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CN111454313A - 3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN111454313A
CN111454313A CN202010471912.2A CN202010471912A CN111454313A CN 111454313 A CN111454313 A CN 111454313A CN 202010471912 A CN202010471912 A CN 202010471912A CN 111454313 A CN111454313 A CN 111454313A
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benzenesulfonyl
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triazole
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CN202010471912.2A
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邓莉平
罗蒙强
沈润溥
徐慧婷
席眉扬
杜奎
程凯
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University of Shaoxing
Original Assignee
University of Shaoxing
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Abstract

本发明属于医药技术领域，尤其涉及3‑硝基‑1‑苯磺酰基‑7‑氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物及其制备方法和应用。本发明一种3‑硝基‑1‑苯磺酰基‑7‑氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物，具体命名为（2S,3S,4R,5S）‑2‑（羟甲基）‑6‑（8b‑硝基‑4‑苯磺酰基‑4,8b‑二氢‑[1,2,3]三氮唑吡咯并吡啶基）‑四氢吡喃‑3,4,5‑三醇。

Description

3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物及其制 备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
化学名：3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚，化学结构式如下：
Figure BDA0002514557390000011
在药物的发现过程中，7-氮杂吲哚是一种重要的结构单元，很多具有生物活性的天然化合物都含有7-氮杂吲哚结构，并且人们发现这类结构化合物用途广泛,可用于抗癌、抗菌、抗病毒、抗抑郁及治疗高血压等方面。
该类生物碱可以直接从天然动植物中提取，而以它们为先导化合物对其进行结构改造与修饰，通过分析与靶点的构效关系来寻找疗效更加理想的药物，也是一种很好的选择。
发明内容
本发明的目的是提供一种3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物及其制备方法和应用，具体方案如下：
一种3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物，具体命名为(2S,3S,4R,5S)-2-(羟甲基)-6-(8b-硝基-4-苯磺酰基-4,8b-二氢-[1,2,3]三氮唑吡咯并吡啶基)-四氢吡喃-3,4,5-三醇，所述(2S,3S,4R,5S)-2-(羟甲基)-6-(8b-硝基-4-苯磺酰基-4,8b-二氢-[1,2,3]三氮唑吡咯并吡啶基)-四氢吡喃-3,4,5-三醇，其化学结构式如下：
Figure BDA0002514557390000012
一种3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)N-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的合成：在50mL圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚1.18g和10mLDMF，冰浴条件下缓慢加入0.6gNaH，搅拌10分钟后加入溶有1.94g苯磺酰氯的DMF液5mL，室温搅拌，TLC监测反应终点，反应完毕，向反应液加入20mL水，用乙酸乙酯20mL×3萃取，合并有机层，蒸干溶剂得到N-苯磺酰基-7-氮杂吲哚；
(2)3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的合成：在50mL圆底烧瓶中加入20mL乙酸酐，冰浴条件将0.2mL浓硝酸缓慢滴加到里面，搅拌10分钟后，把此反应液直接滴加到30mL溶有N-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的乙酸酐溶液中，滴完后室温搅拌过夜，TLC监测反应终点，反应完成后，将反应液倒在50g冰上，搅拌1小时，用乙酸乙酯20mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，用洗脱剂柱层析得到3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚；
(3)导入半乳糖苷三氮唑结构：室温条件下将3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚和1-叠氮-全乙酰基半乳糖混合于甲醇中，进行[3+2]偶极环加成反应，回流约5小时后，TLC监测至原料点消失，减压除去溶剂至干，得到中间体化合物。
(4)取中间体化合物于反应瓶中，加入甲醇和二氯甲烷溶解，缓慢加入甲醇钠，约半小时滴加完毕后，升温冷凝回流继续反应3-4小时，TLC监测至原料点消失，搅拌下加入阳离子交换树脂中和，调节pH至5～6，过滤，用甲醇洗涤离子交换树脂数次，滤液减压除去混合溶剂后得黄色固体，用V(氯仿)∶V(甲醇)＝15:1柱层析纯化，真空干燥得到3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物。
所述步骤(3)中3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚与1-叠氮-全乙酰基半乳糖物质的量之比为1:1。
所述步骤(4)中混合溶剂甲醇和二氯甲烷的体积比为3:1，所述中间化合物与甲醇钠的物质的量之比为1:2。
所述步骤(2)中洗脱剂为V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝5∶1。
3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物在抗肿瘤药物方面的应用。
3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物在抗乙肝病毒方面的应用。
1，2，3-三氮唑类化合物具有抗菌、抗肿瘤、抗结核、抗病毒和抗惊厥等多种生物活性。因其结构具有芳香性，不易被生物降解；富含电子，可通过氢键和偶极相互作用与生物大分子紧密结合，而常被作为有效官能团引入现有药物结构中，以改善药物理化性质和药代动力学参数，提高其生物活性。糖苷类化合物具有良好的抗菌和抗癌活性。在化合物中引入糖苷结构，可增强其水溶性和导向性，改进药理学性质。故本发明引入该结构。
1,3-偶极环加成反应以其良好的区域和主体选择性而成为合成五元杂环化合物最主要的方法，也是杂环药物化学研究中较为活跃的一类反应。吲哚或7-氮杂吲哚的3-位和1-位N上连接吸电子基团后，变成类似缺电烯烃性质的亲电试剂，此方面研究报道相对较少。而7-氮杂吲哚作为吲哚类化合物中的一员，具有重要的生理和药理活性，它的报道与吲哚相比更少。因此，开展7-氮杂吲哚和原位产生的1，3-偶极子去芳香化环加成反应的研究，构造多环的7-氮杂吲哚啉骨架衍生物，对于丰富氮杂吲哚的使用范围，构建有生理活性的化合物具有重要意义。
同时，药物吸收需要适宜的水溶性和脂溶性，以能透过生物膜脂质双分子层。药物在体外的透皮吸收，在体内的溶解、吸收、分布、转运均与脂水分配系数有关。我们将7-氮杂吲哚和三氮唑糖苷结构组合在一起，得到较为理想的脂水分配系数。
本发明提出的一种3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物，即(2S,3S,4R,5S)-2-(羟甲基)-6-(8b-硝基-4-苯磺酰基-4,8b-二氢-[1,2,3]三氮唑吡咯并吡啶基)-四氢吡喃-3,4,5-三醇及其制备方法与应用，该制备方法用1,3-偶极环加成方法在3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的化学结构中引入糖基三氮唑环，从而最终合成一个新型的含半乳糖三氮唑结构7-氮杂吲哚衍生物。本发明制备的(2S,3S,4R,5S)-2-(羟甲基)-6-(8b-硝基-4-苯磺酰基-4,8b-二氢-[1,2,3]三氮唑吡咯并吡啶基)-四氢吡喃-3,4,5-三醇，具有较强的肿瘤细胞抑制效果和体外抗乙肝病毒活性，为其进一步的医药领域应用提供了基础。
附图说明
图1为本发明一种3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物的制备化学结构式示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明技术方案做进一步详细说明，以下实施例不构成对本发明的限定。
7-氮杂吲哚类衍生物作为一类有用的中间体以及它们本身所显示出来的多种药物活性而受到人们的广泛关注。本发明的总体思想是将具有生物活性的糖苷、1,2,3-三氮唑药效结构、巧妙地引入到3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的分子结构，高度专一地制备出了(2S,3S,4R,5S)-2-(羟甲基)-6-(8b-硝基-4-苯磺酰基-4,8b-二氢-[1,2,3]三氮唑吡咯并吡啶基)-四氢吡喃-3,4,5-三醇，改善药理活性。
本发明一种3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物，即(2S,3S,4R,5S)-2-(羟甲基)-6-(8b-硝基-4-苯磺酰基-4,8b-二氢-[1,2,3]三氮唑吡咯并吡啶基)-四氢吡喃-3,4,5-三醇，其化学结构式如下：
Figure BDA0002514557390000051
本实施例一种3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物，即(2S,3S,4R,5S)-2-(羟甲基)-6-(8b-硝基-4-苯磺酰基-4,8b-二氢-[1,2,3]三氮唑吡咯并吡啶基)-四氢吡喃-3,4,5-三醇(化合物6)的制备方法，包括步骤：
如图1所示，化学结构式1为7-氮杂吲哚(化合物1)，化学结构式2为N-苯磺酰基-7-氮杂吲哚(化合物2)，化学结构式3为3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚(化合物3)，化学结构式4为1-叠氮-全乙酰基半乳糖(化合物4)，温和条件经过偶极环加成反应后生成中间体5(化合物5)，化合物5脱除乙酰基后生成对应于化学结构式6，即(2S,3S,4R,5S)-2-(羟甲基)-6-(8b-硝基-4-苯磺酰基-4,8b-二氢-[1,2,3]三氮唑吡咯并吡啶基)-四氢吡喃-3,4,5-三醇(化合物6)。
化合物(6)的具体制备方法为：
(1)N-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的合成：在50mL圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚(化合物1)1.18g(10mmol)和10mLDMF，冰浴条件下缓慢加入0.6g(25mmol)NaH，搅拌10分钟后加入溶有1.94g(11mmol)苯磺酰氯的DMF液5mL，室温搅拌，TLC监测反应终点，反应完毕，向反应液加入20mL水，用乙酸乙酯20mL×3萃取，合并有机层，蒸干溶剂得到N-苯磺酰基-7-氮杂吲哚(化合物2)；
(2)3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的合成：在50mL圆底烧瓶中加入20mL乙酸酐，冰浴条件将0.2mL浓硝酸缓慢滴加到里面，搅拌10分钟后，把此反应液直接滴加到30mL溶有N-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的乙酸酐溶液中，滴完后室温搅拌过夜，TLC监测反应终点，反应完成后，将反应液倒在50g冰上，搅拌1小时，用乙酸乙酯20mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，用V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝5∶1作为洗脱剂柱层析得到3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚(化合物3)；
(3)导入半乳糖苷三氮唑结构：室温条件下将3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚31.7mg(0.1mmol)和1-叠氮-全乙酰基半乳糖(化合物4)37.3mg(0.1mmol)混合于甲醇中，进行[3+2]偶极环加成反应，回流约5小时后，TLC监测至原料点消失，减压除去溶剂至干，得到中间体化合物5。
(4)取中间体化合物5(0.2mmo1)于反应瓶中，加入12mL甲醇和3mL二氯甲烷溶解，缓慢加入甲醇钠(0.98mL，0.41mol/L，0.4mmo1)，约半小时滴加完毕后，升温冷凝回流继续反应3-4小时，TLC监测至原料点消失，搅拌下加入阳离子交换树脂中和，调节pH至5～6，过滤，用甲醇洗涤离子交换树脂数次，滤液减压除去混合溶剂后得黄色固体，用V(氯仿)∶V(甲醇)＝15:1柱层析纯化，真空干燥得到化合物6。
如图1所示，化学结构式6为3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物，即(2S,3S,4R,5S)-2-(羟甲基)-6-(8b-硝基-4-苯磺酰基-4,8b-二氢-[1,2,3]三氮唑吡咯并吡啶基)-四氢吡喃-3,4,5-三醇。
实验数据如下：(2S,3S,4R,5S)-2-(羟甲基)-6-(8b-硝基-4-苯磺酰基-4,8b-二氢-[1,2,3]三氮唑吡咯并吡啶基)-四氢吡喃-3,4,5-三醇(化合物6)，淡黄色粉末，产率62.5％，熔点m.p.152-153℃，其核磁氢谱、红外谱图和元素分析数据如下：
1HNMR(DMSO-d6)δ:8.38～8.37(m，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，2H)，7.72(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.57(t，J＝7.2Hz，1H)，7.45(t，J＝8.0Hz，2H),6.98(dd，J＝7.6,5.2Hz，1H)，5.56(dd，J＝6.4,3.6Hz，1H)，4.86-3.40(m,11H,7×GalactosylH,OH)；
IR(KBr)v/cm-1 3452,3433,2987,1712,1633,1580,1466,1212,1161,1095,755
m/e:508(100.0％)。
Anal.calcd.for C19H20N6O9S：C,44.88；H,3.96；N,16.53；found C,44.85；H,3.98；N,16.52。
本实施例采用MTT法测定化合物6对不同瘤株的体外抑制作用，(2S,3S,4R,5S)-2-(羟甲基)-6-(8b-硝基-4-苯磺酰基-4,8b-二氢-[1,2,3]三氮唑吡咯并吡啶基)-四氢吡喃-3,4,5-三醇(化合物6)的抗肿瘤活性测定结果如下：
将化合物6用DMSO溶解稀释，肿瘤细胞HepG2(肝癌细胞)、A375(黑素瘤细胞)、SW620(人结直肠腺癌细胞)、A549(肺腺癌细胞)、SGC7901(胃癌细胞)、SKOV3(卵巢癌细胞)在96孔板上种入4000个/200μL/孔，每孔加入化合物2μL，终浓度为12.0μM，6.0μM，3.0μM，1.5μM，共同于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育72小时，以DMSO(1％)为空白对照。72小时后，加入终浓度为0.25mg/mL的MTT，置于37℃、5％CO2细胞培养箱中4小时，之后吸干溶剂，每孔加入100μLDMSO，用酶联免疫仪于570nm处测定吸光度(OD值)，所得数据用于计算IC50值。挑选抑制活性高的化合物，测定不同浓度下的化合物作用时间不同对人肿瘤细胞周期和凋亡的影响。
不同浓度的受试化合物用96孔板进行粗筛，根据所得的抑制率，计算IC50值，结果见下表。
表1化合物6(2S,3S,4R,5S)-2-(羟甲基)-6-(8b-硝基-4-苯磺酰基-4,8b-二氢-[1,2,3]三氮唑吡咯并吡啶基)-四氢吡喃-3,4,5-三醇)对六种肿瘤细胞株的IC50值
Figure BDA0002514557390000071
在表1中，表示出了(2S,3S,4R,5S)-2-(羟甲基)-6-(8b-硝基-4-苯磺酰基-4,8b-二氢-[1,2,3]三氮唑吡咯并吡啶基)-四氢吡喃-3,4,5-三醇(化合物6)对六种肿瘤细胞株的IC50值，说明化合物6对A375(黑素瘤细胞)、SW620(人结直肠腺癌细胞)、A549(肺腺癌细胞)、SKOV3(卵巢癌细胞)有较强的肿瘤细胞抑制效果，为其进一步的医药领域应用提供了基础。
测试目标化合物的抗HBV活性。取对数生长期的HepG22.2.15细胞，用0.02％EDTA清洗2遍，再用0.25％胰蛋白酶消化后吹打均匀，计数到2.5×10个(细胞)/mL-1，接种到24孔板中，每孔0.5mL，待细胞贴壁后开始给药。样品用含DMSO的培养液配制成12.5、25、50μg/mL-13个浓度，加入24孔培养板中，每孔0.6mL，每浓度2孔，以加等量DMS0的培养液代替药液的细胞为对照组。给药第3日换同浓度药液，给药第6日收集细胞。用磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤2次后，用提取病毒核心颗粒试剂进行抽提。采用Taqman探针做荧光定量PCR测定细胞内HBVDNA含量。按公式HBVDNA抑制率(％)＝(对照组拷贝数-给药组拷贝数)/对照组拷贝数×100％，计算样品对细胞中HBVDNA复制的抑制率。化合物6对HepG22.2.15细胞内HBVDNA的复制均有抑制作用，且呈现出一定的量效关系。结果从表2可以看出，化合物6在50μg/mL-1对HBVDNA抑制率为79.62％，体外抗HBV活性较好。
表2化合物6对HBVDNA细胞的复制抑制率
Figure BDA0002514557390000081
药物吸收需要适宜的水溶性和脂溶性，以能透过生物膜脂质双分子层。正辛醇/水分配系数用于预测药物体内吸收具有重要意义。脂水分配系数是用于表示化合物亲脂性和透过生物膜能力的重要参数。药物在体外的透皮吸收，在体内的溶解、吸收、分布、转运均与脂水分配系数有关。一般认为脂水分配系数P值过低(1ogP<-2)，化合物不能穿过脂质膜；相反，P值过高(1ogP>3)，化合物因为脂溶性强而很难从细胞另一侧的膜释放出来，进入附近的血管或淋巴管。实验结果表明，化合物6正辛醇/水分配系数的LogP为2.57，比较理想,满足成药原则。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其进行限制，在不背离本发明精神及其实质的情况下，熟悉本领域的技术人员当可根据本发明做出各种相应的改变和变形，但这些相应的改变和变形都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。

Claims (7)

1.一种3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物，具体命名为(2S,3S,4R,5S)-2-(羟甲基)-6-(8b-硝基-4-苯磺酰基-4,8b-二氢-[1,2,3]三氮唑吡咯并吡啶基)-四氢吡喃-3,4,5-三醇，其特征在于，所述(2S,3S,4R,5S)-2-(羟甲基)-6-(8b-硝基-4-苯磺酰基-4,8b-二氢-[1,2,3]三氮唑吡咯并吡啶基)-四氢吡喃-3,4,5-三醇，化学结构式如下：
Figure FDA0002514557380000011
2.一种如权利要求1所述的3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)N-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的合成：在50mL圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚1.18g和10mLDMF，冰浴条件下缓慢加入0.6gNaH，搅拌10分钟后加入溶有1.94g苯磺酰氯的DMF液5mL，室温搅拌，TLC监测反应终点，反应完毕，向反应液加入20mL水，用乙酸乙酯20mL×3萃取，合并有机层，蒸干溶剂得到N-苯磺酰基-7-氮杂吲哚；
(2)3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的合成：在50mL圆底烧瓶中加入20mL乙酸酐，冰浴条件将0.2mL浓硝酸缓慢滴加到里面，搅拌10分钟后，把此反应液直接滴加到30mL溶有N-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的乙酸酐溶液中，滴完后室温搅拌过夜，TLC监测反应终点，反应完成后，将反应液倒在50g冰上，搅拌1小时，用乙酸乙酯20mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，用洗脱剂柱层析得到3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚；
(3)导入半乳糖苷三氮唑结构：室温条件下将3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚和1-叠氮-全乙酰基半乳糖混合于甲醇中，进行[3+2]偶极环加成反应，回流约5小时后，TLC监测至原料点消失，减压除去溶剂至干，得到中间体化合物；
(4)取中间体化合物于反应瓶中，加入甲醇和二氯甲烷溶解，缓慢加入甲醇钠，约半小时滴加完毕后，升温冷凝回流继续反应3-4小时，TLC监测至原料点消失，搅拌下加入阳离子交换树脂中和，调节pH至5～6，过滤，用甲醇洗涤离子交换树脂数次，滤液减压除去混合溶剂后得黄色固体，用V(氯仿)∶V(甲醇)＝15:1柱层析纯化，真空干燥得到3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物。
3.如权利要求2所述的一种3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚与1-叠氮-全乙酰基半乳糖物质的量之比为1:1。
4.如权利要求2所述的一种3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中混合溶剂甲醇和二氯甲烷的体积比为3:1，所述中间化合物与甲醇钠的物质的量之比为1:2。
5.如权利要求2所述的一种3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中洗脱剂为V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝5∶1。
6.一种如权利要求1所述的3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物在抗肿瘤药物方面的应用。
7.一种如权利要求1所述的3-硝基-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物在抗乙肝病毒方面的应用。
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CN113429445A (zh) * 2021-05-13 2021-09-24 绍兴文理学院元培学院 一种含阿拉伯糖三氮唑结构的异噁唑衍生物及其制备方法和应用
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