g，11％)；1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.35-1.49(2H，m)，1.58-1.71(2H，m)，2.01-2.1(2H，m)，3.97(1H，t)，4.30(1H，t)，4.93-4.99(1H，m)，4.99-5.06(1H，m)，5.71-5.86(1H，m)。
中间体116b：2-((6-溴己基)氧基)-2，2-二氟乙酸
Figure BDA0002543840650004352
在20℃下在空气下将33％w/v氢溴酸于乙酸(0.24mL，1.3mmol)中的溶液添加到庚烷(2mL)中的2，2-二氟-2-(己-5-烯-1-基氧基)乙酸(130mg，0.67mmol)。将所得双相混合物在20℃下剧烈搅拌1小时。将反应混合物蒸发，以提供呈棕色油状物的标题化合物(191mg)，该化合物未进一步纯化即使用；1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.3-1.52(4H，m)，1.57-1.72(2H，m)，1.76-1.89(2H，m)，3.53(2H，td)，3.96(1H，t)，4.29(1H，t)。
中间体116c：2-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)-2，2-二氟乙酸
Figure BDA0002543840650004361
在20℃下在氮气下将碳酸钾(362mg，2.62mmol)添加到乙腈(2mL)中的2-((6-溴己基)氧基)-2，2-二氟乙酸(180mg，0.65mmol)和3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(254mg，0.65mmol)中。将所得悬浮液在80℃下搅拌20小时。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并且用AcOH(1mL)和水(1mL)酸化至pH 6。将该双相混合物进一步用EtOAc(15mL)稀释并将水性部分去除。将有机层依次用5％v/v AcOH水溶液(2x2mL)和饱和的盐水(2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的10％至100％EtOAc∶AcOH(19∶1))进行纯化，以提供呈棕褐色固体的标题化合物(163mg，43％)。1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.05(3H，d)，1.18(6H，t)，1.36-1.46(4H，m)，1.59-1.65(2H，m)，1.66-1.75(2H，m)，2.58(1H，d)，2.87(2H，dd)，3.53(2H，d)，3.89(2H，t)，3.98(2H，t)，5.13(1H，s)，6.64(2H，d)，6.89-7.04(2H，m)，7.11-7.21(1H，m)，7.39(1H，d)，10.50(1H，s)，11.91(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 581.3。
实例116：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)-2，2-二氟 乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004371
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈膏状固体的所希望的产物(128mg，47.7％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.95(9H，s)，1.06-1.28(8H，m)，1.41-1.52(4H，m)，1.74(5H，dt)，2.04-2.15(1H，m)，2.3-2.56(6H，m)，2.58-2.68(1H，m)，2.74-2.95(1H，m)，3.03-3.15(1H，m)，3.67(2H，dd)，3.84-3.93(3H，m)，3.98(2H，t)，4.33(1H，dd)，4.51-4.6(3H，m)，4.66(1H，t)，5.19(1H，s)，6.36(2H，d)，7.06(4H，ddd)，7.23(1H，d)，7.3-7.39(4H，m)，7.51(1H，dd)，7.89(1H，s)，8.64(1H，s)；m/z：ES-[M-H]-993.5。
中间体117a：4-甲基苯磺酸己-5-烯-1-基酯
Figure BDA0002543840650004372
在20℃下在氮气的时间内将对甲苯磺酰氯(1.6g，8.4mmol)添加到DCM中的粉状氢氧化钾(1.6g，24mmol)和5-己烯-1-醇(1.0mL，8.3mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌1天。将该反应混合物通过硅藻土过滤，用DCM(100mL)冲洗。将滤液蒸发至干燥以提供无色油状物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至20％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(1.16g，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.44(2H，p)，1.64-1.73(2H，m)，2.03(2H，q)，2.47(3H，s)，4.06(2H，t)，4.92-5.05(2H，m)，5.74(1H，ddt)，7.37(2H，d)，7.81(2H，d)。
中间体117b：2-(己-5-烯-1-基氧基)-2-甲基丙酸乙酯
Figure BDA0002543840650004381
在20℃下在氮气下将60％氢化钠于矿物油中的固体悬浮液(84mg，2.09mmol)添加到DMF(10mL)中的2-羟基异丁酸乙酯(0.25mL，1.8mmol)中。将所得的混合物在20℃下搅拌1小时。添加4-甲基苯磺酸己-5-烯-1-基酯(462mg，1.82mmol)于DMF(2mL)中的溶液并且将该溶液在80℃下搅拌4小时。将反应混合物且用EtOAc(100mL)稀释，并且依次用水(3x10mL)和饱和的盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至40％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色液体的标题化合物(74mg，19％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.28(2H，t)，1.41(5H，s)，1.43-1.5(2H，m)，1.56-1.62(2H，m)，2.03-2.11(2H，m)，3.36(2H，t)，4.03-4.26(2H，m)，4.91-5.07(2H，m)，5.81(1H，ddt)；m/z：ES+[M+H]+ 215.3
中间体117c：2-((6-溴己基)氧基)-2-甲基丙酸乙酯
Figure BDA0002543840650004382
在20℃下在空气下将33％w/v氢溴酸于乙酸(0.12mL，0.69mmol)中的溶液添加到庚烷(1.5mL)中的2-(己-5-烯-1-基氧基)-2-甲基丙酸乙酯(74mg，0.35mmol)中。将所得双相混合物在20℃下剧烈搅拌1小时。将反应混合物蒸发，以提供呈棕色油状物的标题化合物(105mg)，该化合物未进一步纯化即使用；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.21(3H，t)，1.34(6H，d)，1.45-1.57(6H，m)，1.80(2H，p)，3.25-3.36(4H，m)，4.12(2H，q)。
中间体117d：2-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)-2-甲基丙酸乙酯
Figure BDA0002543840650004391
在20℃下在氮气下将碳酸钾(190mg，1.37mmol)添加到乙腈(2mL)中的2-((6-溴己基)氧基)-2-甲基丙酸乙酯(100mg，0.34mmol)和3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(132mg，0.34mmol)中。将所得悬浮液在80℃下搅拌20小时。将反应混合物用EtOAc(15mL)稀释，并且依次用10％v/vAcOH水溶液(6mL)、10％v/v AcOH水溶液(2x2mL)和饱和的盐水(2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至20％EtOAc∶AcOH(19∶1))进行纯化，以提供呈棕色胶状物的标题化合物(63mg，31％)；m/z：ES-[M-H]- 601.3
中间体117e：2-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0002543840650004392
在20℃下在空气下将2M氢氧化钠溶液(0.10mL，0.20mmol)添加到乙醇(1mL)中的2-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)-2-甲基丙酸乙酯(60mg，0.10mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌30分钟。该反应不完全，并且进一步添加2M氢氧化钠(0.100mL，0.20mmol)，并且将该混合物在20℃下再搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(15mL)稀释，并且依次用10％v/v AcOH水溶液(3x2mL)和饱和的盐水(2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干燥，并且将残余物与甲苯共沸，以提供标题化合物(62mg)，该化合物未进一步纯化即使用；1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.05(3H，d)，1.17(6H，t)，1.29(6H，s)，1.33-1.42(4H，m)，1.45-1.53(2H，m)，1.62-1.74(2H，m)，2.38(1H，d)，2.53-2.59(1H，m)，2.78-2.94(2H，m)，3.52(1H，q)，3.97(2H，t)，5.12(1H，s)，6.64(2H，d)，6.97(2H，dtd)，7.12-7.21(3H，m)，7.21-7.3(1H，m)，7.39(1H，d)，10.49(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 573.3
实例117：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)-2-甲基丙 酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004401
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈淡黄色固体的所希望的产物(46mg，47％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.86(9H，s)，0.98-1.32(16H，m)，1.33-1.47(5H，m)，1.64-1.8(2H，m)，1.94-2.03(1H，m)，2.39(3H，s)，2.4-2.6(2H，m)，2.79(2H，s)，2.97-3.13(1H，m)，3.18-3.29(1H，m)，3.29-3.4(1H，m)，3.50(1H，dd)，3.61(1H，s)，3.78(2H，t)，4.08(1H，d)，4.23(1H，dd)，4.32(1H，d)，4.44(1H，s)，4.50(1H，dd)，4.64(1H，t)，5.13(1H，s)，6.25(2H，d)，6.94-7.11(2H，m)，7.16(1H，s)，7.21-7.39(7H，m)，7.4-7.49(1H，m)，8.23(1H，s)，8.55(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 985.9。
中间体118a：1-(己-5-烯-1-基氧基)环丙烷-1-羧酸乙酯
Figure BDA0002543840650004411
在0℃下在氮气下将1-羟基环丙烷-1-羧酸乙酯(0.31mL，2.6mmol)添加到DMF(10mL)中的矿物油中的60％氢化钠(102mg，2.56mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌5分钟。添加4-甲基苯磺酸己-5-烯-1-基酯(650mg，2.56mmol)于DMF(2mL)中的溶液并且将混合物在20℃下搅拌3天。将反应混合物用饱和的NH4Cl(3mL)淬灭，用EtOAc(75mL)稀释，并且依次用2M HCl(3x2mL)和饱和的盐水(2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至20％EtOAc)进行纯化，以提供呈淡黄色油状物的标题化合物(73mg，13％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.99-1.1(2H，m)，1.21(3H，t)，1.29-1.43(2H，m)，1.44-1.56(3H，m)，1.53-1.67(1H，m)，1.93-2.05(2H，m)，3.51(2H，t)，4.12(2H，q)，4.83-5.02(2H，m)，5.73(1H，ddt)；m/z：ES+[M+H]+213.3
中间体118b：1-((6-溴己基)氧基)环丙烷-1-羧酸乙酯
Figure BDA0002543840650004412
在20℃下在空气下将33％w/v氢溴酸于乙酸(0.11mL，0.65mmol)中的溶液添加到庚烷(1mL)中的1-(己-5-烯-1-基氧基)环丙烷-1-羧酸乙酯(70mg，0.33mmol)中。将所得双相混合物在20℃下剧烈搅拌1小时。将该反应混合物蒸发以提供呈棕色油状物的标题化合物(95mg，98％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.01-1.1(2H，m)，1.18-1.24(3H，m)，1.28-1.43(4H，m)，1.46-1.57(4H，m)，1.77-1.86(2H，m)，3.34(2H，t)，3.51(2H，t)，4.12(2H，q)。
中间体118c：1-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)环丙烷-1-羧酸乙酯
Figure BDA0002543840650004421
在20℃下在氮气下将碳酸钾(190mg，1.37mmol)添加到1-((6-溴己基)氧基)环丙烷-1-羧酸乙酯(95mg，0.32mmol)和3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(133mg，0.34mmol)中。将所得悬浮液在80℃下搅拌20小时。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用水(2mL)和饱和的盐水(2x2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至20％EtOAc)进行纯化，以提供呈粉色胶状物的标题化合物(85mg，43.7％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.04(3H，dt)，1.08-1.29(13H，m)，1.3-1.44(4H，m)，1.51(2H，d)，1.65-1.76(2H，m)，2.25-2.41(1H，m)，2.53(1H，d)，2.73-2.86(1H，m)，2.96-3.1(1H，m)，3.51(2H，t)，3.61(1H，s)，3.83(2H，t)，4.11(2H，q)，5.11(1H，s)，6.31(2H，d)，6.97-7.1(2H，m)，7.15(1H，dd)，7.35(1H，s)，7.44(1H，dd)；m/z：ES-[M-H]- 599.3。
中间体118d：1-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)环丙烷-1-羧酸
Figure BDA0002543840650004431
在20℃下在空气下将2M氢氧化钠溶液(0.27mL，0.53mmol)添加到乙醇(2mL)中的1-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)环丙烷-1-羧酸乙酯(80mg，0.13mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌5天。该反应不完全，并且进一步添加2M氢氧化钠(0.266mL，0.53mmol)，并且将该溶液在20℃下再搅拌1天。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，并且依次用10％v/vAcOH水溶液(2x1mL)、水(1mL)和饱和的盐水(1mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干燥，并且将残余物与甲苯共沸，以提供呈棕色油状物的标题化合物(73mg，96％)；1HNMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.15-1.28(8H，m)，1.31-1.4(2H，m)，1.4-1.52(4H，m)，1.54-1.66(2H，m)，1.7-1.85(2H，m)，2.42(1H，m)，2.60(1H，d)，2.78-2.96(1H，m)，3.01-3.15(1H，m)，3.60(2H，t)，3.67(1H，t)，3.90(2H，t)，5.19(1H，s)，6.39(2H，d)，7.07-7.14(2H，m)，7.28(1H，s)，7.43(1H，s)，7.51(1H，dd)；m/z：ES+[M+H]+ 573.1
实例118：(2S，4R)-1-((S)-2-(1-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)环丙烷-1- 甲酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004441
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈白色固体的所希望的产物(50mg，42％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.89(9H，s)，0.94-1.22(13H，m)，1.39(4H，s)，1.68(2H，s)，1.94-2.02(1H，m)，2.39(4H，s)，2.42-2.59(2H，m)，2.67-2.88(2H，m)，3.04(1H，d)，3.40(2H，t)，3.51(1H，dd)，3.62(1H，s)，3.77(2H，t)，4.03(1H，d)，4.24(1H，dd)，4.37-4.47(2H，m)，4.51(1H，dd)，4.65(1H，t)，5.13(1H，s)，6.25(2H，d)，6.97-7.09(2H，m)，7.19(4H，s)，7.24-7.34(5H，m)，7.41-7.49(1H，m)，8.16(1H，s)，8.55(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 983.9
中间体119a：2-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙氧基)-2，2-二氟乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650004442
在氮气下将氯二氟乙酸钠(0.61g，4.0mmol)添加到冷却至0℃的四氢呋喃(14mL)中的四丁基碘化铵(0.15g，0.40mmol)、3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙-1-醇(0.9g，4.0mmol)和矿物油中的60％氢化钠(0.21g，5.2mmol)。将所得悬浮液在65℃下搅拌1天。将反应混合物用2M HCl(10mL)稀释，用EtOAc(50mL)稀释，将水层去除并且将有机层依次用2M HCl(2mL)和饱和的盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供油状物，将该油状物溶解于无水乙醇中并且冷却至0℃。在1分钟内将氯三甲基硅烷(1.0mL，7.9mmol)缓慢添加到该溶液中并且将所得溶液在20℃下搅拌1天。该反应不完全，并且进一步缓慢添加氯三甲基硅烷(1.0mL，7.88mmol)，并且将该溶液在20℃下再搅拌1天。将反应混合物蒸发至干燥并且重新溶解于DCM中。将该溶液通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至30％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(535mg，39％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.36(3H，t)，1.83-1.96(4H，m)，3.47-3.51(2H，m)，3.54(4H，dt)，4.05(2H，t)，4.34(2H，q)，4.50(2H，s)，7.26-7.31(1H，m)，7.31-7.37(4H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 347.0。
中间体119b：2，2-二氟-2-(3-(3-羟基丙氧基)丙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650004451
将乙醇(10mL)中的2-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙氧基)-2，2-二氟乙酸乙酯(0.53g，1.53mmol)和10％钯碳(0.163g，0.15mmol)在氢气氛下在1个大气和20℃下搅拌3天。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将固体用EtOH(50mL)洗涤。将滤液蒸发以提供呈淡黄色油状物的2，2-二氟-2-(3-(3-羟基丙氧基)丙氧基)乙酸乙酯(0.397g)，该化合物未进一步纯化即使用；1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.28(3H，t)，1.64(2H，p)，1.85(2H，p)，3.39-3.48(6H，m)，4.01(2H，t)，4.3-4.38(3H，m)；m/z：ES-[M-CH2CH3]- 227.1。
中间体119c：2-(3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)-2，2-二氟乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650004452
以类似于中间体72e的方式使用适当的苯酚和醇制备标题化合物，以提供淡黄色固体的所希望的产物(0.571g，60％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.20(6H，dd)，1.34(3H，t)，1.93(2H，p)，1.98-2.05(2H，m)，2.39(1H，dd)，2.60(1H，dd)，2.86(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.52(2H，t)，3.57(2H，t)，3.63-3.73(1H，m)，4.03(4H，dt)，4.32(2H，q)，5.18(1H，s)，6.37-6.43(2H，m)，7.05-7.13(2H，m)，7.2-7.23(1H，m)，7.47(1H，s)，7.49-7.54(1H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 627.2。
中间体119d：2-(3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)-2，2-二氟乙酸
Figure BDA0002543840650004461
在20℃下在空气下将2M氢氧化钠水溶液(0.89mL，1.8mmol)添加到乙醇(6mL)中的2-(3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)-2，2-二氟乙酸乙酯(0.56g，0.89mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用2M HCl(3mL)酸化，用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(5mL)和饱和的盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供呈淡粉色固体的标题化合物(0.550g，97％)，该化合物未进一步纯化即使用；m/z：ES+[M+H]+ 599.4。
实例119：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)-2， 2-二氟乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2- 甲酰胺
Figure BDA0002543840650004471
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈白色固体的所希望的产物(106mg，63％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.94(9H，s)，1.09(3H，d)，1.20(6H，dd)，1.92(2H，q)，2.00(2H，q)，2.03-2.14(1H，m)，2.32-2.55(6H，m)，2.60(1H，dd)，2.84(1H，dd)，3.07(1H，dd)，3.51(2H，t)，3.56(2H，t)，3.61-3.72(2H，m)，3.86(1H，d)，3.97(2H，t)，4.05(2H，t)，4.33(1H，dd)，4.47-4.6(3H，m)，4.66(1H，t)，5.19(1H，s)，6.31-6.43(2H，m)，7.01(2H，t)，7.04-7.12(2H，m)，7.18-7.25(1H，m)，7.28-7.39(4H，m)，7.50(1H，dd)，8.03(1H，s)，8.65(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 1009.5
实例120：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)-2， 2-二氟乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙 基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004481
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈白色固体的所希望的产物(112mg，65％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.04(9H，s)，1.09(3H，d)，1.20(6H，dd)，1.47(3H，d)，1.89-2.07(5H，m)，2.27-2.54(6H，m)，2.60(1H，dd)，2.84(1H，dd)，3.07(1H，dd)，3.52(2H，t)，3.57(2H，t)，3.65(2H，dd)，3.86(1H，d)，3.99(2H，t)，4.06(2H，t)，4.54(1H，s)，4.59(1H，d)，4.67(1H，t)，5.07(1H，p)，5.19(1H，s)，6.32-6.41(2H，m)，6.97-7.05(1H，m)，7.05-7.13(3H，m)，7.17-7.25(1H，m)，7.3-7.36(2H，m)，7.40(2H，d)，7.50(1H，dd)，7.94(1H，s)，8.66(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 1023.6
中间体121a：2-(2-(4-(苄氧基)丁氧基)乙氧基)-2，2-二氟乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650004482
以类似于中间体119a的方式使用适当的醇制备标题化合物，以提供呈棕褐色油状物的所希望的产物(0.880g，53％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.35(3H，t)，1.62-1.73(4H，m)，3.42-3.57(4H，m)，3.65(2H，dd)，4-4.12(2H，m)，4.33(2H，q)，4.50(2H，s)，7.26-7.38(5H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 347.0。
中间体121b：2，2-二氟-2-(2-(4-羟基丁氧基)乙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650004491
将乙醇(15mL)中的2-(2-(4-(苄氧基)丁氧基)乙氧基)-2，2-二氟乙酸乙酯(0.88g，2.54mmol)和10％钯碳(0.270g，0.25mmol)在氢气氛下在1个大气压和20℃下搅拌1天。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将固体用EtOH(50mL)洗涤。将滤液蒸发至干燥以提供呈淡黄色油状物的2，2-二氟-2-(2-(4-羟基丁氧基)乙氧基)乙酸乙酯(0.648g，100％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.37(3H，t)，1.58-1.76(5H，m)，3.54(2H，t)，3.6-3.72(4H，m)，4.10(2H，dd)，4.35(2H，q)。
中间体121c：2-(2-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)-2，2-二氟乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650004492
以类似于中间体72e的方式使用适当的苯酚和醇制备标题化合物，以提供淡黄色胶状物的所希望的产物(0.540g，69％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.20(6H，dd)，1.34(3H，t)，1.68-1.8(2H，m)，1.79-1.92(2H，m)，2.39(1H，dd)，2.60(1H，ddd)，2.86(1H，dd)，3.01-3.13(1H，m)，3.55(2H，t)，3.68(3H，dd)，3.94(2H，t)，4.07-4.1(2H，m)，4.32(2H，q)，5.18(1H，s)，6.39(2H，d)，7.04-7.14(2H，m)，7.17-7.23(1H，m)，7.44(1H，s)，7.51(1H，dd)；m/z：ES-[M-H]- 625.4
中间体121d：2-(2-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)-2，2-二氟乙酸
Figure BDA0002543840650004501
在20℃下在空气下将2M氢氧化钠水溶液(1mL，2.00mmol)添加到乙醇(6mL)中的2-(2-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)-2，2-二氟乙酸乙酯(0.53g，0.85mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用2M HCl(2mL)酸化，用EtOAc(30mL)稀释，并且依次用2M HCl(2mL)和饱和的盐水(2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供呈紫色固体的2-(2-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)-2，2-二氟乙酸(0.508g，95％)，该化合物未进一步纯化即使用；m/z：ES-[M-H]- 597.3
实例121：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)-2， 2-二氟乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2- 甲酰胺
Figure BDA0002543840650004502
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈白色固体的所希望的产物(53mg，31％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.94(9H，s)，1.10(3H，d)，1.20(6H，dd)，1.69-1.78(2H，m)，1.78-1.89(2H，m)，2.01-2.12(1H，m)，2.31-2.55(6H，m)，2.60(1H，dd)，2.85(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.54(2H，t)，3.6-3.72(4H，m)，3.79-3.93(3H，m)，4.09(2H，dd)，4.30(1H，dd)，4.56(3H，dd)，4.64(1H，t)，5.19(1H，s)，6.34(2H，d)，7.07(4H，ddd)，7.17-7.24(1H，m)，7.34(4H，q)，7.51(1H，dd)，8.15(1H，s)，8.63(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 1009.6。
实例122：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)-2， 2-二氟乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙 基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004511
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈白色固体的所希望的产物(50mg，29％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.05(9H，s)，1.09(3H，d)，1.20(6H，dd)，1.46(3H，d)，1.7-1.79(2H，m)，1.79-1.9(2H，m)，1.93-2.04(1H，m)，2.29-2.53(6H，m)，2.60(1H，dd)，2.85(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.55(2H，t)，3.6-3.72(4H，m)，3.82-3.94(3H，m)，4.10(2H，dd)，4.52(1H，s)，4.59(1H，d)，4.64(1H，t)，5.06(1H，p)，5.18(1H，s)，6.35(2H，d)，7.04-7.13(3H，m)，7.16(1H，d)，7.19-7.24(1H，m)，7.34(2H，d)，7.41(2H，d)，7.48-7.55(1H，m)，7.93(1H，s)，8.65(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 1023.5
中间体123a：外消旋-((1R，2S)-2-((2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)甲 基)环丙基)甲醇
Figure BDA0002543840650004521
在氮气下将60％氢化钠于矿物油中的固体悬浮液(0.244g，6.11mmol)添加到冷却至0℃的THF(10mL)中的((1R，2S)-环丙烷-1，2-二基)二甲醇(0.52g，5.09mmol)中。将所得悬浮液在0℃下搅拌45分钟。添加2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(0.77mL，5.10mmol)并且将混合物在20℃下搅拌3天。该反应不完全，因此将温度升高至65℃，并且将该反应混合物再搅拌2天。将该反应混合物用饱和NH4Cl(5mL)淬灭，并且用EtOAc(15mL)萃取。将有机层依次用水(2x5mL)、饱和的盐水(2mL)洗涤并且经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供淡黄色油状物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的20％至80％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(0.580g，49.5％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.20(1H，qd)，0.80(1H，tdd)，1.3-1.44(2H，m)，1.46-1.68(3H，m)，1.71(1H，ddd)，1.85(1H，tt)，3.1-3.34(3H，m)，3.43-3.67(4H，m)，3.67-3.79(1H，m)，3.8-4.02(4H，m)，4.63(1H，q)。
中间体123b：外消旋-2-(((1R，2S)-2-((2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基) 甲基)环丙基)甲氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650004522
以类似于中间体72c的方式使用适当的醇制备标题化合物，以提供呈淡黄色油状物的所希望的产物(0.455g，57％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.25-0.42(1H，m)，0.87(1H，td)，1.27(7H，dt)，1.45-1.59(3H，m)，1.72(1H，ddt)，1.83(1H，dq)，3.42-3.73(7H，m)，3.86(2H，ddd)，4.10(2H，s)，4.22(2H，q)，4.51-4.75(1H，m)；m/z：ES+[M+Na]+ 339.0。
中间体123c：外消旋-2-(((1R，2S)-2-((2-羟基乙氧基)甲基)环丙基)甲氧基)乙 酸乙酯
Figure BDA0002543840650004531
以类似于中间体72b的方式使用适当的四氢吡喃保护的醇制备标题化合物，以提供呈无色油状物的所希望的产物(0.187g，56.6％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.24(1H，q)，0.85(1H，td)，1.21-1.37(5H，m)，2.48(1H，s)，3.49-3.56(2H，m)，3.58-3.7(4H，m)，3.7-3.75(2H，m)，4.08-4.13(2H，m)，4.22(2H，q)；m/z：ES+[M+H]+ 233.0
中间体123d：2-[[(1RS，2SR)-2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙 基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基甲基]环丙基]甲氧 基]乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650004532
以类似于中间体72e的方式使用适当的苯酚和醇制备标题化合物，以提供呈无色油状物的所希望的产物(222mg，48％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.30(1H，dt)，0.82-0.93(1H，m)，1.10(3H，d)，1.13-1.33(12H，m)，2.35(1H，s)，2.60(1H，dd)，2.87(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.45-3.6(3H，m)，3.66(2H，ddt)，3.72-3.9(2H，m)，4.05-4.11(4H，m)，4.20(2H，qd)，5.18(1H，s)，6.43(2H，d)，7.04-7.13(2H，m)，7.15-7.17(2H，m)，7.27(1H，d)，7.49-7.53(1H，m)，7.59(1H，d)；m/z：ES-[M-H]- 601.3。
中间体123e：2-[[(1RS，2SR)-2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙 基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基甲基]环丙基]甲氧 基]乙酸
Figure BDA0002543840650004541
在20℃下在空气下将2M氢氧化钠水溶液(0.365mL，0.73mmol)添加到乙醇(3mL)中的2-[[(1RS，2SR)-2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基甲基]环丙基]甲氧基]乙酸乙酯(0.22g，0.37mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌1小时。将反应混合物用2M HCl(1mL)酸化，用EtOAc(15mL)稀释，并且依次用水(2x2mL)和饱和的盐水(2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供呈黄色固体的2-[[(1RS，2SR)-2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基甲基]环丙基]甲氧基]乙酸(0.158g，75％)，该化合物未进一步纯化即使用；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.25(1H，p)，0.83-0.96(1H，m)，1.04-1.23(7H，m)，1.3-1.43(3H，m)，2.35(1H，s)，2.61(1H，d)，2.87(1H，s)，3.08(1H，s)，3.26-3.46(2H，m)，3.63-3.75(1H，m)，3.81(2H，s)，3.86-3.96(2H，m)，3.97-4.23(5H，m)，5.19(1H，s)，6.41(2H，d)，7.09(2H，s)，7.24(1H，s)，7.43-7.58(1H，m)，7.71(1H，s)。分配的H：36.失去1个质子；m/z：ES+[M+H]+ 575.0
中间体123f：(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[[(1RS，2SR)-2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R， 3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙 氧基甲基]环丙基]甲氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻 唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004551
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈黄色固体的所希望的产物(0.201g，75％)；m/z：ES-[M-H]- 985.5
实例123：(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[[(1R＊，2S＊)-2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R， 3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙 氧基甲基]环丙基]甲氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻 唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺，异构体1
Figure BDA0002543840650004552
将(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[[(1RS，2SR)-2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基甲基]环丙基]甲氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(200mg，0.2mmol)溶解于MeOH中。将所得溶液使用以下详述的SFC条件进行纯化：柱：YMC Amylose C，20x250mm，5微米；流动相：35％EtOH＝0.1％NH3/65％scCO2；流速：60ml/min；BPR：120巴；柱温：40℃，以提供呈黄色固体的标题化合物，该化合物首先从柱中洗脱(14mg，5％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.24(1H，q)，0.72(1H，t)，0.86(4H，dq)，0.95(9H，s)，1.09(3H，d)，1.20(6H，dd)，2.07(1H，dd)，2.40(1H，dd)，2.49(3H，s)，2.58(2H，ddd)，2.85(1H，dd)，3.07(1H，dd)，3.38-3.55(3H，m)，3.58-3.76(5H，m)，3.77-3.91(2H，m)，3.97-4.12(3H，m)，4.33(1H，dd)，4.5-4.61(3H，m)，4.72(1H，t)，5.19(1H，s)，6.39(2H，d)，7.02-7.14(2H，m)，7.19-7.25(2H，m)，7.31-7.4(4H，m)，7.46-7.53(1H，m)，8.61(1H，s)，8.66(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 985.5。
实例124：(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[[(1R＊，2S＊)-2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R， 3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙 氧基甲基]环丙基]甲氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻 唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺，异构体2
Figure BDA0002543840650004561
使用与实例123相同的方法分离标题化合物，收集呈黄色固体的化合物，该化合物第二个从柱中洗脱(37mg，14％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.37(1H，q)，0.82-0.91(2H，m)，0.95(9H，s)，1.09(3H，d)，1.20(7H，dd)，1.28-1.31(1H，m)，2.03-2.14(1H，m)，2.40(1H，dd)，2.50(3H，s)，2.52-2.64(2H，m)，2.84(1H，dd)，3.07(1H，dd)，3.42(2H，ddd)，3.54-3.76(6H，m)，3.78-3.87(1H，m)，3.92(1H，d)，3.95-4.13(3H，m)，4.33(1H，dd)，4.47-4.63(3H，m)，4.71(1H，t)，5.20(1H，s)，6.38(2H，d)，7-7.13(2H，m)，7.17-7.26(3H，m)，7.3-7.42(4H，m)，7.50(1H，dd)，8.53(1H，s)，8.66(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 985.6。
中间体125a：4-甲基苯磺酸3-(苄氧基)丙酯
Figure BDA0002543840650004571
在RT下在氮气下将4-甲基苯磺酰氯(3.17g，16.6mmol)添加到3-(苄氧基)丙-1-醇(2.3g，13.84mmol)和吡啶(1.3mL，16.6mmol)于DCM(80mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在RT下搅拌17小时。将反应混合物用DCM(25mL)稀释，并且依次用2M HCl(100mL)和饱和的盐水(150mL)洗涤。将有机层用相分离柱干燥，过滤并且蒸发，以提供粗产物，将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至30％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(1.47g，33％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.94(2H，p)，2.42(3H，s)，3.50(2H，t)，4.17(2H，t)，4.40(2H，s)，7.22-7.37(7H，m)，7.75-7.81(2H，m)；m/z ES+[M+NH4]+338.0。
中间体125b：((3-(3-(苄氧基)丙氧基)-2，2-二氟丙氧基)甲烷三基)三苯
Figure BDA0002543840650004572
在RT下在氮气下将氢化钠(0.157g，3.93mmol，60％矿物油分散液)分批添加到2，2-二氟-3-(三苯甲基氧基)丙-1-醇(在US2017/305909，2017，A1中所述的制备)(1.16g，3.27mmol)于THF(30mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在RT下搅拌40分钟。添加4-甲基苯磺酸3-(苄氧基)丙酯(1.1g，3.44mmol)于THF(30mL)中的溶液，将所得混合物在RT下搅拌1小时并且将其升温至70℃，持续17小时。使反应混合物冷却至RT，用水(50mL)淬灭，使其在EtOAc(125mL)与饱和的盐水(50mL)之间分配。将水层分离并进一步用EtOAc(75mL)萃取，干燥，将有机萃取物合并，用相分离柱干燥，过滤并且蒸发，以提供粗产物，将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至30％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色胶状物的标题化合物(1.43g，87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.82(2H，p)，3.35(2H，t)，3.47(2H，t)，3.61(2H，t)，3.80(2H，t)，4.44(2H，s)，7.2-7.35(14H，m)，7.39-7.46(6H，m)，m/zES+[M+Na]+ 525.0。
中间体125c：3-(3-(苄氧基)丙氧基)-2，2-二氟丙-1-醇
Figure BDA0002543840650004581
将1.25M HCl于MeOH(5.7mL，7.1mmol)中的溶液添加到((3-(3-(苄氧基)丙氧基)-2，2-二氟丙氧基)甲烷三基)三苯(1.43g，2.85mmol)于MeOH(6mL)中的搅拌溶液中并且将所得溶液在RT下搅拌17小时。将反应混合物蒸发以提供粗产物，将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至30％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(546mg，74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.89(2H，p)，2.11-2.24(1H，m)，3.56(2H，t)，3.67(2H，t)，3.75(2H，d)，3.82(2H，td)，4.50(2H，s)，7.27-7.38(5H，m)，m/z ES+[M+H]+261.0。
中间体125d：2-(3-(3-苄氧基)丙氧基)-2，2-二氟丙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650004582
以类似于中间体72c的方式使用适当的醇制备标题化合物，以提供呈淡黄色油状物的所希望的产物(410mg，56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.29(3H，t)，1.90(2H，p)，3.56(2H，t)，3.64-3.77(4H，m)，3.83(2H，t)，4.16(2H，s)，4.22(2H，q)，4.50(2H，s)，7.27-7.37(5H，m)，m/z ES+[M+NH4]+ 364.0。
中间体125e：2-(2，2-二氟-3-(3-羟基丙氧基)丙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650004583
以类似于中间体72d的方式使用适当的苄醚制备标题化合物，以提供呈无色油状物的所希望的产物(298mg，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.29(3H，t)，1.85(2H，p)，2.06(1H，s)，3.71-3.93(8H，m)，4.18(2H，s)，4.23(2H，q)。
中间体125f：2-(3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)-2，2-二氟丙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650004591
以类似于中间体72e的方式使用适当的苯酚和醇制备标题化合物，以提供呈米黄色油状物的所希望的产物(512mg，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.17(3H，d)，1.23(3H，d)，1.25(3H，d)，1.98-2.1(2H，m)，2.39(1H，dd)，2.60(1H，dd)，2.86(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.63-3.87(7H，m)，4.03(2H，t)，4.12(2H，s)，4.20(2H，q)，5.19(1H，s)，6.37-6.45(2H，m)，7.04-7.14(2H，m)，7.19-7.24(1H，m)，7.48-7.53(1H，m)，7.55(1H，s)，m/z ES-[M+H]-625.4。
中间体125g：2-(3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)-2，2-二氟丙氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650004592
以类似于中间体72f的方式使用适当的酯制备标题化合物，以提供呈棕色胶状物的所希望的产物(476mg，97％)；m/z ES-[M-H]- 597.3。
实例125：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)-2，2-二氟丙 氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2- 甲酰胺
Figure BDA0002543840650004601
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈白色固体的所希望的产物(92mg，51％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.94(9H，s)，1.09(3H，d)，1.19(3H，d)，1.24(3H，d)，2-2.05(2H，m)，2.06-2.15(1H，m)，2.42(1H，dd)，2.50(3H，s)，2.53-2.64(2H，m)，2.66(3H，d)，2.83(1H，dd)，3.06(1H，dd)，3.58-3.81(9H，m)，3.90(1H，d)，3.93-4.07(3H，m)，4.34(1H，d)，4.54(3H，d)，4.75(1H，t)，5.20(1H，s)，6.29-6.41(2H，m)，7.03-7.13(2H，m)，7.19-7.26(2H，m)，7.32-7.41(4H，m)，7.48-7.55(1H，m)，8.65(1H，s)，m/z ES-[M-H]- 1009.5。
中间体126a：4-甲基苯磺酸5-(苄氧基)戊酯
Figure BDA0002543840650004602
在0℃下在氮气下将4-甲基苯磺酰氯(2.0g，10.5mmol)于吡啶(1mL)中的溶液逐滴添加到5-(苄氧基)戊-1-醇(1.7g，8.75mmol)于吡啶(5mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌2小时，从冷却浴中移出，并且在RT下搅拌17小时。将该反应混合物用醚(150mL)稀释，并且用2M HCl(2x125mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至30％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供标题化合物(0.819g，27％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.35-1.46(2H，m)，1.52-1.61(2H，m)，1.62-1.73(2H，m)，2.44(3H，s)，3.42(2H，t)，4.02(2H，t)，4.47(2H，s)，7.27-7.38(7H，m)，7.75-7.82(2H，m)；m/z ES+[M+H]+249.2。
中间体126b：((3-((5-(苄氧基)戊基)氧基)-2，2-二氟丙氧基)甲烷三基)三苯
Figure BDA0002543840650004611
在RT下在氮气下将60％氢化钠于矿物油中的固体悬浮液(111mg，2.77mmol)分批添加到2，2-二氟-3-(三苯甲基氧基)丙-1-醇(819mg，2.31mmol)于THF(30mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在RT下搅拌40分钟。添加4-甲基苯磺酸5-(苄氧基)戊酯(805mg，2.31mmol)于THF(5mL)中的溶液，并且将所得混合物在RT下搅拌17小时。使反应混合物冷却至RT，用水(50mL)淬灭，使其在EtOAc(125mL)与饱和的盐水(50mL)之间分配。将水层分离并且进一步用EtOAc(75mL)萃取，干燥，将有机萃取物合并，用相分离柱干燥，过滤并蒸发，以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至30％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色胶状物的标题化合物(928mg，76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.29-1.4(2H，m)，1.48-1.66(4H，m)，3.35(2H，t)，3.43(2H，t)，3.48(2H，t)，3.80(2H，t)，4.48(2H，s)，7.21-7.35(14H，m)，7.41-7.46(6H，m)。
中间体126c：3-((5-(苄氧基)戊基)氧基)-2，2-二氟丙-1-醇
Figure BDA0002543840650004621
将1.25M HCl于MeOH(3.5mL，4.37mmol)中的溶液添加到((3-((5-(苄氧基)戊基)氧基)-2，2-二氟丙氧基)甲烷三基)三苯(928mg，1.75mmol)于MeOH(4mL)中的搅拌溶液中并且将所得溶液在RT下搅拌17小时。将反应混合物蒸发以提供粗产物，将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至30％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(378mg，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.39-1.51(2H，m)，1.56-1.71(4H，m)，2.13(1H，t)，3.48(2H，t)，3.55(2H，t)，3.72(2H，t)，3.84(2H，td)，4.50(2H，s)，7.27-7.39(5H，m)，m/z ES+[M+H]+289.0。
中间体126d：2-(3-((5-(苄氧基)戊基)氧基)-2，2-二氟丙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650004622
以类似于中间体72c的方式使用适当的醇制备标题化合物，以提供呈无色油状物的所希望的产物(207mg，42％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.28(3H，t)，1.41-1.49(2H，m)，1.61(4H，ddd)，3.47(2H，t)，3.54(2H，t)，3.71(2H，t)，3.84(2H，t)，4.17(2H，s)，4.22(2H，q)，4.50(2H，s)，7.26-7.36(5H，m)，m/z ES+[M+NH4]+ 392.1。
中间体126e：2-(2，2-二氟-3-((5-羟基戊基)氧基)丙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650004623
以类似于中间体72d的方式使用适当的苄醚制备标题化合物，以提供呈无色油状物的所希望的产物(140mg，89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.29(3H，t)，1.42-1.5(2H，m)，1.55-1.67(4H，m)，3.57(2H，t)，3.65(2H，t)，3.72(2H，t)，3.85(2H，t)，4.18(2H，s)，4.23(2H，q)。
中间体126f：2-(3-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基- 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)-2，2-二氟丙氧基)乙酸 乙酯
Figure BDA0002543840650004631
以类似于中间体72e的方式使用适当的苯酚和醇制备标题化合物，以提供呈米黄色油状物的所希望的产物(223mg，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.18(3H，d)，1.23(3H，d)，1.25-1.3(3H，m)，1.53(2H，s)，1.61-1.7(2H，m)，1.75-1.84(2H，m)，2.39(1H，dd)，2.60(1H，dd)，2.86(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.58(2H，t)，3.64-3.77(3H，m)，3.84(2H，t)，3.91(2H，t)，4.17(2H，s)，4.19-4.26(2H，m)，5.18(1H，s)，6.34-6.43(2H，m)，7.04-7.14(2H，m)，7.18-7.25(1H，m)，7.43(1H，s)，7.51(1H，dd)；m/z ES-[M-H]- 653.4。
中间体126g：2-(3-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基- 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)-2，2-二氟丙氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650004632
以类似于中间体72f的方式使用适当的酯制备标题化合物，以提供呈黄色胶状物的所希望的产物(202mg，95％)，m/z ES-[M-H]- 625.3。
实例126：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲 基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)-2，2- 二氟丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯 烷-2-甲酰胺2，2-二氟-3-(三苯甲基氧基)丙-1-醇
Figure BDA0002543840650004641
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈白色固体的所希望的产物(37mg，24％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.94(9H，s)，1.10(3H，d)，1.17(3H，d)，1.23(3H，d)，1.45-1.69(4H，m)，1.77(2H，dt)，2.08(1H，dd)，2.40(1H，dd)，2.50(3H，s)，2.53-2.65(3H，m)，2.66(1H，d)，2.85(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.54-3.63(3H，m)，3.67(2H，d)，3.71-3.84(2H，m)，3.88(2H，t)，4-4.11(3H，m)，4.32(1H，dd)，4.47(1H，d)，4.5-4.62(2H，m)，4.72(1H，t)，5.19(1H，s)，6.32-6.4(2H，m)，7.06-7.14(3H，m)，7.19-7.24(1H，m)，7.24-7.29(1H，m)，7.31-7.4(4H，m)，7.46-7.55(1H，m)，7.97(1H，s)，8.64(1H，s)，m/z ES-[M-H]- 1037.4。
中间体127a：3，3-二氟戊烷-1，5-二醇
Figure BDA0002543840650004642
在0℃下在氮气下在15分钟的时间段内将1M氢化锂铝于THF中的溶液(29.0mL，29.0mmol)逐滴添加到3，3-二氟戊烷二酸二乙酯(5.0g，22mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中。将所得灰色悬浮液在20℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至0℃并且通过小心逐滴添加水(1.1mL)来淬灭并且将该混合物搅拌5分钟，然后添加2M NaOH溶液(2.2mL)并将悬浮液搅拌5分钟。添加水(3.3mL)并且将混合物搅拌5分钟。通过过滤去除灰色/白色固体并且将滤液蒸发至干燥以提供呈黄色液体的标题化合物(2.31g，74％)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.81(2H，t)，2.23(4H，tt)，3.89(4H，q)。
中间体127b：5-(苄氧基)-3，3-二氟戊-1-醇
Figure BDA0002543840650004651
在0℃下在氮气下在10分钟的时间段内将3，3-二氟戊烷-1，5-二醇(1.81g，12.92mmol)于THF(20mL)中的溶液逐滴添加到THF(20mL)中的矿物油中的60％氢化钠(1.03g，25.8mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌45分钟。在10分钟内将(溴甲基)苯(1.54mL，12.9mmol)逐滴添加到混合物中。添加四甲基碘化铵(0.477g，1.29mmol)并且将反应物在RT下搅拌18小时。将反应混合物用饱和的氯化铵溶液(10mL)淬灭，然后用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(25mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色油状物的标题化合物(1.34g，45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.88(1H，t)，2.24(4H，dtt)，3.67(2H，t)，3.85(2H，q)，4.52(2H，s)，7.27-7.4(5H，m)。
中间体127c：2-(2-((5-(苄氧基)-3，3-二氟戊基)氧基)乙氧基)四氢-2H-吡喃
Figure BDA0002543840650004652
在20℃下将四丁基硫酸氢铵(0.310g，0.91mmol)一次性添加到50％氢氧化钠溶液(3mL)中的2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(1.10mL，7.30mmol)和5-(苄氧基)-3，3-二氟戊-1-醇(1.4g，6.08mmol)中。将所得混合物在70℃下搅拌18小时。将冷却的反应混合物用水(20mL)稀释，并且用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、饱和的盐水溶液(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发，以提供呈黄色油状物的粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至30％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色油状物的标题化合物(1.10g，51％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.46-1.52(2H，m)，1.59(2H，ddq)，1.67-1.76(1H，m)，1.82(1H，ddd)，2.23(4H，tdt)，3.45-3.53(1H，m)，3.54-3.62(3H，m)，3.67(4H，td)，3.81-3.9(2H，m)，4.51(2H，s)，4.6-4.64(1H，m)，7.26-7.38(5H，m)。
中间体127d：2-((5-(苄氧基)-3，3-二氟戊基)氧基)乙-1-醇
Figure BDA0002543840650004661
将2-(2-((5-(苄氧基)-3，3-二氟戊基)氧基)乙氧基)四氢-2H-吡喃(1.1g，3.07mmol)溶解于MeOH(8mL)中并且添加1M HCl水溶液(4mL)。将所得的混合物在20℃下搅拌1小时。将该反应混合物用水(50mL)稀释，并且用EtOAc(3x75mL)萃取。将合并的有机物用饱和的盐水(50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供标题化合物(0.940g)，该化合物未纯化即直接用于下一个步骤中。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)2.23(4H，tdt)，3.5-3.54(2H，m)，3.67(6H，td)，4.51(2H，s)，7.26-7.39(5H，m)；m/z：ES+[M+H]+275.0。
中间体127e：2-(2-((5-(苄氧基)-3，3-二氟戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650004662
在20℃下在氮气下在1小时的时间段内将DCM(4mL)中的2-重氮乙酸乙酯(0.63mL，5.1mmol)缓慢添加到DCM(10mL)中的2-((5-(苄氧基)-3，3-二氟戊基)氧基)乙-1-醇(0.94g，3.4mmol)和二乙酰氧基铑(0.015g，0.03mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌18小时。将该混合物用DCM(50mL)稀释，并用水(3x50mL)洗涤。收集有机层并用相分离柱干燥，然后蒸发至干燥。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至25％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色液体的标题化合物(0.850g，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.28(3H，t)，2.22(4H，tq)，3.59-3.74(8H，m)，4.12(2H，s)，4.22(2H，q)，4.51(2H，s)，7.26-7.39(5H，m)。
中间体127f：2-(2-((3，3-二氟-5-羟基戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650004671
将乙醇(5mL)中的2-(2-((5-(苄氧基)-3，3-二氟戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯(850mg，2.36mmol)和10％钯碳(25mg，0.24mmol)在氢气氛下在2巴和20℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤，将固体用更多EtOH洗涤，并且将滤液蒸发以提供呈无色油状物的标题化合物(560mg，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.29(3H，t)，2.15-2.33(5H，m)，3.61-3.76(6H，m)，3.84(2H，q)，4.12(2H，s)，4.23(2H，q)；m/z：ES+[M+H]+ 271.3。
中间体127g：2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基- 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，3-二氟戊基)氧基)乙氧基)乙酸 乙酯
Figure BDA0002543840650004672
在20℃下将(E)-二氮烯-1，2-二羧酸二异丙酯(0.304mL，1.54mmol)逐滴添加到3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(300mg，0.77mmol)、2-(2-((3，3-二氟-5-羟基戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯(313mg，1.16mmol)和三苯基膦(405mg，1.54mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物搅拌1小时。将反应混合物直接装载到24g二氧化硅柱上，并且通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至40％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(760mg)，该化合物未进一步纯化。m/z：ES+[M+H]+ 641.4。
中间体127h：2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基- 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，3-二氟戊基)氧基)乙氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650004681
在20℃下将氢氧化锂水合物(64mg，1.5mmol)一次性添加到THF(3mL)和水(1mL)中的2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，3-二氟戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯(490mg，0.76mmol)中。将所得溶液搅拌30分钟。将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用2M HCl酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(430mg，92％)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中。m/z：ES+[M+H]+613.4。
实例127：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲 基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，3-二氟戊基)氧 基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯 烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004691
在20℃下在氮气下将HATU(214mg，0.56mmol)分批添加到在DMF(4ml)中的2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，3-二氟戊基)氧基)乙氧基)乙酸(230mg，0.38mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺2HCl(189mg，0.38mmol)和三乙胺(0.209ml，1.50mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(20mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18 OBD柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有0.1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(106mg，28％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.94(9H，s)，1.09(3H，d)，1.21(6H，dd)，2.03-2.11(1H，m)，2.12-2.24(1H，m)，2.29-2.52(8H，m)，2.52-2.66(2H，m)，2.83(1H，dd)，3.06(1H，d)，3.5-3.73(9H，m)，3.92(1H，d)，4.08(3H，ddd)，4.31(1H，dd)，4.57(3H，dd)，4.71(1H，t)，5.19(1H，s)，6.34(2H，d)，7.03-7.12(2H，m)，7.18-7.31(3H，m)，7.32-7.41(4H，m)，7.45-7.55(1H，m)，8.65(1H，s)，8.68(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 1023.5。
中间体128a：2-(2-(4-(苄氧基)丁氧基)乙氧基)四氢-2H-吡喃
Figure BDA0002543840650004692
在20℃下将四丁基硫酸氢铵(1.158g，3.41mmol)一次性添加到50％氢氧化钠溶液(7.0mL)中的2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(4.12mL，27.3mmol)和4-(苄氧基)丁-1-醇(4.0mL，22.8mmol)中。将所得混合物在70℃下搅拌18小时。将冷却的反应混合物用水(20mL)稀释，并且用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、饱和的盐水溶液(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发，以提供呈黄色油状物的粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至30％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈黄色油状物的标题化合物(4.00g，57.0％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.46-1.76(9H，m)，1.83(1H，ddt)，3.49(5H，ddt)，3.56-3.65(3H，m)，3.79-3.93(2H，m)，4.50(2H，s)，4.6-4.66(1H，m)，7.28(1H，dd)，7.3-7.37(4H，m)。
中间体128b：2-(4-(苄氧基)丁氧基)乙-1-醇
Figure BDA0002543840650004701
将2-(2-(4-(苄氧基)丁氧基)乙氧基)四氢-2H-吡喃(4.0g，13mmol)溶解于MeOH(35mL)并且添加1M HCl水溶液(15mL)。将所得的混合物在20℃下搅拌1小时。将该反应混合物用水(50mL)稀释，并且用EtOAc(3x75mL)萃取。将合并的有机物用饱和的盐水(50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供呈无色油状物的标题化合物(3.34g)，该化合物未纯化即直接用于下一个步骤中。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.67-1.72(4H，m)，3.46-3.55(6H，m)，3.68-3.74(2H，m)，4.50(2H，s)，7.26-7.31(1H，m)，7.31-7.37(4H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 225.3
中间体128c：2-(2-(4-(苄氧基)丁氧基)乙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650004702
在20℃下在氮气下在1小时的时间段内将DCM(15mL)中的2-重氮乙酸乙酯(1.9mL，15.6mmol)缓慢添加到DCM(40mL)中的2-(4-(苄氧基)丁氧基)乙-1-醇(2.91g，13.0mmol)和二乙酰氧基铑(0.057g，0.13mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌3小时。将该混合物用DCM(50mL)稀释，并用水(3x50mL)洗涤。收集有机层并用相分离柱干燥，然后蒸发至干燥。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至25％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色液体的标题化合物(2.43g，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.28(3H，t)，1.64-1.72(4H，m)，3.45-3.52(4H，m)，3.59-3.64(2H，m)，3.69-3.73(2H，m)，4.14(2H，s)，4.21(2H，q)，4.50(2H，s)，7.26-7.31(1H，m)，7.31-7.36(4H，m)。
中间体128d：2-(2-(4-羟基丁氧基)乙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650004711
将乙醇(15mL)中的2-(2-(4-(苄氧基)丁氧基)乙氧基)乙酸乙酯(2.4g，7.73mmol)和10％钯碳(0.082g，0.77mmol)放置于不锈钢氢化容器内部的玻璃罐中并且连接到H-生成器(设定为1巴)。将容器用氮气吹扫，然后装入氢气并且抽真空四次。然后向容器中装入氢气，持续最终时间，并且在氢气氛下在RT下搅拌2小时。将反应混合物过滤，用更多EtOH洗涤，然后将溶剂蒸发以提供呈无色油状物的标题化合物(1.75g，100％)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.29(3H，t)，1.68(4H，ddtd)，2.15(1H，s)，3.53(2H，t)，3.62-3.68(4H，m)，3.71-3.74(2H，m)，4.14(2H，s)，4.22(2H，q)；m/z：ES+[M+H]+ 221.2
中间体128e：2-(2-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650004721
在20℃下将DIAD(0.30mL，1.54mmol)逐滴添加到3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(300mg，0.77mmol)、2-(2-(4-羟基丁氧基)乙氧基)乙酸乙酯(340mg，1.54mmol)和三苯基膦(405mg，1.54mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物搅拌1小时。将反应混合物直接装载到24g二氧化硅柱上并通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥以提供呈黄色胶状物的标题化合物(530mg)，该化合物未进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.20(6H，dd)，1.27(3H，t)，1.7-1.79(2H，m)，1.81-1.92(2H，m)，2.39(1H，dd)，2.60(1H，dd)，2.86(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.53(2H，t)，3.61-3.65(2H，m)，3.66-3.7(1H，m)，3.7-3.74(2H，m)，3.95(2H，t)，4.13(2H，s)，4.20(2H，q)，5.18(1H，s)，6.35-6.43(2H，m)，7.05-7.14(2H，m)，7.19-7.24(1H，m)，7.47(1H，s)，7.49-7.53(1H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 591.5
中间体128f：2-(2-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650004722
将氢氧化锂水合物(64mg，1.5mmol)一次性添加到THF(3mL)和水(1mL)中的2-(2-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)乙酸乙酯(450mg，0.76mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用水(10mL)稀释，用2M HCl酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(420mg，98％)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 563.5。
实例128：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)乙酰 胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004731
在20℃下在氮气下将HATU(213mg，0.56mmol)分批添加到在DMF(4ml)中的2-(2-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)乙酸(210mg，0.37mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺2HCl(188mg，0.37mmol)和三乙胺(0.208ml，1.49mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(20mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18OBD柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有0.1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(146mg，40％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.94(9H，s)，1.10(3H，d)，1.20(6H，dd)，1.73(2H，dt)，1.78-1.89(2H，m)，2-2.13(1H，m)，2.40(1H，dd)，2.46(3H，s)，2.52-2.66(2H，m)，2.73(1H，d)，2.85(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.53(2H，t)，3.56-3.72(6H，m)，3.83-4.04(4H，m)，4.08(1H，d)，4.29(1H，dd)，4.48(1H，d)，4.51(1H，s)，4.58(1H，dd)，4.71(1H，t)，5.19(1H，s)，6.25-6.38(2H，m)，7.01-7.14(2H，m)，7.18-7.25(1H，m)，7.28(1H，s)，7.3-7.39(5H，m)，7.48-7.54(1H，m)，8.37(1H，s)，8.61(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 973.5。
中间体129a：2-(3-(4-(苄氧基)丁氧基)丙氧基)四氢-2H-吡喃
Figure BDA0002543840650004741
在20℃下在空气下将四丁基硫酸氢铵(0.956g，2.81mmol)一次性添加到50％氢氧化钠溶液(5.40mL)中的2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(3.81mL，22.5mmol)和4-(苄氧基)丁-1-醇(3.3mL，18.8mmol)中。将所得混合物在70℃下搅拌18小时。将冷却的反应混合物用水(20mL)稀释，并且用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、饱和的盐水溶液(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发，以提供呈黄色油状物的粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至30％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(3.88g，64％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.46-1.61(4H，m)，1.68(5H，dqt)，1.77-1.9(3H，m)，3.39-3.45(2H，m)，3.45-3.56(6H，m)，3.75-3.94(2H，m)，4.50(2H，s)，4.57(1H，dd)，7.28(1H，dd)，7.33(4H，d)。
中间体129b：3-(4-(苄氧基)丁氧基)丙-1-醇
Figure BDA0002543840650004742
将2-(3-(4-(苄氧基)丁氧基)丙氧基)四氢-2H-吡喃(3.88g，12.0mmol)溶解于MeOH(30ml)并且添加1M HCl水溶液(15ml)。将所得的混合物在20℃下搅拌1小时。将该反应混合物用水(100mL)稀释，并且用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机物用饱和的盐水(50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供标题化合物(3.11g)，该化合物未纯化即直接用于下一个步骤中；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.65-1.7(4H，m)，1.82(2H，p)，2.37(1H，s)，3.47(4H，dddd)，3.58-3.62(2H，m)，3.76(2H，s)，4.50(2H，s)，7.26-7.3(1H，m)，7.31-7.35(4H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 239.3。
中间体129c：2-(3-(4-(苄氧基)丁氧基)丙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650004751
在20℃下在氮气下在1小时的时间段内将DCM(10ml)中的2-重氮乙酸乙酯(2.16ml，17.6mmol)缓慢添加到DCM(32.4ml)中的3-(4-(苄氧基)丁氧基)丙-1-醇(2.8g，11.75mmol)和二乙酰氧基铑(0.052g，0.12mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌18小时。将该混合物用DCM(50ml)稀释，并用水(3x50ml)洗涤。收集有机层并用相分离柱干燥，然后蒸发至干燥。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至30％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈无色液体的标题化合物(2.38g，62％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.28(3H，t)，1.61-1.72(4H，m)，1.88(2H，p)，3.41-3.45(2H，m)，3.50(4H，q)，3.61(2H，t)，4.05(2H，s)，4.22(2H，q)，4.50(2H，s)，7.28(1H，dd)，7.33(4H，d)；m/z：ES+[M+H]+ 325.3
中间体129d：2-(3-(4-羟基丁氧基)丙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650004752
将乙醇(25ml)中的2-(3-(4-(苄氧基)丁氧基)丙氧基)乙酸乙酯(2.38g，7.34mmol)和10％钯碳(0.078g，0.73mmol)放置于不锈钢氢化容器内部的玻璃罐中并且连接到H-生成器。将容器用N2x4吹扫，然后装入H2并且抽真空x4。然后将容器装至1巴，并且在氢气氛下在RT下搅拌4小时。将反应混合物过滤，用更多EtOH洗涤，然后将溶剂蒸发以提供呈无色油状物的标题化合物(1.80g)，该化合物未进一步纯化即使用；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.29(3H，t)，1.61-1.73(4H，m)，1.90(2H，p)，2.30(1H，s)，3.44-3.5(2H，m)，3.56(2H，t)，3.59-3.68(4H，m)，4.06(2H，s)，4.18-4.27(2H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 235.3
中间体129e：2-(3-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)丙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650004761
在20℃下将DIAD(0.30ml，1.5mmol)逐滴添加到3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(300mg，0.77mmol)、2-(3-(4-羟基丁氧基)丙氧基)乙酸乙酯(362mg，1.54mmol)和三苯基膦(405mg，1.54mmol)于DCM(10ml)中的搅拌溶液中。将所得的混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至40％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(397mg，85％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.20(6H，dd)，1.25-1.3(3H，m)，1.67-1.77(2H，m)，1.8-1.93(4H，m)，2.39(1H，dd)，2.60(1H，dd)，2.86(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.47(2H，t)，3.52(2H，t)，3.61(2H，t)，3.64-3.74(1H，m)，3.94(2H，t)，4.05(2H，s)，4.21(2H，q)，5.18(1H，s)，6.33-6.45(2H，m)，7.04-7.14(2H，m)，7.19-7.24(1H，m)，7.44-7.55(2H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 605.5
中间体129f：2-(3-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)丙氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650004771
在20℃下将氢氧化锂水合物(55mg，1.31mmol)一次性添加到THF(3ml)和水(1ml)中的2-(3-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)丙氧基)乙酸乙酯(397mg，0.66mmol)中。将所得溶液搅拌30分钟。将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用2M HCl酸化并且萃取到EtOAc(50mL)中。将有机层用盐水(15mL)洗涤并且蒸发，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(378mg，100％)，该化合物未纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 577.5。
实例129：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)丙氧基)乙酰 胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004772
在20℃下在氮气下将HATU(187mg，0.49mmol)分批添加到在DMF(4ml)中的2-(3-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)丙氧基)乙酸(189mg，0.33mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺2HCl(165mg，0.33mmol)和三乙胺(0.183ml，1.31mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(20mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18OBD柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有0.1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(165mg，50.9％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.94(9H，s)，1.10(3H，d)，1.20(6H，dd)，1.66-1.72(2H，m)，1.78-1.93(4H，m)，2.02-2.12(1H，m)，2.40(1H，dd)，2.49(3H，s)，2.5-2.64(2H，m)，2.85(1H，dd)，2.95(1H，s)，3.08(1H，dd)，3.46(2H，t)，3.50(2H，t)，3.54-3.71(4H，m)，3.77-3.97(4H，m)，4.05(1H，d)，4.32(1H，dd)，4.47-4.61(3H，m)，4.71(1H，t)，5.19(1H，s)，6.24-6.41(2H，m)，7.04-7.12(2H，m)，7.15(1H，d)，7.2-7.24(1H，m)，7.27-7.4(5H，m)，7.45-7.56(1H，m)，8.09(1H，s)，8.64(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 987.6。
中间体130a：5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，3-二氟戊-1-醇
Figure BDA0002543840650004781
在20℃下在氮气下将RockPhos Pd G3(47mg，0.06mmol)一次性添加到(1R，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(500mg，1.11mmol)、3，3-二氟戊烷-1，5-二醇(931mg，6.65mmol)和碳酸铯(902mg，2.77mmol)于甲苯(15mL)中的脱气混合物中。将所得混合物在90℃下搅拌5小时。使反应物冷却至RT并过滤，用DCM(10mL)洗涤固体，然后将混合物蒸发，以提供呈橙色胶状物的粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(314mg，56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.15-1.27(6H，m)，2.22(2H，tt)，2.32-2.51(3H，m)，2.60(1H，ddd)，2.86(1H，dd)，3.03-3.15(1H，m)，3.61-3.75(1H，m)，3.91(2H，q)，4.14(2H，t)，5.20(1H，s)，6.36-6.46(2H，m)，7.04-7.15(2H，m)，7.18-7.25(1H，m)，7.39(1H，s)，7.48-7.55(1H，m)；m/z：ES+[M+H]+511.4
中间体130b：2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，3-二氟戊基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650004791
以类似于中间体72c的方式使用适当的醇制备标题化合物，以提供呈黄色胶状物的所希望的产物(55mg，31％)；m/z：ES+[M+H]+ 597.4
中间体130c：2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，3-二氟戊基)氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650004801
以类似于中间体72f的方式使用适当的酯制备标题化合物，以提供呈黄色胶状物的所希望的产物(52mg，99％)，该化合物未纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+569.3。
实例130：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，3-二氟戊基)氧基) 乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004802
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈黄色固体的所希望的产物(25mg，28％)；1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)0.93(9H，d)，1.04(3H，d)，1.09-1.25(6H，m)，1.92(1H，d)，2.04(1H，d)，2.23-2.37(3H，m)，2.45(5H，d)，2.57(1H，s)，2.76-2.94(2H，m)，3.49(1H，d)，3.56-3.76(4H，m)，3.98(2H，s)，4.16(2H，t)，4.26(1H，dd)，4.32-4.49(3H，m)，4.57(1H，d)，5.13(2H，d)，6.68(2H，d)，6.86-7.06(2H，m)，7.18(1H，d)，7.40(6H，s)，8.55(1H，t)，8.97(1H，s)，10.50(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 980.4。
中间体131a：5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，3-二氟戊基4-甲基苯磺酸酯
Figure BDA0002543840650004811
在20℃下将4-甲基苯磺酰氯(142mg，0.74mmol)一次性添加到DCM(5mL)中的5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，3-二氟戊-1-醇(316mg，0.62mmol)和三乙胺(0.13mL，0.93mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌18小时。将该反应混合物用DCM(25mL)稀释，并且依次用饱和的NH4Cl(10mL)、饱和的NaHCO3(10mL)、水(20mL)和饱和的盐水(10mL)洗涤。将有机层用相分离柱干燥，过滤并且蒸发，以提供粗产物，将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至60％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(195mg，47％)；1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.05(3H，d)，1.09-1.24(6H，m)，2.29-2.43(9H，m)，2.77-2.92(2H，m)，3.52(1H，d)，4.11(2H，t)，4.20(2H，t)，5.14(1H，s)，6.66(2H，d)，6.88-7.06(2H，m)，7.19(1H，d)，7.40(1H，d)，7.49(2H，d)，7.74-7.87(2H，m)，10.50(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+665.4。
实例131：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，3-二氟戊基)氨基) 乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650004821
在20℃下将DIPEA(0.052mL，0.30mmol)一次性添加到DMF(5mL)中的5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，3-二氟戊基4-甲基苯磺酸酯(100mg，0.15mmol)和(2S，4R)-1-((S)-2-(2-氨基乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(147mg，0.30mmol)中。将所得悬浮液在50℃下搅拌4小时。该反应不完全，并且将温度升高至70℃，并且将其搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(25mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯XSelect CSH C18柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有0.1％甲酸)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥，将其重新溶解于MeOH(1mL)中并且将其装载到1g SCX柱上。将该柱用MeOH洗涤并且将化合物用1N NH3/MeOH洗脱并将溶剂在减压下去除，以提供呈淡黄色固体的标题化合物(12mg，9％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.93(9H，s)，1.10(3H，d)，1.21(6H，dd)，2.01-2.18(3H，m)，2.3-2.42(3H，m)，2.49(4H，s)，2.54-2.64(2H，m)，2.79-2.89(3H，m)，3.07(1H，d)，3.18-3.33(2H，m)，3.57(1H，dd)，3.64(1H，s)，4.07-4.17(3H，m)，4.29(1H，dd)，4.43(1H，d)，4.51(1H，s)，4.58(1H，dd)，4.69(1H，t)，5.21(1H，s)，6.37(2H，d)，7.07-7.12(2H，m)，7.23(1H，dd)，7.34(6H，q)，7.47-7.54(1H，m)，7.79(1H，d)，8.03(1H，s)，8.65(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 978。
中间体132a：(6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4， 9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)甲醇
Figure BDA0002543840650004831
在20℃下在氮气下将RockPhos Pd G3(47mg，0.06mmol)一次性添加到(1R，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(500mg，1.11mmol)、吡啶-2，6-二基二甲醇(308mg，2.22mmol)和碳酸铯(902mg，2.77mmol)于甲苯(20mL)中的脱气混合物中。将所得混合物在90℃下搅拌4小时。使反应物冷却至RT，过滤，用DCM(10mL)洗涤固体，并且将滤液蒸发，以提供呈橙色胶状物的粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(307mg，54％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.13-1.25(6H，m)，2.39(1H，dd)，2.60(1H，ddd)，2.86(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.53(1H，t)，3.6-3.75(1H，m)，4.77(2H，d)，5.16(2H，s)，5.20(1H，s)，6.46-6.56(2H，m)，7.02-7.16(2H，m)，7.18-7.25(2H，m)，7.37(1H，d)，7.46(1H，s)，7.49-7.54(1H，m)，7.73(1H，t)；m/z：ES+[M+H]+ 510.3。
中间体132b：2-((6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)甲氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650004841
以类似于中间体72c的方式使用适当的醇制备标题化合物，以提供呈黄色胶状物的所希望的产物(95mg，27％)；m/z：ES+[M+H]+ 596.4。
中间体132c：2-((6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)甲氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650004842
以类似于中间体72f的方式使用适当的酯制备标题化合物，以提供呈黄色胶状物的所希望的产物(84mg，93％)，该产物未纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+ 568.4。
实例132：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)甲 氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2- 甲酰胺
Figure BDA0002543840650004851
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈膏状固体的所希望的产物(39mg，27％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.95(9H，s)，1.10(3H，d)，1.20(6H，dd)，2.07(1H，dd)，2.40(1H，dd)，2.48(3H，s)，2.59(3H，ddd)，2.84(1H，dd)，3.06(1H，dd)，3.55-3.73(2H，m)，3.96-4.14(3H，m)，4.28(1H，dd)，4.47-4.64(3H，m)，4.64-4.76(3H，m)，5.07-5.19(2H，m)，5.21(1H，s)，6.41-6.53(2H，m)，7.04-7.13(2H，m)，7.18-7.24(1H，m)，7.26-7.44(8H，m)，7.47-7.55(1H，m)，7.74(1H，t)，8.15(1H，s)，8.64(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 978.5
中间体133a：2-(异丙氧基羰基)烟酸
Figure BDA0002543840650004852
将呋喃并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮(5.00g，33.5mmol)于IPA(10mL)中的悬浮液在85℃下加热18小时。将所得淡黄色溶液蒸发至干燥并且将所得残余物在回流EtOAc(10mL)中形成浆液，持续10分钟。使白色悬浮液冷却并且过滤，以提供呈白色固体的标题化合物(4.22g，60％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.41(6H，d)，5.36(1H，hept)，7.52(1H，dd)，8.33(1H，dd)，8.84(1H，dd)。
中间体133b：3-(羟基甲基)吡啶甲酸异丙酯
Figure BDA0002543840650004861
在20℃下在氮气下将二氯化硫(1.54mL，21.2mmol)和DMF(0.200mL)添加到2-(异丙氧基羰基)烟酸(4.22g，20.2mmol)于DCM(25mL)中的悬浮液中。将所得混合物在40℃下搅拌4小时，直至形成淡黄色溶液。将反应混合物蒸发至干燥，将其溶解于THF(10mL)中并且蒸发至干燥。将所得橙色油状物溶解于THF(20mL)中并且冷却至0℃。一次性添加硼氢化钠(0.99g，26mmol)并且将反应物在0℃下搅拌1小时并且升温至RT，持续2小时。将反应物小心倒入到冰中，然后用DCM(2x50mL)萃取。使合并的有机物穿过相分离柱并且蒸发至干燥以提供呈黄色油状物的粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(2.54g，65％)，该化合物在静置时固化；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.46(6H，d)，3.52(1H，t)，4.81(2H，d)，5.36(1H，p)，7.46(1H，dd)，7.87(1H，dd)，8.69(1H，dd)；m/z：ES+[M+H]+ 196.1。
中间体133c：3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶甲酸异丙酯
Figure BDA0002543840650004862
在20℃下在氮气下将叔丁基氯二甲基硅烷(0.85g，5.6mmol)一次性添加到DCM(8.40ml)中的3-(羟基甲基)吡啶甲酸异丙酯(1.0g，5.1mmol)和1H-咪唑(0.38g，5.6mmol)中。将所得膏状悬浮液搅拌2小时。将反应混合物用DCM(100mL)稀释并且用水(50mL)和饱和的盐水(100mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至40％EtOAc)进行纯化，至干燥，以提供呈无色油状物的标题化合物(1.520g，96％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.00(6H，s)，0.83(9H，s)，1.30(6H，d)，4.96(2H，s)，5.18(1H，hept)，7.33(1H，dd)，8.04(1H，ddt)，8.45-8.55(1H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 310.3。
中间体133d：(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲醇
Figure BDA0002543840650004871
在0℃下在氮气下在15分钟的时间段内将1M氢化锂铝于THF中的溶液(6.30ml，6.30mmol)逐滴添加到3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶甲酸异丙酯(1.5g，4.85mmol)于无水THF(17.9ml)中的溶液中。将所得的混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物通过小心地逐滴添加水(0.24mL)、2M NaOH溶液(0.48mL)和水(0.72mL)来淬灭。将该混合物搅拌5分钟。将固体通过过滤去除并且将滤液蒸发至干燥。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物(0.302g，25％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)-0.00(6H，s)，0.82(9H，s)，4.51-4.63(5H，m)，7.1-7.14(1H，m)，7.6-7.67(1H，m)，8.35(1H，dd)；m/z：ES+[M+H]+ 254.3。
中间体133e：(1R，3R)-1-(4-((3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2- 基)甲氧基)-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3， 4-b]吲哚
Figure BDA0002543840650004881
以类似于中间体72e的方式使用适当的苯酚和醇制备标题化合物，以提供呈黄色胶状物的所希望的产物(432mg)，该化合物未进一步纯化即使用；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.10(6H，s)，0.93(9H，s)，1.10(3H，d)，1.19(6H，dd)，2.37(1H，dd)，2.60(1H，dd)，2.86(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.63-3.74(1H，m)，4.84(2H，s)，5.18(1H，s)，5.20(2H，s)，6.48-6.59(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)，7.19-7.25(1H，m)，7.31(1H，dd)，7.40(1H，s)，7.51(1H，dd)，7.82-7.9(1H，m)，8.50(1H，dd)；m/z：ES+[M+H]+ 624.4。
中间体133f：(2-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4， 9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)甲醇
Figure BDA0002543840650004882
在20℃下将1M TBAF于THF(0.96mL，0.96mmol)中的溶液一次性添加到THF(5mL)中的(1R，3R)-1-(4-((3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲氧基)-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(400mg，0.64mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌2小时。将该反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用饱和的NH4Cl(20mL)、水(20mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈白色泡沫状固体的标题化合物(255mg，78％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.09(3H，d)，1.14-1.25(6H，m)，2.38(1H，dd)，2.60(1H，dd)，2.85(1H，dd)，3.07(1H，dd)，3.61-3.74(1H，m)，4.83(2H，d)，5.19(1H，s)，5.25(2H，s)，6.46-6.62(2H，m)，7.05-7.16(2H，m)，7.19-7.24(1H，m)，7.33(1H，dd)，7.43(1H，s)，7.51(1H，dd)，7.84(1H，dd)，8.54(1H，dd)；m/z：ES+[M+H]+ 510.4。
中间体133g：2-((2-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650004891
以类似于中间体72c的方式使用适当的醇制备标题化合物，以提供呈黄色胶状物的所希望的产物(66mg，23％)；m/z：ES+[M+H]+ 596.4。
中间体133h：2-((2-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650004901
以类似于中间体72f的方式使用适当的酯制备标题化合物，以提供呈黄色胶状物的所希望的产物(63mg，100％)，该化合物未纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+568.3。
实例133：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((2-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)甲 氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2- 甲酰胺
Figure BDA0002543840650004902
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈膏状固体的所希望的产物(44mg，38％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.90(9H，s)，1.09(3H，d)，1.20(6H，dd)，2.02-2.14(1H，m)，2.41(1H，dd)，2.49(3H，s)，2.52-2.63(3H，m)，2.82(1H，dd)，3.04(1H，dd)，3.59-3.68(2H，m)，3.85(2H，dd)，4.03(1H，d)，4.32(1H，dd)，4.48-4.59(3H，m)，4.59-4.79(3H，m)，5.14-5.39(3H，m)，6.45-6.58(2H，m)，7.02-7.12(3H，m)，7.16(1H，t)，7.2-7.25(1H，m)，7.28-7.4(5H，m)，7.46-7.55(1H，m)，7.72(1H，dd)，8.27(1H，s)，8.56(1H，dd)，8.66(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 978.8。
中间体134a：4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0002543840650004911
在20℃下在氮气下将叔丁基氯二甲基硅烷(0.992g，6.58mmol)一次性添加到DCM(10mL)中的4-(羟基甲基)吡啶甲酸甲酯(1.0g，6.0mmol)和1H-咪唑(0.45g，6.6mmol)中。将所得膏状悬浮液搅拌2小时。将反应混合物用DCM(100mL)稀释并且用水(50mL)和饱和的盐水(100mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(1.330g，79％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.13(6H，s)，0.96(9H，s)，4.01(3H，s)，4.81(2H，s)，7.48(1H，ddt)，8.07(1H，dd)，8.69(1H，dd)；m/z：ES+[M+H]+ 282.3。
中间体134b：(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲醇
Figure BDA0002543840650004912
在0℃下在氮气下在15分钟的时间段内将1M氢化锂铝1M于THF中的溶液(3.70ml，3.70mmol)逐滴添加到4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.8g，2.8mmol)于无水THF(10ml)中的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟。将反应混合物通过小心地逐滴添加水(0.24mL)、2M NaOH溶液(0.48mL)和水(0.72mL)来淬灭。将该混合物搅拌5分钟。将固体通过过滤去除并且将滤液蒸发至干燥。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物(0.300g，42％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.12(6H，s)，0.96(9H，s)，3.69(1H，s)，4.75(4H，s)，7.14-7.19(1H，m)，7.18-7.22(1H，m)，8.49(1H，d)；m/z：ES+[M+H]+ 254.2。
中间体134c：(1R，3R)-1-(4-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2- 基)甲氧基)-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3， 4-b]吲哚
Figure BDA0002543840650004921
以类似于中间体72e的方式使用适当的苯酚和醇制备标题化合物，以提供呈黄色胶状物的所希望的产物(420mg)，该化合物未进一步纯化即使用；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.11(6H，s)，0.95(9H，s)，1.10(3H，d)，1.15-1.25(6H，m)，2.39(1H，dd)，2.60(1H，dd)，2.86(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.67(1H，d)，4.76(2H，s)，5.14(2H，s)，5.20(1H，s)，6.47-6.54(2H，m)，7.03-7.16(2H，m)，7.16-7.25(2H，m)，7.42(2H，d)，7.45-7.54(1H，m)，8.53(1H，d)；m/z：ES+[M+H]+ 624.5。
中间体134d：(2-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4， 9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-4-基)甲醇
Figure BDA0002543840650004922
在20℃下将1M TBAF于THF(0.96mL，0.96mmol)中的溶液一次性添加到THF(5mL)中的(1R，3R)-1-(4-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲氧基)-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(400mg，0.64mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌2小时。将该反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用饱和的NH4Cl(20mL)、水(20mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(203mg，62％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.14-1.25(6H，m)，1.88(1H，t)，2.39(1H，dd)，2.60(1H，dd)，2.86(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.66(1H，d)，4.77(2H，d)，5.15(2H，s)，5.20(1H，s)，6.45-6.56(2H，m)，7.04-7.14(2H，m)，7.2-7.25(2H，m)，7.44(1H，s)，7.46-7.49(1H，m)，7.49-7.54(1H，m)，8.56(1H，d)；m/z：ES+[M+H]+ 510.4。
中间体134e：2-((2-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-4-基)甲氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650004931
以类似于中间体72c的方式使用适当的醇制备标题化合物，以提供呈红色胶状物的所希望的产物(95mg，41％)；m/z：ES+[M+H]+ 596.4
中间体134f：2-((2-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-4-基)甲氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650004941
以类似于中间体72f的方式使用适当的酯制备标题化合物，以提供呈黄色胶状物的所希望的产物(90mg，99％)，该化合物未纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+568.4。
实例134：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((2-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-4-基)甲 氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2- 甲酰胺
Figure BDA0002543840650004942
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈膏状固体的所希望的产物(67.0mg，43％)；1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)0.94(9H，d)，1.04(3H，d)，1.16(6H，dd)，1.91(1H，ddd)，2.07(1H，d)，2.26-2.41(1H，m)，2.44(3H，s)，2.75-2.95(2H，m)，3.51(1H，d)，3.58-3.73(2H，m)，4.09(2H，s)，4.26(1H，dd)，4.32-4.5(3H，m)，4.59(1H，d)，4.67(2H，s)，5.14(2H，d)，5.19(2H，s)，6.78(2H，d)，6.97(2H，dtd)，7.18(1H，d)，7.34(1H，d)，7.40(5H，s)，7.51(1H，s)，7.61(1H，d)，8.56(2H，t)，8.98(1H，s)，10.52(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 980.6。
中间体135a：1-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙氧基)环丙烷-1-羧酸乙酯
Figure BDA0002543840650004951
在-78℃下在氮气下将三氟甲磺酸酐(0.47mL，2.8mmol)逐滴添加到3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙-1-醇(575mg，2.56mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.33mL，2.8mmol)于DCM(6mL)中的搅拌溶液中。将所得的溶液在-78℃下搅拌1小时。将该反应混合物用DCM(25mL)稀释，并且依次用饱和的NH4Cl(20mL)和水(25mL)洗涤。将有机层用相分离柱干燥，过滤并且蒸发，以提供粗三氟甲磺酸3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙酯，将其溶解于THF(9.42mL)中。将1-羟基环丙烷-1-羧酸乙酯(0.311ml，2.56mmol)添加到该混合物中并且在氮气下将其冷却至-78℃。在10分钟内将1N双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂THF(3.07ml，3.07mmol)的溶液逐滴添加到该溶液中。将所得混合物在-78℃下搅拌40分钟，并且升温至0℃。将反应混合物升温到室温并且将其在25℃下搅拌2天。将反应混合物用饱和的NH4Cl(30mL)、乙酸乙酯(50mL)和5mL 2NHCl稀释。将各层分离并且将该水相用乙酸乙酯(3x30mL)反萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩成粗油状物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至20％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的1-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙氧基)环丙烷-1-羧酸乙酯(213mg，25％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.09-1.15(2H，m)，1.24-1.32(5H，m)，1.81(2H，p)，1.88(2H，q)，3.47(2H，t)，3.51(2H，t)，3.56(2H，t)，3.66(2H，t)，4.19(2H，q)，4.50(2H，s)，7.26-7.37(5H，m)。
中间体135b：1-(3-(3-羟基丙氧基)丙氧基)环丙烷-1-羧酸乙酯
Figure BDA0002543840650004952
以类似于中间体72d的方式使用适当的苄醚制备标题化合物，以提供呈无色油状物的所希望的产物(162mg)，该化合物未进一步纯化即使用；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.06-1.17(2H，m)，1.24-1.34(5H，m)，1.74-1.92(4H，m)，2.43(1H，s)，3.53(2H，t)，3.62(2H，t)，3.67(2H，t)，3.77(2H，q)，4.19(2H，q)。
中间体135c：1-[3-(3-{3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基}丙氧基)丙氧基]环丙烷-1-羧酸乙酯
Figure BDA0002543840650004961
以类似于中间体72e的方式使用适当的苯酚和醇制备标题化合物，以提供呈无色油状物的所希望的产物(73mg，20％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.02-1.14(5H，m)，1.17(3H，d)，1.2-1.3(8H，m)，1.81(2H，p)，2.01(2H，p)，2.39(1H，dd)，2.60(1H，dd)，2.64-2.7(1H，m)，2.86(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.50(2H，t)，3.56(2H，t)，3.65(3H，dtt)，4.01(2H，tq)，4.09-4.24(2H，m)，5.19(1H，s)，6.3-6.49(2H，m)，7.02-7.14(2H，m)，7.17-7.23(1H，m)，7.43-7.58(1H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 617.3。
实例135：(2S，4R)-1-((S)-2-(1-(3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)环丙 烷-1-甲酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2- 甲酰胺
Figure BDA0002543840650004971
将1M氢氧化锂水合物(0.24ml，0.24mmol)的溶液添加到1-(3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)环丙烷-1-羧酸乙酯(0.073g，0.12mmol)于EtOH(1ml)中的搅拌溶液中。将所得溶液在rt下搅拌1小时。将另一个等分试样的1M氢氧化锂水合物溶液(0.24mL，0.24mmol)添加到反应混合物中并且使其再搅拌一小时。将反应混合物部分蒸发，将水性残余物用2M HCl调节至pH 5，用水(15mL)稀释并且用EtOAc(2x25mL)萃取。将有机萃取物合并，用饱和的盐水(25mL)洗涤并且蒸发，以提供无色胶状物。将该胶状物溶解于DMF(2.5mL)中，添加(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺2HCl(0.043g，0.09mmol)和三乙胺(0.048mL，0.34mmol)。在氮气下添加HATU(0.049g，0.13mmol)。将所得溶液在RT下搅拌17小时。将该反应混合物用水(10mL)稀释，并且用EtOAc(25mL)萃取。将有机萃取物用饱和的盐水(25mL)洗涤，用相分离柱干燥，过滤并蒸发，以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯CSHC18 OBD柱，30x100mmid，5微米粒度)，使用水(含有0.1％NH3水溶液)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化，以提供杂质化合物。将样品(20mg)使用以下详述的SFC条件进行纯化：柱：PrincetonDiol，30x250mm，5微米；流动相：在8分钟内的25％至45％MeOH+0.1％NH3/75-55％scCO2；流速：100ml/min；BPR：120巴；柱温：40℃，以提供呈白色固体的标题化合物(14mg，17％)。1HNMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.93(1H，d)，0.96(9H，s)，1.02(1H，dd)，1.06(1H，dd)，1.10(3H，d)，1.20(7H，dd)，1.76-1.89(2H，m)，1.98(2H，p)，2.07(1H，dd)，2.41(1H，dd)，2.48(3H，s)，2.52-2.65(2H，m)，2.77-2.9(2H，m)，3.07(1H，dd)，3.42-3.61(7H，m)，3.61-3.72(1H，m)，3.95(2H，tt)，4.08(1H，d)，4.32(1H，dd)，4.47(1H，d)，4.51(1H，s)，4.57(1H，dd)，4.73(1H，t)，5.20(1H，s)，6.31-6.37(2H，m)，7.04-7.11(2H，m)，7.18-7.25(2H，m)，7.3-7.39(5H，m)，7.48-7.53(1H，m)，8.34(1H，s)，8.63(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 999.1。
中间体136a：2-(3-((5-(苄氧基)戊基)氧基)丙氧基)四氢-2H-吡喃
Figure BDA0002543840650004981
在20℃下在空气下将四丁基硫酸氢铵(0.957g，2.82mmol)一次性添加到50％氢氧化钠溶液(5.08mL)中的5-(苄氧基)戊-1-醇(3.62mL，18.79mmol)和2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(3.82mL，22.55mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌18小时。将冷却的反应混合物用水(20mL)稀释，并且用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、饱和的盐水溶液(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供呈黄色油状物的粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(4.06g，64％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.38-1.47(2H，m)，1.48-1.56(3H，m)，1.56-1.67(5H，m)，1.68-1.74(1H，m)，1.77-1.91(3H，m)，3.41(2H，t)，3.48(6H，dtd)，3.77-3.89(2H，m)，4.49(2H，s)，4.57(1H，dd)，7.23-7.29(1H，m)，7.31-7.35(4H，m)。
中间体136b：5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)戊-1-醇
Figure BDA0002543840650004982
将2-(3-((5-(苄氧基)戊基)氧基)丙氧基)四氢-2H-吡喃(1.90g，5.65mmol)和10％钯碳(0.601g，0.56mmol)在EtOH(25mL)中在氢气氛下搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且用MeOH洗脱。将滤液在减压下蒸发，以提供呈无色油状物的标题化合物(1.50g)，该化合物未进一步纯化即使用；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.28(3H，t)，1.39-1.47(2H，m)，1.57(2H，d)，1.61-1.68(2H，m)，1.88(2H，p)，3.41(2H，t)，3.49(4H，dt)，3.61(2H，t)，4.05(2H，s)，4.22(2H，d)，4.50(2H，s)，7.26(1H，s)，7.31-7.35(4H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 339.3。
中间体136c：2-((5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)戊基)氧基)乙酸乙 酯
Figure BDA0002543840650004991
在20℃下在氮气下在1小时的时间段内将DCM(5.6mL)中的2-重氮乙酸乙酯(1.68mL，13.70mmol)缓慢添加到DCM(15mL)中的5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)戊-1-醇(1.35g，5.48mmol)和二乙酰氧基铑(0.12g，0.27mmol)中。将所得的溶液在0℃下搅拌1小时。将该混合物用DCM(50mL)稀释，并用水(3x50mL)洗涤。收集有机层并用相分离柱干燥，然后蒸发至干燥。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色液体的标题化合物(1.05g，58％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.27-1.3(3H，m)，1.39-1.47(2H，m)，1.49-1.55(2H，m)，1.55-1.61(4H，m)，1.61-1.67(2H，m)，1.68-1.74(1H，m)，1.77-1.84(1H，m)，1.87(2H，q)，3.41(2H，t)，3.45-3.56(6H，m)，3.77-3.89(2H，m)，4.05(2H，s)，4.19-4.23(2H，m)，4.58(1H，dd)；m/z：ES-[M-H]- 331.4。
中间体136d：2-[5-(3-羟基丙氧基)戊氧基]乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650004992
将2-((5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯(1.12g，3.37mmol)溶解于MeOH(9.0mL)中并且添加1M HCl水溶液(4.5mL)。将所得的混合物在20℃下搅拌1小时。将该反应混合物用水(100mL)稀释，并且用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机物用饱和的盐水(50mL)洗涤。将该有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(267mg，32％)；m/z：ES+[M+H]+ 249.3。
中间体136e：2-((5-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基- 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650005001
在0℃下在氮气下将DIAD(0.212mL，1.08mmol)逐滴添加到2-((5-(3-羟基丙氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯(0.267g，1.08mmol)、3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(0.209g，0.54mmol)和三苯基膦(0.282g，1.08mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在室温下搅拌18小时。添加DCM(50mL)和水(30mL)，并且将有机层经由相分离柱分离并且浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化，以提供作为从前一个步骤转入的甲酯和乙酯的混合物的标题化合物(165mg，50％)；m/z：ES-[M-H]- 617.5。
中间体136f：2-((5-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基- 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)戊基)氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650005011
在20℃下将氢氧化锂水合物(22mg，0.53mmol)一次性添加到THF(3mL)和水(1mL)中的2-((5-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)戊基)氧基)乙酸乙酯(165mg，0.27mmol)中。将所得溶液在室温下搅拌30分钟。将有机溶剂在减压下去除并且将所得混合物用2M HCl酸化并且萃取到EtOAc(2x10mL)中。将有机萃取物用盐水(5mL)洗涤并且蒸发，以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯XSelect CSH C18 ODB柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化，以提供呈淡黄色油状物的标题化合物(69mg，44％)；1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.05(3H，d)，1.11(3H，s)，1.22(3H，s)，1.29-1.37(2H，m)，1.51(4H，dt)，1.88-1.96(2H，m)，2.38(1H，d)，2.54-2.59(1H，m)，2.78-2.93(2H，m)，3.36(2H，t)，3.42(2H，t)，3.50(3H，dt)，3.95(2H，s)，4.04(2H，t)，5.13(1H，s)，6.65(2H，d)，6.97(2H，dtd)，7.18(1H，d)，7.39(1H，d)，10.49(1H，s)，12.47(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 591.4。
实例136：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲 基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)戊基)氧 基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲 酰胺
Figure BDA0002543840650005021
在20℃下在氮气下将HATU(39mg，0.10mmol)分批添加到DMF(1mL)中的2-((5-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)戊基)氧基)乙酸(30mg，0.05mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(24mg，0.05mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(36μL，0.20mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30min。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18 OBD柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有0.1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化，以提供标题化合物(28mg，55％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.94(9H，s)，1.10(3H，d)，1.18(3H，d)，1.23(3H，d)，1.37-1.47(2H，m)，1.61(4H，dt)，1.96-2.03(2H，m)，2.05-2.11(1H，m)，2.33-2.46(1H，m)，2.50(3H，s)，2.54-2.64(3H，m)，2.79-2.89(1H，m)，3.07(1H，dd)，3.42(2H，t)，3.45-3.5(2H，m)，3.54(2H，t)，3.60(1H，dd)，3.63-3.7(1H，m)，3.76-3.93(2H，m)，3.98(2H，t)，4.09(1H，d)，4.33(1H，dd)，4.48(1H，d)，4.56(2H，dd)，4.73(1H，t)，5.20(1H，s)，6.34-6.4(2H，m)，7.04-7.12(2H，m)，7.14(1H，d)，7.19-7.23(1H，m)，7.29(1H，s)，7.32-7.39(4H，m)，7.47-7.54(1H，m)，8.04(1H，s)，8.64(1H，s)。m/z：ES+[M+H]+ 1003.6。
中间体137a：3-((5-(苄氧基)戊基)氧基)丙-1-醇
Figure BDA0002543840650005031
将2-(3-((5-(苄氧基)戊基)氧基)丙氧基)四氢-2H-吡喃(1.80g，5.35mmol)溶解于MeOH(14mL)中并且添加1M HCl水溶液(7.1mL)。将所得的混合物在20℃下搅拌1小时。将该反应混合物用水(100mL)稀释，并且用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机物用饱和的盐水(50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供粗产物(1.50g)，该产物未纯化即直接用于下一个步骤中；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.38-1.47(2H，m)，1.57-1.61(2H，m)，1.62-1.67(2H，m)，1.82(2H，dt)，2.44(1H，s)，3.42(2H，dd)，3.47(2H，t)，3.57-3.62(2H，m)，3.76(2H，t)，4.50(2H，s)，7.27-7.36(5H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 253.3。
中间体137b：2-(3-((5-(苄氧基)戊基)氧基)丙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650005032
在0℃下在氮气下在1小时的时间段内将DCM(5.5mL)中的2-重氮乙酸乙酯(1.64mL，13.4mmol)缓慢添加到DCM(14.2mL)中的3-((5-(苄氧基)戊基)氧基)丙-1-醇(1.35g，5.35mmol)和二乙酰氧基铑(0.118g，0.27mmol)中。将所得的溶液在0℃下搅拌1小时。将该混合物用DCM(50mL)稀释，并用水(3x50mL)洗涤。收集有机层并用相分离柱干燥，然后蒸发至干燥。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色液体的标题化合物(1.12g，62％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.28(3H，t)，1.39-1.47(2H，m)，1.57(2H，d)，1.61-1.68(2H，m)，1.88(2H，p)，3.41(2H，t)，3.49(4H，dt)，3.61(2H，t)，4.05(2H，s)，4.22(2H，d)，4.50(2H，s)，7.26(1H，s)，7.31-7.35(4H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 339.3。
中间体137c：2-(3-((5-羟基戊基)氧基)丙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650005041
将2-(3-((5-(苄氧基)戊基)氧基)丙氧基)乙酸乙酯(1.05g，3.10mmol)溶解于EtOH(25mL)和10％钯碳(0.33g，0.31mmol)中。将该悬浮液在氢气下搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且用MeOH洗涤。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(0.571g，74％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.29(3H，t)，1.34(1H，t)，1.4-1.47(2H，m)，1.55-1.65(4H，m)，1.89(2H，p)，3.43(2H，t)，3.52(2H，t)，3.58-3.69(4H，m)，4.06(2H，s)，4.22(2H，q)；m/z：ES+[M+H]+ 249.3。
中间体137d：2-(3-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基- 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)丙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650005042
在20℃下在氮气下将DIAD(0.46mL，2.32mmol)逐滴添加到2-((9-羟基壬基)氧基)乙酸乙酯(0.57g，2.32mmol)、3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(0.60g，1.54mmol)和三苯基膦(0.61g，2.3mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中。将所得的溶液在0℃下搅拌18小时。添加DCM(50mL)和水(30mL)并且将各层分离并浓缩以给出粗残余物。将产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化，以提供标题化合物(0.275g，29％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.17(3H，d)，1.23(3H，d)，1.29(3H，t)，1.49(2H，dd)，1.63(2H，dt)，1.75-1.84(2H，m)，1.88(2H，t)，2.39(1H，dd)，2.60(1H，dd)，2.86(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.36-3.48(2H，m)，3.52(2H，t)，3.61(2H，t)，3.63-3.71(1H，m)，3.91(2H，t)，4.05(2H，d)，4.17-4.23(2H，m)，5.18(1H，s)，6.35-6.43(2H，m)，7.04-7.14(2H，m)，7.18-7.24(1H，m)，7.45(1H，s)，7.51(1H，dd)；m/z：ES+[M+H]+ 619.4。
中间体137e：2-(3-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基- 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)丙氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650005051
在20℃下将氢氧化锂水合物(37mg，0.89mmol)一次性添加到THF(3mL)和水(1mL)中的2-(3-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)丙氧基)乙酸乙酯(275mg，0.44mmol)中。将所得溶液在室温下搅拌30分钟。将有机溶剂在减压下去除并且将所得混合物用2M HCl酸化并且萃取到EtOAc(2x10mL)中。将有机萃取物用盐水(5mL)洗涤并且蒸发，以提供呈无色胶状物的标题化合物(260mg，99％)，该化合物未纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES+[M+H]+591.1
实例137：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲 基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)丙氧 基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基) 吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650005061
在20℃下在氮气下将HATU(129mg，0.34mmol)分批添加到DMF(5mL)中的2-(3-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)丙氧基)乙酸(100mg，0.17mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(82mg，0.17mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.121mL，0.68mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30min。将反应物用EtOAc(20mL)和水稀释。将有机物依次用饱和的NaHCO3(20mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将该有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18 OBD柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有0.1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化，以提供标题化合物(71mg，41％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.94(9H，s)，1.06(9H，s)，1.10(3H，d)，1.17(3H，d)，1.23(3H，d)，1.47(3H，d)，1.49-1.54(2H，m)，1.61-1.67(2H，m)，1.78(2H，dt)，1.89(2H，p)，1.98-2.07(1H，m)，2.39(1H，dd)，2.51(3H，s)，2.54-2.63(2H，m)，2.68(1H，d)，2.85(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.44(2H，t)，3.51(2H，t)，3.56-3.63(3H，m)，3.63-3.71(1H，m)，3.84-3.99(4H，m)，4.11(1H，d)，4.53(2H，d)，4.74(1H，t)，5.08(1H，p)，5.19(1H，s)，6.29-6.42(2H，m)，7.05-7.12(2H，m)，7.16-7.24(2H，m)，7.33-7.42(4H，m)，7.44(1H，s)，7.47-7.53(1H，m)，7.89(1H，s)，8.65(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 1015.5。
实例138：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲 基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)丙氧 基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲 酰胺
Figure BDA0002543840650005071
在20℃下在氮气下将HATU(129mg，0.34mmol)分批添加到DMF(5mL)中的2-(3-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)丙氧基)乙酸(100mg，0.17mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(79mg，0.17mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.121mL，0.68mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30min。将反应物用EtOAc(20mL)和水稀释。将有机物依次用饱和的NaHCO3(20mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18 OBD柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有0.1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化，以提供标题化合物(60mg，35％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.94(9H，s)，1.10(3H，d)，1.17(3H，d)，1.23(3H，d)，1.45-1.54(2H，m)，1.58-1.66(2H，m)，1.77(2H，dt)，1.87(2H，p)，2.08(1H，dd)，2.40(1H，dd)，2.50(3H，s)，2.55-2.64(2H，m)，2.66(1H，d)，2.85(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.43(2H，t)，3.50(2H，t)，3.59(3H，t)，3.63-3.71(1H，m)，3.82-3.96(4H，m)，4.10(1H，d)，4.33(1H，dd)，4.48(1H，d)，4.56(2H，dd)，4.73(1H，t)，5.19(1H，s)，6.31-6.41(2H，m)，7.05-7.12(2H，m)，7.14(1H，d)，7.19-7.24(1H，m)，7.27-7.32(1H，m)，7.36(4H，dd)，7.47-7.56(1H，m)，7.91(1H，s)，8.64(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 1001.5。
中间体139a：2-(3-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基- 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)丙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650005081
在5℃下将DIAD(0.50mL，2.52mmol)逐滴添加到3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(500mg，1.26mmol)、2-(2-((5-羟基戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯(443mg，1.89mmol)和三苯基膦(662mg，2.52mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在5℃下搅拌30分钟，并且然后在室温下搅拌30分钟。添加DCM(10mL)和水(25mL)，并且将各层通过相分离柱进行分离。将有机层装载到二氧化硅柱上，并且通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的10％至100％EtOAc)进行纯化，以提供标题化合物(801mg)，该化合物未进一步纯化即使用；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.17(3H，d)，1.30(3H，d)，1.51(2H，ddt)，1.61-1.71(2H，m)，1.79(2H，dt)，2.62(1H，ddd)，2.9-3.01(1H，m)，3.11(1H，ddd)，3.19-3.29(1H，m)，3.49(2H，td)，3.56-3.65(3H，m)，3.71(2H，dd)，3.92(2H，t)，4.14(2H，d)，4.21(2H，q)，5.26(1H，s)，6.38-6.44(2H，m)，7.07-7.15(2H，m)，7.23(1H，dd)，7.51(2H，dd)；m/z：ES-[M-H]- 611.3。
中间体139b：2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650005091
在20℃下将氢氧化锂水合物(105mg，2.51mmol)一次性添加到THF(6mL)和水(2mL)中的2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯(0.77g，1.26mmol)中。将所得溶液在室温下搅拌30分钟。将有机溶剂在减压下去除并且将所得混合物用2M HCl酸化并且萃取到EtOAc(2x10mL)中。将有机萃取物用盐水(5mL)洗涤并且蒸发，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(0.723g，98％)，该化合物未纯化即用于下一个步骤中；1H NMR(400MHz，DMSO，30℃)1.13(3H，d)，1.4-1.49(2H，m)，1.55(2H，dt)，1.72(2H，p)，2.62(1H，dd)，2.86(1H，dd)，2.96(1H，dt)，3.30(2H，s)，3.40(2H，t)，3.51(2H，dq)，3.58(2H，dd)，3.99(2H，t)，4.02(2H，d)，5.22(1H，s)，6.67(2H，d)，6.93-6.99(1H，m)，7.02(1H，td)，7.21(1H，d)，7.41(1H，d)，10.60(1H，s)，12.32(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 583.3。
实例139：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2， 2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氧-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基) 乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650005101
在20℃下在氮气下将HATU(0.146g，0.38mmol)分批添加到DMF(5mL)中的2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酸(0.150g，0.26mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(0.120g，0.26mmol)和三乙胺(0.143mL，1.03mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌18小时。将该反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用饱和的NaHCO3(25mL)、水(25mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将该有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将产物进一步通过制备型HPLC(沃特斯XSelect CSH C18 ODB柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将包含所希望的化合物的级分蒸发至干燥，以提供呈白色固体的标题化合物(0.021g，8％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.94(9H，s)，1.17(3H，d)，1.49(2H，ddt)，1.62(1H，d)，1.67(1H，d)，1.76(2H，dt)，2-2.09(1H，m)，2.47(3H，s)，2.55(1H，ddd)，2.59-2.69(1H，m)，2.88(1H，d)，2.92-3.01(1H，m)，3.06-3.15(1H，m)，3.15-3.27(1H，m)，3.50(2H，t)，3.59(4H，dd)，3.66(2H，dd)，3.87(2H，t)，3.92-4.04(2H，m)，4.09(1H，d)，4.29(1H，dd)，4.49(2H，t)，4.56(1H，dd)，4.71(1H，t)，5.26(1H，s)，6.31-6.39(2H，m)，7.06-7.14(2H，m)，7.22-7.26(1H，m)，7.29(1H，d)，7.31-7.38(5H，m)，7.49-7.55(1H，m)，8.32(1H，s)，8.62(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 995.4。
实例140：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2， 2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基) 乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡 咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650005111
在20℃下在氮气下将HATU(0.146g，0.38mmol)分批添加到DMF(5mL)中的2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酸(0.150g，0.26mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(0.123g，0.26mmol)和三乙胺(0.143mL，1.03mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌18小时。将该反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且依次用饱和的NaHCO3(25mL)、水(25mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将该有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18 OBD柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有0.1％甲酸)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化，以提供标题化合物(0.054g，21％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.07(9H，s)，1.17(3H，d)，1.45(3H，d)，1.48-1.54(2H，m)，1.67(2H，dt)，1.77(2H，dt)，1.94-2.05(1H，m)，2.48(3H，s)，2.52-2.7(3H，m)，2.88-3.01(1H，m)，3.07-3.15(1H，m)，3.17-3.29(1H，m)，3.52(2H，t)，3.55-3.59(1H，m)，3.59-3.64(3H，m)，3.68(2H，dd)，3.86(2H，t)，3.95-4.06(2H，m)，4.11(1H，d)，4.50(1H，s)，4.54(1H，d)，4.73(1H，t)，5.07(1H，p)，5.26(1H，s)，6.3-6.37(2H，m)，7.06-7.15(2H，m)，7.22-7.25(1H，m)，7.33-7.43(5H，m)，7.47-7.55(2H，m)，8.20(1H，s)，8.64(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 1009.5。
中间体141a：4-(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)丁酸乙酯
Figure BDA0002543840650005121
将(4，4′-二叔丁基-2-2′-联吡啶)双[3，5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-kn)苯基-kc]六氟磷酸铱(III)(7.42mg，6.62μmol)、5-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶(200mg，0.66mmol)、4-溴丁酸乙酯(0.189mL，1.32mmol)、1，1，1，3，3，3-六甲基-2-(三甲基甲硅烷基)三硅烷(0.204mL，0.66mmol)和无水碳酸钠(140mg，1.32mmol)放入5mL微波小瓶中并且密封。将小瓶置于N2气氛下并且添加DME(4mL)。在单独的小瓶中，将NiCl2二甘醇二甲醚(0.727mg，3.31μmol)和4，4′-二-叔丁基-2，2′-联吡啶(1.06mg，3.97μMol)用N2吹扫并且添加DME(0.1mL)。将混合物搅拌5分钟，然后超声处理2分钟。经由注射器将催化剂溶液转移到反应混合物中。将小瓶置于Penn光反应器中并且在30℃下(风扇转速3500rpm，搅拌350rpm，LED 100％)搅拌2小时。将反应混合物用DCM(20mL)稀释并且用饱和的NaHCO3(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至60％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(165mg，74％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.00(6H，s)，0.84(9H，s)，1.14(3H，d)，1.78-1.89(2H，m)，2.21(2H，t)，2.5-2.57(2H，m)，4.01(2H，q)，4.69(2H，s)，7.27-7.35(1H，m)，7.40(1H，dd)，8.21(1H，d)；m/z：ES+[M+H]+ 338.4。
中间体141b：4-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)丁酸乙酯
Figure BDA0002543840650005122
在20℃下将THF(0.733mL，0.73mmol)中的四丁基氟化铵1M一次性添加到THF(5mL)中的4-(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)丁酸乙酯(165mg，0.49mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌1小时。将该反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用饱和的NH4Cl(20mL)、水(20mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至10％MeOH)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(52mg，48％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.26(3H，t)，1.89-2.03(2H，m)，2.33(2H，t)，2.61-2.73(2H，m)，3.62-3.95(1H，m)，4.13(2H，q)，4.73(2H，s)，7.18(1H，d)，7.51(1H，dd)，8.39(1H，d)；m/z：ES+[M+H]+ 224.3。
中间体141c：4-(6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)丁酸乙酯
Figure BDA0002543840650005131
以类似于中间体72e的方式使用适当的苯酚和醇制备标题化合物，以提供所希望的产物(0.140g)，该化合物未进一步纯化即使用；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.17(3H，d)，1.22(6H，d)，1.97(2H，p)，2.34(3H，t)，2.60(1H，dd)，2.64-2.72(2H，m)，2.86(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.63-3.71(1H，m)，4.13(2H，q)，5.11(2H，s)，5.19(1H，s)，6.47-6.55(2H，m)，7.05-7.14(2H，m)，7.19-7.23(1H，m)，7.38(1H，d)，7.47(1H，d)，7.51(1H，dd)，7.56(1H，dd)，8.43(1H，d)；m/z：ES-[M-H]- 592.3。
中间体141d：4-(6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)丁酸
Figure BDA0002543840650005141
以类似于中间体72f的方式使用适当的酯制备标题化合物，以提供所希望的产物(25mg，19％)；m/z：ES+[M+H]+ 566.5。
实例141：(2S，4R)-1-((S)-2-(4-(6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)丁酰 胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650005142
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供所希望的产物(2.6mg，7％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.92(9H，s)，1.09(3H，d)，1.17(3H，d)，1.22(3H，d)，1.95(2H，td)，2.08-2.16(1H，m)，2.16-2.3(2H，m)，2.39(1H，dd)，2.50(3H，s)，2.53-2.69(4H，m)，2.85(1H，dd)，3.03-3.12(2H，m)，3.60(1H，dd)，3.62-3.73(1H，m)，4.10(1H，d)，4.33(1H，dd)，4.49(1H，d)，4.58(2H，dd)，4.72(1H，t)，5.09(2H，s)，5.19(1H，s)，6.05(1H，d)，6.44-6.52(2H，m)，7.05-7.12(2H，m)，7.18-7.24(2H，m)，7.32-7.39(5H，m)，7.53(2H，ddd)，7.66(1H，s)，8.38(1H，d)，8.66(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 978.8。
中间体142a：(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4， 9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650005151
以类似于中间体72e的方式使用适当的苯酚和醇制备标题化合物，以提供所希望的产物(0.243g，71％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.16-1.2(3H，m)，1.22(3H，s)，1.45(9H，s)，2.39(1H，dd)，2.60(1H，dd)，2.86(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.52(2H，d)，3.66(1H，s)，3.98(2H，t)，4.79-5(1H，m)，5.19(1H，s)，6.37-6.43(2H，m)，7.05-7.14(2H，m)，7.22(1H，dd)，7.39(1H，s)，7.51(1H，dd)。
中间体142b：2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙-1-胺
Figure BDA0002543840650005152
将(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(243mg，0.46mmol)在甲酸(3mL)中在40℃下搅拌1小时。将挥发物蒸发，并且将残余物溶解于DCM(25mL)中，并且用饱和的NaHCO3溶液(25mL)洗涤。将水层用DCM(25mL)萃取并且将合并的有机物经Na2SO4干燥并且蒸发，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(192mg，97％)；m/z：[M-H]- 430.3。
中间体142c：5-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)戊酸
Figure BDA0002543840650005161
将高碘酸钠(2.25g，10.51mmol)溶解于水(2mL)和1∶1MeCN/碳酸二甲酯(10mL)中并且添加氯化钌(III)水合物(0.024g，0.1lmmol)。将溶液在冰浴中冷却并且在15分钟内缓慢添加2-((5-羟基戊基)氧基)乙酸乙酯(1.00g，5.26mmol)于1∶1 MeCN/碳酸二甲酯(10mL)中的溶液。在添加后，使溶液升高到室温并且搅拌1小时。将混合物用水(50mL)稀释，并且用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，通过硅藻土过滤并且在减压下浓缩，以给出呈黑色油状物的标题化合物(1.05g，98％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.29(3H，td)，1.64-1.81(4H，m)，2.41(2H，t)，3.56(2H，t)，4.06(2H，s)，4.22(2H，q)，10.82(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 205.2。
中间体142d：2-((5-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基- 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-5-氧代戊基)氧基)乙酸 乙酯
Figure BDA0002543840650005162
在20℃下在氮气下将HATU(254mg，0.67mmol)分批添加到DMF(2mL)中的2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙-1-胺(192mg，0.44mmol)、5-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)戊酸(136mg，0.67mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.317mL，1.78mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30min。将反应物用EtOAc(20mL)和水稀释。将有机物依次用饱和的NaHCO3(20mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将该有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(133mg，48％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1-1.06(3H，m)，1.10(3H，d)，1.14-1.17(3H，m)，1.19(3H，d)，1.55(2H，p)，1.63-1.7(2H，m)，2.18(2H，t)，2.25-2.41(1H，m)，2.53(1H，d)，2.72(2H，s)，2.74(0H，s)，3.01(1H，d)，3.45(2H，t)，3.5-3.56(2H，m)，3.59(1H，s)，3.91(2H，t)，3.94(2H，s)，4.11(2H，q)，5.12(1H，s)，6.32(2H，d)，7.01(2H，td)，7.14(1H，dd)，7.43(1H，dt)，7.63(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 618.1。
中间体142e：2-((5-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基- 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-5-氧代戊基)氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650005171
以类似于中间体72f的方式使用适当的酯制备标题化合物，以提供呈无色胶状物的所希望的产物(125mg，98％)；m/z：ES+[M+H]+ 590.1。
实例142：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲 基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-5-氧 代戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡 咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650005181
在20℃下在氮气下将HATU(175mg，0.46mmol)分批添加到DMF(5mL)中的2-((5-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-5-氧代戊基)氧基)乙酸(136mg，0.23mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(108mg，0.23mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.16mL，0.92mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌30min。将反应物用EtOAc(20mL)和水稀释。将有机物依次用饱和的NaHCO3(20mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18 OBD柱，30x100mmid，5微米粒度)，使用水(含有0.1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化，以提供标题化合物(79mg，34％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.95(9H，s)，1.09(3H，d)，1.18(3H，d)，1.23(3H，d)，1.6-1.69(2H，m)，1.75(2H，tt)，2.08(1H，dd)，2.25(2H，t)，2.41(1H，dd)，2.48(3H，s)，2.5-2.57(1H，m)，2.60(2H，dt)，2.83(1H，dd)，3.07(1H，dd)，3.43(1H，dt)，3.48(1H，s)，3.54(2H，dt)，3.63(2H，dd)，3.73(1H，d)，3.88-3.96(3H，m)，4.06(1H，d)，4.33(1H，dd)，4.51-4.58(3H，m)，4.70(1H，t)，5.20(1H，s)，6.22(1H，t)，6.31-6.37(2H，m)，7.05-7.11(2H，m)，7.12(1H，d)，7.19-7.24(2H，m)，7.31-7.39(4H，m)，7.5-7.53(1H，m)，8.28(1H，s)，8.65(1H，s)；m/z：ES-[M-H]-1000.5。
中间体143a：(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4， 9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650005191
以类似于中间体72e的方式使用适当的苯酚和醇制备标题化合物，以提供所希望的产物(0.083g，24％)；m/z：ES-[M-H]- 544.4。
中间体143b：2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-N-甲基乙-1-胺
Figure BDA0002543840650005192
将(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(83mg，0.15mmol)在甲酸(1mL)中在40℃下搅拌1小时。将该粗产物通过离子交换色谱法，使用SCX柱进行纯化。将所希望的产物使用1M NH3/MeOH从柱中洗脱并且将纯级分蒸发至干燥，以提供呈黄色油状物的标题化合物(61mg，90％)；m/z：ES+[M+H]+ 446.5。
中间体143c：2-((5-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基- 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基)-5-氧代戊基)氧 基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650005201
在20℃下在氮气下将HATU(78mg，0.21mmol)分批添加到DMF(5mL)中的2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-N-甲基乙-1-胺(61mg，0.14mmol)、5-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)戊酸(42mg，0.21mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.097mL，0.55mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌30min。将反应物用EtOAc(20mL)和水稀释。将有机物依次用饱和的NaHCO3(20mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物(52mg，60％)；m/z：ES-[M-H]- 630.5。
中间体143d：2-((5-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基- 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基)-5-氧代戊基)氧 基)乙酸
Figure BDA0002543840650005202
以类似于中间体72f的方式使用适当的酯制备标题化合物，以提供呈无色胶状物的所希望的产物(50mg)，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中；m/z：ES-[M-H]-602.4。
实例143：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲 基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨 基)-5-氧代戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基) 苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650005211
在20℃下在氮气下将HATU(58mg，0.15mmol)分批添加到DMF(2mL)中的2-((5-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基)-5-氧代戊基)氧基)乙酸(46mg，0.08mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(33mg，0.08mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.054mL，0.30mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌24h。将反应物用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释。将有机物依次用饱和的NaHCO3(20mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18 OBD柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有0.1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化，以提供标题化合物(16mg，21％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.94(9H，s)，1.09(3H，d)，1.18(3H，d)，1.23(3H，d)，1.61-1.77(4H，m)，2.03-2.15(1H，m)，2.35(2H，t)，2.38-2.46(1H，m)，2.49(3H，s)，2.60(3H，dd)，2.84(1H，dd)，2.96(1H，s)，3.11(3H，s)，3.49(2H，td)，3.59(1H，dd)，3.62-3.71(3H，m)，3.80(1H，dd)，3.92(1H，dd)，3.99-4.13(3H，m)，4.34(1H，dd)，4.46-4.6(3H，m)，4.75(1H，t)，5.20(1H，s)，6.35(2H，dd)，7.08(2H，td)，7.13(1H，d)，7.21(1H，dd)，7.3-7.4(5H，m)，7.48-7.54(1H，m)，8.03(1H，d)，8.65(1H，s)；m/z：ES-[M]- 1015.4。
中间体144a：6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4， 9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基甲酰基)烟酸甲酯
Figure BDA0002543840650005221
在20℃下在氮气下将HATU(981mg，2.58mmol)一次性添加到DMF(5mL)中的3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯胺(500mg，1.29mmol)、5-(甲氧基羰基)吡啶甲酸(468mg，2.58mmol)和三乙胺(0.72mL，5.17mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水(50mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将该有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈淡黄色固体的标题化合物(554mg，78％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.13(3H，s)，1.18(3H，s)，1.27(3H，d)，2.42(1H，s)，2.63(1H，d)，2.88(1H，d)，3.11(1H，d)，3.71(1H，s)，4.01(3H，s)，5.28(1H，s)，7.07-7.15(2H，m)，7.23(1H，s)，7.38(2H，d)，7.44(1H，s)，7.53(1H，d)，8.36(1H，d)，8.52(1H，dd)，9.16-9.22(1H，m)，10.06(1H，s)；m/z：ES-[M-H]-549.3。
中间体144b：N-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-5-(羟基甲基)吡啶酰胺
Figure BDA0002543840650005222
在0℃下在氮气下在2分钟的时间段内将氢化锂铝于THF中的1M溶液(0.40mL，0.40mmol)逐滴添加到6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基甲酰基)烟酸甲酯(220mg，0.40mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌10分钟。将反应物通过小心地逐滴添加水(0.02mL)、2M NaOH溶液(0.04mL)和水(0.06mL)来淬灭。将该混合物搅拌5分钟。将固体通过过滤去除并且将滤液蒸发至干燥。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化，以提供呈膏状固体的标题化合物(202mg，97％)；1HNMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.11(3H，d)，1.19(3H，d)，1.23(3H，d)，1.91(1H，t)，2.42(1H，dd)，2.62(1H，dd)，2.89(1H，dd)，3.11(1H，dd)，3.62-3.76(1H，m)，4.86(2H，d)，5.26(1H，s)，7.06-7.15(2H，m)，7.24(1H，dd)，7.36(2H，d)，7.46(1H，s)，7.52(1H，dd)，7.93(1H，dd)，8.26(1H，d)，8.59(1H，d)，10.06(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 521.3。
中间体144c：2-((6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)乙酸乙 酯
Figure BDA0002543840650005231
以类似于中间体72c的方式使用适当的醇制备标题化合物，以提供呈橙色胶状物的所希望的产物(62mg，27％)；m/z：ES-[M-H]- 607.4。
中间体144d：2-((6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650005241
以类似于中间体72f的方式使用适当的酯制备标题化合物，以提供所希望的产物(30mg)；m/z：ES-[M-H]- 579.3。
实例144：N-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四 氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-5-((2-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲 基噻唑-5-基)苄基)氧基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧 代乙氧基)甲基)吡啶酰胺
Figure BDA0002543840650005242
在20℃下在氮气下将HATU(39mg，0.10mmol)分批添加到DMF(5mL)中的2-((6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)乙酸(30mg，0.05mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(22mg，0.05mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.037mL，0.21mmol)中。将所得的混合物在20℃下搅拌1小时。将反应物用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释。将有机物依次用饱和的NaHCO3(20mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将产物通过SFC进行纯化以提供呈黄色固体的标题化合物(11mg，21％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.95(9H，s)，1.12(3H，d)，1.19(3H，d)，1.24(3H，d)，2.12(1H，dd)，2.35-2.45(1H，m)，2.48(3H，s)，2.53-2.67(3H，m)，2.89(1H，dd)，3.12(1H，d)，3.63(1H，dd)，3.70(1H，d)，3.97-4.16(3H，m)，4.34(1H，dd)，4.5-4.63(3H，m)，4.71(3H，d)，5.27(1H，s)，7.06-7.16(3H，m)，7.18(1H，d)，7.21-7.25(1H，m)，7.32(2H，d)，7.34-7.39(4H，m)，7.49-7.57(1H，m)，7.86-7.93(2H，m)，8.28(1H，d)，8.60(1H，d)，8.62(1H，s)，10.01(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 991.5。
中间体145a：6-((4-(苄氧基)丁基)(叔丁氧基羰基)氨基)己酸甲酯
Figure BDA0002543840650005251
将6-氨基己酸甲酯HCl(1.51g，8.30mmol)和4-(苄氧基)丁醛(0.74g，4.15mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(10mL)中并且将其搅拌30分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.76g，8.30mmol)并且将反应物搅拌过夜。将该反应混合物用饱和NH4Cl(20mL)淬灭，用DCM(2x20mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤并且使其穿过相分离柱。向所得DCM溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.812g，8.30mmol)、三乙胺(1.751mL，12.46mmol)和DMAP(0.025g，0.21mmol)并且将反应物搅拌30分钟。将该反应混合物用水(50mL)稀释，并且使其穿过相分离柱。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(0.613g，36％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.28(2H，tt)，1.44(9H，s)，1.51(2H，dq)，1.59(2H，d)，1.6-1.62(2H，m)，1.62-1.69(2H，m)，2.30(2H，ddt)，3.16(3H，s)，3.45-3.52(2H，m)，3.66(3H，d)，4.46-4.51(3H，m)，7.3-7.35(5H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 408.4。
中间体145b：6-((叔丁氧基羰基)(4-羟基丁基)氨基)己酸甲酯
Figure BDA0002543840650005261
以类似于中间体72d的方式使用适当的苄醚制备标题化合物，以提供呈无色油状物的所希望的产物(0.413g，87％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.24(1H，t)，1.26-1.34(3H，m)，1.45(9H，s)，1.5-1.58(4H，m)，1.6-1.71(4H，m)，2.31(2H，t)，3.17(3H，dd)，3.64(1H，d)，3.67(3H，s)，3.68-3.76(1H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 318.3。
中间体145c：6-((叔丁氧基羰基)(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁基)氨基)己酸甲酯
Figure BDA0002543840650005262
以类似于中间体72e的方式使用适当的苯酚和醇制备标题化合物，以提供所希望的产物(262mg，45％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.18(3H，d)，1.23(3H，d)，1.28-1.34(2H，m)，1.45(9H，s)，1.48-1.54(2H，m)，1.55(3H，s)，1.65(4H，dq)，1.74(2H，q)，2.31(2H，td)，2.32-2.46(1H，m)，2.60(1H，dd)，2.86(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.13-3.19(2H，m)，3.22(1H，s)，3.66(4H，d)，3.92(2H，t)，5.01(0H，s)，5.18(1H，s)，6.35-6.42(2H，m)，7.05-7.14(2H，m)，7.18-7.24(1H，m)，7.50(2H，dt)；m/z：ES-[M-H]- 686.6。
中间体145d：6-((叔丁氧基羰基)(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁基)氨基)己酸
Figure BDA0002543840650005271
以类似于中间体72f的方式使用适当的酯制备标题化合物，以提供所希望的产物(186mg，73％)；m/z：ES-[M-H]- 672.4。
实例145：(2S，4R)-1-((S)-2-(6-((4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁基)氨基)己酰胺基)- 3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650005272
在20℃下在氮气下将HATU(210mg，0.55mmol)分批添加到DMF(5mL)中的6-((叔丁氧基羰基)(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁基)氨基)己酸(186mg，0.28mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺2HCl(139mg，0.28mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.20mL，1.10mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌24小时。将反应物用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释。将有机物依次用饱和的NaHCO3(20mL)和饱和的盐水(20mL)洗涤。将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物溶解于甲酸(2mL)中，升温至40℃并且在此温度下搅拌2小时。将该粗产物通过离子交换色谱法，使用SCX柱进行纯化。将所希望的产物使用1M NH3/MeOH从该柱进行洗脱。将产物通过制备型HPLC(沃特斯XSelect CSH C18 ODB柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有0.1％甲酸)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将该产物进一步通过离子交换色谱法使用SCX柱进行纯化。将所希望的产物使用1M NH3/MeOH从柱中洗脱并且将纯级分蒸发至干燥，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(95mg，35％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.92(9H，s)，1.09(3H，d)，1.17(3H，d)，1.23(3H，d)，1.33(2H，s)，1.48(2H，s)，1.57(1H，d)，1.66(4H，s)，1.78(4H，d)，2.05-2.13(1H，m)，2.13-2.2(1H，m)，2.26(1H，dt)，2.40(2H，dd)，2.50(3H，s)，2.56-2.63(3H，m)，2.66(2H，t)，2.85(1H，dd)，3.08(1H，d)，3.54(1H，dd)，3.67(1H，d)，3.91(2H，t)，4.04(1H，d)，4.33(1H，dd)，4.46(1H，s)，4.5-4.62(2H，m)，4.69(1H，t)，5.19(1H，s)，6.15(1H，s)，6.36(2H，d)，7.04-7.12(2H，m)，7.17-7.23(1H，m)，7.35(4H，q)，7.51(1H，dd)，7.93(1H，s)，8.66(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 984.7。
中间体146a：6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4， 9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0002543840650005281
以类似于中间体72e的方式使用适当的苯酚和醇制备标题化合物，以提供所希望的产物(0.511g，74％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.17(3H，d)，1.21-1.25(3H，m)，2.39(1H，dd)，2.60(1H，dd)，2.85(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.66(1H，d)，3.97(3H，s)，5.20(3H，s)，6.45-6.54(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)，7.18-7.24(1H，m)，7.40(1H，s)，7.51(1H，dd)，7.57(1H，dd)，8.34(1H，dd)，9.19(1H，dd)；m/z：ES+[M+H]+ 538.3。
中间体146b：(6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4， 9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)甲醇
Figure BDA0002543840650005291
在0℃下在氮气下在2分钟的时间段内将氢化锂铝于THF中的1M溶液(1.24mL，1.24mmol)逐滴添加到6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)烟酸甲酯(511mg，0.95mmol)于THF(20mL)中的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应物通过小心地逐滴添加水(0.02mL)、2M NaOH溶液(0.04mL)和水(0.06mL)来淬灭。将该混合物搅拌5分钟。将固体通过过滤去除并且将滤液蒸发。将产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至70％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色胶状物的标题化合物(277mg，57％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.17(3H，d)，1.23(3H，d)，1.77(1H，s)，2.39(1H，dd)，2.60(1H，d)，2.78-2.92(1H，m)，3.08(1H，d)，3.68(1H，d)，4.76(2H，d)，5.15(2H，s)，5.19(1H，s)，6.45-6.57(2H，m)，7.05-7.13(2H，m)，7.22(1H，dd)，7.41(1H，s)，7.44-7.54(2H，m)，7.77(1H，dd)，8.59(1H，d)；m/z：ES-[M-H]- 508.3。
中间体146c：6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4， 9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)烟碱醛
Figure BDA0002543840650005301
在20℃下在空气下将氧化锰(IV)(473mg，5.44mmol)一次性添加到DCM(10mL)中的(6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)甲醇(277mg，0.54mmol)。将所得悬浮液在20℃下搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，用DCM(10mL)洗涤，并且将滤液蒸发，以提供呈无色油状物的标题化合物(277mg，100％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.18(3H，d)，1.23(3H，d)，2.40(1H，dd)，2.60(1H，ddd)，2.85(1H，dd)，3.03-3.12(1H，m)，3.61-3.7(1H，m)，5.22(3H，d)，6.45-6.55(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)，7.18-7.24(1H，m)，7.42(1H，s)，7.48-7.54(1H，m)，7.67(1H，d)，8.22(1H，dd)，9.05(1H，dd)，10.12(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 508.3。
实例146：((2S，4R)-1-((S)-2-(2-(((6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲 基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基) 甲基)氨基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯 烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650005302
将(2S，4R)-1-((S)-2-(2-氨基乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(117mg，0.24mmol)和6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)烟碱醛(83mg，0.16mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中搅拌30分钟，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(68mg，0.32mmol)并且将反应物搅拌18小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl(10mL)淬灭，将有机物分离并用DCM(2x25mL)萃取水相，将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以提供。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯CSH C18 OBD柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有0.1％甲酸)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。然后将该产物通过离子交换色谱法使用SCX柱进行纯化。将所希望的产物使用1M NH3/MeOH从柱中洗脱并且将纯级分蒸发至干燥，以提供呈黄色固体的标题化合物(43mg，27％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.94(10H，s)，1.10(3H，d)，1.17(3H，d)，1.23(3H，d)，2.14(1H，s)，2.39(1H，dd)，2.48(3H，s)，2.60(2H，dd)，2.86(1H，dd)，3.09(1H，d)，3.33(2H，s)，3.49(1H，s)，3.56-3.71(2H，m)，3.81(2H，s)，4.12(1H，d)，4.33(1H，d)，4.45(1H，d)，4.56(2H，d)，4.74(1H，t)，5.09(2H，s)，5.20(1H，s)，6.46(2H，d)，7.04-7.14(2H，m)，7.20(1H，d)，7.36(5H，q)，7.43(1H，d)，7.48-7.55(1H，m)，7.75(2H，s)，7.92(1H，s)，8.56(1H，s)，8.65(1H，d)；m/z：ES-[M-]978.5。
中间体147a：8-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)辛-1-醇
Figure BDA0002543840650005311
在20℃下在氮气下将RockPhos Pd G3(25.8mg，0.03mmol)一次性添加到辛烷-1，8-二醇(540mg，3.69mmol)、(1R，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(300mg，0.62mmol)和碳酸铯(701mg，2.15mmol)于甲苯(7.5mL)中的脱气混合物中。将所得混合物在80℃下搅拌18小时。使反应物冷却至RT，并且用EtOAc(50mL)和水(15mL)稀释。收集有机层并且将其用饱和的盐水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供呈橙色胶状物的粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物(219mg，69％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.15-1.49(15H，m)，1.52-1.62(2H，m)，1.76(2H，p)，2.39(1H，dd)，2.60(1H，ddd)，2.86(1H，dd)，3.05-3.14(1H，m)，3.58-3.73(3H，m)，3.90(2H，t)，5.18(1H，s)，6.34-6.43(2H，m)，7.04-7.13(2H，m)，7.17-7.23(1H，m)，7.43(1H，s)，7.47-7.53(1H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 517.4。
中间体147b：8-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)辛醛
Figure BDA0002543840650005321
在氮气下将三氧化硫吡啶复合物(68mg，0.43mmol)添加到冷却至0℃的DCM(0.45mL)/DMSO(0.45mL)中的8-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)辛-1-醇(100mg，0.19mmol)和三乙胺(0.07mL，0.48mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌2小时。该反应不完全，并且进一步一次性添加具有三氧化硫的吡啶化合物(190mg，1.19mmol)和三乙胺(0.15mL，1.07mmol)，并且将该溶液在20℃下再搅拌30分钟。将该反应物用DCM(50mL)和水(20mL)稀释，然后将各层进行分离。将有机物用盐水(20mL)洗涤，然后经疏水性玻璃料干燥并且蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈橙色干燥薄膜的标题化合物(80mg，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.17(3H，d)，1.23(3H，d)，1.3-1.52(5H，m)，1.64(3H，p)，1.71-1.81(2H，m)，2.31-2.46(3H，m)，2.60(1H，ddd)，2.86(1H，dd)，3.03-3.17(1H，m)，3.62-3.73(1H，m)，3.90(2H，t)，5.18(1H，s)，6.31-6.45(2H，m)，7.03-7.16(2H，m)，7.17-7.25(1H，m)，7.42(1H，s)，7.48-7.58(1H，m)，9.76(1H，t)；m/z：ES-[M-H]- 514.0。
实例147：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((8-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)辛基)氨基)乙酰胺基)- 3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650005331
在室温下在氮气下将8-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)辛醛(67mg，0.13mmol)添加到(2S，4R)-1-((S)-2-(2-氨基乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(83mg，0.17mmol)于DCM(1mL)中的搅拌悬浮液中。将所得悬浮液在20℃下搅拌30分钟。然后一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(83mg，0.39mmol)并且将所得悬浮液在室温下搅拌10分钟。将该反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用饱和的NaHCO3(25mL)和饱和的盐水(25mL)洗涤。将该有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，使用水(含有按体积计1％的NH4OH(H2O中的28％-30％))与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(27mg，21％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.94(9H，s)，1.10(3H，d)，1.17(3H，d)，1.23(3H，d)，1.29-1.51(11H，m)，1.74(2H，p)，2.03-2.16(1H，m)，2.39(1H，dd)，2.49(3H，s)，2.52-2.68(4H，m)，2.86(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.20(1H，d)，3.27(1H，d)，3.56(1H，dd)，3.63-3.73(1H，m)，3.87(2H，t)，4.20(1H，d)，4.32(1H，dd)，4.40(1H，d)，4.49-4.53(1H，m)，4.57(1H，dd)，4.75(1H，t)，5.19(1H，s)，6.3-6.43(2H，m)，7.02-7.16(2H，m)，7.19-7.23(1H，m)，7.31-7.43(5H，m)，7.47-7.56(1H，m)，7.80(1H，s)，7.96(1H，d)，8.64(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 984.9。
实例150：(2S，4R)-1-((S)-2-(6-((4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3，9-二甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁基)氨基)己酰胺 基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650005341
在20℃下在氮气下将三乙酰氧基硼氢化钠(223mg，1.05mmol)一次性添加到(2S，4R)-1-((S)-2-(6-((4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁基)氨基)己酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(207mg，0.21mmol)和37％甲醛水溶液(0.11mL，1.47mmol)于氯仿(2.83mL)中的搅拌溶液中。将所得的溶液在20℃下搅拌18小时。将该反应混合物用饱和的NaHCO3(30mL)淬灭，用DCM(50mL)稀释并且在室温下搅拌30分钟。将各层分离，并且将水相用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机相经相分离器干燥并且浓缩。将粗产物通过制备型HPLC，使用水(含有1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂纯化两次。将含有所希望的物质的两组级分蒸发至干燥并且保持分离。第一级分含有其中吲哚发生甲基化的异构体。第二组级分提供呈黄色干燥薄膜的标题化合物(10mg，5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.91(9H，s)，1.10(3H，d)，1.18(3H，d)，1.23(3H，d)，1.32(2H，dd)，1.44(2H，p)，1.53-1.68(4H，m)，1.7-1.83(2H，m)，2-2.11(2H，m)，2.12-2.22(5H，m)，2.24-2.41(5H，m)，2.43-2.55(4H，m)，2.56-2.65(1H，m)，2.85(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.54(1H，dd)，3.6-3.76(1H，m)，3.91(2H，t)，4.03(1H，d)，4.32(1H，dd)，4.41-4.48(1H，m)，4.49-4.61(2H，m)，4.68(1H，t)，5.19(1H，s)，6.08(1H，d)，6.31-6.48(2H，m)，7.01-7.14(2H，m)，7.18-7.25(2H，m)，7.31-7.41(4H，m)，7.47-7.52(1H，m)，7.90(1H，s)，8.66(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 999.0。
中间体151a：(4-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨 基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁 酯
Figure BDA0002543840650005351
在20℃下在氮气下将HATU(331mg，0.87mmol)一次性添加到DMF(1.6mL)中的4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸(124mg，0.61mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(250mg，0.58mmol)、4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸(124mg，0.61mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.30mL，1.74mmol)。将所得悬浮液在20℃下搅拌2小时。使反应物冷却至RT，并且用EtOAc(50mL)和水(20mL)稀释。收集有机层并且将其用饱和的盐水溶液(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％(4∶1 乙酸乙酯/甲醇))进行纯化，以提供呈无色干燥薄膜的标题化合物(269mg，75％)。m/z：ES+[M+H]+616.6。
中间体151b：(2S，4R)-1-((S)-2-(4-氨基丁酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟 基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650005361
在氮气下将4N氯化氢于二噁烷(2.2mL，8.8mmol)中的溶液一次性添加到(4-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(269mg，0.44mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌18小时。将反应混合物蒸发并且将粗产物通过SCX过滤(使用1MNH3/MeOH洗脱)进行纯化，以提供呈白色干燥薄膜的标题化合物，该化合物未进一步纯化即用于下一个步骤中。m/z：ES+[M+H]+ 516.6。
中间体151c：6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己-1-醇
Figure BDA0002543840650005362
在20℃下在氮气下将RockPhos Pd G3(25.8mg，0.03mmol)一次性添加到己烷-1，6-二醇(436mg，3.69mmol)、(1R，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(300mg，0.62mmol)和碳酸铯(701mg，2.15mmol)于甲苯(7.5mL)中的脱气混合物中。将所得混合物在80℃下搅拌18小时。使反应物冷却至RT，并且用EtOAc(50mL)和水(15mL)稀释。收集有机层并且将其用饱和的盐水溶液(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以提供呈橙色胶状物的粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至80％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物(200mg，67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.14-1.37(7H，m)，1.36-1.53(4H，m)，1.54-1.67(2H，m)，1.78(2H，p)，2.39(1H，dd)，2.60(1H，ddd)，2.86(1H，dd)，3.09(1H，ddd)，3.6-3.75(3H，m)，3.91(2H，t)，5.18(1H，s)，6.32-6.43(2H，m)，7.03-7.15(2H，m)，7.17-7.24(1H，m)，7.42(1H，s)，7.46-7.56(1H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 489.4。
中间体151d：6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9- 四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基4-甲基苯磺酸酯
Figure BDA0002543840650005371
在20℃下将4-甲基苯磺酰氯(43.5mg，0.23mmol)一次性添加到DCM(1mL)中的6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己-1-醇(93mg，0.19mmol)和三乙胺(0.04mL，0.29mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌18小时。将该反应混合物用DCM(25mL)稀释，并且依次用饱和的NH4Cl(10mL)、饱和的NaHCO3(10mL)、水(20mL)和饱和的盐水(10mL)洗涤。将该有机层用相分离柱干燥，过滤并蒸发。将粗物质通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至60％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(67.0mg，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.17(3H，d)，1.23(3H，d)，1.40(4H，dd)，1.69(4H，dq)，2.33-2.46(4H，m)，2.60(1H，dd)，2.86(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.62-3.74(1H，m)，3.87(2H，t)，4.04(2H，t)，5.19(1H，s)，6.27-6.48(2H，m)，7.03-7.16(2H，m)，7.18-7.23(1H，m)，7.3-7.38(2H，m)，7.41(1H，s)，7.48-7.56(1H，m)，7.71-7.87(2H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 643.5。
实例151：(2S，4R)-1-((S)-2-(4-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氨基)丁酰胺基)- 3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650005381
在20℃下在氮气下将碳酸钾(45mg，0.32mmol)添加到6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基4-甲基苯磺酸酯(69mg，0.11mmol)和((2S，4R)-1-((S)-2-(4-氨基丁酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(66mg，0.13mmol)于乙腈(2.2mL)中的搅拌溶液中。将所得的溶液在80℃下搅拌18小时。将该反应混合物过滤，浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(沃特斯XSelect CSH C18 ODB柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有0.1％甲酸)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以提供杂质所希望的产物(30mg)。将粗产物通过制备型HPLC，使用水(含有0.1％甲酸)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂进行纯化，以提供14mg产物。将该物质溶解于MeOH(1mL)并且使其穿过SCX柱，用1M NH3/MeOH洗脱，以提供呈黄色干燥薄膜的标题化合物(14mg，13％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.93(9H，s)，1.10(3H，d)，1.17(3H，d)，1.23(3H，d)，1.31-1.58(7H，m)，1.71-1.84(6H，m)，2.06-2.14(1H，m)，2.30(1H，q)，2.39(1H，dd)，2.49(3H，s)，2.56-2.71(6H，m)，2.85(1H，dd)，3.03-3.12(1H，m)，3.52(1H，dd)，3.62-3.72(1H，m)，3.88(2H，t)，4.12(1H，d)，4.33(1H，dd)，4.44-4.5(2H，m)，4.55(1H，dd)，4.72(1H，t)，5.19(1H，s)，6.27-6.41(2H，m)，6.72-6.83(1H，m)，7.05-7.13(2H，m)，7.19-7.23(1H，m)，7.28-7.39(5H，m)，7.46-7.57(1H，m)，7.90(1H，s)，8.64(1H，s)。
实例152：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)乙酰 胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷- 2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650005391
在20℃下在氮气下将HATU(0.101g，0.27mmol)分批添加到在DMF(2.1ml)中的2-(3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)乙酸(0.100g，0.18mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(0.079g，0.18mmol)和三乙胺(0.124ml，0.89mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物通过制备型HPLC，使用水(含有1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化，以提供呈米黄色固体的标题化合物(61mg，35％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.06(9H，s)，1.09(3H，d)，1.18(3H，d)，1.24(3H，d)，1.48(3H，d)，1.81-1.93(2H，m)，1.96-2.1(3H，m)，2.42(1H，dd)，2.51(3H，s)，2.53-2.63(3H，m)，2.76-2.88(1H，m)，3.05(1H，dd)，3.46-3.69(9H，m)，3.83(1H，d)，3.98(2H，t)，4.05(1H，d)，4.53(1H，s)，4.59(1H，d)，4.75(1H，t)，5.08(1H，p)，5.20(1H，s)，6.29-6.43(2H，m)，7.03-7.13(2H，m)，7.16-7.25(2H，m)，7.32-7.46(5H，m)，7.48-7.57(1H，m)，8.55(1H，s)，8.66(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+989.7。
实例153：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)乙酰 胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷- 2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650005401
在20℃下在氮气下将HATU(165mg，0.44mmol)分批添加到DMF(1.5mL)中的2-(2-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)乙酸(163mg，0.29mmol)、另外的DMF(3.4mL)中的(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(135mg，0.30mmol)和三乙胺(0.20mL，1.45mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物通过制备型HPLC，使用水(含有1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化，以提供呈米黄色固体的标题化合物(86mg，30％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.07(9H，s)，1.09(3H，d)，1.17(3H，d)，1.22(3H，d)，1.46(3H，d)，1.7-1.8(2H，m)，1.81-1.91(2H，m)，1.94-2.06(1H，m)，2.39(1H，dd)，2.49(3H，s)，2.51(1H，d)，2.54-2.64(2H，m)，2.84(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.56(2H，t)，3.58-3.71(6H，m)，3.90(2H，t)，3.94(1H，d)，4.02(1H，d)，4.10(1H，d)，4.47-4.56(2H，m)，4.73(1H，t)，5.07(1H，p)，5.18(1H，s)，6.28-6.38(2H，m)，7.05-7.13(2H，m)，7.2-7.25(1H，m)，7.29-7.42(5H，m)，7.44-7.54(2H，m)，8.11(1H，s)，8.64(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 989.8。
实例154：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丁氧基)乙酰 胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷- 2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650005411
在20℃下在空气下将HATU(120mg，0.32mmol)添加到2-(4-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丁氧基)乙酸(121mg，0.21mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(103mg，0.23mmol)和三乙胺(0.15mL，1.1mmol)于DMF(1.954mL)中的搅拌溶液中。将所得的溶液在20℃下搅拌3小时。将粗产物通过制备型HPLC，使用水(含有1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化，以提供呈米黄色固体的标题化合物(71mg，34％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.06(9H，s)，1.09(3H，d)，1.14-1.27(6H，m)，1.46(3H，d)，1.6-1.75(4H，m)，1.95-2.06(3H，m)，2.34-2.49(2H，m)，2.51(3H，s)，2.53-2.64(2H，m)，2.83(1H，dd)，3.06(1H，dd)，3.43-3.52(4H，m)，3.56(2H，t)，3.58-3.69(2H，m)，3.72-3.78(1H，m)，3.88(1H，d)，3.98(2H，t)，4.06-4.13(1H，m)，4.48-4.6(2H，m)，4.74(1H，t)，5.06(1H，q)，5.20(1H，s)，7.15-7.23(2H，m)，6.26-6.48(2H，m)，7.04-7.12(2H，m)，7.33-7.46(5H，m)，7.49-7.57(1H，m)，8.15(1H，s)，8.65(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1003.7。
实例155：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)丙氧基)乙酰 胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷- 2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650005421
在20℃下在氮气下将HATU(108mg，0.29mmol)分批添加到DMF(2.2mL)中的2-(3-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)丙氧基)乙酸(110mg，0.19mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(89mg，0.20mmol)和三乙胺(0.13mL，0.95mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌2小时。该反应不完全，并且进一步一次性添加HATU(108mg，0.29mmol)和三乙胺(0.13mL，0.95mmol)，并且将该溶液在20℃下再搅拌2天。将反应混合物通过制备型HPLC，使用水(含有1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化，以提供呈米黄色干燥薄膜的标题化合物(26mg，14％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.06(7H，s)，1.09(3H，d)，1.17(3H，d)，1.23(3H，d)，1.47(3H，d)，1.66-1.94(9H，m)，1.97-2.07(1H，m)，2.31-2.46(1H，m)，2.47-2.65(5H，m)，2.85(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.48(2H，t)，3.52(2H，t)，3.56-3.63(3H，m)，3.65-3.72(1H，m)，3.82-3.99(4H，m)，4.08(1H，dd)，4.50(1H，s)，4.55(1H，d)，4.72(1H，t)，5.07(1H，p)，5.19(1H，s)，6.31-6.38(2H，m)，7.03-7.13(2H，m)，7.16-7.24(2H，m)，7.33-7.46(5H，m)，7.47-7.54(1H，m)，8.05(1H，s)，8.64(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+ 1003.6。
实例156：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲 基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧 基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基) 吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650005431
在20℃下在氮气下将HATU(0.125g，0.33mmol)分批添加到在DMF(2.033ml)中的2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酸(0.126g，0.22mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl(0.110g，0.23mmol)和三乙胺(0.15ml，1.09mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物通过制备型HPLC，使用水(含有1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化，以提供杂质标题化合物。将残余物溶解于MeOH(2mL)中并且通过SFC色谱法(用MeOH(0.1％NH3-MeOH)中的10％-40％CO2洗脱)进行再纯化，以提供呈米黄色固体的标题化合物(87mg，40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.07(9H，s)，1.10(3H，d)，1.17(3H，d)，1.22(3H，d)，1.46(3H，d)，1.48-1.55(2H，m)，1.61-1.71(2H，m)，1.73-1.84(2H，m)，1.94-2.06(1H，m)，2.39(1H，dd)，2.49(3H，s)，2.52-2.65(3H，m)，2.85(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.52(2H，t)，3.55-3.72(6H，m)，3.86(2H，t)，3.97(1H，d)，4.03(1H，d)，4.11(1H，d)，4.47-4.57(2H，m)，4.74(1H，t)，5.07(1H，p)，5.18(1H，s)，6.29-6.37(2H，m)，7.02-7.14(2H，m)，7.18-7.24(1H，m)，7.3-7.43(5H，m)，7.47-7.56(2H，m)，8.05(1H，s)，8.64(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 1002.0。
实例157：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲 基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)戊基)氧 基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基) 吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650005441
在20℃下在空气下将HATU(57.0mg，0.15mmol)一次性添加到2-((5-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙酸(57.7mg，0.10mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(53.4mg，0.12mmol)和三乙胺(0.070mL，0.50mmol)于DMF(0.93mL)中的搅拌溶液中。将所得的溶液在20℃下搅拌2小时。将粗产物通过制备型HPLC，使用水(含有1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化，以提供呈米黄色固体的标题化合物(29mg，29％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.06(9H，s)，1.09(3H，d)，1.17(3H，d)，1.22(3H，d)，1.4-1.5(6H，m)，1.59-1.69(4H，m)，1.98-2.07(1H，m)，2.39(1H，dd)，2.50(3H，s)，2.52-2.56(1H，m)，2.60(1H，dd)，2.78-2.9(1H，m)，3.08(1H，dd)，3.46-3.56(4H，m)，3.60(1H，dd)，3.63-3.7(1H，m)，3.71-3.76(2H，m)，3.85(1H，d)，3.93(1H，d)，3.98-4.12(3H，m)，4.50(1H，s)，4.55(1H，d)，4.73(1H，t)，5.07(1H，p)，5.19(1H，s)，6.33-6.45(2H，m)，7.04-7.14(2H，m)，7.18-7.24(2H，m)，7.33-7.46(5H，m)，7.48-7.53(1H，m)，7.94-8.04(1H，m)，8.64(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 1001.9。
中间体158a：5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-2-氯吡啶
Figure BDA0002543840650005451
在20℃下在氮气下将叔丁基氯二甲基硅烷(5.74g，38.1mmol)一次性添加到DMF(64mL)中的2-(6-氯吡啶-3-基)乙-1-醇(5.0g，31.73mmol)和1H-咪唑(4.32g，63.45mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌2天。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并且用水(3x50mL)和盐水(50mL)洗涤。将该有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至10％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(8.40g，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.00(6H，s)，0.88(9H，s)，2.81(2H，t)，3.83(2H，t)，7.26(1H，d)，7.55(1H，dd)，8.23-8.28(1H，m)；m/z：ES+[M+H]+ 272.3。
中间体158b：5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0002543840650005452
5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-2-氯吡啶(4.75g，17.47mmol)、具有二氯甲烷的Pd(dppf)Cl2复合物(0.713g，0.87mmol)和三乙胺(3.93mL，27.96mmol)在钢压力反应容器中的MeOH(80mL)中搅拌并且将混合物用一氧化碳冲洗并置于一氧化碳的4个大气压下并加热至100℃，持续18小时。将混合物冷却至RT，通过过滤去除橙色固体，将滤液蒸发。将该残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)中，然后用水(200mL)洗涤。将有机物经MgSO4干燥，过滤，蒸发，然后通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至60％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(3.76g，73％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)-0.03-0.08(6H，m)，0.88(9H，s)，2.92(2H，t)，3.89(2H，t)，4.05(3H，s)，7.74(1H，dd)，8.10(1H，dd)，8.64(1H，d)；m/z：ES+[M+H]+ 296.3。
中间体158c：(5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶-2-基)甲醇
Figure BDA0002543840650005461
在0℃下在氮气下在15分钟的时间段内将5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶甲酸甲酯(3.09g，10.46mmol)逐滴添加到1M氢化锂铝(III)(13.6mL，13.6mmol)于无水THF(38.7ml)中的溶液中。在20℃下，将所得的混合物搅拌2小时。将反应混合物通过小心地逐滴添加水(0.52mL)、15％NaOH溶液(0.52mL)和水(1.56mL)来淬灭。将该混合物搅拌5分钟。将固体通过在硅藻土床上过滤来去除并且将滤液蒸发至干燥。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至50％EtOAc)进行纯化，以提供呈无色液体的标题化合物(0.760g，27.2％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)-0.00(6H，s)，0.89(9H，s)，2.84(2H，t)，3.65(1H，s)，3.84(2H，t)，4.72-4.8(2H，m)，7.18(1H，d)，7.57(1H，dd)，8.44(1H，d)。
中间体158d：2-(6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)乙-1-醇
Figure BDA0002543840650005462
在20℃下在空气下将DIAD(0.71mL，3.60mmol)逐滴添加到(5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶-2-基)甲醇(771mg，2.88mmol)、3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯酚(700mg，1.80mmol)和三苯基膦(945mg，3.60mmol)于DCM(5.0mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在20℃下搅拌30分钟。将该混合物用DCM(30mL)稀释，并用水(3x50mL)洗涤。收集有机层并用相分离柱干燥，然后蒸发至干燥。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％EtOAc)进行纯化，以提供呈淡黄色蜡状固体的标题化合物(713mg，76％)。1HNMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.10(3H，d)，1.17(3H，d)，1.22(3H，d)，1.43(1H，t)，2.39(1H，dd)，2.60(1H，dd)，2.79-2.93(3H，m)，3.08(1H，dd)，3.6-3.74(1H，m)，3.86-3.96(2H，m)，5.12(2H，s)，5.19(1H，s)，6.45-6.56(2H，m)，7.06-7.15(2H，m)，7.19-7.24(1H，m)，7.36-7.46(2H，m)，7.48-7.55(1H，m)，7.59-7.67(1H，m)，8.48(1H，d)；m/z：ES+[M+H]+ 524.4。
中间体158e：2-(2-(6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基- 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)乙氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650005471
在0℃下在氮气下在2分钟的时间段内将60％氢化钠于矿物油中的固体悬浮液(22.92mg，0.57mmol)缓慢添加到THF(0.48mL)中的2-(6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)乙-1-醇(50mg，0.10mmol)和2-溴乙酸(46.4mg，0.33mmol)中。将所得的溶液在20℃下搅拌18小时。将该混合物用DCM(30mL)稀释，并用水(3x50mL)洗涤。收集有机层并用相分离柱干燥，然后蒸发至干燥。将粗产物通过制备型HPLC，使用水(含有1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化，以提供呈无色干燥薄膜的标题化合物(24mg，43％)。1HNMR(400MHz，MeOD，30℃)1.09(3H，d)，1.12(3H，d)，1.18(3H，d)，2.39(1H，dd)，2.55-2.7(1H，m)，2.85-3.08(4H，m)，3.6-3.76(3H，m)，3.86(2H，s)，5.13(2H，s)，5.19(1H，s)，6.52-6.67(2H，m)，6.91-7.11(2H，m)，7.15-7.22(1H，m)，7.37-7.43(1H，m)，7.48(1H，d)，7.83(1H，dd)，8.45(1H，d)；m/z：ES-[M-H]- 580.4。
实例158：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲 基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基) 乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷- 2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650005481
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈白色固体的所希望的产物(19mg，43％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)0.87(9H，s)，1.10(3H，d)，1.17(3H，d)，1.22(3H，d)，2.03-2.18(1H，m)，2.39(1H，dd)，2.45(3H，s)，2.54-2.67(2H，m)，2.77(1H，d)，2.85(1H，dd)，2.93(2H，t)，3.08(1H，dd)，3.60(1H，dd)，3.64-3.7(1H，m)，3.71-3.78(2H，m)，3.84(1H，d)，3.96(1H，d)，4.07(1H，d)，4.31(1H，dd)，4.42(1H，d)，4.5-4.56(1H，m)，4.60(1H，dd)，4.71(1H，t)，4.98-5.12(2H，m)，5.20(1H，s)，6.43(2H，d)，6.96(1H，d)，7.04-7.13(2H，m)，7.17-7.23(1H，m)，7.26-7.32(1H，m)，7.32-7.41(5H，m)，7.48-7.55(1H，m)，7.62(1H，dd)，8.34(1H，s)，8.47(1H，d)，8.61(1H，s)；m/z：ES-[M-H]- 992.5。
实例159：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲 基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基) 乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基) 乙基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650005491
以类似于实例68的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈干燥薄膜的标题化合物(9mg，20％)；1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)1.01(9H，s)，1.09(3H，d)，1.17(3H，d)，1.22(3H，d)，1.48(3H，d)，2.04(1H，dd)，2.39(1H，dd)，2.47(3H，s)，2.51-2.65(2H，m)，2.84(1H，dd)，2.9-3.01(3H，m)，3.07(1H，dd)，3.60(1H，dd)，3.63-3.69(1H，m)，3.7-3.79(2H，m)，3.85(1H，d)，3.99(1H，d)，4.07(1H，d)，4.46-4.57(2H，m)，4.72(1H，t)，5.08(3H，dd)，5.19(1H，s)，6.39-6.47(2H，m)，7.02-7.14(3H，m)，7.17-7.24(1H，m)，7.32-7.46(6H，m)，7.47-7.54(1H，m)，7.63(1H，dd)，8.09(1H，s)，8.49(1H，d)，8.64(1H，s)；m/z：ES-[M-H]-1006.5。
中间体161a：(3R)-1-(4-((5-溴吡啶-2-基)甲氧基)-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2- 甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure BDA0002543840650005492
以类似于中间体72e的方式使用适当的苯酚和醇制备标题化合物，以提供呈黄色胶状物的所希望的产物(0.900g，89％)。m/z：ES+[M+H]+ 558.2。
中间体161b：4-((6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)丁酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650005501
在25℃下将RockPhos Pd(68mg，008mmol)添加到甲苯(2mL)中的(1R，3R)-1-(4-((5-溴吡啶-2-基)甲氧基)-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(900mg，1.61mmol)、Cs2CO3(1.58g，4.83mmol)和4-羟基丁酸叔丁酯(775mg，4.83mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌4小时。将该反应混合物倾倒入水(50mL)中，用EtOAc(3x50mL)萃取，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为石油醚中的0％至10％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(600mg，58％)；m/z：ES+[M+H]+＝638.4。
中间体161c：4-((6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)丁酸
Figure BDA0002543840650005502
在25℃下将4-((6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)丁酸叔丁酯(880mg，1.38mmol)添加到甲酸(10mL)中。将所得的混合物在25℃下搅拌1小时。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过快速C18-快速色谱法(洗脱梯度为水中的0％至70％MeCN)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以提供呈黄色固体的标题化合物(500mg，100％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，22℃)δ1.00-1.27(9H，m)，1.88-2.03(2H，m)，2.24-2.45(3H，m)，2.54-2.62(1H，m)，2.71-2.97(2H，m)，3.47-3.55(1H，m)，4.02-4.13(2H，m)，5.08-5.16(3H，m)，6.71-6.83(2H，m)，6.89-7.05(2H，m)，7.14-7.23(1H，m)，7.35-7.48(2H，m)，7.43-7.52(1H，m)，8.25-8.32(1H，m)，10.55(1H，s)，11.99(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+＝582.2。
实例161：(2S，4R)-1-((S)-2-(4-((6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)氧 基)丁酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲 酰胺
Figure BDA0002543840650005511
在25℃下将HATU(196mg，0.52mmol)缓慢添加到DMF(5mL)中的4-((6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)丁酸(200mg，0.34mmol)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(148mg，0.34mmol)和DIPEA(0.120mL，0.69mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌2小时。将粗产物通过快速C18-快速色谱法(洗脱梯度为水中的0％至70％MeCN)进行纯化，以提供呈黄色固体的标题化合物(150mg，44％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，22℃)0.94(9H，s)，1.12(3H，d)，1.18-1.26(6H，dd)，2-2.19(4H，m)，2.33-2.51(7H，m)，2.62(1H，dd)，2.87(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.52-3.78(2H，m)，3.9-4.13(3H，m)，4.34(1H，dd)，4.47-4.71(4H，m)，5.00(2H，s)，5.22(1H，s)，6.39(2H，m)，6.42-6.52(1H，m)，7-7.15(2H，m)，7.19-7.26(2H，m)，7.3-7.41(6H，m)，7.5-7.58(1H，m)，8.17-8.29(2H，m)，8.66(1H，s)。LCMS：UPLC，ms检测：m/z(ES+)，[M+H]+＝994.4。
中间体162a：(1S，3R)-1-(4-((6-溴吡啶-2-基)甲氧基)-2，6-二氟苯基)-2-(2- 氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure BDA0002543840650005521
以类似于中间体72e的方式使用适当的苯酚和醇制备标题化合物，以提供淡黄色胶状物的所希望的产物(1.26g，88％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，22℃)1.36-1.05(9H，m)，2.52-2.22(1H，m)，2.70-2.57(1H，m)，2.97-2.80(1H，m)，3.17-3.04(1H，m)，3.75-3.63(1H，m)，5.13(2H，s)，5.23(1H，s)，6.56-6.45(2H，m)，7.19-7.06(2H，m)，7.27-7.19(1H，m)，7.52-7.43(3H，m)，7.58-7.51(1H，m)，7.70-7.59(1H，m)。
中间体162b：4-((6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)氧基)丁酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650005531
在25℃下将RockPhos Pd(38mg，0.04mmol)添加到甲苯(5mL)中的(1R，3R)-1-(4-((6-溴吡啶-2-基)甲氧基)-2，6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(500mg，0.90mmol)、Cs2CO3(875mg，2.69mmol)和4-羟基丁酸叔丁酯(430mg，2.69mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌4小时。将该反应混合物倾倒入水(50mL)中，用EtOAc(3x50mL)萃取，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为石油醚中的0％至20％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色固体的标题化合物(430mg，75％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，22℃)1.12(3H，d)，1.16-1.29(6H，m)，1.47(9H，s)，2.07(2H，d)，2.3-2.5(3H，m)，2.57-2.68(1H，m)，2.8-2.99(1H，m)，3.03-3.22(1H，m)，3.70(1H，s)，4.32(2H，t)，5.04(2H，s)，5.22(1H，s)，6.49-6.61(2H，m)，6.68(1H，d)，7.01(1H，d)，7.08-7.17(2H，m)，7.21-7.31(1H，m)，7.51-7.65(3H，m)。
中间体162c：4-((6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)氧基)丁酸
Figure BDA0002543840650005541
在25℃下将4-((6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)氧基)丁酸叔丁酯(430mg，0.67mmol)添加到甲酸(8mL)中。将所得混合物在25℃下搅拌4小时。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过快速C18-快速色谱法(洗脱梯度为水中的0％至70％MeCN)进行纯化，以提供呈黄色固体的标题化合物(300mg，76％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，22℃)0.99-1.30(m，9H)，1.87-1.97(m，2H)，2.25-2.39(m，3H)，2.51-2.62(m，1H)，2.75-2.93(m，2H)，3.47-3.55(m，1H)，4.18-4.28(m，2H)，5.06-5.17(m，3H)，6.72-6.88(m，3H)，6.88-7.05(m，2H)，7.05-7.13(m，1H)，7.14-7.23(m，1H)，7.35-7.44(m，1H)，7.68-7.79(m，1H)，10.59(s，1H)；m/z：ES+[M+H]+＝582.2。
实例162：(2S，4R)-1-((S)-2-(4-((6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)氧 基)丁酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲 酰胺
Figure BDA0002543840650005542
以类似于实例161的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈黄色固体的所希望的产物(140mg，41％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，22℃)0.92(9H，s)，1.12(3H，d)，1.16-1.34(6H，m)，1.98-2.15(3H，m)，2.3-2.55(7H，m)，2.62(1H，dd)，2.76-2.97(1H，m)，3.02-3.18(1H，m)，3.40(1H，s)，3.52-3.74(2H，m)，4.02(1H，d)，4.22-4.39(3H，m)，4.45-4.62(3H，m)，4.67(1H，t)，5.00(2H，s)，5.23(1H，s)，6.28(1H，d)，6.47-6.59(2H，m)，6.67(1H，d)，7.00(1H，d)，7.05-7.17(2H，m)，7.2-7.28(2H，m)，7.31-7.43(4H，m)，7.48-7.65(2H，m)，8.15(1H，s)，8.67(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+＝994.5。
中间体164a：(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)-2，2-二氟丙酰胺
Figure BDA0002543840650005551
在RT下将HATU(5.24g，13.8mmol)添加到DMF(30mL)中的(R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(2.00g，11.5mmol)、2，2-二氟丙酸(1.263g，11.48mmol)和DIPEA(4.01mL，22.96mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌16小时。将该反应混合物倾倒入水(100mL)中，用EtOAc(3x75mL)萃取，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为石油醚中的0％至20％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物(2.80g，92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，22℃)1.21-1.27(3H，m)，1.67-1.84(3H，m)，2.91-3.12(2H，m)，4.30-4.47(1H，m)，6.30(1H，s)，7.02-7.09(1H，m)，7.11-7.29(2H，m)，7.35-7.45(1H，m)，7.62-7.72(1H，m)，8.17(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+＝267.1。
中间体164b：(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)-2，2-二氟丙-1-胺
Figure BDA0002543840650005552
在25℃下将1M硼烷：四氢呋喃复合物在四氢呋喃(48.8mL，48.8mmol)中的溶液添加到THF(50mL)中的(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)-2，2-二氟丙酰胺(2.6g，9.76mmol)中。将所得混合物在25℃下搅拌16小时。在将反应物搅拌4小时后缓慢添加MeOH。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为石油醚中的0％至25％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(1.42g，58％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，22℃)1.11-1.19(3H，m)，1.52-1.71(3H，m)，2.83-2.94(2H，m)，2.95-3.05(1H，m)，3.05-3.18(1H，m)，7.05-7.10(1H，m)，7.10-7.20(1H，m)，7.17-7.29(1H，m)，7.35-7.45(1H，m)，7.59-7.68(1H，m)，8.05(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+＝253.2。
中间体164c：(1S，3R)-1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-2-(2，2-二氟丙基)-3-甲基-2， 3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure BDA0002543840650005561
在25℃下将AcOH(0.32mL，5.6mmol)一次性添加到甲苯(10mL)中的5-溴-3-氟吡啶甲醛(0.575g，2.82mmol)和(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)-2，2-二氟丙-1-胺(0.711g，2.82mmol)。将所得的溶液在80℃下搅拌16小时。将该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并且依次用饱和的NaHCO3(50mL)、饱和的盐水(50mL)洗涤。将该有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为石油醚中的0％至20％EtOAc)进行纯化，以提供呈淡黄色泡沫的标题化合物(0.90g，73％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，22℃)1.16-1.23(3H，m)，1.61-1.78(3H，m)，2.54-2.69(1H，m)，2.74-2.91(2H，m)，2.91-3.12(1H，m)，3.59(1H，s)，5.45(1H，s)，7.07-7.24(2H，m)，7.24-7.35(1H，m)，7.51-7.60(1H，m)，7.60-7.69(1H，m)，7.74(1H，s)，8.35-8.42(1H，m)；m/z：ES+[M+H]+＝438.1。
中间体164d：2-(2-((5-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四 氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-5-氟吡啶-3-基)氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650005571
在25℃下将RockPhos Pd G3(0.086g，0.10mmol)添加到甲苯(10mL)中的(1S，3R)-1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-2-(2，2-二氟丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(0.9g，2.05mmol)、Cs2CO3(2.01g，6.16mmol)和2-(2-((5-羟基戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯(1.20g，5.13mmol)。将所得的溶液在80℃下搅拌4小时。将该反应混合物倾倒入水(50mL)中，用EtOAc(3x50mL)萃取，将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为石油醚中的0％至25％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色胶状物的标题化合物(0.300g，25％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，22℃)1.18(3H，d)，1.24-1.34(6H，m)，1.42-1.75(4H，m)，1.77-1.93(2H，m)，2.60(1H，dd)，2.72-3.12(3H，m)，3.51(2H，t)，3.59-3.68(3H，m)，3.7-3.76(2H，m)，4.00(2H，t)，4.16(2H，s)，4.23(2H，q)，5.37(1H，s)，6.97(1H，dd)，7.07-7.21(2H，m)，7.28(1H，s)，7.49-7.6(1H，m)，7.73(1H，s)，8.04(1H，d)。m/z(ES+)，[M+H]+＝592.3。
中间体164e：2-(2-((5-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四 氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-5-氟吡啶-3-基)氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650005581
以类似于中间体72f的方式使用适当的酯制备标题化合物，以提供呈黄色固体的所希望的产物(260mg，91％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，22℃)1.15-1.23(3H，m)，1.25-1.32(3H，m)，1.51-1.77(6H，m)，1.78-1.91(2H，m)，2.54-2.68(1H，m)，2.77-3.04(2H，m)，3.55-3.60(2H，m)，3.61-3.66(2H，m)，3.71-3.81(2H，m)，3.97-4.08(2H，m)，4.11(2H，s)，5.39(1H，s)，6.94-7.04(1H，m)，7.05-7.20(2H，m)，7.49-7.58(1H，m)，7.88(1H，s)，8.00-8.07(1H，m)；m/z：ES-[M-H]-＝562.2。
实例164：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟丙基)-3-甲 基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-5-氟吡啶-3-基)氧基)戊基)氧基)乙氧 基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲 酰胺
Figure BDA0002543840650005582
以类似于实例161的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈白色固体的所希望的产物(200mg，46％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，22℃)0.97(9H，s)，1.14-1.22(3H，m)，1.47-1.72(7H，m)，1.72-1.87(2H，m)，1.99-2.12(2H，m)，2.50(3H，s)，2.56-2.67(1H，m)，2.71-3.11(3H，m)，3.46-3.70(8H，m)，3.87-4.11(5H，m)，4.18-4.30(1H，m)，4.44-4.57(3H，m)，4.60-4.72(1H，m)，5.38(1H，s)，6.87-6.98(1H，m)，7.04-7.20(2H，m)，7.24-7.27(1H，m)，7.28-7.45(6H，m)，7.50-7.58(1H，m)，7.97-8.04(1H，m)，8.42(1H，s)，8.66(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+＝976.5。
中间体165a：(R)-1-(1H-吲哚-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙-2-胺
Figure BDA0002543840650005591
在RT下将(R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(2.25g，12.9mmol)添加到1，4-二噁烷(20mL)中的三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟乙酯(2.00g，8.62mmol)和DIPEA(1.94mL，11.1mmol)中。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为石油醚中的0％至25％EtOAc)进行纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物(2.20g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，22℃)1.17(3H，d)，2.83-2.91(2H，m)，3.10-3.27(3H，m)，7.07(1H，d)，7.12-7.20(1H，m)，7.20-7.28(1H，m)，7.36-7.43(1H，m)，7.60-7.67(1H，m)，8.08(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+＝257.1。
中间体165b：(1S，3R)-1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)- 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure BDA0002543840650005592
在25℃下将AcOH(0.447mL，7.80mmol)一次性添加到甲苯(10mL)中的5-溴-3-氟吡啶甲醛(0.796g，3.90mmol)和(R)-1-(1H-吲哚-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙-2-胺(1.0g，3.9mmol)中。将所得的溶液在80℃下搅拌16小时。将该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并且依次用饱和的NaHCO3(50mL)、饱和的盐水(50mL)洗涤。将该有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为石油醚中的0％至20％EtOAc)进行纯化，以提供呈淡黄色泡沫的标题化合物(1.60g，93％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，22℃)1.21-1.26(3H，m)，2.54-2.69(1H，m)，2.84-2.97(1H，m)，2.93-3.13(1H，m)，3.23-3.44(1H，m)，3.58-3.71(1H，m)，5.41(1H，s)，7.08-7.25(2H，m)，7.26-7.35(1H，m)，7.52-7.60(1H，m)，7.61-7.72(1H，m)，7.67-7.76(1H，m)，8.36-8.43(1H，m)；m/z：ES+[M+H]+＝442.0：
中间体165c：2-(2-((5-((5-氟-6-((1S，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650005601
在25℃下将RockPhos Pd G3(0.095g，0.11mmol)添加到甲苯(1mL)中的(1S，3R)-1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(1.00g，2.26mmol)、2-(2-((5-羟基戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯(1.32g，5.65mmol)和Cs2CO3(2.21g，6.78mmol)中。将所得的溶液在80℃下搅拌5小时。将该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并且依次用饱和的NaHCO3(50mL)、饱和的盐水(50mL)洗涤。将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为石油醚中的0％至20％EtOAc)进行纯化，以提供呈淡黄色泡沫的标题化合物(0.330g，25％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，22℃)1.19-1.24(3H，m)，1.25-1.29(3H，m)，1.44-1.60(2H，m)，1.61-1.67(2H，m)，1.79-1.90(2H，m)，2.53-2.67(1H，m)，2.88-3.12(2H，m)，3.19-3.40(1H，m)，3.44-3.56(2H，m)，3.56-3.78(5H，m)，3.96-4.04(2H，m)，4.07-4.19(4H，m)，5.36(1H，s)，6.93-7.04(1H，m)，7.04-7.22(2H，m)，7.23-7.32(1H，m)，7.48-7.59(1H，m)，7.80(1H，s)，7.99-8.06(1H，m)；m/z：ES+[M+H]+＝596.3。
中间体165d：2-(2-((5-((5-氟-6-((1S，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650005611
以类似于中间体72f的方式使用适当的酯制备标题化合物，以提供呈黄色固体的所希望的产物(300mg，95％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，22℃)1.21(3H，d)，1.53-1.63(2H，m)，1.64-1.77(2H，m)，1.79-1.92(2H，m)，2.60(1H，dd)，2.88-3.13(2H，m)，3.21-3.39(1H，m)，3.58(2H，t)，3.62-3.72(3H，m)，3.73-3.81(2H，m)，4.03(2H，t)，4.12(2H，s)，5.37(1H，s)，7.00(1H，dd)，7.13(2H，pd)，7.28(1H，s)，7.54(1H，d)，7.91(1H，s)，8.03(1H，d)；m/z：ES-[M-H]-＝566.2。
实例165：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-((5-氟-6-((1S，3R)-3-甲基-2-(2，2，2- 三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)戊基)氧基)乙 氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2- 甲酰胺
Figure BDA0002543840650005612
以类似于实例161的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈白色固体的所希望的产物(160mg，31％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，22℃)0.98(9H，s)，1.16-1.24(3H，m)，1.49-1.59(2H，m)，1.59-1.71(2H，m)，1.71-1.86(2H，m)，1.99-2.12(2H，m)，2.35-2.53(4H，m)，2.56-2.67(1H，m)，2.88-3.11(2H，m)，3.19-3.36(1H，m)，3.46-3.56(2H，m)，3.56-3.71(6H，m)，3.85-4.12(5H，m)，4.19-4.31(1H，m)，4.42-4.57(3H，m)，4.58-4.70(1H，m)，5.34(1H，s)，6.88-6.98(1H，m)，7.05-7.19(2H，m)，7.24-7.27(1H，m)，7.29-7.38(5H，m)，7.42(1H，s)，7.50-7.59(1H，m)，7.95-8.02(1H，m)，8.52(1H，s)，8.65(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+＝980.5。
中间体166a：(1R，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(2，2-二氟丙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure BDA0002543840650005621
在25℃下将AcOH(0.323mL，5.64mmol)一次性添加到甲苯(10mL)中的4-溴-2，6-二氟苯甲醛(0.623g，2.82mmol)和(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)-2，2-二氟丙-1-胺(0.711g，2.82mmol)中。将所得的溶液在80℃下搅拌16小时。将该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并且依次用饱和的NaHCO3(50mL)、饱和的盐水(50mL)洗涤。将该有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为石油醚中的0％至20％EtOAc)进行纯化，以提供呈淡黄色泡沫的标题化合物(1.00g，78％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，22℃)1.13-1.22(3H，m)，1.44-1.60(3H，m)，2.58-2.67(1H，m)，2.67-2.77(1H，m)，2.98-3.16(2H，m)，3.54-3.68(1H，m)，5.31(1H，s)，7.05-7.21(4H，m)，7.17-7.34(1H，m)，7.48(1H，s)，7.52-7.59(1H，m)；m/z(ES+)，[M+H]+＝455.0。
中间体166b：2-(2-((5-(4-((1R，3R)-2-(2，2-二氟丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢- 1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650005622
在25℃下将RockPhos Pd G3(0.092g，0.11mmol)添加到甲苯(10mL)中的(1R，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(2，2-二氟丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(1.00g，2.20mmol)、2-(2-((5-羟基戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯(1.29g，5.49mmol)和Cs2CO3(2.15g，6.59mmol)中。将所得的溶液在80℃下搅拌5小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并且依次用水(50mL)、饱和的盐水(50mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为石油醚中的0％至20％EtOAc)进行纯化，以提供呈淡黄色泡沫的标题化合物(0.440g，33％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，22℃)1.16(3H，d)，1.24-1.36(6H，m)，1.51-1.6(2H，m)，1.6-1.74(2H，m)，1.76-1.89(2H，m)，2.53-2.78(2H，m)，2.96-3.19(2H，m)，3.52(2H，t)，3.59-3.7(3H，m)，3.74(2H，dd)，3.94(2H，t)，4.17(2H，s)，4.23(2H，q)，5.23(1H，s)，6.31-6.5(2H，m)，7.06-7.2(2H，m)，7.21-7.32(1H，m)，7.49-7.63(2H，m)；m/z：ES-[M-H]-＝607.3。
中间体166c：2-(2-((5-(4-((1R，3R)-2-(2，2-二氟丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢- 1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650005631
以类似于中间体72f的方式使用适当的酯制备标题化合物，以提供呈黄色固体的所希望的产物(350mg，83％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，22℃)1.11-1.20(3H，m)，1.24-1.33(3H，m)，1.53-1.62(2H，m)，1.65-1.76(2H，m)，1.78-1.89(2H，m)，2.58-2.78(2H，m)，2.96-3.17(2H，m)，3.54-3.69(4H，m)，3.74-3.83(2H，m)，3.90-4.00(2H，m)，4.08-4.21(3H，m)，5.23(1H，s)，6.37-6.52(2H，m)，7.05-7.20(2H，m)，7.20-7.30(1H，m)，7.48-7.58(1H，m)，7.68(1H，s)，一个可交换质子未观察到；m/z(ES-)，[M-H]-＝579.2。
实例166：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(4-((1R，3R)-2-(2，2-二氟丙基)-3-甲 基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙 酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650005641
以类似于实例161的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈黄色固体的所希望的产物(200mg，33％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，22℃)0.97(9H，s)，1.11-1.19(3H，m)，1.37-1.58(5H，m)，1.62-1.71(2H，m)，1.72-1.83(2H，m)，1.89(1H，s)，2.01-2.15(1H，m)，2.46-2.76(6H，m)，2.95-3.17(2H，m)，3.48-3.72(8H，m)，3.82-3.92(2H，m)，3.93-4.13(3H，m)，4.25-4.38(1H，m)，4.48-4.64(3H，m)，4.67-4.78(1H，m)，5.23(1H，s)，6.30-6.41(2H，m)，7.04-7.19(2H，m)，7.21-7.27(1H，m)，7.30-7.46(6H，m)，7.49-7.58(1H，m)，8.43(1H，s)，8.64(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+＝993.5。
中间体167a：(1R，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3， 4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure BDA0002543840650005642
在25℃下将AcOH(0.480mL，8.39mmol)一次性添加到甲苯(10mL)中的4-溴-2，6-二氟苯甲醛(0.927g，4.20mmol)和(R)-N-(2，2-二氟乙基)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(在WO2018/19793，2018，A1中所述的制备)(1.0g，4.2mmol)中。将所得的溶液在80℃下搅拌16小时。将该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并且依次用饱和的NaHCO3(50mL)和饱和的盐水(50mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为石油醚中的0％至20％EtOAc)进行纯化，以提供呈淡黄色泡沫的标题化合物(1.87g)，该化合物未进一步纯化即使用；m/z：ES+[M+H]+＝441.0。
中间体167b：2-(2-((5-(4-((1R，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四 氢-)H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002543840650005651
在25℃下将RockPhos Pd G3(0.095g，0.11mmol)添加到在甲苯(10mL)中的(1R，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(1g，2.27mmol)、Cs2CO3(2.215g，6.80mmol)和2-(2-((5-羟基戊基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯(1.062g，4.53mmol)中。将所得的溶液在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并且用饱和的盐水(50mL)洗涤。将该有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为石油醚中的0％至20％EtOAc)进行纯化，以提供呈淡黄色泡沫的标题化合物(0.470g，35％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，22℃)1.13-1.23(3H，m)，1.27-1.31(3H，m)，1.38-1.46(1H，m)，1.50-1.60(2H，m)，1.61-1.74(3H，m)，1.76-1.88(2H，m)，2.58-2.91(2H，m)，2.97-3.15(2H，m)，3.46-3.57(3H，m)，3.61-3.69(2H，m)，3.70-3.78(2H，m)，3.90-3.98(2H，m)，4.15-4.18(2H，m)，5.23(1H，s)，5.40-5.72(1H，m)，6.39-6.52(2H，m)，7.07-7.20(2H，m)，7.22-7.28(1H，m)，7.47-7.56(1H，m)，7.62(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+＝595.3。
中间体167c：2-(2-((5-(4-((1R，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢- 1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酸
Figure BDA0002543840650005661
以类似于中间体72f的方式使用适当的酯制备标题化合物，以提供呈黄色固体的所希望的产物(290mg，68％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，22℃)1.06-1.14(3H，m)，1.27-1.35(1H，m)，1.44(2H，s)，1.55(2H，s)，1.71(2H，s)，2.53-2.64(1H，m)，2.74-2.90(1H，m)，2.98-3.18(1H，m)，3.40(3H，s)，3.52(6H，s)，3.94-4.04(3H，m)，5.18(1H，s)，5.59-6.19(1H，m)，6.63-6.76(2H，m)，6.89-7.06(2H，m)，7.14-7.25(1H，m)，7.34-7.45(1H，m)，10.62(1H，s)；m/z(ES-)，[M-H]-＝565.2。
实例167：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(4-((1R，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲 基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙 酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650005662
以类似于实例161的方式使用适当的羧酸和胺制备标题化合物，以提供呈黄色固体的所希望的产物(105mg，30％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，22℃)0.97(9H，s)，1.20-1.28(3H，m)，1.41-1.58(2H，m)，1.61-1.85(4H，m)，2.02-2.15(1H，m)，2.48(7H，s)，3.01-3.17(2H，m)，3.46-3.72(8H，m)，3.83-3.93(2H，m)，3.95-4.12(3H，m)，4.25-4.38(1H，m)，4.46-4.62(3H，m)，4.65-4.77(1H，m)，5.32(1H，s)，5.48-6.03(1H，m)，6.33-6.42(2H，m)，7.06-7.21(2H，m)，7.23-7.30(1H，m)，7.30-7.46(6H，m)，7.49-7.58(1H，m)，8.64(2H，s)；m/z：ES+[M+H]+＝979.5。
中间体168a：4-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002543840650005671
在0℃下将二乙酰氧基铑(0.273g，0.62mmol)添加到4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.42g，6.17mmol)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中。在5分钟的时间段内在氮气保护下添加DCM(5mL)中的2-重氮乙酸乙酯(0.938g，7.40mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌4小时。添加水(20mL)。将有机层分离，用盐水(l 5mL)洗涤，并且真空浓缩。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至10％MeOH)进行纯化。将产物级分在减压下浓缩，以提供呈棕色油状物的标题化合物(0.650g，33.3％)。m/z：ES+[M+H]+＝317。
中间体168b：2-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)乙酸乙酯盐酸盐
Figure BDA0002543840650005672
在0℃下将二噁烷(1.15mL，33.2mmol)中的HCl 4M添加到4-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.7g，2.21mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液升温至室温并且搅拌8小时。在减压下浓缩，提供标题化合物(0.52g，93％)。m/z：ES+[M+H]+＝217。
中间体168c：2-(2-(4-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲 基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙酸乙 酯
Figure BDA0002543840650005681
将(1R，3R)-1-[4-(2-溴乙氧基)-2，6-二氟-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚(0.24g，0.48mmol)溶解于乙腈(30mL)中。在室温下向搅拌溶液中添加2-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)乙酸乙酯盐酸盐(0.147g，0.58mmol)和碳酸钾(0.536g，3.88mmol)。将该混合物加热至78℃并且在该温度下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并且将该溶剂在减压下去除。向残余物中添加DCM(30mL)和水(30mL)。在分配之后，将有机层用盐水(10mL)洗涤，并且在减压下浓缩。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为DCM中的0％至10％MeOH)进行纯化。将产物级分在减压下浓缩，以提供标题化合物(0.280g，92％)。m/z：ES+[M+H]+＝631。
中间体168d：2-[2-[4-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲 基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙酸
Figure BDA0002543840650005682
在20℃下在空气下将氢氧化锂(106mg，4.44mmol)添加到甲醇(3mL)、THF(3.00mL)和水(1.00mL)中的2-(2-(4-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙酸乙酯(280mg，0.44mmol)中。将所得的溶液在50℃下搅拌2小时。将混合物直接浓缩，并且将粗产物直接用于下一个步骤中。m/z：ES+[M+H]+＝603。
实例168：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2- 甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1- 基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯 烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002543840650005691
在20℃下在氮气保护下将2-(2-(4-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙酸(80mg，0.13mmol)添加到(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(68.2mg，0.15mmol)和三乙胺(0.056mL，0.40mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中。添加HATU(70.7mg，0.19mmol)。将所得混合物在室温下搅拌10分钟。将该溶液直接用于制备型HPLC以用于纯化。将所得残余物通过制备型HPLC(XBridge制备型C18 OBD柱)使用含有0.2％NH4OH的水中的50％至75％MeCN的洗脱梯度进行纯化。将含有产物的级分在减压下浓缩，以提供呈白色固体的标题化合物(65.0mg，48.2％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)0.95(9H，s)，1.04(3H，d)，1.11-1.23(7H，m)，1.91(1H，m)，2.06(1H，m)，2.29-2.38(2H，m)，2.45(10H，s)，2.52-2.54(1H，m)，2.55-2.59(1H，m)，2.60-2.66(2H，m)，2.78-2.92(2H，m)，3.49-3.54(1H，m)，3.59(3H，m)，3.65-3.70(1H，m)，3.95(2H，d)，4.03(1H，br t)，4.22-4.28(1H，m)，4.33-4.38(1H，m)，4.44(2H，brd)，4.56(1H，d)，5.10-5.14(1H，m)，5.14-5.18(1H，m)，6.65(2H，br d)，6.95(1H，d)，6.99(1H，s)，7.16-7.21(1H，m)，7.36-7.44(6H，m)，8.55-8.63(1H，m)，8.97(1H，s)，10.51(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+＝1015。
说明性实施例的以上描述仅旨在使本领域其他技术人员认识申请人的说明书、其原理和其实际应用，使得本领域其他技术人员可以按其许多形式改编和应用本说明书，因为它们可最佳适合于特定用途的要求。本说明书和它的特定实例，尽管表明了本说明书的实施例，但是仅旨在用于说明的目的。因此本说明书并不限于在本说明书中描述的说明性实施例，并且可以被不同地修改。此外，应理解的是，为清楚起见，还可以将在分开的实施例的上下文中描述的本说明书的不同特征进行组合，以形成单个的实施例。相反地，为简洁起见，还可以将在单个实施例的上下文中描述的本说明书的不同特征进行组合，以形成它们的子组合。

Claims (15)

1.一种具有式(I)的化合物：
Figure FDA0002543840640000011
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R1表示H或甲基；
A和G独立地是CR2或N；
R2独立地选自H、F、Cl、CN、甲基或甲氧基；
D和E独立地是CR3或N；
R3独立地选自H、F、Cl或甲基；
R4表示H、甲基或F；
R5表示H、甲基或F；
或者R4和R5连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基环或氧杂环丁烷基环；
R6表示H、甲基、F、CH2F、CHF2、CF3、CN、CH2CN、CH2OMe、CH2OH、C(O)OH、C(O)OMe或SO2Me；
R7表示H、甲基、-CH2NHMe、-CH2NMe2或CH2NH2；
X表示-O-、-CH＝CH-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-或-吡咯烷基-NMeC(O)-；
Y表示键或-C(O)-；
接头是任选地取代的连接部分，该连接部分包含长度为4至20个碳原子的支链或非支链、环状或非环状、饱和或不饱和链，其中这些碳原子中的1至6个任选地被独立地选自O、N和S的杂原子替换。
2.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中该接头选自下组，该组包含：
a)C4-14烷基链；
b)C3-14烷氧基链；
c)C3-14烯氧基链；
d)C3-14炔氧基链；
e)L1-Ar-L2或L1-Het-L2；其中L1是键、C1-6烷基、C1-2烷基-C(O)-或C1-4烷氧基；Ar是6元任选地取代的芳基；Het是4至6元杂环烷基或9至10元螺环双环杂环烷基或3至6元任选地取代的杂芳基；L2是键、C1-4烷基、C1-6烷氧基或-Ph-，其中该C1-4烷基中的碳原子任选地被任选地取代的N替换；
任选地其中基团a)至d)中任一种的链中的碳原子被任选地取代的N替换；并且
任选地其中基团a)至d)中任一种的链中的碳原子被一个或多个F基团、环丙基基团或氧代取代，或者基团a)至d)中任一种的链中的两个相邻碳原子被取代，这样使得它们一起形成环丙基基团。
3.如权利要求1或权利要求2所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中该部分：
Figure FDA0002543840640000021
选自下组，该组由以下组成：
Figure FDA0002543840640000031
4.如任一前述权利要求所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中基团-CH2-C(R4)(R5)(R6)选自下组，该组由以下组成：
Figure FDA0002543840640000032
5.如任一前述权利要求所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中R7表示H、甲基、CH2NH2或CH2NMe2。
6.如任一前述权利要求所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中X表示-O-、-CH＝CH-C(O)NH-、-NHC(O)-或-C(O)NH-。
7.如任一前述权利要求所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中该接头表示：
a)-C4-10烷基-，其中一个或两个-CH2-单元任选独立地被-NH-、-NMe-或-CF2-替换，或者其中两个相邻-CH2-单元任选地被-N(H)C(O)-或-N(Me)C(O)-替换；
b)-C2-5烷基-O-C2-5烷基-O-CH2、-C2-7烷基-O-C1-7烷基、-(C2H4O)2-4CH2-或-C1-3烷基(OC2H4)OCH2-，其中一个或两个-CH2-单元任选独立地被选自-CF2-、-CHMe-、-CMe2-、-C(环丙基)-、-NH-、-NMe-、-N(C(O)OCH2Ph)的单元替换，或者其中两个相邻-CH2-单元任选地被-N(H)C(O)-、-N(Me)C(O)-或环丙基替换；
c)-C2H4CH＝CHC2H4OCH2-；
d)-CH2C≡C-C≡C-CH2OCH2-；或
e)L1-Ar-L2或L1-Het-L2；其中L1表示键、C1-5烷基、-(C2H4O)1-2-、-C2H4OC2H4-或-CH2C(O)-；Ar表示苯基；Het表示选自以下的基团：
Figure FDA0002543840640000041
Figure FDA0002543840640000042
并且L2表示键、-C1-4烷基-、-C1-5烷基-O-CH2-、-O-C1-3烷基-、-OC2H4OCH2-或苯基，其中该-C1-4烷基-中的一个-CH2-单元任选地被NH替换。
8.如权利要求1至5中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中基团-X-[接头]-Y-选自下组，该组由以下组成：
Figure FDA0002543840640000043
Figure FDA0002543840640000051
Figure FDA0002543840640000061
9.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下组，该组由以下组成：
(2S，4R)-1-((S)-2-(4-(4-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)丁酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((4-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)苄基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((7-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)庚基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((7-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((6-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)己基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(2-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(10-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)癸酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((8-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)辛基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((8-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)辛基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(9-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)壬酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丁氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苄基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(((E)-6-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)己-3-烯-1-基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(((E)-6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己-3-烯-1-基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，3-二甲基戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)丁氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(2-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(4-(5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)苯酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
((S)-3-((1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-(((S)-13-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-14，14-二甲基-11-氧代-3，6，9-三氧杂-12-氮杂十五烷基)氧基)苯基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸甲酯；
(S)-3-((1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-(((S)-13-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-14，14-二甲基-11-氧代-3，6，9-三氧杂-12-氮杂十五烷基)氧基)苯基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3-甲基-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(11-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)十一烷酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(3R，5S)-1-((S)-2-(11-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)十一烷酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基L-脯氨酸酯；
(3R，5S)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基乙酸酯；
(2S，4R)-1-((S)-2-((4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苄基)氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-17-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代-6，9，12，15-四氧杂-3-氮杂十七烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(7-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(9-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(9-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(5-(2-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)戊基)氨基甲酸苄酯；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(1-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)六-2，4-二炔-1-基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(3R，5S)-1-((S)-2-(2-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基乙酸酯；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N1-(4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-N18-((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1，18-二甲酰胺；
N1-(4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-N14-((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-3，6，9，12-四氧杂正十四烷二胺；
N1-(4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-N17-((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷二胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-((4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基)-4，14-二氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S，E)-2-(叔丁基)-15-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-4，13-二氧代-6，9-二氧杂-3，12-二氮杂十七烷-14-烯酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(7-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)庚酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(5-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)戊酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)乙氧基)苯氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S，E)-2-(叔丁基)-18-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-4，16-二氧代-6，9，12-三氧杂-3，15-二氮杂十八烷-17-烯酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
1-(2-(2-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)乙氧基)乙基)-N-((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((1-(3-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)丙基)哌啶-4-基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(2-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(4-(4-(2-((E)-3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酰胺基)乙基)哌嗪-1-基)苯酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N1-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-N14-((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-3，6，9，12-四氧杂正十四烷二胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(4-((1R，3R)-2-(2，2-二氟-3-羟基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-((1R，3R)-2-(2，2-二氟-3-羟基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)苯基)丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙基)苄基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-((1-氟环丙基)甲基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((7-(4-((1R，3R)-2-(2，2-二氟-3-羟基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)庚基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-((1-氟环丙基)甲基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((2S，10R，11R)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-10，11-二甲基-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((2S，10S，11S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-10，11-二甲基-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-17-(叔丁基)-1-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-1，15-二氧代-7，10，13-三氧杂-2，16-二氮杂十八烷-18-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-16-(叔丁基)-1-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-1，14-二氧代-6，9，12-三氧杂-2，15-二氮杂十七烷-17-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)甲氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氨基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)(甲基)氨基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-15-(叔丁基)-1-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-1，13-二氧代-5，8，11-三氧杂-2，14-二氮杂十六烷-16-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(3-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)丙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丁氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(3-(4-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)丙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(3R，5S)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基L-异亮氨酸酯；
(3R，5S)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-5-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基L-缬氨酰基-L-丙氨酸酯；
(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-((S)-3-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(5-(4-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)戊酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-N-[(1R*)-2-(二甲基氨基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-N-[(1R*)-2-氨基-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-N-[(1R*)-2-(二甲基氨基)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(5-((2-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)戊酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(6-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)己酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(7-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)庚酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(8-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)辛酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(4-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)丁酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(5-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)戊酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(3-((7-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚基)氧基)丙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(3-((7-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚基)氧基)丙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)-2，2-二氟乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)-2-甲基丙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(1-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氧基)环丙烷-1-甲酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)-2，2-二氟乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)-2，2-二氟乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)-2，2-二氟乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)-2，2-二氟乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[[(1R*，2S*)-2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基甲基]环丙基]甲氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺，异构体1；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[[(1R*，2S*)-2-[2-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]乙氧基甲基]环丙基]甲氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺，异构体2；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)-2，2-二氟丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)-2，2-二氟丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，3-二氟戊基)氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，3-二氟戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-3，3-二氟戊基)氨基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)甲氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((2-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((2-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-4-基)甲氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(1-(3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)环丙烷-1-甲酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[3-[5-[3，5-二氟-4-[(1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基]苯氧基]戊氧基]丙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(4-(6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)丁酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-5-氧代戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基)-5-氧代戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-5-((2-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)甲基)吡啶酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(6-((4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁基)氨基)己酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(((6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((8-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)辛基)氨基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(4-((6-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)氨基)丁酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(3-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙氧基)丁氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丁氧基)丙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-((5-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)戊基)氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(4-((6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)丁酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(4-((6-((3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)氧基)丁酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-((6-((1S，3R)-2-(2，2-二氟丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-5-氟吡啶-3-基)氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-((5-氟-6-((1S，3R)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(4-((1R，3R)-2-(2，2-二氟丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(4-((1R，3R)-2-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)-3，5-二氟苯氧基)戊基)氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；和
(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-(3，5-二氟-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。
10.一种药物组合物，该药物组合物包含如任一前述权利要求所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
11.如权利要求1至9中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。
12.如权利要求1至9中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用。
13.如权利要求1至9中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗癌症的药物的用途。
14.一种用于在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物施用治疗有效量的如权利要求1至9中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求12至14中任一项所定义的使用的化合物、用途或方法，其中该癌症是乳腺癌或妇科癌症。
CN201880081630.2A 2017-12-21 2018-12-20 化合物以及它们在治疗癌症中的用途 Pending CN111491623A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762608847P 2017-12-21 2017-12-21
US62/608847 2017-12-21
PCT/IB2018/060425 WO2019123367A1 (en) 2017-12-21 2018-12-20 Compounds and their use in treating cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111491623A true CN111491623A (zh) 2020-08-04

Family

ID=65276230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880081630.2A Pending CN111491623A (zh) 2017-12-21 2018-12-20 化合物以及它们在治疗癌症中的用途

Country Status (8)

Country Link
US (1) US10519152B2 (zh)
EP (1) EP3727355A1 (zh)
JP (1) JP2021507888A (zh)
CN (1) CN111491623A (zh)
AR (1) AR114168A1 (zh)
CA (1) CA3085264A1 (zh)
TW (1) TW201938556A (zh)
WO (1) WO2019123367A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115991672A (zh) * 2022-12-30 2023-04-21 苏州美诺医药科技有限公司 一种4-羟基吡啶-2-甲酸甲酯的制备方法

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020027225A1 (ja) 2018-07-31 2020-02-06 ファイメクス株式会社 複素環化合物
BR112021022008A2 (pt) * 2019-05-14 2022-05-17 Nuvation Bio Inc Compostos de direcionamento a receptor de hormônio nuclear anticâncer
WO2021097046A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
WO2021142247A1 (en) * 2020-01-10 2021-07-15 Amgen Inc. Smarca2-vhl degraders
WO2021146211A1 (en) * 2020-01-13 2021-07-22 January Therapeutics, Inc. Nanoparticle compositions
CA3176547A1 (en) 2020-04-23 2021-10-28 Milad ROUHIMOGHADAM Gper proteolytic targeting chimeras
US11839659B2 (en) 2020-07-02 2023-12-12 Northwestern University Proteolysis-targeting chimeric molecules (PROTACs) that induce degradation of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) protein
WO2022166983A1 (zh) * 2021-02-08 2022-08-11 贝达药业股份有限公司 杂芳基并哌啶类衍生物及其药物组合物和应用
US11981678B2 (en) 2021-04-29 2024-05-14 Northwestern University Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amines and proteolysis-targeting chimeric derivatives thereof (PROTACs) that induce degradation of embryonic ectoderm development (EED) protein
US12042543B2 (en) 2021-04-30 2024-07-23 Northwestern University Substituted 3-amino-5-phenylbenzamide compounds as covalent inhibitors of enhancer zeste homolog 2 (EZH2) and proteolysis-targeting chimeric derivatives thereof (PROTACs) that induce degradation of EZH2
US12006314B2 (en) 2021-05-03 2024-06-11 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
JPWO2023013757A1 (zh) * 2021-08-05 2023-02-09

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105229004A (zh) * 2013-05-28 2016-01-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 化合物
US20170065719A1 (en) * 2015-08-19 2017-03-09 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2008239598A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Ptc Therapeutics, Inc. Administration of carboline derivatives useful in the treatment of cancer and other diseases
GB201311910D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
IL311006A (en) 2014-12-18 2024-04-01 Hoffmann La Roche Tetrahydro-pyrido[3, 4-b]indole estrogen receptor modulators and their uses
GB201504314D0 (en) 2015-03-13 2015-04-29 Univ Dundee Small molecules
KR102616762B1 (ko) 2015-03-18 2023-12-20 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 타겟화된 단백질들의 향상된 분해를 위한 화합물들 및 방법들
CN106317052B (zh) 2015-06-24 2019-02-22 首都医科大学 咔啉酰-Orn(ClCH2NH)-AA-苄胺，其合成，活性和应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105229004A (zh) * 2013-05-28 2016-01-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 化合物
US20170065719A1 (en) * 2015-08-19 2017-03-09 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HEATHER E. BURKS等: "Discovery of an Acrylic Acid Based Tetrahydroisoquinoline as an Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Degrader for ERα+ Breast Cancer", 《J. MED. CHEM.》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115991672A (zh) * 2022-12-30 2023-04-21 苏州美诺医药科技有限公司 一种4-羟基吡啶-2-甲酸甲酯的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021507888A (ja) 2021-02-25
CA3085264A1 (en) 2019-06-27
WO2019123367A1 (en) 2019-06-27
AR114168A1 (es) 2020-07-29
EP3727355A1 (en) 2020-10-28
US10519152B2 (en) 2019-12-31
TW201938556A (zh) 2019-10-01
US20190194190A1 (en) 2019-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111491623A (zh) 化合物以及它们在治疗癌症中的用途
AU2021237841B2 (en) Biaryl derivatives as YAP/TAZ-TEAD protein-protein interaction inhibitors
EP3661923B1 (en) N-heterocyclic compounds as orexin 2 agonists for the treatment of neurological disorders
RU2679131C2 (ru) Производное 1,3-бензодиоксола
CN113286794A (zh) Kras突变蛋白抑制剂
CN101605798A (zh) 咪唑并噻唑衍生物
WO2020158958A1 (en) Heterocyclic compound and use thereof
CN106661035B (zh) 用作布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物
JP4324221B2 (ja) Ｐｐａｒアゴニスト活性を有する誘導体
CN117693509A (zh) 用于治疗癌症的大环化合物
CN111217802B (zh) 一类组蛋白乙酰化酶p300抑制剂及其用途
EP1716135B1 (en) Piperidinylcarbonyl-pyrrolidines and their use as melanocortin agonists
WO2015125785A1 (ja) 複数置換基を有するピラゾロン誘導体
WO2022253101A1 (zh) 作为parp7抑制剂的哒嗪酮类化合物
CN102356085A (zh) 具有脯氨酸环结构的咪唑并噻唑衍生物
WO2019108943A1 (en) Benzene fused heterocyclic compound and use thereof
CN117337280A (zh) 作为Kv1.3钾SHAKER通道阻断剂的芳基杂环化合物
KR20240021854A (ko) 벤조옥사지논 유도체
JP2019508390A (ja) ｍＧｌｕＲ７調節薬としてのインダン誘導体
JP2016056133A (ja) 環状構造側鎖を有するピラゾロン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20200804