CN111467501B - 具有改良溶出性质的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种具有改良溶出性质的组合物，包括碱性替尼类药物分子和酸性聚合物形成的盐。具有改良溶出性质的组合物包括碱性替尼类药物分子和酸性聚合物形成的盐，碱性替尼类药物在分子水平上分散于所述酸性聚合物中，形成无定型固体分散体，碱性替尼类药物分子与酸性聚合物之间形成离子键，稳定性好，提升了组合物的溶出速度和溶解度，利于被患者吸收。

Description

具有改良溶出性质的组合物

技术领域

本发明涉及医药领域，更具体地说，涉及一种具有改良溶出性质的组合物。

背景技术

替尼类药物属于酪氨酸激酶抑制剂，是对传统癌症治疗方案的一种变革，因为它对癌细胞的选择性非常高，从而不对正常细胞产生杀伤，目前已成为抗肿瘤的一线用药之一。尽管在临床中已广泛使用，替尼类固体口服药物存在水溶性差和生物利用度低的问题，临床使用剂量较高。

市售索拉非尼片的推荐剂量为每次400mg，每日两次，用于治疗晚期肾细胞癌和原发肝细胞癌。该药物的绝对生物利用度较低，通常认为小于50％，在大鼠中仅为8.43％(Biomaterials 2014,35,4565)。同时该药物存在明显的食物效应，不能在进食前后服用。

市售吉非替尼片的推荐剂量为每次250mg，每日一次，用于治疗非小细胞肺癌。该药物的绝对生物利用度约为50％(Drugs 2002,62,2237)。同样为治疗非小细胞肺癌的药物盐酸厄洛替尼，剂量150mg/日，口服生物利用度约为59％，且存在食物效应(ClinicalPharmacology 2006,46,282)。

替尼类药物存在多晶型。例如，市售索拉非尼片中使用的索拉非尼甲苯磺酸盐的多晶型在专利WO2006034797/CN101065360B(及其同族专利)中公开；吉非替尼的多晶型形式在专利CN1652790(及其同族专利)中公开；厄洛替尼盐酸盐的多晶型在专利US6900221(及其同族专利)中公开。尽管存在多晶型，替尼类药物的水溶性较差。对于难溶性药物，水溶性是影响生物利用度的关键因素。因此，提高药物水溶性，以提高生物利用度，可降低药物剂量，从而减少因高剂量导致的副作用，也可降低单剂量药物成本。

固体口服药物的吸收必须考虑药物释放至胃肠道的速率和溶解度，药物通常先溶解在胃肠道内形成分子状态才能通过胃肠道黏膜吸收。因此,药物的溶解是其在胃肠道吸收的前提。由于药物在胃肠道的循环时间有限,一方面，药物必须保证一定的溶出速度，以在有限的循环时间内尽快形成分子状态；另一方面，药物应能够维持高溶解状态，使得在胃肠道循环时被更多的吸收。

无定型是药物分子的一种无序排列状态。从吉布斯自由能的角度来说，无定型是一种高能态，它的溶解度在某些情况下可以超过药物的平衡溶解度，达到“过饱和溶解”状态。这种改善的溶出性质对提高生物利用度是有益的。但是，也正是因为处于高能态，具有流动性的无定型药物分子能够重结晶为相对更稳定、能级更低的结晶态，导致无定型药物在存储过程中不稳定，产生的结晶态杂质会影响药物的溶出和体内生物利用度。通过形成无定型固体分散体，使药物在分子水平上分散于聚合物，可在一定程度上降低分子的流动性，延缓重结晶过程；然而，通常分子与聚合物以氢键、π-π作用、范德华力等结合，这些作用力相对较弱，药物在长期储存中仍有结晶风险。

专利CN107162965A和CN104761492A公开了索拉非尼半甲苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐的无定型。专利CN103958483A公开了厄洛替尼多种盐型的无定型。上述公开(包括其同族专利)未进行溶出试验，也未进行充分的物理稳定性研究。

综上，本领域需要持续开发用于难溶性替尼类药物的改良型固体口服剂型，使其具有更优的溶出性质和生物利用度。同时，本领域需要改善难溶性替尼类药物的溶出性质而不损害其物理稳定性。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于，为了改善难溶性(替尼类)药物的溶出性质，提供一种具有改良溶出性质的组合物。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：构造一种具有改良溶出性质的组合物，包括碱性替尼类药物分子和酸性聚合物形成的盐。

优选地，所述碱性替尼类药物为索拉非尼、吉非替尼或厄洛替尼。

优选地，所述酸性聚合物为以下其中一种：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，乙酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)，乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯(HPCAP)，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯(HPMCAP)，邻苯二甲酸甲基纤维素乙酸酯(MCAP)，羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)。

优选地，所述碱性替尼类药物在分子水平上分散于所述酸性聚合物中，形成无定型固体分散体，且在至少6个月的加速稳定性试验(40℃，75％相对湿度)中保持无定型态。

优选地，在溶出试验中，所述组合物比对照组合物的溶出速度和溶解度高。

优选地，所述对照组合物是碱性替尼类药物，或者相对应的如下盐型：盐酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、2-氯扁桃酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、L-酒石酸盐、戊二酸盐、樟脑磺酸盐、谷氨酸盐、棕榈酸盐、奎宁酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乙酸盐、L-苹果酸盐、L-天冬氨酸盐、甲酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、丙二酸盐、苯磺酸盐、丁烷二磺酸盐、1-5-萘二磺酸盐、萘-1-磺酸盐或1-羟基萘甲酸盐。

优选地，所述组合物包含碱性替尼类药物:酸性聚合物的重量比为20:1至1:20；或，

所述组合物包含碱性替尼类药物:酸性聚合物的重量比为10:1至1:10。

优选地，单剂量中包含酸性聚合物的重量范围为1mg至10g、20mg至1g、20mg至300mg中的一种；

单剂量中包含碱性替尼类药物的重量范围为1mg至800mg、20mg至400mg、1mg至200mg、1mg至100mg、1mg至30mg中的一种。

优选地，其中所述组合物的粒径为大于约1μm，且不为纳米颗粒。

优选地，所述组合物为口服剂型，还包含药学上可接受的一种或多种辅料，其选自胶态二氧化硅、润滑剂、填充剂、崩解剂、增塑剂、着色剂、乳化剂、稀释剂、调味剂、粘合剂、成膜聚合物、抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂、表面活性剂、pH调节剂、药物络合剂和抗微生物攻击的稳定剂或其组合。

实施本发明的具有改良溶出性质的组合物，具有以下有益效果：具有改良溶出性质的组合物包括碱性替尼类药物分子和酸性聚合物形成的盐，碱性替尼类药物在分子水平上分散于所述酸性聚合物中，形成无定型固体分散体，碱性替尼类药物分子与酸性聚合物之间形成离子键，稳定性好，提升了组合物的溶出速度和溶解度，利于被患者吸收。

附图说明

下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明，附图中：

图1是本发明索拉非尼:HPMCP盐的偏光显微图；

图2是本发明索拉非尼:HPMCP盐在喷雾干燥制备后测量的X-射线粉末衍射图；

图3是本发明吉非替尼:HPMCP盐在喷雾干燥制备后测量的X-射线粉末衍射图；

图4是本发明厄洛替尼:HPMCP盐在喷雾干燥制备后测量的X-射线粉末衍射图；

图5A是本发明索拉非尼：HPMCP盐组合物、索拉非尼:HPMCP物理混合物、索拉非尼游离碱和HPMCP在一区域的红外光谱对比图；

图5B是本发明索拉非尼：HPMCP盐组合物、索拉非尼:HPMCP物理混合物、索拉非尼游离碱和HPMCP在另一区域的红外光谱对比图；

图6是本发明索拉非尼：HPMCP盐组合物、索拉非尼(无定型):HPMCP物理混合物的拉曼光谱对比图；

图7是本发明索拉非尼：HPMCP盐组合物和索拉非尼的溶出测量数据对比图；

图8是本发明吉非替尼：HPMCP盐组合物和吉非替尼的溶出测量数据对比图；

图9是本发明厄洛替尼：HPMCP盐组合物和厄洛替尼的溶出测量数据对比图。

具体实施方式

为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现对照附图详细说明本发明的具体实施方式。

本发明一个优选实施例中的具有改良溶出性质的组合物包括碱性替尼类药物分子和酸性聚合物形成的盐。

碱性替尼类药物为索拉非尼、吉非替尼或厄洛替尼。碱性替尼类药物在分子水平上分散于所述酸性聚合物中，形成无定型固体分散体，且在至少6个月的加速稳定性试验(40℃，75％相对湿度)中保持无定型态。

所述酸性聚合物可以为以下其中一种：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，乙酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)，乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯(HPCAP)，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯(HPMCAP)，邻苯二甲酸甲基纤维素乙酸酯(MCAP)，羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)。

碱性替尼类药物分子与酸性聚合物之间形成离子键，在溶出试验中，所述组合物比对照组合物的溶出速度和溶解度高，对照组合物是碱性替尼类药物，或者相对应的如下盐型：盐酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、2-氯扁桃酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、L-酒石酸盐、戊二酸盐、樟脑磺酸盐、谷氨酸盐、棕榈酸盐、奎宁酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乙酸盐、L-苹果酸盐、L-天冬氨酸盐、甲酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、丙二酸盐、苯磺酸盐、丁烷二磺酸盐、1-5-萘二磺酸盐、萘-1-磺酸盐或1-羟基萘甲酸盐。

在一些实施例中，本发明的组合物包含碱性替尼类药物:酸性聚合物的重量比为20:1至1:20。在其他实施例中，所述组合物包含碱性替尼类药物:酸性聚合物的重量比为10:1至1:10。

单剂量中包含酸性聚合物的重量范围为1mg至10g，在其他实施例中，单剂量中包含酸性聚合物的重量范围也可为20mg至1g，或者，单剂量中包含酸性聚合物的重量范围为20mg至300mg。

单剂量中包含碱性替尼类药物的重量范围为1mg至800mg，在其他实施例中，单剂量中包含碱性替尼类药物的重量范围也可为20mg至400mg，或者，单剂量中包含碱性替尼类药物的重量范围为1mg至200mg，或者，单剂量中包含碱性替尼类药物的重量范围为1mg至100mg，或者，单剂量中包含碱性替尼类药物的重量范围为1mg至30mg。

进一步地，本发明的组合物的粒径为大于1μm，且不为纳米颗粒。如图1所示，组合物的粒径约为2μm。进一步地，在其他实施例中，组合物的粒径也可以为2-100μm，或者也可为5-50μm。

本发明的组合物为口服剂型，还包含药学上可接受的一种或多种辅料，其选自胶态二氧化硅、润滑剂、填充剂、崩解剂、增塑剂、着色剂、乳化剂、稀释剂、调味剂、粘合剂、成膜聚合物、抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂、表面活性剂、pH调节剂、药物络合剂和抗微生物攻击的稳定剂或其组合。

进一步地，酸性聚合物选定为以上所记载的HPMCP，来结合以下实施例做说明。

实施例1：索拉非尼：HPMCP盐的制备

将索拉非尼游离碱和HPMCP加入甲醇和乙酸乙酯(1:1体积比)混合溶剂中形成溶液，碱性索拉非尼与酸性聚合物HPMCP之间形成离子键。

通过磁力搅拌将1.2g HPMCP溶解在一定体积的溶剂中，然后加入0.8g索拉非尼游离碱并使其溶解。将该溶液转移至100mL容量瓶中，并加入一定体积的溶剂定容。

得到的含有40％索拉非尼(质量比)的索拉非尼：HPMCP盐通过配备了惰性循环B295的Büchi微型喷雾干燥机B290(

Labortechnik AG,瑞士)喷雾干燥分离。高性能的旋风分离器用于分离，50mL的蓝色瓶盖烧瓶可以直接安装到旋风分离器，用于产品收集。喷雾干燥过程的参数设置如表1所示。

表1

喷雾干燥之后将产品置于50℃烘箱1小时以除去多余的溶剂，之后用热重分析(TGA)来确定产品中的溶残。紧接着用XRPD确定盐的物理状态，结果如图2。

实施例2：吉非替尼：HPMCP盐的制备

将吉非替尼游离碱和HPMCP加入甲醇和二氯甲烷(1:1体积比)混合溶剂中形成溶液，碱性吉非替尼与酸性聚合物HPMCP之间形成离子键。

通过磁力搅拌将1.2g HPMCP溶解在一定体积的溶剂中，然后加入0.8g吉非替尼游离碱并使其溶解。将该溶液转移至100mL容量瓶中，并加入一定体积的溶剂定容。

得到的含有40％吉非替尼(质量比)的吉非替尼：HPMCP盐通过配备了惰性循环B295的Büchi微型喷雾干燥机B290(

Labortechnik AG,瑞士)喷雾干燥分离。高性能的旋风分离器用于分离，50mL的蓝色瓶盖烧瓶可以直接安装到旋风分离器，用于产品收集。喷雾干燥过程的参数设置如表2所示。

表2

参数	设置值
		抽吸力	40kg/h
进口温度	80℃
		出口温度	52℃
进样速率	5mL/min
		雾化气流	0.5kg/h
惰性回路冷却温度	-20℃

喷雾干燥之后将产品置于50℃烘箱1小时以除去多余的溶剂，之后用热重分析(TGA)来确定产品中的溶残。紧接着用XRPD确定盐的物理状态，结果如图3。

实施例3：厄洛替尼：HPMCP盐的制备

将厄洛替尼游离碱和HPMCP加入甲醇和二氯甲烷(1:1体积比)混合溶剂中形成溶液，碱性厄洛替尼与酸性聚合物HPMCP之间形成离子键。

通过磁力搅拌将0.8g HPMCP溶解在一定体积的溶剂中，然后加入1.2g厄洛替尼游离碱并使其溶解。将该溶液转移至100mL容量瓶中，并加入一定体积的溶剂定容。

得到的含有60％厄洛替尼(质量比)的厄洛替尼：HPMCP盐通过配备了惰性循环B295的Büchi微型喷雾干燥机B290(

Labortechnik AG,瑞士)喷雾干燥分离。高性能的旋风分离器用于分离，50mL的蓝色瓶盖烧瓶可以直接安装到旋风分离器，用于产品收集。喷雾干燥过程的参数设置如表3所示。

表3

参数	设置值
		抽吸力	40kg/h
进口温度	75℃
		出口温度	47℃
进样速率	5mL/min
		雾化气流	0.5kg/h
惰性回路冷却温度	-22℃

喷雾干燥之后将产品置于50℃烘箱1小时以除去多余的溶剂，之后用热重分析(TGA)来确定产品中的溶残。紧接着用XRPD确定盐的物理状态，结果如图4。

实施例4：红外光谱分析

使用傅立叶变换红外光谱仪(岛津)，匹配装有金刚石晶体的衰减式内部反射率附件。光谱采集范围为4000-400cm-1，扫描32次，光谱分辨率为4.0cm-1。在记录每个样品的光谱之前，先以空气为空白进行测量。

在本公开中，术语“混合物”或“物理混合物”是指索拉非尼游离碱和HPMCP的简单物理混合物，是通过将干燥的组分合并后经物理搅拌在一起而得到的。如本领域中所知的，混粉基本上不改变药物的物理形式，例如其结晶或无定型特征。混粉不旨在产生无定型药物/聚合物分散体。

将实施例1中制得的40％索拉非尼：HPMCP盐组合物的红外光谱与40％索拉非尼：HPMCP物理混合物、索拉非尼游离碱、HPMCP的红外光谱进行对比，如图5所示。

索拉非尼与HPMCP的pKa相差在1以上，两者能够成盐；成盐位点是索拉非尼中的吡啶N原子(形成-NH⁺)与HPMCP中的羧酸-COOH(形成-COO^-)。

如图5A中，在2647cm-1附近处，本发明索拉非尼：HPMCP盐组合物有一宽峰，同时该宽峰不存在于索拉非尼游离碱或物理混合物中，是由于盐化的索拉非尼含有-NH⁺官能团。

如图5B中，本发明索拉非尼：HPMCP盐组合物在1670cm-1处有一肩峰，而这一肩峰不存在于HPMCP或物理混合物中，该肩峰包含了-COO^-的不对称拉伸运动峰，同时包含HPMCP中未成盐的-COOH以及其他羰基化合物的峰。

实施例5：拉曼光谱

拉曼光谱的采集使用雷尼绍inVia拉曼显微光谱仪，配置近红外二极管激光源和Rencam电荷耦合器件(CCD)硅检测器。将样品置于显微镜载玻片上，于50倍物镜下聚焦观察并做拉曼成像检测，检测条件如下：检测波长785nm，检测范围为200cm^-1-3600cm^-1，激光强度100％，曝光时间3s，1次累加；数据采集分析软件wire 4.3。

将40％索拉非尼(无定型)：HPMCP的物理混合物的拉曼图谱与本发明40％索拉非尼：HPMCP盐组合物的拉曼图谱进行对比。

如图6所示，在1030cm-1附近处和1600cm-1附近处是索拉非尼分子中吡啶环拉伸形成峰，存在明显区别，说明本发明索拉非尼：HPMCP盐组合物中的索拉非尼吡啶环N原子被质子化，使得吡啶环的拉伸运动峰发生改变。

实施例6：索拉非尼：HPMCP盐组合物溶出试验

使用溶出仪对实施例1制得的40％索拉非尼:HPMCP盐组合物进行溶出测试。溶出介质为900mL的0.5％SDS水溶液(5g SDS用1000mL去离子水完全溶解)，温度保持在37℃±0.5℃，调节转浆转速为100转/分。

取62.5mg实施例1制得的索拉非尼:HPMCP盐作为测试组，另取索拉非尼游离碱25mg作为对照组。

将测试组与对照组加入溶出杯，开始计时，并分别于5、10、15、30、45min时取样1mL(同时补加等量等温的溶出介质)，滤过(0.45μm微孔滤膜)，作为供试品溶液。

精密进样10μL至高效液相色谱仪，条件为：安捷伦EC-C18色谱柱，流动相pH2.5磷酸缓冲液(20mmol/L KH₂PO₄使用H₃PO₄调节pH至2.5)：甲醇＝1:3，柱温30℃，流速1.0mL/min，检测波长264nm。记录色谱图，按外标法以峰面积计算每份样品在不同时间的释放，每组平行测试2份结果取平均值(见图7)。本发明索拉非尼：HPMCP盐组合物5分钟即达到90％以上释放度，而对照组合物几乎无释放，体现本发明组合物在溶解度方面的优势。

实施例7：吉非替尼：HPMCP盐组合物溶出试验

使用溶出仪对实施例2制得的40％吉非替尼:HPMCP盐组合物进行溶出测试。溶出介质为900mL的0.1％SDS水溶液(1g SDS用1000mL去离子水完全溶解)，温度保持在37℃±0.5℃，调节转浆转速为100转/分。

取125mg实施例1制得的吉非替尼:HPMCP盐作为测试组，另取吉非替尼游离碱50mg作为对照组。

将测试组与对照组加入溶出杯，开始计时，并分别于2.5、5、10、15、20、30、45min时取样1mL，滤过(0.45μm微孔滤膜)，以相同倍数稀释，作为供试品溶液。

使用紫外光谱仪记录333.5nm的吸收，按外标法以紫外吸收计算每份样品在不同时间的释放，每组平行测试2份结果取平均值(见图8)。本发明吉非替尼：HPMCP盐组合物20分钟达到80％以上释放度，而对照组合物仅释放溶解约10％，体现本发明组合物在溶解度方面的优势。

实施例8：厄洛替尼：HPMCP盐组合物溶出试验

使用溶出仪对实施例3制得的60％厄洛替尼:HPMCP盐组合物进行溶出测试。溶出介质为900mL的0.2％SDS水溶液(2g SDS用1000mL去离子水完全溶解)，温度保持在37℃±0.5℃，调节转浆转速为100转/分。

取250mg实施例1制得的厄洛替尼:HPMCP盐作为测试组，另取厄洛替尼游离碱150mg作为对照组。

将测试组与对照组加入溶出杯，开始计时，并分别于2.5、5、10、15、20、30、45min时取样1mL，滤过(0.45μm微孔滤膜)，以相同倍数稀释，作为供试品溶液。

使用紫外光谱仪记录336nm的吸收，按外标法以紫外吸收计算每份样品在不同时间的释放，每组平行测试2份结果取平均值(见图9)。本发明厄洛替尼：HPMCP盐组合物2.5分钟达到80％以上释放度，而对照组合物30分钟达到约80％释放度，体现本发明组合物在溶出速度方面的优势。

实施例9：X-射线粉末衍射(XRPD)

X-射线粉末衍射使用荷兰帕纳科X’Pert锐影X射线粉末衍射仪(PW3040/60)进行，采用Cu-Kα辐射，波长

发散狭缝1/8°，X射线光管电压45kV，X射线光管电流40mA，扫描范围2-40°(2θ)，步长0.013°，每步扫描时间37.995s。将样品平铺于样品盘进行测试。数据采集软件X’Pert Data Collector，数据查看软件HighScore Plus。

对本发明实施例1、2、3中干燥分离得到的40％索拉非尼：HPMCP盐、40％吉非替尼：HPMCP盐和60％厄洛替尼：HPMCP盐进行XRPD测试，结果见图2、图3和图4。XRPD结果显示上述替尼类药物与HPMCP形成的盐均为无定型，因为图谱均为弥散峰而不含可见的尖锐峰。

将50mg/样品的上述盐分装到玻璃小瓶中，并在无盖的情况下将其置于40℃/75％相对湿度的气候室内保存，以测试随时间的物理稳定性。在7天，14天，1个月，2个月、4个月和6个月的时间点进行XRPD采样，并使用上述XRPD方法获得衍射图。在整个研究过程中，本研究组合物保持完全非晶态，即在任何时间点的衍射图中都没有显示出衍射峰。

可以理解地，上述各技术特征可以任意组合使用而不受限制。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (6)

1.一种具有改良溶出性质的组合物，其特征在于，包括由碱性替尼类药物和酸性聚合物形成的盐，碱性替尼类药物:酸性聚合物的重量比为20:1至1:20；

所述碱性替尼类药物为索拉非尼、吉非替尼或厄洛替尼；

所述酸性聚合物为以下其中一种：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，乙酸纤维素偏苯三酸酯，乙酸纤维素邻苯二甲酸酯，邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯，邻苯二甲酸甲基纤维素乙酸酯，羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯；

所述组合物的粒径为大于1μm，且不为纳米颗粒；

碱性替尼类药物分子与酸性聚合物之间形成离子键；

所述碱性替尼类药物在分子水平上分散于所述酸性聚合物中，形成无定型固体分散体，且在至少6个月的加速稳定性试验，即40℃，75％相对湿度中保持无定型态。

2.根据权利要求1所述的具有改良溶出性质的组合物，其特征在于，在溶出试验中，所述组合物比对照组合物的溶出速度和溶解度高，所述对照组合物是碱性替尼类药物，或者其相对应的如下盐型：盐酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、L-酒石酸盐、谷氨酸盐、棕榈酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乙酸盐、L-苹果酸盐、L-天冬氨酸盐、甲酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、丙二酸盐、或苯磺酸盐。

3.根据权利要求1所述的具有改良溶出性质的组合物，其特征在于，碱性替尼类药物:酸性聚合物的重量比为10:1至1:10。

4.根据权利要求1至3任一项所述的具有改良溶出性质的组合物，其特征在于，单剂量中包含酸性聚合物的重量范围为1mg至10g、20mg至1g、20mg至300mg中的一种；

单剂量中包含碱性替尼类药物的重量范围为1mg至800mg、20mg至400mg、1mg至200mg、1mg至100mg、1mg至30mg中的一种。

5.根据权利要求1至3任一项所述的具有改良溶出性质的组合物，其特征在于，所述组合物为口服剂型，还包含药学上可接受的一种或多种辅料，其选自润滑剂、填充剂、崩解剂、增塑剂、着色剂、乳化剂、稀释剂、调味剂、粘合剂、成膜聚合物、抗氧化剂、光稳定剂、表面活性剂、pH调节剂、药物络合剂。

6.根据权利要求1至3任一项所述的具有改良溶出性质的组合物，其特征在于，所述组合物为口服剂型，还包含药学上可接受的辅料，其为胶态二氧化硅。

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