CN111450085A - 一种广谱性的抗肿瘤药物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明适用于医药技术领域，提供了一种广谱性的抗肿瘤药物及其制备方法和应用，该抗肿瘤药物包括以下按照重量份计的组分：乙二胺四乙酸10~50份、羟肟酸10~50份、辛二酰苯胺异羟肟酸10~40份、地拉罗司5~25份。本发明提供的抗肿瘤药物，通过对几种组分的复配，能对Fe²⁺、Mg²⁺进行螯合，有效抑制氧化呼吸链中关键酶中Fe²⁺的活性，抑制氧化呼吸链中电子传递，抑制了氧化磷酸化，抑制了ATP的生成，抑制了蛋白酶中Mg²⁺的活性，对嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸的合成代谢、DNA的合成以及蛋白质的合成进行有效抑制，从而达到促进肿瘤细胞的死亡，抑制肿瘤细胞增殖的目的，是一个广谱高效的肿瘤治疗药物。

Description

一种广谱性的抗肿瘤药物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种广谱性的抗肿瘤药物及其制备方法和应用。

背景技术

根据病理学研究证实，肿瘤是在各种致病因子长期作用下，导致局部组织细胞的异常增殖所形成的新生物或肿块。这种异常增殖是肿瘤细胞单克隆增殖。肿瘤发生的本质是细胞在遗传水平上失去了对增殖、分化和凋亡的正常调控，是细胞增殖、分化、凋亡三者调控紊乱的结果。肿瘤增殖的特点如下：一般是单克隆增殖。一个肿瘤的肿瘤细胞群体，是有一个发生了肿瘤转化的细胞不断分裂繁殖产生的子代组织，这群细胞来自一个亲本，具有单一性；肿瘤细胞的形态，代谢和功能均有异常，不同程度的失去了分化成熟的能力；肿瘤细胞较正常细胞生长旺盛，失去控制，具有相对自主性，即使是消除了生长的初始因素，也能继续生长；肿瘤繁殖与机体不协调，对身体有害。肿瘤细胞核较正常细胞增大，核质比例由正常细胞的1:4~6衍变为1:1左右，核的大小形态不一，可以双核、多核、奇异形核；肿瘤细胞的染色质比正常细胞多，染色质显粗颗粒状，分布不均匀，常堆集在核膜下；肿瘤细胞的核膜较正常细胞膜增厚；肿瘤细胞的核仁较正常细胞变得明显增大，数目增多；肿瘤细胞核分裂相似变化，变化表现出明显的病理核分裂，就如两极不对称，多极性，顿挫性；肿瘤细胞的生长方式与正常细胞不同，主要表现为膨胀性生长，浸润性生长和外生性生长；肿瘤细胞的生长速度与正常细胞不同，肿瘤生长速度一般快于正常细胞，恶性肿瘤生长更快，可以在短期内形成一个明显肿块；由于肿瘤细胞生长旺盛，较正常细胞需要更多营养。

影响肿瘤生长的关键有两方面：一是抑制肿瘤细胞的繁殖，二是促进肿瘤细胞的死亡。然而，目前用于抗肿瘤的药物存在对肿瘤细胞增殖的抑制较差、对肿瘤细胞的死亡的促进效果较差等问题，因此，亟待对现有的抗肿瘤药物进行改进。

发明内容

本发明实施例的目的在于提供一种广谱性的抗肿瘤药物，旨在解决背景技术中提出的问题。

本发明实施例是这样实现的，一种广谱性的抗肿瘤药物，包括以下按照重量份计的组分：乙二胺四乙酸10~50份、羟肟酸10~50份、辛二酰苯胺异羟肟酸10~40份、地拉罗司5~25份。

作为本发明实施例的一种优选方案，所述抗肿瘤药物包括以下按照重量份计的组分：乙二胺四乙酸20~40份、羟肟酸20~40份、辛二酰苯胺异羟肟酸20~30份、地拉罗司10~20份。

作为本发明实施例的另一种优选方案，所述抗肿瘤药物包括以下按照重量份计的组分：乙二胺四乙酸25~35份、羟肟酸25~35份、辛二酰苯胺异羟肟酸23~27份、地拉罗司13~17份。

作为本发明实施例的另一种优选方案，所述抗肿瘤药物包括以下按照重量份计的组分：乙二胺四乙酸28~32份、羟肟酸28~32份、辛二酰苯胺异羟肟酸24~26份、地拉罗司14~16份。

本发明实施例的另一目的在于提供一种上述抗肿瘤药物的制备方法，其包括以下步骤：

按照上述各组分的重量份，称取乙二胺四乙酸、羟肟酸、辛二酰苯胺异羟肟酸、地拉罗司，备用；

将称取的乙二胺四乙酸、羟肟酸、辛二酰苯胺异羟肟酸、地拉罗司进行混合，得到混合料；

将上述混合料加工成口服剂或注射剂，得到所述抗肿瘤药物。

本发明实施例的另一目的在于提供一种上述制备方法制得的抗肿瘤药物。

本发明实施例的另一目的在于提供一种上述抗肿瘤药物在制备用于抗肿瘤的药物中的应用。

在本发明的实施例中，各组分所起到的作用如下：

乙二胺四乙酸：常温下为白色粉末，能与多种金属形成稳定的水溶性络合物，能与Ca^{2 +}、Fe²⁺、Mg²⁺、Fe³⁺等金属离子螯合。由于多数核酸酶类和蛋白酶类的作用，需要Mg²⁺常做核酸酶、蛋白酶的抑制剂。

羟肟酸：是一种极弱的有机酸，纯品鳞片状晶体，能溶于水，对金属离子有很强的螯合作用，能与多种金属离子螯合形成稳定的螯合物，并能选择性地抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞分化、凋亡，抢羟肟酸基团可与组蛋白去乙酰化酶中的催化活性的金属离子结合，抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，抑制肿瘤细胞的增殖。

辛二酰苯胺异羟肟酸：能抑制肿瘤细胞的活性和增殖，并诱导肿瘤细胞凋亡，与其他几种组分联合使用，可起到协同增效作用。

地拉罗司：是一种良好的铁螯合剂，具有良好的安全性，并具有抗细胞增殖、抗氧化应急损伤，诱导肿瘤细胞凋亡等药物学特点。

本发明实施例提供的一种广谱性的抗肿瘤药物，通过对几种组分的复配，能对Fe^{2 +}、Mg²⁺进行螯合，有效抑制氧化呼吸链中关键酶中Fe²⁺的活性，抑制氧化呼吸链中电子传递，抑制了氧化磷酸化，抑制了ATP的生成，抑制了蛋白酶中Mg²⁺的活性，对嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸的合成代谢、DNA的合成以及蛋白质的合成进行有效抑制，从而达到促进肿瘤细胞的死亡，抑制肿瘤细胞增殖的目的，是一个广谱高效的肿瘤治疗药物。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

该实施例提供了一种广谱性的抗肿瘤药物，该抗肿瘤药物的制备方法包括以下步骤：

S1、按照上述各组分的重量份，称取乙二胺四乙酸100g、羟肟酸500g、辛二酰苯胺异羟肟酸100g、地拉罗司250g，备用。

S2、将上述称取的乙二胺四乙酸、羟肟酸、辛二酰苯胺异羟肟酸、地拉罗司进行混合，得到混合料。

S3、采用现有成熟的制药工艺将上述混合料加工成口服剂或注射剂等剂型，即刻得到抗肿瘤药物。

实施例2

该实施例提供了一种广谱性的抗肿瘤药物，该抗肿瘤药物的制备方法包括以下步骤：

S1、按照上述各组分的重量份，称取乙二胺四乙酸500g、羟肟酸100g、辛二酰苯胺异羟肟酸400g、地拉罗司50g，备用。

S2、将上述称取的乙二胺四乙酸、羟肟酸、辛二酰苯胺异羟肟酸、地拉罗司进行混合，得到混合料。

S3、采用现有成熟的制药工艺将上述混合料加工成口服剂或注射剂等剂型，即刻得到抗肿瘤药物。

实施例3

该实施例提供了一种广谱性的抗肿瘤药物，该抗肿瘤药物的制备方法包括以下步骤：

S1、按照上述各组分的重量份，称取乙二胺四乙酸150g、羟肟酸450g、辛二酰苯胺异羟肟酸150g、地拉罗司250g，备用。

S2、将上述称取的乙二胺四乙酸、羟肟酸、辛二酰苯胺异羟肟酸、地拉罗司进行混合，得到混合料。

S3、采用现有成熟的制药工艺将上述混合料加工成口服剂或注射剂等剂型，即刻得到抗肿瘤药物。

实施例4

该实施例提供了一种广谱性的抗肿瘤药物，该抗肿瘤药物的制备方法包括以下步骤：

S1、按照上述各组分的重量份，称取乙二胺四乙酸200g、羟肟酸400g、辛二酰苯胺异羟肟酸200g、地拉罗司200g，备用。

S2、将上述称取的乙二胺四乙酸、羟肟酸、辛二酰苯胺异羟肟酸、地拉罗司进行混合，得到混合料。

S3、采用现有成熟的制药工艺将上述混合料加工成口服剂或注射剂等剂型，即刻得到抗肿瘤药物。

实施例5

该实施例提供了一种广谱性的抗肿瘤药物，该抗肿瘤药物的制备方法包括以下步骤：

S1、按照上述各组分的重量份，称取乙二胺四乙酸400g、羟肟酸200g、辛二酰苯胺异羟肟酸300g、地拉罗司100g，备用。

S2、将上述称取的乙二胺四乙酸、羟肟酸、辛二酰苯胺异羟肟酸、地拉罗司进行混合，得到混合料。

S3、采用现有成熟的制药工艺将上述混合料加工成口服剂或注射剂等剂型，即刻得到抗肿瘤药物。

实施例6

该实施例提供了一种广谱性的抗肿瘤药物，该抗肿瘤药物的制备方法包括以下步骤：

S1、按照上述各组分的重量份，称取乙二胺四乙酸220g、羟肟酸280g、辛二酰苯胺异羟肟酸280g、地拉罗司180g，备用。

S2、将上述称取的乙二胺四乙酸、羟肟酸、辛二酰苯胺异羟肟酸、地拉罗司进行混合，得到混合料。

S3、采用现有成熟的制药工艺将上述混合料加工成口服剂或注射剂等剂型，即刻得到抗肿瘤药物。

实施例7

该实施例提供了一种广谱性的抗肿瘤药物，该抗肿瘤药物的制备方法包括以下步骤：

S1、按照上述各组分的重量份，称取乙二胺四乙酸250g、羟肟酸350g、辛二酰苯胺异羟肟酸230g、地拉罗司170g，备用。

S2、将上述称取的乙二胺四乙酸、羟肟酸、辛二酰苯胺异羟肟酸、地拉罗司进行混合，得到混合料。

S3、采用现有成熟的制药工艺将上述混合料加工成口服剂或注射剂等剂型，即刻得到抗肿瘤药物。

实施例8

该实施例提供了一种广谱性的抗肿瘤药物，该抗肿瘤药物的制备方法包括以下步骤：

S1、按照上述各组分的重量份，称取乙二胺四乙酸350g、羟肟酸250g、辛二酰苯胺异羟肟酸270g、地拉罗司130g，备用。

S2、将上述称取的乙二胺四乙酸、羟肟酸、辛二酰苯胺异羟肟酸、地拉罗司进行混合，得到混合料。

S3、采用现有成熟的制药工艺将上述混合料加工成口服剂或注射剂等剂型，即刻得到抗肿瘤药物。

实施例9

该实施例提供了一种广谱性的抗肿瘤药物，该抗肿瘤药物的制备方法包括以下步骤：

S1、按照上述各组分的重量份，称取乙二胺四乙酸260g、羟肟酸340g、辛二酰苯胺异羟肟酸230g、地拉罗司170g，备用。

S2、将上述称取的乙二胺四乙酸、羟肟酸、辛二酰苯胺异羟肟酸、地拉罗司进行混合，得到混合料。

S3、采用现有成熟的制药工艺将上述混合料加工成口服剂或注射剂等剂型，即刻得到抗肿瘤药物。

实施例10

该实施例提供了一种广谱性的抗肿瘤药物，该抗肿瘤药物的制备方法包括以下步骤：

S1、按照上述各组分的重量份，称取乙二胺四乙酸280g、羟肟酸320g、辛二酰苯胺异羟肟酸240g、地拉罗司160g，备用。

S2、将上述称取的乙二胺四乙酸、羟肟酸、辛二酰苯胺异羟肟酸、地拉罗司进行混合，得到混合料。

S3、采用现有成熟的制药工艺将上述混合料加工成口服剂或注射剂等剂型，即刻得到抗肿瘤药物。

实施例11

该实施例提供了一种广谱性的抗肿瘤药物，该抗肿瘤药物的制备方法包括以下步骤：

S1、按照上述各组分的重量份，称取乙二胺四乙酸320g、羟肟酸280g、辛二酰苯胺异羟肟酸260g、地拉罗司140g，备用。

S2、将上述称取的乙二胺四乙酸、羟肟酸、辛二酰苯胺异羟肟酸、地拉罗司进行混合，得到混合料。

S3、采用现有成熟的制药工艺将上述混合料加工成口服剂或注射剂等剂型，即刻得到抗肿瘤药物。

实施例12

该实施例提供了一种广谱性的抗肿瘤药物，该抗肿瘤药物的制备方法包括以下步骤：

S1、按照上述各组分的重量份，称取乙二胺四乙酸300g、羟肟酸300g、辛二酰苯胺异羟肟酸250g、地拉罗司150g，备用。

S2、将上述称取的乙二胺四乙酸、羟肟酸、辛二酰苯胺异羟肟酸、地拉罗司进行混合，得到混合料。

S3、采用现有成熟的制药工艺将上述混合料加工成口服剂或注射剂等剂型，即刻得到抗肿瘤药物。

本发明实施例提供的抗肿瘤药物的药理如下：

体内不论是合成代谢还是分解代谢，都离不开酶的参与，而酶的活性和量具有可调节性。据此，通过抑制相关合成代谢过程酶的活性，抑制嘌呤核苷酸的从头合成的关键节点，抑制嘌呤核酸的合成，通过抑制DNA的复制及蛋白质的合成，达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。肿瘤细胞是一个活体，需要比正常细胞更多的能量才能存活，抑制机体的能量生成，就能抑制能量供给，就能有效促进肿瘤细胞死亡。任何生命体离开能量供给，都是不能存活的。

机体获得能量的过程，是由糖原、脂肪、蛋白质经过分解转化，生成乙酰CoA，再经过三羧酸循环后脱酸生成CO₂，脱氢生成水，同时释放能量生成ATP的过程，这个过程是生物氧化过程，这个过程进行的场所就是细胞内的一个细胞器——线粒体。这个过程与细胞的呼吸有关，需要耗氧。参与氧化还原反应的组合由含辅助因子的四种蛋白酶复合体及细胞色素组成，形成一个连续的传递链——氧化呼吸链（也叫电子传递链），不同的蛋白酶和各种辅助因子镶嵌在线粒体内膜上并按照一定的顺序排列，共同完成电子传递，电子主要由铁离子提供。铁离子存在泛醌还原酶复合体Ⅰ、Ⅱ的（Fe-S）辅基，也叫（Fe-S）中心，以及细胞色素的铁卟啉环中铁流中心是单电子传递，传递机制

，并通过传递电子泵出氢离子，产生ATP，如果对泛醌还原酶及细胞色素中的铁离子进行抑制（螯合）铁离子就会失活，电传递被抑制，因此氢离子就不能泵出，也就不能产生ATP。

ATP是体内最重要的高能磷酸化合物，是细胞可以直接利用的能量形式。体内合成ATP的方式，主要有两种，一种是底物水平的磷酸化合成ATP，占机体内的10%，另一种是氧化磷酸化，合成的ATP的占机体的90%，这是ATP主要生成形式。氧化磷酸化：营养物质分解过程中脱氢→还原当量→氧化呼吸链→与氧结合生成水→释放能量→ADP磷酸化生成ATP。从以上各种代谢合成环节可以看出，要抑制ATP的生成，就要从抑制氧化磷酸化入手，而要抑制氧化磷酸化，最简单有效的办法就是抑制氧化呼吸链，只要对（Fe-S）中心及细胞色素，铁离子活性进行抑制，就能有效抑制氧化呼吸链，从而抑制氧化磷酸化，抑制ATP的生成。

本发明实施例提供的抗肿瘤药物对肿瘤细胞具有以下多重抑制作用：

1、ATP是能量转化及磷酸核苷化合物转化的核心，本发明实施例提供的抗肿瘤药物通过抑制氧化呼吸链中铁离子电子传递（螯合铁离子）抑制ATP的生成，抑制了肿瘤细胞的营养供给，促进肿瘤细胞死亡萎缩直至凋亡。

2、在肿瘤细胞分裂的S期DNA复制过程中，解螺旋酶的解螺旋过程，拓扑异构酶Ⅱ对DNA链的剪切以及DNA连接酶对DNA片段的连接都需要ATP来供给能量，没有足够的ATP，DNA就不能复制，本发明实施例提供的抗肿瘤药物可以抑制ATP的生成，能有效抑制DNA复制，抑制肿瘤细胞的M期分化，从而有效抑制肿瘤细胞增殖。

3、本发明实施例提供的抗肿瘤药物通过螯合机制，能有效抑制蛋白酶中Mg²⁺的活性。嘌呤核苷酸的从头合成，不仅需要磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO₂还需要消耗大量ATP以及Mg²⁺的参与，没有Mg²⁺的参与，合成即无法完成，本处方可对Mg²⁺进行整合，对ATP的生成进行抑制，因此对嘌呤核苷酸的合成代谢有很好的抑制作用。嘧啶核苷酸的从头合成，需要ATP、CO₂、谷氨酰胺，本发明实施例提供的抗肿瘤药物能有效抑制ATP的生成，也就直接抑制了嘧啶核苷酸的合成代谢。嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸是核酸的组成，本发明实施例提供的抗肿瘤药物通过抑制了嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成代谢，也就抑制了核苷酸的合成，从而有效抑制肿瘤细胞增殖。

4、蛋白质合成，不仅需要多种氨基酸，还需要ATP及Mg²⁺参与，Mg²⁺是多种蛋白质合成酶的激活剂，本发明实施例提供的抗肿瘤药物能有效螯合Mg²⁺，有效抑制Mg²⁺的活性，也就抑制了蛋白质的合成，抑制了肿瘤细胞的生长。

综上，本发明实施例提供的抗肿瘤药物通过对几种组分的复配，能对Fe²⁺、Mg²⁺进行螯合，有效抑制氧化呼吸链中关键酶中Fe²⁺的活性，抑制氧化呼吸链中电子传递，抑制了氧化磷酸化，抑制了ATP的生成，抑制了蛋白酶中Mg²⁺的活性，对嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸的合成代谢、DNA的合成以及蛋白质的合成进行有效抑制，从而达到促进肿瘤细胞的死亡，抑制肿瘤细胞增殖的目的，是一个广谱高效的肿瘤治疗药物。

本发明实施例提供的抗肿瘤药物通过不同方式给药后，给药量为20~30mg/公斤（体重）/日，通过血液进入细胞螯合金属离子后，经过肝肾代谢，通过二便排出体外，从而达到治疗目的。除了手术治疗的上皮组织、间叶组织的肿瘤细胞，该抗肿瘤药物对于不能手术治疗的肿瘤细胞均有较好的抑制效果。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (7)

1.一种广谱性的抗肿瘤药物，其特征在于，包括以下按照重量份计的组分：乙二胺四乙酸10~50份、羟肟酸10~50份、辛二酰苯胺异羟肟酸10~40份、地拉罗司5~25份。

2.根据权利要求1所述的一种广谱性的抗肿瘤药物，其特征在于，所述抗肿瘤药物包括以下按照重量份计的组分：乙二胺四乙酸20~40份、羟肟酸20~40份、辛二酰苯胺异羟肟酸20~30份、地拉罗司10~20份。

3.根据权利要求2所述的一种广谱性的抗肿瘤药物，其特征在于，所述抗肿瘤药物包括以下按照重量份计的组分：乙二胺四乙酸25~35份、羟肟酸25~35份、辛二酰苯胺异羟肟酸23~27份、地拉罗司13~17份。

4.根据权利要求3所述的一种广谱性的抗肿瘤药物，其特征在于，所述抗肿瘤药物包括以下按照重量份计的组分：乙二胺四乙酸28~32份、羟肟酸28~32份、辛二酰苯胺异羟肟酸24~26份、地拉罗司14~16份。

5.一种如权利要求1~4中任一项所述抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

按照上述各组分的重量份，称取乙二胺四乙酸、羟肟酸、辛二酰苯胺异羟肟酸、地拉罗司，备用；

将称取的乙二胺四乙酸、羟肟酸、辛二酰苯胺异羟肟酸、地拉罗司进行混合，得到混合料；

将上述混合料加工成口服剂或注射剂，得到所述抗肿瘤药物。

6.一种如权利要求5所述制备方法制得的抗肿瘤药物。

7.一种如权利要求1~4和权利要求6中任一项所述抗肿瘤药物在制备用于抗肿瘤的药物中的应用。